HUT77765A - Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77765A
HUT77765A HU9800904A HU9800904A HUT77765A HU T77765 A HUT77765 A HU T77765A HU 9800904 A HU9800904 A HU 9800904A HU 9800904 A HU9800904 A HU 9800904A HU T77765 A HUT77765 A HU T77765A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bradykinin
excess
compound
compounds
treated
Prior art date
Application number
HU9800904A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Frederick Bruns
Donald Richard Gehlert
James Jeffry Howbert
William Henry Walker Lunn
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of HUT77765A publication Critical patent/HUT77765A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A bradikinin mediálja a fájdalmat, az érrendszer permeabilitását, a gyulladást, a gasztrointesztinális funkció·· · · · • ·· kát és az ér, valamint egyéb szövetekben a simaizom tónust. A bradikinin az egyik kulcsmediátor a testválasz függvényének a trauma és a sérülés esetében. A különösen magas bradikinin kibocsátás, amely az egészségre káros hatóanyagok, a sérülés vagy a kinináz keringési rendszerben történő hiányának következtében jön létre, számos patológiás állapotot hozhat létre, amely lehet például reumás ízületi gyulladás és asztma.
A bradikinin receptorok megtalálhatók az ideg- rendszerben, az epitheliumban, a simaizomban és a fibroblasztokban. Valamennyi szövettípusban a bradikinin specifikus választ vált ki, amely lehet például neurotranszmitter kibocsátás, izomkontrakció, epithelium fluid kiválasztása és a sejtnövekedés stimulálása. A biológiai választ kiváltó kezdeti kölcsönhatás a bradikinin receptoron történik a sejten.
A bradikinin aktiválhatja a neuronokat, és neurotranszmitter-kibocsátást eredményezhet. A bradikinin továbbá aktiválhatja a foszfolipázokat, a C és az A2 foszfolipázokat, és így számos bioaktív közbenső termék kibocsátását eredményezi .
A bradikinin receptorok G proteinnel kapcsolt receptorok, amely aktiválja a foszfolipáz C vagy foszfolipáz A2 enzimeket, és megnöveli az inozitol-trifoszfát, a diacil-glicerol és az arachidonsav szintézisének mértékét [ Olsen és munkatársai, Journal of Biological Chemistry, 263:18030-18035. (1988)] . A G fehérjék a membránfehérjék csoportját képezik, amelyek csak azután aktiválódnak, amikor guanozin-trifoszfáthoz kötődnek. Az aktivált G fehérjék ezt követően egy növelő enzi-
·· ··· met aktiválnak a membrán belső felületén; az enzim prekurzor molekulákat konvertál másodlagos messenger molekulákká.
A bradikinin receptorokat Bx és B2 receptor osztályba sorolják azon az alapon, hogy ezek agonista (kininek) vagy antagonista (kinin analógok) típusúak-e különböző gyógyszerészeti készítményekben [ R. J. Vavrek és J. M. Stewart, Peptides, 6:161-164 (1985)] . A Bx receptorok az érrendszer simaizomban keletkeznek, amennyiben az izolált szövetet inkubálják, és antigén-indukált ízületi gyulladás esetében is képződnek [ J. Bouthiller és munkatársai, British Journal of Pharmacology,
92:257-264 (1987)] .
Nagy igény van arra, hogy olyan bradikin receptor antagonistákat állítsanak elő, amelyek nem peptid típusúak. A gyógyszerészeti szerként guanidin-egységeket tartalmazó vegyületek ismertek. Lásd például az 5,059,624 számú és az 5,028,613 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket. A fenti két szabadalmi bejelentésben pirrolo-kinolin alkaloidákat írtak le, ezeket izolálták, és tisztították; az izolálást bizonyos tengeri szivacsokból végezték. Az 1994. február 22-én benyújtott 5,288,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos pirrolo-kinolin-guanidin-vegyületeket, amelyek bradikin receptor antagonistaként alkalmazhatók. Az 1993. május 18-án benyújtott 5,212,182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak kinolidinil- és naftalenil-benzamidokat, és -benzil-aminokat, amelyek alkalmasak bradikin receptor antagonistaként történő felhasználásra, és fájdalomcsillapító • · · hatással rendelkeznek. Az 1993. június 1-én benyújtott 5,216,165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak N-szubsztituált-amino-kinolin-vegyületeket, amelyek alkalmasak fájdalomcsillapítóként történő felhasználásra, mivel bradikin receptor antagonista hatással rendelkeznek.
Továbbra is fennáll biztonságos és hatásos vegyületek iránti igény, amelyek alkalmasan bradikin receptor antagonista hatásúak. A találmány tárgya új vegyületcsoport, amely ilyen antagonista hatású, és amelyeket számos úton adagolhatunk, beleértve az orális és a parenterális adagolási utat is.
A találmány tárgya eljárás felesleg vagy túlzott mennyiségű bradikinin koncentrációval kapcsolatos fiziológiai rendellenességek kezelésére, amelynek során az ilyen kezelést igénylő humán egyednek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben R és R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C (0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(0)-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport.
A találmány tárgya egy 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) csoportja, amelyek (I) általános képletű vegyületek, és alkalmasak a bradikinin felesleggel kapcsolatos fiziológiai állapot inhibiálására.
A találmány szerinti terápiás és megelőző kezelések során az ilyen kezelést igénylő humán egyednek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk, amely inhibiálja a felesleg bradikininnel kapcsolatos fiziológiai állapotot vagy ennek szimptómáit.
Az „inhibiálás elnevezés alatt az általános jelentést értjük, amely azt jelenti, hogy az adott betegség vagy a kapott szimptóma megakadályozása, megelőzése, visszaszorítása és lelassítása, valamint előrehaladásának megállítása vagy megfordítása, illetve súlyosságának csökkentése történik. A találmány szerinti eljárás orvosi terápiás és/vagy megelőző adagolás is lehet, a kívánságnak megfelelően.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható vegyület a raloxifén, és ez az (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sója, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése 1-piperidinil-csoport.
Általában legalább egy (I) általános képletű vegyületet formulálunk, szokásos kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal, majd tabletta formává préseljük, vagy elixír vagy oldat formát állítunk elő szokásos orális adagolás céljára, vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton, ezenkívül ki·· · · · alakíthatók fenntartott hatóanyag-kibocsátású formák, és hasonló specifikus formák is.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált vegyületeket előállíthatjuk a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokkal, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában az eljárásban kiindulási anyagként egy 6-hidroxil-csoportot és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[ b] tiofént alkalmazunk. A kiindulási anyagot védőcsoporttal látjuk el, majd acilezzük, és a védőcsoportot eltávolítjuk, így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az ilyen vegyületek előállítási eljárását leírták a fent idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. A „kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot, illetve egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy triklór- vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázis- addíciós sókat képezhetnek széleskörű szerves és szervetlen savakkal, valamint bázisokkal, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek, amelyeket általában a gyógyszerészeti kémiában alkalmaznak. Az ilyen sók körét is beleértjük a találmány tárgykörébe. Az alkalmazható jellemző szervetlen savak ilyen sók képzésében lehetnek sósav, hidrogén-bromid, hidrogén:7: ” ·»·’ ...» :··· ·::·
-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hidrofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból képzett sók lehetnek alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált-alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból és hidroxi-alkándisavakból képzett sók, továbbá aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból képzett sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfát, biszulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható só a hidroklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben elegyítjük, • ·«**'·» ·* ·* ··♦ ♦ * ·«· ·*»·· e« * «>-* ***· * · amely lehet dietil-éter vagy benzol. A só általában az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik, és szűréssel, vagy az oldószer elpárologtatásával a szokásos módon izolálható.
A sók előállításában általában alkalmazott bázisok lehetnek az ammónium-hidroxid és alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxidok, -karbonátok, továbbá alifás és elsőrendű-, másodrendű vagy tercier-aminok, alifás diaminok. Különösen előnyösen alkalmazható bázisaddíciós sók képzésére alkalmas bázisok az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók az alapvegyülethez hasonlítva általában javított oldhatósággal rendelkeznek, és így gyakran könnyebben kezelhetők a formulálás során, mint a folyadékok vagy emulzió formák.
A gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásosan alkalmazott hordozó-, hígítóvagy kiszerelőanyagokkal formuláljuk, és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por vagy hasonló formákat állítunk elő. Alkalmazható formulálásban felhasználható kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagok az alábbiak: töltőanyagok vagy telítőanyagok, például keményítő, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz-származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például a glicerol; dezintegrálószerek, mint például a kalcium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát;
oldódást késleltető anyagok, mint például a paraffin; reszorpció-gyorsító anyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például a cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; adszorptív hordozóanyagok, mint például a kaolin és a bentonit; és kenőanyagok, mint például a talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietil-glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá orális adagolásra alkalmas elixírré vagy oldattá alakíthatók, vagy parenterális adagolásra alkalmas oldattá formálhatók, amely adagolás lehet például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás. Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek fenntartott hatóanyag-kibocsátású formává és hasonló formákká is alakíthatók. A találmány szerinti készítmények úgy állíthatók elő, hogy az aktív hatóanyagot egy adott intesztinális traktusban kizárólagosan vagy elsődlegesen bocsássák ki, valószínűleg egy olyan időtartam alatt, amelyet előre meghatározunk. Az alkalmazott bevonatok, borítások és védőmátrixok, például polimervegyületekből vagy viaszokból készíthetők.
Gyakran igény van arra, hogy a gyógyszerkészítményt az agyba vagy indirekt úton juttassuk be. A közvetlen bejuttatás! eljárások általában egy hatóanyag-bevivő katétert tartalmaznak, amely katéter a beteg ventricularis rendszerébe kerül, és ez áthidalja a vér-agy gátat. Ilyen biológiai faktorok transzportjára alkalmazható rendszer, amely transzport egy, a test specifikus anatómiai területére irányul, leírt az 1991. április 30-án benyújtott 5,011,472 számú amerikai egyesült ·· · · államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg.
Az (I) általános képletű vegyület adott dózisa, amely alkalmas arra, hogy a bradikinin feleslegből eredő fiziológiai rendellenességet inhibiálja, vagy ennek szimptómáit inhibiálja a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, a betegség súlyosságának függvénye. Továbbá függ az adagolás útjától és hasonló tényezőktől, amelyeknek hatását a kezelőorvos határozza meg. Általában az elfogadott hatásos dózis körülbelül 0,1 - 100 mg/nap, jellemzőbben körülbelül 50 - 200 mg/nap közötti. Az ilyen dózisokat a kezelést igénylő betegnek naponta egyszer körülbelül három alkalommal, vagy amennyiben a hatásos kezeléshez szükséges, több alkalommal adagoljuk, abból a célból, hogy a betegséget vagy betegségeket vagy szimptómákat kezeljük vagy megelőzzük.
Általában az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós só formájában adagoljuk, amint ez szokásos bázisos csoportot tartalmazó gyógyszerek esetében, amely bázisos csoport lehet például a piperidinogyűrű. Az ilyen célra az alábbi orális dózisformákat állítottuk elő.
FORMULÁLT ALAKOK
A formuláit alakokban az „aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületet értjük.
1. formált alak: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő, az alábbiak szerint:
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
aktív hatóanyag 0,1 - 1000
keményítő, NF 0 - 650
folyós poralakú keményítő 0 - 650
szilikon folyadék 350 centistoke 0 15
A hatóanyagokat elegyítjük, majd 45 mesh U.S.
(4,275 μ) szitán szitáljuk, és kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az egyes raloxifénből készült kapszula formált alakokat az alábbiakban mutatjuk be.
2. formált alak: raloxifén kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula) raloxifén 1 keményítő, NF 112 folyós poralakú keményítő 225,3 szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
3. formált alak: raloxifén kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula) raloxifén 5 keményítő, NF 108 folyós poralakú keményítő 225,3 szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
4. formált alak: raloxifén kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifén 10
keményítő, NF 103
folyós poralakú keményítő 225,3
szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
5. formált alak: raloxifén kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifén 50
150
397 keményítő, NF folyós poralakú keményítő szilikon folyadék 350 centistoke
A fenti adott formált alakok az adott határértékeken belül vál toztathatók.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :
6. formált alak: tabletták
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag mikrokristályos cellulóz szilícium-dioxid, füst sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
0-15
A komponenseket elegyítjük, majd tabletta formává préseljük.
Más eljárás szerint 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő az alábbiak szerint:
7. formált alak: tabletták
Alkotóelemek ···· • · ······ · ·· · ♦ · · ··
Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag 0,1 - 1000 keményítő 45 mikrokristályos cellulóz 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
Az aktív hatóanyagot, keményítőt és cellulózt No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elegyítjük. A kapott porhoz hozzáadagoljuk a polivinil-pirrolidont, majd ezt követően az elegyet No. 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. Az így kapott granulátumot ezután 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 U.S. (5,7 μ) sz itán szitáljuk, majd ezután a granulátumhoz adagoljuk, és az elegyet elkeverjük. Ezt követően a keveréket tablettázógépen tablettákká préseljük.
Egyenként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot/5 ml térfogatú dózisban tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő az alábbiak szerint:
8. formált alak: szuszpenziók • ·
Alkotóelemek • · · · ··· ···· ·· ··· ·
Mennyiség (mg/5 ml) aktív hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesav-oldat ízanyag színanyag tisztított víz, kiegészítő mennyiség
0,1 - 1000 mg 50 mg
1,25 mg
0,10 ml
q.v.
q.v.
ml
Az aktív hatóanyagot No. 45 mesh U.S. (4,75 μ) szitán szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, és így sima pasztát állítunk elő. Az elegyhez keverés közben hozzáadagoljuk a benzoesav-oldatot, az íz- és színanyagot, amelyet kis mennyiségű vízzel hígítunk. Ezt követően az elegyhez a kívánt térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását kezdeti szkrínelő tesztvizsgálattal vizsgáltuk, amellyel gyorsan meghatároztuk az ismert bradikinin receptorhelyekhez való kötési mértékét a vizsgált vegyületeknek. A bradikinin receptor antagonisták tesztvizsgálata jól ismert a szakirodalomban; lásd például az 1992. november 10-én benyújtott 5,162,497 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, az 1993. május 13-án benyújtott 5,212,182 számú amerikai egyesült • · · · · • · · ···»·· · ············ államokbeli szabadalmi bejelentést, az 1993. június 1-én benyújtott 5,216,165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, és az 1994. február 22-én benyújtott 5,288,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, amelyeket referenciaként adunk meg. Lásd továbbá a Ransom és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 43:1823 (1992) közleményét.
Tengerimalac bradikinin kötési tesztvizsgálat
Tengerimalacokat humánus úton elpusztítunk, majd a beleket eltávolítjuk. A beleket 0,9 %-os fiziológiás só-oldattal alaposan kimossuk, majd szárazra felitatjuk, majd tömegét meghatározzuk. A szöveteket homogenizáljuk, legalább 4 térfogatmennyiségű 50 mmól Tris-puffer, pH = 7,7 alkalmazásával, majd 1500 g erővel, körülbelül 30 percen át centrifugáljuk .
A labdacsokat sorrendben háromszor 50 mmól Tris, pH = 7,7 pufferrel mossuk. Ezt követően centrifugáljuk. A végső labdacsokat megfelelő mennyiségű, 50 mmól Tris, pH = 7,7 pufferben újra szuszpendáltuk úgy, hogy a szövet nedves tömege 1 g/4 ml puffer legyen. Ezeket a mintákat -80°C hőmérsékleten fagyasztva szárítjuk.
A kötési tesztvizsgálathoz 190 - 195 μΐ teszt- vizsgálati puffért (50 mmól Tris, pH =7,4, 1 mmól 1,10-fenantrolin és 10 μιηόΐ Plummer-inhibitor) elegyítünk 200 μΐ szövethomogenizátummal és 5 - 10 μΐ tesztvizsgálati mintával. Az adagolást a megadott fenti sorrendben végeztük. Ezt a teszt- vizs• · · · · • · · · · · • · · · ··· ·· ··· • · · ······ · ··········«· gálati elegyet ezután elkeverjük, majd a nem-specifikus kötődést 1 μιηόΐ nem jelzett bradikinin jelenlétében határoztuk meg.
A tesztvizsgálati elegyhez 100 μΐ (1 nm) 3H-jelzett bradikinint adagolunk. A kötődési reakcióelegyet ezután körülbelül 90 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd ezt követően GF/B zsugorított üvegszűrőn legszűrjük. A szürletet ezt követően legalább 1 órán át 0,3 % polietilén-iminnel elegyítjük. Ezután a szűrletet háromszor 3 ml hideg, 50 mmól Tris, pH = 7,7 pufferrel mossuk, majd szcintillációs számlálóval számláljuk.
Számos fent előállított vegyület jelentős aktivitást mutatott bradikinin receptor antagonista vizsgálatban. Mivel az (I) általános képletű vegyületek hatásos bradikinin receptor antagonista anyagok, ezeket a vegyületeket alkalmazhatjuk a betegségek széles körének kezelésénél, amelyekre az jellemző, hogy felesleg bradikinin található a szervezetben. A találmány tárgya ebből eredően eljárás a felesleg bradikinin jelenlétéből eredő fiziológiai rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, melynek során az ilyen kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja vagy prodrug formája hatásos mennyiségét adagoljuk. A „felesleg bradikinin jelenlétéből eredő fiziológiai rendellenesség elnevezés alatt olyan betegségeket értünk, amelyek a bradikinin receptorok nem megfelelő stimulálásából erednek, függetlenül attól, hogy az adott helyen a bradikinin adott mennyisége mekkora.
Ezek a fiziológiai rendellenességek lehetnek például nátha, asztma, irritábilis bélszindróma, fekélyes colitis, fáj«» ··»· · • · · · · « • ··· ·«· ·· ·φ· • · · ······ ············ dalom vagy fájdalomérzet, gyulladás, periodontitis, reumás ízű leti gyulladás és osteomyelitis. A bradikininek ezen túlmenően ismerten fontos szerepet játszanak a keringés homeosztázisban, és a bradikinin receptor antagonisták ebből eredően alkalmazhatók a vérnyomás szabályozására, valamint a magas vérnyomás vagy alacsony vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére. A bradikinin receptor antagonisták ezen túlmenően alkalmasak az endotoxikus sokk kezelésére vagy megelőzésére, amely sokk az endotoxinból ered, amelyet bakteriális sejtfalakkal való kölcsönhatás eredményez, amely kölcsönhatás a reticulo-endotheliális rendszer sejtjeivel történik.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás felesleg vagy túlzott mennyiségű bradikinin koncentrációval kapcsolatos fiziológiai rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő humán egyednek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C (0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(0)-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport,
  2. 2 z
    R jelentese pirrolidinocsoport, hexametilen-imino-csoport vagy piperidinocsoport.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vegyületként hidroklorid-só formát alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást profilaktikus (megelőző) célból alkalmazzuk .
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet vagy hidroklorid-sóját alkalmazzuk .
    4 · >
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bradikinin felesleggel kapcsolatos betegség, amelyet kezelünk, fájdalom vagy fájdalomérzet.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bradikinin feleslegből eredő betegség, amelyet kezelünk, gyulladás.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bradikinin feleslegből eredő betegség, amelyet kezelünk, nátha.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bradikinin feleslegből eredő betegség, amelyet kezelünk, asztma.
HU9800904A 1994-10-20 1995-10-19 Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására HUT77765A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/326,672 US5545641A (en) 1994-10-20 1994-10-20 Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77765A true HUT77765A (hu) 1998-08-28

Family

ID=23273190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800904A HUT77765A (hu) 1994-10-20 1995-10-19 Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5545641A (hu)
EP (1) EP0782444A4 (hu)
JP (1) JPH10507760A (hu)
KR (1) KR970706819A (hu)
AU (1) AU714789B2 (hu)
CA (1) CA2203914A1 (hu)
CZ (1) CZ119197A3 (hu)
FI (1) FI971675A (hu)
HU (1) HUT77765A (hu)
IL (1) IL115614A (hu)
MY (1) MY113406A (hu)
NO (1) NO971794L (hu)
NZ (1) NZ296285A (hu)
RU (1) RU2181047C2 (hu)
WO (1) WO1996012491A1 (hu)
ZA (1) ZA958683B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
DE69622472T2 (de) * 1995-06-07 2003-02-06 Lilly Co Eli Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
DE19620508A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4703053A (en) * 1985-10-28 1987-10-27 Warner-Lambert Company Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US4931459A (en) * 1987-07-14 1990-06-05 Warner-Lambert Company Method for treating acute respirator distress syndrome
US4910317A (en) * 1987-07-14 1990-03-20 Warner-Lambert Company Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA958683B (en) 1997-04-14
CA2203914A1 (en) 1996-05-02
FI971675A0 (fi) 1997-04-18
FI971675A (fi) 1997-06-16
KR970706819A (ko) 1997-12-01
RU2181047C2 (ru) 2002-04-10
WO1996012491A1 (en) 1996-05-02
US5545641A (en) 1996-08-13
MX9702861A (es) 1997-07-31
NO971794L (no) 1997-05-22
AU4003995A (en) 1996-05-15
CZ119197A3 (en) 1997-11-12
NO971794D0 (no) 1997-04-18
IL115614A0 (en) 1996-01-19
JPH10507760A (ja) 1998-07-28
MY113406A (en) 2002-02-28
NZ296285A (en) 2000-08-25
AU714789B2 (en) 2000-01-13
IL115614A (en) 1999-08-17
EP0782444A1 (en) 1997-07-09
EP0782444A4 (en) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
JPH07149641A (ja) 平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法
JPH11349482A (ja) 医 薬
AU698389B2 (en) Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
RO117996B1 (ro) Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
RU2138261C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
EP0278161B1 (en) Ketone derivatives as medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome
PT659411E (pt) Metodo para aumentar a libido em mulheres pos-menopausicas
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
EP0664125A1 (en) Inhibition of myeloperoxidase activity
EP0839532A1 (en) Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
KR20110005836A (ko) 과민성 방광의 치료를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 복합제의 용도
JPH10504577A (ja) 神経損傷を抑制する方法
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA97002861A (en) Method to inhibit the conditions associated with bradicin
JPH07503240A (ja) ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
KR19980033284A (ko) 개선된 유방암 예방법