KR20110005836A - 과민성 방광의 치료를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 복합제의 용도 - Google Patents

과민성 방광의 치료를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 복합제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두가지 활성 약물: 즉, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1중과 유데나필과의 특정 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

과민성 방광의 치료를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 복합제의 용도{USE OF A COMBINATION OF UDENAFIL AND ALFUZOSIN OR OXYBUTYNIN FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER}
본 발명은 과민성 방광 질환 치료용 약제의 제조를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 특정 조합제의 용도에 관한 것이다.
과민성 방광(overactive bladder)은 이 증상을 달리 설명할 수 있을 만한 다른 병리학적 또는 대사적 증상 없이, 잦은 소변 및 특히 야간뇨를 수반하는 요절박(urgency:급박한 배뇨 필요성으로서, 갑작스런 실금을 수반하기도 하고 수반하지 않기도 함)으로서 정의되는 의학적 병태이다. 요절박은 참기 어려운 소변을 빨리 배뇨하고 싶은 급작스럽고 강제적인 필요성으로서 정의된다. 야간뇨 또는 야뇨증은 배뇨를 위해 하룻밤에 한번 또는 여러 번 잠에서 깨는 증상이다. 실금 증상이 있어야만 과민성 방광으로 진단되는 것은 아닌데, 이는 과민성 방광 증상을 앓는 사람들의 대략 절반 정도는 실금 증상을 나타내지 않기 때문이다. 사회적, 정신적, 직업적, 가정적, 신체적 및 성적 기능 모두에서 이 질환은 환자들의 삶의 질에 실질적으로 영향을 미친다.
과민성 방광은 신경계 질환 (예컨대, 척수 손상, 뇌혈관 질환, 파킨슨씨병 또는 다발성경화증) 또는 방광배출로 폐색증상의 결과로서 일어날수도 있다. 후자는 양성 전립선 비대증을 앓는 남성들에 있어서 가장 흔하며, 때로 하부요로 증상 (LUTS: lower urinary tract symptoms)으로서 칭해지기도 한다. 다음의 세가지 증상 그룹이 과민성 방광에 포함된다: (1) 배뇨 빈도 증가 및 요절박 단독, (2) 배뇨 빈도 증가, 요절박 및 요실금, 및 (3) 혼합형 요실금.
방광의 두가지 기능은 소변을 모으고 배출하는 것이다. 정상적인 방광은 신장 기능에 의해 명령받는 생리 속도에 따라서 채워진다. 방광은 방광의 물리적 특성 뿐만 아니라 신경 억제계에 의해 대량의 소변을 축적할 수 있다. 이 억제 메카니즘은 부교감신경 활성의 억제 및 가능하게는 배뇨근 이완을 야기하는 교감신경 긴장 증가와 관련이 있는 것으로 믿어지며, 방광 충만을 일으킨다. 충만(filling)이 일어나는 동안, 방광 경부와 요도가 수축하여, 소변 누출을 방지한다. 배뇨(voiding 또는 micturition)는 외부 경부와 요도의 이완 및 이에 이은 배뇨근의 수축에 의해 특징지어진다. 배뇨가 완료되면, 배뇨근이 이완되고 방광 경부와 요도가 수축해서 방광을 폐쇄하고 방광이 다시 충만되게 된다. 배뇨 과정은 하부요로의 해부학적 구성 요소들을 코디네이션하는 뇌와 척수 중의 신경회로 (구심성 및 원심성 신경 경로 및 중추 및 말초 신경전달물질)와 연관이 있다.
항콜린성 약물/진경(항연축) 약물는 과민성 방광을 치료를 위해 가장 먼저 선택되는 약물인데 이는 이들 약물이 조숙한 배뇨 수축을 억제하는데 가장 효과적인 약물임으로 해서, 방광 복구를 증강시켜서 증상을 완화시키는 것으로 입증되었기 때문이다. 항콜린성 약물 및 진경제는 콜린성 무스카린 수용체를 길항함으로 해서 작용하며, 이를 통해 상이한 부교감 신경 임펄스가 배뇨근 수축을 일으킨다. 플라복세이트는 방광염, 요도염, 전립선염 및 요도방광염/요도삼각부염의 증상을 완화하는데 쓰인다. 다리페나신, 옥시부티닌, 솔리페나신,톨테로딘 및 트로스피움은 급박한 요실금, 요절박 및 배뇨 빈도 증가의 증상을 수반하는 과민성 방광을 치료하는데 이용된다. 기존에 알려진 5종의 무스카린계 서브타입 중, M3이 인간의 방광에 임상적으로 가장 관련 있는 것으로 나타났다; 방광 내의 근육을 비롯한 평활근의 수축은 주로 M3 수용체에 의해 매개된다. 방광 내의 무스카린 수용체를 억제하면 방광 수축이 감소하고, 잔류 소변량이 증가하며 배뇨근 압력이 감소된다. 옥시부티닌, 톨테로딘, 타리페나신, 솔리페나신 및 트로스피움은 배뇨근 상의 무스카린 수용체에서 아세틸콜린의 효과를 길항함으로 해서 항무스카린제로 알려져 있다.
과민성 방광을 치료하기 위한 기존의 요법들은 변비, 시각원근촛점능력 이상, 안구건조증 (눈 마름증) 및 구강 건조증 (입안 마름증)과 같이 어떤 사용자들은 거의 참기 힘든 부작용을 수반한다. 따라서, 기존의 치료법이 있음에도 불구하고, 과민성 방광의 효과적이고도 수용가능한 의학적 치료법에 대한 필요성이 여전히 충족되지 않고 있다. WO2007/113243은 과민성 방광 치료를 위하여 매우 다양한 다른 치료제와 조합된, 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트-특이적인 포스포디에스터라제 타입 5 (PDE 5) 활성 억제제의 사용을 개시하고 있다. 본 출원인은 과민성 방광의 효과적이면서도 허용가능한 의학적 치료법을 모색하던 중, 두가지 활성 약물, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필이 과민성 방광을 치료하는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명의 한가지 목적은 두가지 활성 약물, 즉: 유데나필 및 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물을 함유하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 목적은 두가지 활성 약물, 즉: 유데나필 및 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물과 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하여 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명의 한가지 실시 상태에서, 본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 단위 투여 제형으로 제공된다.
본 발명의 한가지 실시 상태에서, 본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 별도의 투여 제형에 포함되어 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광 치료용 활성 약물로서의, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광 치료용 활성 약물로서의, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필 또는 과민성 방광 치료에 사용하기 위한 이들의 용도이다.
한가지 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 단위 투여 제형으로 조성된다. 또 다른 실시 상태에서, 이들 각각의 활성 물질은 별도의 개별적인 투여 제형으로 조성된다. 바람직하게는, 상기 투여 제형은 고형인 것이 좋다.
한가지 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 동시에 투여된다. 또 다른 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 순차적으로 투여된다.
또 다른 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 경구 투여된다.
본 출원인은 과민성 방광의 효과적이면서도 허용가능한 의학적 치료 방법을 모색하던 중, 다음 두가지 활성 약물, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필과의 특정 조합이 과민성 방광을 치료하는데 특히 효과가 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 한가지 특징은 본 발명에 사용된 활성 물질들이 "상승작용"을 한다는 것으로서, 이는 알푸조신 또는 옥시부티닌 중 한가지와 유데나필을 동시 투여하면 이들의 단순한 합산 효과보다 그 치료 효과가 더 커짐을 의미하는 것이다.
본 발명의 한가지 목적은 두가지 활성 물질, 즉: 유데나필 및 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 한가지의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물을 포함하는 약제이다.
유데나필의 화학명은 다음과 같다: 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)-피리미딘-7-온.
알푸조신의 화학명은 (R,S)-N-[3-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)메틸아미노]-프로필]-테트라히드로-2-퓨란카르복사미드 염산염으로 알려져 있다.
옥시부티닌의 화학명은 4-디에틸아미노부-2-티닐-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-에타노에이트이다.
본 발명은 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌의 유리 형태 (유리산 또는 염기 형태)를 비롯한 이들의 모든 활성 형태를 포괄하며, 이들의 제약상 허용가능한 염, 전구약물, 다형, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체 역시도 포괄한다.
"제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 대상자에게 투여시, 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 제약상 허용가능한 모든 염을 가리킨다.
예컨대, 본 발명에 사용되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 부분을 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은 예컨대, 유데나필의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 물 또는 유기 용매 또는 이들 두가지의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조한다. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 산부가염의 예로는 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가염, 및 예컨대 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기산 부가염을 들 수 있다. 알칼리 부가염의 예로는 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염과 같은 무기 알칼리염, 및 예컨대 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염과 같은 유기 알칼리염을 들 수 있다. 염과 유도체는 공지 기술에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에서 "용매화물(solvate)"이라는 용어는 적절한 용매 분자들이 결정 격자 내에 혼입되어 있는, 화합물 또는 그 화합물의 제약상 허용가능한 염을 의미한다. 적절한 용매는 복약시 생리적으로 관용되는 것들이다. 적절한 용매의 예로는 에탄올, 물 등을 들 수 있다. 물이 용매로 사용될 경우, 그 분자들을 "수화물(hydrate)"이라 칭한다.
본 발명에서 "전구약물(prodrug)"이라 함은 최광의로 사용되며 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 그들의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자가 쉽게 만들 수 있으며, 분자 내에 존재하는 관능기에 따라, 본 발명 화합물의 다음 유도체들을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 설포네이트 에스테르, 카바메이트, 및 dkaklem. 전구약물의 설계에 관하여는 일반적으로 Hardma 외 (편집), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, pp. 11-16 (1996)에 설명되어 있다.
설명하자면, 전구약물들은 예를 들어 에스테르 또는 아미드 결합의 가수분해를 통하여 약리학적으로 활성적인 형태로 전환될 수 있기 때문에, 결과적인 생성물 상에 관능기를 노출 또는 도입하게 된다. 전구약물은 내인성(endogenous) 화합물과 반응하여, 예컨대 순환반감기가 증가되는 등, 그 화합물의 약리학적 특성 개선을 일으키도록 설계될 수 있다. 또는 전구약물들은 예컨대 글루쿠론산, 설페이트, 글루타치온, 아미노산 또는 아세테이트와 관능기 상에서 공유적인 변형을 일으키도록 설계될 수 있다. 얻어진 컨쥬게이트는 불활성화되어 뇨 중에 배출되거나, 모화합물보다도 더 강력하게 만들어질 수 있다. 고분자량 컨쥬게이트들은 또한 담즙으로 분비되어, 효소적 절단을 거쳐서, 순화계로 되돌아옴으로 해서, 본래 투여된 화합물의 생물학적 반감기를 효과적으로 증가시킨다.
특히 바람직한 유도체 또는 전구약물은 환자에게 투여시 (예컨대 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 용이하게 흡수되도록 함으로서) 본 발명의 화합물들의 생체이용성을 증대시키거나 또는 모화합물종에 비해서 모화합물의 생물학적 영역 (예컨대 뇌 또는 림프계) 내로의 전달을 향상시키는 것들이다. 본 발명에 사용되는 화합물들은 유리 화합물 또는 용매화물 (예컨대 수화물)로서 결정 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명에 사용되는 이들의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 제약상 허용가능한 형태이거나 또는 실질적으로 순수한 형태인 것이 바람지하다. 제약상 허용가능한 형태라 함은 "그 중에서도 특히" 희석제 및 담체와 같은 일반적인 제약학상 첨가제를 제외하고, 정상적인 투여 수준에서 독성을 나타내는 물질을 전혀 함유하지 않는, 제약상 허용가능한 순수한 수준을 갖는 것을 의미한다. 약물 물질의 순도 수준은 바람직하게는 50%이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 실시 상태에서 본 발명 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물의 95%를 상회하는 것이 좋다.
본 발명의 또 다른 목적은 두가지 활성 물질, 즉: 유데나필과 알푸조신 및 옥시부티닌 중 한가지 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물을 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 의약 조성물이다.
"제약상 허용가능한"이라는 의미는, 담체, 희석제 또는 부형제가 포뮬레이션의 다른 성분들과 공존가능하여야 함을 의미하며 약물 볼용자에게 해를 입히지 않아야 함을 의미한다. 일반적으로, 제약 조성물은 유효량의 활성 화합물과 제약상 허용가능한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아쥬반트 및/또는 담체를 포함하여 이루어진다. 이러한 조성물은 다양한 버퍼 함량을 갖는 희석제 (예컨대 Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도; 세제 및 가용화제와 같은 첨가제 (예컨대 Tween 80, 폴리소르베이트 80), 항산화제 (예컨대 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트), 보존제 (예컨대, 티메르솔, 벤질 알코올) 및 벌크화제 (예컨대 락토스, 만니톨) 폴리락트산, 폴리글리콜산 등과 같은 폴리머 화합물의 특정 제제나 또는 리포좀 내로 통합된 물질을 포함할 수 있다. 히알루론산 역시 사용가능하며, 이는 순환계 내에서 지속적인 체류 효과를 증대시킬 수 있다. 의약 조성물은 필요에 따라, 약학적 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는, 허용가능한 다른 액체, 반고체 또는 고체 희석제들도 함유할 수 있으며, 이들의 예로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마그네슘 스테아레이트, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 전분, 수크로스, 덱스트로스, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 미네랄 오일, 코코아 버터 및 테오브로마 오일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 억제제의 생체내 소거 속도에 영향을 미칠 수 있다.
전술한 본 발명은 약학적 조성물 또는 의약 및 이들의 용도를 포함하는데, 여기서 개별적인 투여량은 두가지 활성 물질, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필을 함유한다. 별법으로, 이들 활성 물질들은 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 차례로 투여될 수 있다. 이러한 복용 목적상, 이들 별법은 동시 (concomitant) 투여로서 설명된다.
경구용으로 의도된 약제 또는 의약 조성물은 약제 또는 의약 조성물의 제조 기술 분야에서 공지인 어떤 방법으로든 제조될 수 있으며, 약학적으로 맛있고 먹음직스러운 제제가 될 수 있도록, 이러한 조성물은 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합하며 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 활성물질을 혼합하여 만든다. 이러한 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 들 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고 또는 위장관 내에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 오랫 동안 지속적인 활성을 나타낼 수 있도록 하기 위해, 공지 기술에 의해 코팅시킬 수도 있다. 경구용 조성물은 또한 활성 성분을 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고상 희석제와 혼합시켜 만드는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 물이나 오일 매질, 예컨대 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브류와 혼합시켜 만드는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로서 함유한다. 유성 현탁액은 활성 성분을 적절한 오일 중에 현탁시킴으로써 만들 수 있다. 수중유형 에멀젼을 사용할 수도 있다. 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합 형태로서 제공한다.
본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유지성 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 활성 물질들은 또한 직장 투여용 좌제 형태로서 투여될 수도 있다. 국소용 목적을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림제, 연고, 젤리, 용액 또는 좌약 등을 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 투여용으로 조성될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 공지 기술에 의한 경피 팻치로서 투여될 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 약제는 단위 투여 형태로서 제공될 수 있으며 제약 기술 분야에 잘 알려진 어떤 방법으로든 제조될 수 있다. "단위 투여 형태 (unit dosage form)"이라는 용어는 모든 활성 성분과 불활성 성분이 적절한 시스템 중에 한데 혼합됨으로 해서, 환자 또는 대상자에게 약물을 투여하는 사람이 단일 용기나 포장을 열면 그 안에 모든 투여 성분이 함께 들어 있어서, 두개 이상의 용기나 포장을 열어서 성분들을 혼합할 필요가 없는 그러한 단일 투여 형태를 의미한다. 단일 투여 형태의 전형적인 예로는 경구 투여용 정제 또는 캡슐제, 주사용 단일 투여용 바이알, 또는 직장 투여용 좌제를 들 수 있다. 이들 특정한 예로 단일 투여 형태가 제한되는 것은 아니며, 상기한 예는 단지 단일 투여 형태의 제약 기술 상의 전형적인 예에 지나지 않는다.
본 발명의 의약 조성물 또는 약제는 활성 성분이거나 또는 예컨대 담체, 희석제 등과 같은 불활성 성분일 수 있는 2종 이상의 성분들이, 대상자 또는 대상자에게 약물을 투여하는 자가 실제 투여 형태를 제조하는데 필요한 지침서와 함께 제공되는 키트로서 제공될 수도 있다. 이러한 키트에는 필요한 모든 물질과 성분들이 포함되어 제공되거나 또는 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 자에 의해 독립적으로 수득되어야 하는 성분 또는 물질을 사용 또는 만들기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 한가지 실시 상태에서, 전술한 약제 또는 의약 조성물는 단위 형태로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서, 전술한 약제 또는 의약 조성물의 활성 성분들은 각각 개별적인 투여 형태로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 치료를 위한 활성 물질로서의 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 치료를 위한 전술한 약제 또는 의약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 치료에 사용되기 위한 전술한 약제 또는 의약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 치료에 사용되는 활성 물질로서의 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 복합 치료로서 활성 물질들 중 하나는 유데나필 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물이고, 또 다른 활성 물질은 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 두가지 활성 성분, 즉: 유데나필과 알포주신 및 옥시부티닌 중 1종 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물의 치료적 유효량을 함께 투여하는 것을 포함한다.
활성 물질을 "투여하는" 또는 활성 물질의 "투여" 등등의 용어는 본 발명의 활성 물질을, 치료를 요하는 대상자에게 그 대상자의 체내에 치료적으로 유용한 형태 및 치료적 유효량으로서 도입시킬 수 있는 형태, 예컨대 비제한적인 예로서: 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액, 등과 같은 경구 투여 형태; IV, BvI, 또는 DP등과 같은 주사용 투여 형태; 크림, 젤리, 분말제 또는 팻치와 같은 경피 투여 형태; 분말제, 스프레이제, 현탁제 등과 같은 흡입 투여 형태; 및 직장 투여용 좌약 등으로서 제공하는 것을 의미하는 것이다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 과민성 방광의 증상, 진행 또는 개시를 치료하거나 예방하는데 적합한 조성물 및 이에 적합한 투여 형태의, 본 발명의 활성 물질들의 충분한 양을 의미하는 것이다. 치료적 유혀량은 억제제, 대상자의 과민성 방광 또는 그 위중도의 상태, 치료 받을 대상자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 예컨대 특정 억제제, 투여 경로, 대상자의 상태 및 본 발명이 속한 기술 분야에 알려진 기타 다른 인자들에 의해 좌우될 수 있다.
일반적으로 "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 치료받을 대상자의 자연적인 경과를 변경시키려는 시도에서 행하여지는 개재를 의미하며, 임상 병리 상태 경과를 예방하기 위해 실시되거나 또는 그러한 경과 중에 실시될 수 있다. 바람직한 효과의 비제한적인 예로는 그 질병의 발병 또는 재발의 예방, 증상 완화, 그 질병의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 억제 또는 감소, 질병 상태의 완화 또는 경감, 및 진정 또는 개선된 예후를 결과시키는 것을 들 수 있다.
본 발명의 한가지 실시 상태에서, 2종의 활성 물질, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 과민성 방광 치료를 위한 단위 투여 형태로서 조성되거나 또는 과민성 방광 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서, 이들 각각의 활성 물질은 과민성 방광 치료를 위한 개별적인 투여 형태로 조성되거나 또는 개별 투여 형태로 조성되어 과민성 방광 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 상태에서, 상기 투여 형태는 고체 형태인 것이 좋다. 고체 투여 형태의 예로는 정제, 캡슐제, 알약, 트로키 또는 로젠지, 사쉐 또는 펠릿을 들 수 있다. 또는 프로테노이드 캡슐화 또는 리포좀 캡슐화를 이용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 한가지 실시 상태에서, 상기한 두가지 활성 물질, 적: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 경구 투여된다. 한가지 실시 상태에서, 상기 활성 불질들은 경구 투여용 고체 형태이다. 특정 실시 상태에서, 이들은 급속 용해 형태이거나 또는 조절 방출 형태로 제공될 수 있다. 조절 방출 형태에는 예컨대 검과 같이, 여과 (leaching) 메카니즘 또는 확산 메카니즘에 의하여 방출을 일으키는 불활성 매트릭스내로 통합된 조성물을 포함하는 포뮬레이션이 포괄된다. 예컨대 알지네이트, 다당류와 같이 서서히 붕괴되는 매트릭스 역시도 이러한 포뮬레이션 내로 통합될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 포뮬레이션은 본 발명의 제제와 불활성 성분, 즉 위장 환경으로부터 활성 성분을 보호시키며 생물학적 활성 물질을 장 내에 방출시키는 불활성 성분을 포함한다.
필요한 경우, 본 발명에 사용되는 화합물들을 화학적으로 변형시켜 경구 전달을 더 효과적으로 할 수 있다. 일반적으로 생각할 수 있는 화학적 변형은 화합물 분자 자체에 (a) 단백질분해(proteolysis)를 억제하고; (b) 위장이나 장으로부터 혈류 내로의 흡수를 가능케 해주는 모이어티(moiety)를 적어도 한 개 부착시키는 것이다. 화합물의 전체적인 안정성을 증가시키고 체내 순환 시간을 증가시키는 것 역시 바람직하다. 이러한 모이어티의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜과의 코폴리머, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 들 수 있다. 사용가능한 기타 폴리머로는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소케인을 들 수 있다.
조성물은 입도가 예컨대 약 1 mm인 펠렛 또는 과립 형태의 미세한 복수 미립자로서 포뮬레이션 내에 포함될 수 있다. 캡슐 투여용 물질의 포뮬레이션 역시 분말, 가볍게 압착된 플러그 또는 심지어 정제일 수 있다. 조성물은 필요에 따라 압착하여 제조한다.
붕괴제를 포함하는 조성물 역시 고상 투여 형태 조성물로서 상정할 수 있다. 붕괴제로서 사용되는 물질의 비제한적인 예로는 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 앰벌라이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라밀로펙틴, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산성 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트를 들 수 있다. 붕괴제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말형 검 역시도 붕괴제 및 결합제로서 이용될 수 있으며, 이들은 한천, 카라야 또는 트라가칸트와 같은 분말화 검을 포함할 수 있다. 알긴산과 그의 나트륨염 역시도 붕괴제로서 유용하다. 결합제를 포함하는 제약 조성물은 경질 정제를 함께 형성하는 치료제를 유지하도록 상정되며 예시적인 결합제로는 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물로부터의 물질이 포함된다. 기타 물질에는 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC), 및카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 들 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)와 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 모두 알코올 용액에 사용되어 치료제를 과립화시킬 수 있다.
약물 조성 과정에서 엉김을 방지하기 위해, 의약 조성물에 마찰방지제를 첨가하는 것 역시도 생각할 수 있다. 윤활제의 비제한적인 예로는 스테아르산, 그의 마그네슘염 및 칼슘염, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액상 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 들 수 있다. 또한 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우링 설페이트, 여러가지 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000 및6000과 같은 가용성 윤활제 역시도 사용가능하다.
약물 조성 과정에서 의약 조성물의 유동 특성을 개선시키고 압착 중 재배치를 도와주는 활택제 역시도 제공된다. 활택제의 예로는 전분, 탈크, 발열 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 들 수 있다. 조성물을 수성 환경에서 용해시키는 것을 돕기 위해, 습윤제로 게면활성제를 혼입시키는 것을 생각할 수 있다. 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포 숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트와 같은 음이온 세제를 들 수 있다. 양이온 세제의 비제한적인 예로는 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 들 수 있다. 계면활성제로서 라우로마그로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 카스터유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스및 카르복시메틸 셀룰로스를 사용하는 조성물도 생각할 수 있다. 이들 계면활성제를 단독으로 또는 여러가지 비율의 혼합물로서 함유하는 조성물 역시도 제공된다.
필요에 따라, 비제한적인 예로서 지방산인 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산을 비롯한 첨가제와 같이, 화합물의 흡수를 돕기 위한 첨가제를 의약 조성물에 포함시킬 수도 있다.
특정 실시 상태에서, 조절 방출형 포뮬레이션도 제공된다. 예컨대 검과 같이, 여과 메카니즘 또는 확산에 의해 방출되는 불활성 매트릭스 내로 제제를 혼입시킬 수 있다. 서서히 분해되는 매트릭스, 예컨대 알지네이트, 다당류 역시도 포뮬레이션 내로 혼입될 수 있다. 조절 방출의 또 다른 형태는 오로스(Oros) 치료 시스템 (Alza Corp.)에 기반한 방법으로서, 여기서는 물이 들어갈 수 있는 반투막에 약물을 봉입하여 삼투압 효과로 인한 하나의 소형 개구부를 통해 약물을 밀어 넣는 방식을 취한다. 몇가지 장용 코팅제도 서방 효과를 낼 수 있다.
코팅 팬에 적용될 수 있는 예컨대 여러가지 종류의 슈가를 비롯하여, 다른 코팅제를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 필름 코팅 정제도 포함하여 이 경우 사용되는 물질들은 두개의 그룹으로 나누니다. 첫번째 그룹은 비장용(non-enteric) 물질로서 이의 비제한적인 예로는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시- 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시- 메틸 셀룰로스, 포비돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 두번째 그룹은 장용 물질로 이루어지는데 이들은 일반적으로 프탈산의 에스테르이다. 최적의 필름 코팅을 위해 이들 물질을 혼합 형태도 고려할 수 있다. 필름 코팅은 팬 코터 또는 유동층 베드에서 실시하거나 또는 압착 코팅법에 의해 수행할 수 있다.
제약상 허용가능한 담체는 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스 및 소르비톨과 같은 탄수화물을 포함한다. 포뮬레이션에 사용되는 기타 성분으로는 DPPC, DOPE, DSPC 및 DOPC를 들 수 있다. 천연 또는 합성 계면활성제를 이용할 수도 있다. PEG를 사용할 수 있다 (화합물을 유도하는데 있어서의 그의 용도와 별도로). 시클로덱스트란과 같은 덱스트란도 이용가능하다. 시클로덱스트린을 사용할 수 있다. 담즙산염 (bile salt)와 기타 관련된 증진제를 사용할 수 있다. 셀룰로스와 셀룰로스 유도체도 사용가능하다. 아미노산 역시도 버퍼 포뮬레이션에 사용가능하다. 리포좀, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 봉입 복합체, 또는 기타 형태의 담체들을 사용하는 것도 고려해볼 수 있다.
전술한 여러가지 조합을 사용할 경우, 본 발명의 화합물을 합리적인 시간 대에 환자에게 투여하여야 함은 물론이다.
본 발명의 한가지 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 동일한 제약상 허용가능한 담체 중에 제공될 수 있기 때문에, 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 통상적인 경구 투여 형태와 같이 별도의 약학적 담체들 중에 제공되어 동시에 투여될 수도 있다.
"복합(combination)"이라는 용어는 화합물들을 별개의 투여 형태들로 제공하여 순차로 투여하는 경우를 의미하기도 한다.
본 발명의 또 다른 실시 사태에서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 예컨대 통상적인 경구 투여 형태와 같은 별도의 약학적 담체들 중에 제공되어, 합리적인 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수도 있다.
따라서, 예를 들어, 한가지 활성 성분을 정제로서 먼저 투여한 다음 이어서, 합리적인 시간 간격을 두고, 두번째 활성 성분을 정제 또는 급속 용해형 경구 투여형태와 같은 경구 투여 형태로서 투여할 수 있다.
"급속 용해형 경구용 포뮬레이션"이라 함은 환자의 혀 위에서 약 10초 이내에 용해되는 경구 전달 형태를 의미한다.
"합리적인 시간 간격"이라 함은 약 1 시간을 넘지 않는 시간 간격을 의미한다. 따라서, 예컨대 첫번째 활성 성분을 정제로서 제공하면, 1시간 이내에 두번째 활성 성분을 동일한 투여 형태나 또는 그 약제의 효과적인 투여를 가능케 하는 도 다른 투여 형태로서 제공하여야 한다.
본 발명의 활성 성분들은 치료를 필요로 하는 대상자 (인간 및 동물, 예컨대 개, 고양이, 말)에게 최적의 약학적 효능을 제공하는 투여 형태로서 제공된다. 특정 투여용으로 요구되는 투여량은 환자마다 다르고, 선택된 특정 활성제나 조성물 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 증상의 특성, 환자의 연령 및 상태, 동시에 진행되는 다른 약물 요법이나 환자가 따르는 특별한 식이 요법, 및 당업자에게 잘 알려진 기타 인자에 따라 달라질 수 있으며, 적절한 투여량은 궁극적으로는 치료를 주관하는 의사의 재량에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 활성 물질들의 적절한 투여량 수준은 약:
- 유데나필: 1일 1인당 50 mg 내지 200 mg,
- 알푸조신: 1일 1인당 7.5 mg 내지 10 mg
- 옥시부티닌: 1일 1인당 5 mg 내지 30 mg 이다.
도 1: 카바콜에 의해 미리 수축된 인간의 방광 스트립 (bladder strips)에 미치는 PDE5 억제제의 효과. 데이터는 N명의 환자들로부터의 방광 샘플을 이용한 N회의 실험의 평균 ± SEM이다. 비히클, 실데나필, 바데나필, 유데나필의 경우 N=3이고, 타달라필의 경우 N=2임.
도 2: 인간 방광 스트립에 대한 EFS-유도형 수축에 미치는 알푸조신, 유데나필 또는 이들 두가지 조합의 효과. 데이터는 N명의 환자들로부터의 방광 샘플을 이용한 N회의 실험의 평균 ± SEM이다. 비히클, 알푸조신, 유데나필의 경우 N=4이고, 알푸조신+유데나필의 경우 N=3이다. FRC (frequence response curve): 빈도 응답 곡선
도 3: 인간 방광 스트립에 대한 EFS-유도형 수축에 미치는 탐술로신, 유데나필 또는 이들 두가지 조합의 효과. 데이터는 N명의 환자들로부터의 방광 샘플을 이용한 N회의 실험의 평균 ± SEM이다. 비히클, 탐술로신, 유데나필의 경우 N=4이고, 탐술로신+유데나필의 경우 N=3이다. FRC: 빈도 응답 곡선
도 4: 인간 방광 스트립에 대한 EFS-유도형 수축에 미치는 옥시부티닌, 유데나필 또는 이들 두가지 조합의 효과. 데이터는 N명의 환자들로부터의 방광 샘플을 이용한 N회의 실험의 평균 ± SEM이다. 비히클과 유데나필의 경우 N=4이고; 옥시부티닌과 옥시부티닌+유데나필의 경우 N=4이다. FRC: 빈도 응답 곡선
실시예
다음의 실시예들은 어디까지나 설명 목적을 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
재료 및 방법
인간 방광 스트립
모든 조직 또는 기타 샘플의 수집과 이용 및 실험은 환자에게 관련 정보를 알려준 후 서면 동의를 받는 것을 포함하여, Research Plan, 모든 관련 법규, 규정 및 실무 코드에 따라 실시하였다.
방광은 의료 일지에 의할 때 알려진 방광 장애가 없는 상태에서 방광암 침윤을 위해 방광절제술을 시술받은 도너로부터 수득하였다. 프랑스 입법 규정에 따라, 간염 및 HIV 혈청 검사 후, 환자에게 관련 정보를 제공한 다음, 환자의 동의를 얻어서 그 환자의 조직 샘플을 수득하였다.
외과 시술 후, 방광 샘플을 수술실로부터 병리학 연구 시설로 직접 운송해서, 방광 돔 (bladder dome)의 정상적인 절편, 즉, 거시적으로 종양 조직을 갖지 않는 절편을 실험을 위해 병리학자가 선별하였다. 사용 전까지 (최대 24 시간 이내) 최적의 보관상태를 유지하기 위하여, 이 절편을 페니실린 (100 UI/ml) 및 스트렙토마이신 (0.1 mg/ml)를 함유하는 Krebs-HEPES 버퍼 (다음의 밀리몰 조성을 갖는다: NaCl 118.0; KCl 4.7; MgSO4 1.2; KH2POR 1.2; CaCl2 2.5; NaHCO3 4.2; 글루코스 11.1; HEPES 20.8; pH 7.4) 중에서 4℃에서 보관하였다.
이어서, 장막 및 점막 층을 제거하여 배뇨근 스트립 (평균 8 mm 길이 x 4 mm 폭)을 준비하였다. 이 스트립들을 37℃로 유지된 Krebs-HEPES 완충액이 충전된 장기 배쓰 5 ml 중 500 mg의 휴지 장력 (resting tension)으로 같은 크기로 마운트시키고 95% O2-5% CO2로 계속 기포발생시켰다.
스트립들을 포스 변환기 (Pioden Controls Ltd, UK)에 연결시킨 다음 증폭시킨 후, ChartTM 5 소프트웨어 (AD Instruments Ltd)를 이용하여 MacLabTM/8을 통해 장력 변화를 기록하였다.
평형화 60분 동안 매 15분마다 버퍼 용액을 갈아주고, 프라이밍 간격을 구한 다음 스트립들을 KCl (100 mM, 10분)과 미리 접촉시켰다.
PDE 5 억제제를 Alsachim SAS (Strasbourg, France)에서 구입하였다. 알푸조신과 탐술로진은 Sequoia Research Products (Oxford, UK)로부터 구입하였다. 기타의 약물 및 화학약품들은 Sigma (Saint Quentin Fallavier, France)로부터 구입하였다. PDE5, 억제제 10-2M의 최초 희석을 100% DMSO에서 수행하였다. 다음번의 3.10-3M 희석 역시 100% DMSO에서 실시하였으며 이어지는 연속적인 계대 희석은 증류수에서 실시하였다. 알푸조신, 탐술로진 또는 옥시부티닌의 가용화는 증류수에서 실시하였다.
데이터 분석
카바콜에 의해 유도된 수축을 억제하는 약물의 효능을 평가하기 위해, PDE5 억제제 또는 옥시부티닌의 농도를 증가시키면서 누적 농도에 대한 이완, 또는 대응하는 농도의 담체에 대한 이완 정도를 카바콜에 대한 수축 반응의 억제 백분율로서 표시하였다.
전기장 자극을 이용한 실험을 n이해, 최초 주파수 반응 곡선 동안 얻어진 최대 수축 반응의 백분율로서 값들을 표시하였다.
실험 1: 카바콜에 의해 유도된 예비수축된 ( precontracted ) 인간 배뇨근 스트립에 미치는 네가지 PDE -5 억제제의 효과 비교
스트립들을 카바콜 (3.10-6M, 10분)로 프라이밍시키고, 반복 세척한 다음, 카바콜(10-6M)로 예비 수축시키고 안전한 응답이 얻어질 때까지 (20-30분) 재평형화시켰다.
이어서, PDE5 억제제들 (타달라필, 실데나필, 바르데나필 및 유데나필) 또는 비히클들을 누적 방식으로 세미-롱 증분 형식으로 10-9 내지 3.10-5의 농도 범위로 5분마다 첨가하였다.
결과를 도 1에 나타내었다. 유데나필은 시험된 다른 PDE-5 억제제들에 비해 더 큰 억제 효과를 나타내어 인간 방광 스트립의 카바콜에 의해 유도된 수축을 이완시켰다.
실험 2: 인간 방광 스트립의 EFS 에 의해 유도된 수축에 미치는 유데나필 / 알푸조신 복합제의 분석
스트립의 어느 한쪽에 위치되어 스티뮬레이터 (Bionic System Nozay, France)에 연결된 두개의 백금 전극을 통하여, 전기장 자극(EFS)을 스트립에 인가하였다. 전기장 자극 (EFS, 30 Hz, 0.5 ms 펄스 간격, 300 mA에서 5초 트레인 간격)을 인가하여 배뇨근 스트립들을 프라이밍시켰다. 안정한 응답이 얻어질 때까지 반복하여 자극시켰다. 자극이 이전 자극과의 차이가 10% 이내이면 응답이 안정한 것으로 고려한다. 세척 후, 주파수-반응 곡선을 구축하였다; 전기 자극으리 주파수를 증가시키면서 (5, 10, 15, 20, 30, 40 Hz) 매 2분 마다 인가하였다. 최초 주파수-반응 곡선 완료 후, 방광 스트립을 세척하고, 스트립들을 알푸조신 10-6M 또는 유데나필 10-5M 또는 알푸조신 10-6M + 유데나필 10-5M 또는 비히클과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 이전과 동일한 EFS 변수를 이용하여 두번째 주파수-반응 곡선을 생성한다.
결과를 도 2에 나타내었다. 인간 방광 스트립의 EFS에 의해 유도된 수축에 대하여, 유데나필과 알푸조신의 특정 조합이, 각각의 화합물 단독에 비해 상승적인 억제 효과를 나타낸다.
실험 3: 인간 방광 스트립의 EFS 에 의해 유도된 수축에 미치는 유데나필 / 탐 술로신 조합의 분석
스트립의 어느 한쪽에 위치되어 스티뮬레이터 (Bionic System Nozay, France)에 연결된 두개의 백금 전극을 통하여, 전기장 자극(EFS)을 스트립에 인가하였다. 전기장 자극 (EFS, 30 Hz, 0.5 ms 펄스 간격, 300 mA에서 5초 트레인 간격)을 인가하여 배뇨근 스트립들을 프라이밍시켰다. 안정한 응답이 얻어질 때까지 반복하여 자극시켰다. 자극이 이전 자극과의 차이가 10% 이내이면 응답이 안정한 것으로 고려한다. 세척 후, 주파수-반응 곡선을 구축하였다; 전기 자극으리 주파수를 증가시키면서 (5, 10, 15, 20, 30, 40 Hz) 매 2분 마다 인가하였다. 최초 주파수-반응 곡선 완료 후, 방광 스트립을 세척하고, 스트립들을 탐술로신 10-6M 또는 유데나필 10-5M 또는 탐술로신 10-6M + 유데나필 10-5M 또는 비히클과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 이전과 동일한 EFS 변수를 이용하여 두번째 주파수-반응 곡선을 생성한다.
결과를 도 3에 도시하였다. 유데나필과 탐술로신의 조합은 각각의 화합물 단독과 비교할 때 인간 방광 스트립읜 EFS에 의해 유도된 수축에 대해 이렇다할 상승적인 억제 효과를 나타내지 못하였다.
실험 4: 인간 방광 스트립의 EFS 에 의해 유도된 수축에 미치는 유데나필 / 옥시부티닌 조합의 분석
스트립의 어느 한쪽에 위치되어 스티뮬레이터 (Bionic System Nozay, France)에 연결된 두개의 백금 전극을 통하여, 전기장 자극(EFS)을 스트립에 인가하였다. 전기장 자극 (EFS, 30 Hz, 0.5 ms 펄스 간격, 300 mA에서 5초 트레인 간격)을 인가하여 배뇨근 스트립들을 프라이밍시켰다. 안정한 응답이 얻어질 때까지 반복하여 자극시켰다. 자극이 이전 자극과의 차이가 10% 이내이면 응답이 안정한 것으로 고려한다. 세척 후, 주파수-반응 곡선을 구축하였다; 전기 자극으리 주파수를 증가시키면서 (5, 10, 15, 20, 30, 40 Hz) 매 2분 마다 인가하였다. 최초 주파수-반응 곡선 완료 후, 방광 스트립을 세척하고, 스트립들을 옥시부티닌 10-8M 또는 유데나필 10-5M 또는 옥시부티닌 10-8M + 유데나필 10-5M 또는 비히클과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 이전과 동일한 EFS 변수를 이용하여 두번째 주파수-반응 곡선을 생성한다.
결과를 도 4에 도시하였다. 인간 방광 스트립의 EFS에 의해 유도된 수축에 대하여, 유데나필과 알푸조신의 특정 조합이, 각각의 화합물 단독에 비해 상승적인 억제 효과를 나타낸다.

Claims (11)

  1. 두가지 활성 물질, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 및 유데나필, 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물을 포함하여 이루어지는 약제.
  2. 두가지 활성 물질, 즉: 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종 및 유데나필, 또는 유데나필, 알푸조신 및 옥시부티닌 중 어느 하나의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 수화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여 형태인 약제 또는 의약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 활성 물질은 별개의 투여 형태로 포함되어 있는 약제 또는 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과민성 방광 치료를 위한 약제 또는 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 단위 투여 형태로서 조성되는 것인 약제 또는 의약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 각각의 활성 물질은 별개의 투여 형태로서 조성되는 것인 약제 또는 의약 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여 형태는 고체 형태인 것인 약제 또는 의약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 동시에 투여되는 것인 약제 또는 의약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 순차적으로 투여되는 것인 약제 또는 의약 조성물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알푸조신과 옥시부티닌 중 1종과 유데나필은 경구 투여되는 것인 약제 또는 의약 조성물.
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