CN102046163A - 使用乌地那非(udenafil)与阿呋唑嗪(alfuzosin)或奥昔布宁(oxybutynin)组合治疗膀胱过度活动症 - Google Patents

使用乌地那非(udenafil)与阿呋唑嗪(alfuzosin)或奥昔布宁(oxybutynin)组合治疗膀胱过度活动症 Download PDF

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Abstract

本发明涉及两种活性剂的特定组合：乌地那非(udenafil)，与阿呋唑嗪(alfuzosin)和奥昔布宁(oxybutynin)其中之一，以及使用所述组合治疗膀胱过度活动症。

Description

使用乌地那非(udenafil)与阿呋唑嗪(alfuzosin)或奥昔布宁(oxybutynin)组合治疗膀胱过度活动症
技术领域
本发明涉及使用乌地那非与阿呋唑嗪或奥昔布宁的特定组合来制备用于治疗膀胱过度活动症的药物。
背景技术
膀胱过度活动症是一种被定义为在不存在可以解释这些症状的其它病理或代谢病症时的尿急(伴有或不伴有急迫性尿失禁)的医学病症，通常伴有尿频和夜尿。尿急是定义为突发且强迫的难以推迟的排尿感。夜尿是定义为每夜苏醒一次或一次以上进行排尿。失禁不是诊断的必需病症，因为几乎一半的膀胱过度活动症患者都没有失禁。患者的生活质量基本上受这种病症影响，如社会、心理、职业、家庭、身体和性功能都受到影响。
膀胱过度活动症也可由神经疾病(例如脊髓损伤、脑血管疾病、帕金森症(Parkinsonism)或多发性硬化)或膀胱出口梗阻引起。膀胱出口梗阻在患有良性前列腺增生的男性中最为常见，且有时被称为下尿路症状(LUTS)。膀胱过度活动症包括以下三种症状群组：(1)仅有尿频和尿急，(2)尿频、尿急和尿失禁，和(3)混合型尿失禁。
膀胱的两种功能是储尿和排尿。正常膀胱是以根据肾功能规定的生理速率充盈。因为膀胱的物理性质以及神经抑制系统，膀胱可容纳大量的尿。认为抑制机制涉及副交感神经活性的抑制，和交感神经紧张度可能的增加，以产生逼尿肌松弛并允许充盈进行。在充盈期间，膀胱颈和尿道收缩，从而预防渗漏。排泄或排尿的特征在于出口颈和尿道舒张，随后逼尿肌收缩。当排尿完成时，逼尿肌松弛，膀胱颈和尿道收缩，从而封闭膀胱并允许膀胱充盈。排尿过程涉及大脑和脊髓中与下尿路的解剖学组分相协调的神经回路(传入和传出神经途径，以及中枢和外周神经递质)。
抗胆碱能/解痉药物是膀胱过度活动症的首选药物，因为它们已被证实在抑制逼尿肌过早收缩、增强膀胱储存和减轻症状方面是最有效的药剂。抗胆碱能和解痉药剂是通过拮抗胆碱能毒蕈碱型受体发挥作用，不同的副交感神经脉冲借此引起逼尿肌收缩。
黄酮哌酯(flavoxate)显示减轻膀胱炎、尿道炎、前列腺炎和尿道膀胱炎/尿道膀胱三角炎的症状。达非那新(darifenacin)、奥昔布宁、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和曲司氯铵(trospium)显示用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。
在5种已知的毒蕈碱亚型中，M3似乎在临床上与人类膀胱最有关联：平滑肌(包括膀胱中的肌肉)的收缩主要由M3受体介导。抑制膀胱中的毒蕈碱型受体会导致膀胱收缩降低、残尿体积增多和逼尿肌压力减小。奥昔布宁、托特罗定、达非那新、索非那新和曲司氯铵拮抗毒蕈碱型受体上的乙酰胆碱对逼尿肌的作用，且被称为抗毒蕈碱剂。
治疗膀胱过度活动症的现有疗法会伴有副作用，包括便秘、视觉调节异常、干眼症和口干症，它们很难被一些使用者所忍受。因此，尽管可以使用现有治疗，但对于膀胱过度活动症的有效且可接受的医学治疗仍然有着未满足且不断增长的庞大需求。WO2007/113243公开了使用环3’，5’-单磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)活性的抑制剂，视情况组合各种其它的治疗剂来治疗膀胱过度活动症。申请人在探寻膀胱过度活动症的有效且可接受的医学治疗时，发现了两种活性剂的特定组合：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，对于治疗膀胱过度活动症尤其有效。
发明内容
本发明的一个目的是一种药物，其包含两种活性剂：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物。
本发明的另一个目的是一种医药组合物，其包含两种活性剂：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物或医药组合物采用单位剂型。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物或医药组合物的每一种活性剂是以不同的剂型包含在内。
本发明的另一个目的是使用乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一作为治疗膀胱过度活动症的活性剂。
本发明的另一个目的是乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一作为活性剂用于治疗膀胱过度活动症或用在膀胱过度活动症的治疗中。
在一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一是配制成一个单位剂型。在另一个实施方案中，每一种活性剂是配制成分开的剂型。所述剂型优选是固体形式。
在一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一被同时施用。在另一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一被依次施用。
在另一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一口服施用。
附图说明
图1：PDE5抑制剂对用卡巴胆碱(carbachol)预收缩的人类膀胱条的作用。数据是使用N个不同患者的膀胱样品的N个实验的平均值±SEM：对于运载体、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、乌地那非来说N＝3，且对于他达拉非(tadalafil)来说N＝2。
图2：阿呋唑嗪、乌地那非或两者的组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩的作用。数据是使用N个不同患者的膀胱样品的N个实验的平均值±SEM：对于运载体、阿呋唑嗪、乌地那非来说N＝4，且对于阿呋唑嗪+乌地那非来说N＝3。FRC：频率响应曲线
图3：坦索罗辛(tamsulozin)、乌地那非或两者的组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩的作用。数据是使用N个不同患者的膀胱样品的N个实验的平均值±SEM：对于运载体、坦索罗辛、乌地那非来说N＝4，且对于坦索罗辛+乌地那非来说N＝3。FRC：频率响应曲线
图4：奥昔布宁、乌地那非或两者的组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩的作用。数据是使用N个不同患者的膀胱样品的N个实验的平均值±SEM：对于运载体和乌地那非来说N＝6，且对于奥昔布宁和奥昔布宁+乌地那非来说N＝4。FRC：频率响应曲线
具体实施方式
申请人在探寻膀胱过度活动症的有效且可接受的医学治疗时，发现了两种活性剂的特定组合：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，对于治疗膀胱过度活动症尤其有效。
本发明的一个特征在于本发明所用的活性剂的组合是“增效性的”，意思是共同施用乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一的治疗效果大于它们相加的效果。
本发明的一个目的是一种药物，其包含两种活性剂：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物。
所述药物旨在用于治疗膀胱过度活动症。
乌地那非具有下式：5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰胺基磺酰基)苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮。
阿呋唑嗪的化学命名为(R，S)-N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲胺基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐。
奥昔布宁的化学命名为4-二乙胺基丁-2-炔基-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酸酯。
本发明涵盖乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁的所有活性形式，包括其游离形式(游离酸或碱形式)，以及所有药学上可接受的盐、前药、多晶型物、水合物、溶剂化物和立体异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指在施用给接受者后能够提供(直接或间接)本发明化合物的任何药学上可接受的盐。
举例来说，本发明所用的化合物的药学上可接受的盐是通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成而来。一般来说，所述盐是例如通过将乌地那非的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备。一般来说，优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂盐，和有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。盐和衍生物的制备可通过此项技术中已知的方法进行。
如本文所用的术语“溶剂化物”意思是化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中合适溶剂分子并入晶格中。合适溶剂在所施用剂量下是生理学上可容许的。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水作为溶剂时，分子被称为“水合物”。
术语“前药”是以其最广泛的意义使用，且涵盖在体内转换为本发明化合物的那些衍生物。所述衍生物容易被所属领域技术人员想到，且包括(取决于分子中存在的官能团，)但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。前药设计一般性地描述于Hardma等人(编)，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16页(1996)。
为了说明，前药可通过例如酯或酰胺键的水解，借此在所得产物上引入或暴露官能团来转换为药理学活性形式。前药可设计成与内源化合物反应以形成水溶性结合物，其进一步增强化合物的药理学性质，例如延长循环半衰期。或者，前药可设计成例如用葡糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或乙酸盐对官能团进行共价修饰。所得结合物可被灭活并在尿中排泄，或变得比母体化合物更有效。高分子量结合物也可排泄到胆汁中，发生酶促分解，并释放回循环中，从而有效地增加原来施用的化合物的生物半衰期。尤其有利的衍生物或前药是当所述化合物施用给患者时可增加本发明化合物的生物利用度(例如通过让口服施用的化合物更容易吸收到血液中)的那些，或是相对于母体物质可促进母体化合物递送到生物区室中(例如大脑或淋巴系统)的那些。用于本发明中的化合物可采用游离化合物或溶剂化物(例如水合物)的结晶形式。
本发明所用的本发明化合物或其盐或溶剂化物优选采用药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式意思是“尤其”具有药学上可接受的纯度水平，不包括正常的医药添加剂如稀释剂和载剂，且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物的纯度水平优选大于50％，更优选大于70％，最优选大于90％。在一个优选实施方案中，本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平大于95％。
本发明的另一个目的是一种医药组合物，其包含两种活性剂：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
所述医药组合物旨在用于治疗膀胱过度活动症。
“药学上可接受”意思是载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害。一般来说，医药组合物包含有效量的活性化合物连同药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂。所述组合物包含：具有各种缓冲内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂；添加剂，例如清洁剂和增溶剂(例如吐温80(Tween 80)、聚山梨酯80(Polysorbate 80))、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳汞(Thimersol)、苯甲醇)和填充物质(bulking substance)(例如乳糖、甘露醇)；将物质掺入例如聚乳酸、聚乙醇酸等聚合化合物的颗粒制剂中或脂质体中。也可使用透明质酸，且其可具有增进循环中的持续时间的作用。医药组合物任选地可包含其它药学上可接受的液态、半固态或固态稀释剂，其充当医药运载体、赋形剂或介质，包括(但不限于)聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、硬脂酸镁、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、淀粉、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯树胶、磷酸钙、矿物油、可可脂和可可油。所述组合物可影响抑制剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。
以上描述的本发明包含医药组合物或药物和其用途，其中单独剂量含有两种活性剂：乌地那非，与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一。在替代方案中，活性剂可以分开的剂型同时或依次施用。出于本申请的目的，将这些替代方案描述为伴随施用。
打算口服使用的药物或医药组合物可根据此项技术中已知的用于制造药物或医药组合物的任何方法制备，且所述组合物可含有一种或一种以上选自由增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的药剂，以便提供药学上精美且可口的制剂。片剂含有活性剂与适用于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不经包衣，或用已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供历经较长时间的持续作用。口服使用的组合物也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固态稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油介质如花生油、液态石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液含有活性物质与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。油性悬浮液可通过悬浮活性成分于适当油中来配制。也可使用水包油型乳液。适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或一种以上防腐剂的混合物。
本发明的药物或医药组合物可采用无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。本发明的活性剂也可以用于直肠施用的栓剂形式施用。对于局部使用，可使用含有本发明化合物的乳膏、油膏、凝胶、溶液或悬浮液等。本发明的化合物也可配制成用于吸入施用。本发明的化合物也可通过此项技术中已知的方法用透皮贴剂施用。
本发明的医药组合物或药物可作为单位剂型呈现，且可通过药学领域中熟知的任何方法制备。术语“单位剂型”意思是单个剂量，其中所有活性和非活性成分组合于适当系统中，使得患者或将药物施用给受试对象的人员可打开含有整个剂量的单个容器或包装，且不必将从来自两个或两个以上容器或包装的任何组分混合到一起。单位剂型的典型实例是用于口服施用的片剂或胶囊、用于注射的单剂量小瓶或用于直肠施用的栓剂。单位剂型的这个清单并不打算以任何方式构成限制，而仅仅是代表药学领域中单位剂型的典型实例。
本发明的医药组合物或药物也可作为试剂盒呈现，借此可以是活性或非活性成分、载剂、稀释剂等的两种或两种以上组分是与有关受试对象或将药物施用给受试对象的人员如何制备实际剂型的说明书一起提供。所述试剂盒可在其中具有所有必需的物质和成分，或其可含有有关如何使用或制造物质或组分的必须由患者或将药物施用给患者的人员独立获得的说明书。
在本发明的一个实施方案中，上文描述的药物或医药组合物采用单位形式。
在本发明的另一个实施方案中，上文描述的药物或医药组合物的每一种活性剂是分开的剂型。
本发明的另一个目的是使用乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一作为活性剂治疗膀胱过度活动症。
本发明的另一个目的是上文描述的药物或医药组合物，其用于治疗膀胱过度活动症。
本发明的另一个目的是上文描述的药物或医药组合物，其用于膀胱过度活动症的治疗中。
本发明的另一个目的是乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，其作为活性剂用于膀胱过度活动症的治疗中。
本发明的另一个目的是治疗膀胱过度活动症的组合疗法，其中活性剂中的一种是乌地那非或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物，另一种是阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物。
本发明的另一个目的是在需要治疗的受试对象中治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包含共同施用治疗有效量的两种活性剂：乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物。
术语“施用”活性剂应理解为向需要治疗的受试对象提供本发明的活性剂，其采用可以治疗上有用的形式和治疗有效量引入个体体内的形式，包括(但不限于)：口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等；注射剂型，例如IV、BvI或DP等；透皮剂型，包括乳膏、凝胶、粉末或贴剂；颊用剂型；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液等；和直肠栓剂。
术语“治疗有效量”是指适当组合物和适当剂型中的本发明活性剂的量足以治疗或预防膀胱过度活动症的症状、发展或发作。治疗有效量可依据抑制剂、受试对象的膀胱过度活动症的状态或其严重性，和欲治疗的受试对象的年龄、体重等变化。治疗有效量可依据包括例如特定抑制剂、施用途径、受试对象的状况以及所属领域技术人员所了解的其它因素的多种因素中的任一种变化。
术语“治疗”一般是指试图改变所治疗受试对象的天然过程的干预，且可为预防目的实施或在临床病理学过程中实施。期望效果包括(但不限于)预防疾病发生或复发，减轻症状，遏制、减少或抑制疾病的任何直接或间接病理结果，改善或缓和疾病状态，和引起预后的好转或改良。
在本发明的一个实施方案中，两种活性剂乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一配制成单位剂型，用于治疗膀胱过度活动症或用于膀胱过度活动症的治疗中。
在本发明的另一个实施方案中，每一种活性剂配制成分开的剂型，用于治疗膀胱过度活动症或用于膀胱过度活动症的治疗中。
在本发明的一个优选实施方案中，所述剂型可为固体形式。固体剂型包括片剂、胶囊、药丸、锭剂或含片、扁胶剂或颗粒。或者，可使用类蛋白质封装或脂质体封装。
在本发明的一个优选实施方案中，两种活性剂乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一打算口服施用。在一个实施方案中，所述活性剂采用口服固体形式。在一个特定实施方案中，它们可采用速溶形式或控释形式。控释形式涵盖包含并入到惰性基质中的组合物的制剂，所述惰性基质允许通过扩散或浸出机制进行释放，例如树胶。缓慢变质基质如褐藻酸盐、多糖也可并入到制剂中。
一般来说，制剂将包含本发明的制剂和惰性成分，所述惰性成分为制剂提供保护对抗胃部环境，并允许生物活性物质释放到肠内。
必要时，用于本发明中的化合物可经化学修饰，使得口服递送是有效的。预期的化学修饰一般是将至少一个部分连接于化合物分子自身，其中所述部分允许(a)抑制蛋白水解，和(b)从胃或肠吸收到血流中。同样预期在体内化合物的总稳定性的提高和循环时间的延长。所述部分的实例包括聚乙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。可使用的其它聚合物是聚-1，3-二氧戊环和聚-1，3，6-三氧六环(poly-1，3，6-tioxocane)。
组合物可以粒度约为例如1mm的颗粒或球粒形式作为精细微粒包含在制剂中。用于胶囊施用的物质的制剂也可为粉末、轻微压缩的栓剂或甚至片剂。组合物任选地通过压缩来制备。
进一步预期在固体剂型组合物中，组合物包含崩解剂。用作崩解剂的物质包括(但不限于)淀粉、羟基乙酸淀粉钠、安柏莱特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、褐藻酸钠、明胶、橙皮、羧甲基纤维素酸(acid carboxymethyl cellulose)、天然海绵和膨润土。另一种形式的崩解剂是不可溶的阳离子交换树脂。树胶粉也可用作崩解剂和粘合剂，且可包括例如琼脂、卡拉亚胶(Karaya)或黄芪胶等树胶粉。褐藻酸和其钠盐也可用作崩解剂。进一步预期医药组合物包含粘合剂，以便将治疗剂保持在一起形成硬片剂，且示例性粘合剂包括来自天然产物的物质，例如阿拉伯胶、黄芪胶、淀粉和明胶。其它的崩解剂包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)可于醇溶液中使用以使治疗剂成粒。
进一步预期医药组合物包含减摩剂以预防配制过程中的粘附。润滑剂包括(但不限于)硬脂酸(包括其镁盐和钙盐)、聚四氟乙烯(PTFE)、液态石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
也可提供可在配制过程中改进医药组合物的流动性质并在压缩过程中帮助重排的助流剂。示例性助流剂包括淀粉、滑石粉、热解硅石(pyrogenic silica)和水合硅铝酸盐。为了帮助组合物溶解到水性环境中，预期并入表面活性剂作为湿润剂。示例性表面活性剂包括阴离子洗涤剂，例如月桂基硫酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠(dioctyl sodium sulfo succinate)和磺酸二辛酯钠(dioctyl sodium sulfonate)。预期使用阳离子清洁剂，包括(例如且不限于)苯扎氯铵(benzalkonium chloride)或苄索氯铵(benzethonium chloride)。也预期组合物使用聚桂醇(lauromacrogol)400、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯(polysorbate)40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素作为表面活性剂。因此进一步提供包含这些表面活性剂中单独一种或不同比率的混合物的组合物。
视情况，在医药组合物中包含添加剂以增强化合物的吸收，所述添加剂包括(例如且不限于)脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸。
在一个特定实施方案中，还提供控释制剂。将制剂并入允许通过扩散或浸出机制进行释放的惰性基质(例如树胶)中。也可将缓慢变质基质如褐藻酸盐、多糖并入制剂中。另一种形式的控制释放是利用基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即药物封闭在半透膜中，所述半透膜允许水进入并通过渗透作用经由单个小开口推出药物。一些肠溶包衣也具有缓释作用。
本文公开的组合物中可使用其它包衣，包括例如可应用于包衣锅中的各种糖。组合物还包括薄膜包衣片，且这种情况下使用的物质被分成两组。第一组包括非肠溶物质，例如且不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮(providone)和聚乙二醇。第二组由是常见邻苯二甲酸酯的肠溶物质组成。也预期物质混合物提供最佳薄膜包衣。薄膜包衣可用包衣锅(pan coater)或流化床或通过压制包衣法形成。
药学上可接受的载剂包括碳水化合物，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。用于制剂中的其它成分可包括DPPC、DOPE、DSPC和DOPC。可使用天然或合成表面活性剂。可使用PEG(甚至与其在化合物衍生中的使用无关)。可使用葡聚糖，例如环状葡聚糖(cyclodextran)。可使用环糊精(cyclodextrin)。可使用胆汁盐和其它相关增强剂。可使用纤维素和纤维素衍生物。可使用氨基酸，例如用于缓冲液制剂中。
也预期使用脂质体、微胶囊或微球体、包合络合物或其它类型的载剂。
应了解，当使用本文描述的任何组合时，本发明的活性剂将在合理的时段内施用给患者。
在本发明的一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一可处于相同的药学上可接受的载剂中，且因此同时施用。在本发明的另一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一可处于分开的医药载剂中，例如可同时服用的常规口服剂型。
术语“组合”也指化合物以分开的剂型提供且依次施用的情况。
在本发明的另一个实施方案中，乌地那非与阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一可处于分开的医药载剂中，例如可在合理时段内依次服用的常规口服剂型。
因此，举例来说，一种活性组分可以片剂形式施用，然后在合理时段内第二种活性组分以口服剂型如片剂或速溶口服剂型施用。
“速溶口服制剂”意思是当放在患者舌头上时，在约10秒内溶解的口服递送形式。
“合理时段”意思是不超过约1小时的时段。也就是说，例如，如果提供片剂形式的第一种活性组分，那么在1小时内应采用相同类型剂型或提供有效药物递送的另一种剂型施用第二种活性组分。本发明的活性剂可以提供最佳医药功效的剂量施用给需要所述治疗的受试对象(人和动物，包括伴侣动物，例如狗、猫和马)。应了解，在任何特定应用中所必需的剂量在个体之间不仅随着选择的特定活性剂或组合物而变化而且也随着施用途径、所治疗病症的性质、患者年龄和情形、并用药疗或患者随后遵循的特殊饮食和所属领域技术人员认可的其它因素而变化，其中适当剂量最终是取决于主治医师的判断。
本发明的活性剂的合适剂量水平是约：
乌地那非：50mg到200mg/受试对象/天，
阿呋唑嗪：7.5mg到10mg/受试对象/天，
奥昔布宁：5mg到30mg/受试对象/天。
实施例
以下实施例是用于说明本发明，但不旨在限制其范围。
材料和方法
人膀胱条
任何组织或其它样品的实验、收集和使用是根据研究计划、所有相关法律、法规和行业规则(包括已经获得了患者书面形式的知情同意)进行。
膀胱是从因为浸润性膀胱癌而接受膀胱切除术的供者获得，所述供者根据其病历(medical chart)没有已知的膀胱功能障碍。根据法国立法，人类组织样品是在取得患者知情同意的情况下并且在经过肝炎和HIV血清学检测之后获得。
在外科手术后，立即将膀胱样品从手术室转移到病理学家的实验室，病理学家选择一片正常的膀胱顶部(bladder dome)(即没有肉眼可见的肿瘤组织)用于实验目的。这片正常样品在4℃下储存在含有青霉素(100UI/ml)和链霉素(0.1mg/ml)的Krebs-HEPES缓冲液(具有以下毫摩尔浓度的组成：NaCl 118.0；KCl 4.7；MgSO4 1.2；KH2PO4 1.2；CaCl 22.5；NaHCO3 4.2；葡萄糖11.1；HEPES 20.8；pH 7.4)中，以便在使用前得到最好的保存(最多24小时内)。
然后通过去除浆膜层和粘膜层来制备逼尿肌条(平均8mm长×4mm宽)。逼尿肌条然后以500mg的静止张力等长地安装在5ml器官浴槽(organ bath)中，所述器官浴槽装满了Krebs-HEPES缓冲液，维持在37℃且连续地用95％O2-5％CO2鼓泡。
逼尿肌条连接到力传感器(Pioden Controls Ltd，UK)，并在放大后通过使用ChartTM5软件的MacLabTM/8(AD Instruments Ltd)记录张力变化。
在每隔15min更换一次缓冲溶液后进行60min平衡后，获得激发时期(priming period)，并用KCl(100mM，10min)预收缩逼尿肌条。
药物和化学物
PDE5抑制剂购自Alsachim SAS(Strasbourg，France)。阿呋唑嗪和坦索罗辛购自Sequoia Research Products(Oxford，UK)。其它药物和化学物购自Sigma(Saint Quentin Fallavier，France)。
PDE5抑制剂的起始10-2M稀释是在100％DMSO中进行。接下来的3.10-3M稀释也在100％DMSO中进行，且随后的相继连续稀释是在蒸馏水中进行。
阿呋唑嗪、坦索罗辛或奥昔布宁的溶解是在蒸馏水中进行。
数据分析
为了评估药物抑制卡巴胆碱诱导性收缩的作用，将响应PDE5抑制剂或奥昔布宁的渐增和累积浓度或相应的运载体的浓度所导致的松弛表示为对卡巴胆碱的收缩响应的抑制百分数。
在电场刺激的实验中，将数值表示为在第一个频率响应曲线期间获得的最大收缩响应的百分数。
实验1：比较4种PDE-5抑制剂对卡巴胆碱诱导的预收缩的人类逼尿肌条的 作用
用卡巴胆碱(3.10-6M，10min)激发逼尿肌条，反复洗涤，用卡巴胆碱(10-6M)预收缩，并使其再平衡直到获得稳定响应(20-30min)。
然后以累积方式，每隔5min，以10-9到3.10-5M范围内的浓度，以半对数增量添加PDE5抑制剂(他达拉非、西地那非、伐地那非和乌地那非)。
结果显示于图1。乌地那非在松弛人类膀胱条的卡巴胆碱诱导性收缩方面比测试的其它PDE-5抑制剂发挥更大的抑制作用。
实验2：乌地那非/阿呋唑嗪的组合对人类膀胱条的EFS透导性收缩的影响 的分析
通过位于膀胱条任一侧且连接于刺激器(Bionic System Nozay，France)的两个铂电极对膀胱条施加电场刺激(EFS)。通过施加电场刺激(EFS，30Hz，0.5ms脉冲持续时间，5sec连续脉冲持续时间(train duration)，300mA)来激发逼尿肌条。重复刺激直到获得稳定响应。响应在与先前响应的差异不超过10％时被认为是稳定的。在洗涤后，构建频率-响应曲线：每隔2分钟施加一次渐增频率的电刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一个频率-响应曲线完成时，洗涤膀胱条，并用10-6M阿呋唑嗪或10-5M乌地那非或10-6M阿呋唑嗪+10-5M乌地那非或运载体培养膀胱条。然后用和之前相同的EFS参数产生第二个频率-响应曲线。
结果显示于图2。与单独的每一种化合物相比，乌地那非与阿呋唑嗪的特定组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩发挥增效抑制作用。
实验3：乌地那非/坦索罗辛的组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩的作用 的分析
通过位于膀胱条任一侧且连接于刺激器(Bionic System Nozay，France)的两个铂电极对膀胱条施加电场刺激(EFS)。通过施加电场刺激(EFS，30Hz，0.5ms脉冲持续时间，5sec连续脉冲持续时间，300mA)来激发逼尿肌条。重复刺激直到获得稳定响应。响应在与先前响应的差异不超过10％时被认为是稳定的。在洗涤后，构建频率-响应曲线：每隔2分钟施加一次渐增频率的电刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一个频率-响应曲线完成时，洗涤膀胱条，并用10-6M坦索罗辛或10-5M乌地那非或10-6M坦索罗辛+10-5M乌地那非或运载体培养膀胱条。然后用和之前相同的EFS参数产生第二个频率-响应曲线。
结果显示于图3。与单独的每一种化合物相比，乌地那非与坦索罗辛的组合并不对人类膀胱条的EFS诱导性收缩发挥增效抑制作用。
实验4：乌地那非/奥昔布宁的组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩的作用 的分析
通过位于膀胱条任一侧且连接于刺激器(Bionic System Nozay，France)的两个铂电极对膀胱条施加电场刺激(EFS)。通过施加电场刺激(EFS，30Hz，0.5ms脉冲持续时间，5sec连续脉冲串持续时间，300mA)来激发逼尿肌条。重复刺激直到获得稳定响应。响应在与先前响应的差异不超过10％时被认为是稳定的。在洗涤后，构建频率-响应曲线：每隔2分钟施加一次渐增频率的电刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一个频率-响应曲线完成时，洗涤膀胱条，并用10-8M奥昔布宁或10-5M乌地那非或10-8M奥昔布宁+10-5M乌地那非或运载体培养膀胱条。然后用和之前相同的EFS参数产生第二个频率-响应曲线。
结果显示于图4。与单独的每一种化合物相比，乌地那非与奥昔布宁的特定组合对人类膀胱条的EFS诱导性收缩发挥增效抑制作用。

Claims (11)

1.一种药物，包含两种活性剂：乌地那非(udenafil)，以及阿呋唑嗪(alfuzosin)和奥昔布宁(oxybutynin)其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物。
2.一种医药组合物，包含两种活性剂：乌地那非，以及阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一，或乌地那非、阿呋唑嗪和奥昔布宁中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的药物或根据权利要求2所述的医药组合物，其为单位剂型。
4.根据权利要求1的药物或根据权利要求2所述的医药组合物，其中每一种活性剂是以不同的剂型包含在内。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物或医药组合物，其用于治疗膀胱过度活动症。
6.根据权利要求5所述的药物或医药组合物，其中乌地那非以及阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一是配制成单位剂型。
7.根据权利要求5所述的药物或医药组合物，其中每一种活性剂是配制在分开的剂型中。
8.根据权利要求5-7任一项所述的药物或医药组合物，其中所述剂型是固体形式。
9.根据权利要求7所述的药物或医药组合物，其中乌地那非以及阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一被同时施用。
10.根据权利要求7所述的药物或医药组合物，其中乌地那非以及阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一被依次施用。
11.根据权利要求5-10任一项所述的药物或医药组合物，其中乌地那非以及阿呋唑嗪和奥昔布宁其中之一被口服施用。
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