KR101071877B1 - 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유데나필 산부가염, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 유데나필이 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 및 사이크라민산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산과 결합한 유데나필 산부가염은 수용성 매질에 대한 용해도가 월등히 우수하고, 결정성을 갖고 있으며 수분에 대한 안정성도 우수하여 약학적 조성물의 활성 성분으로 유용하다.
유데나필, 옥살산염, 벤젠설폰산(베실산)염, 캠포설폰산(캠실산)염, 신남산염, 아디프산염, 사이크라민산염, 용해도, 결정성, 흡습성

Description

유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Acid salt of Udenafil, Preparation process thereof and Phamaceutical composition comprising the same}

본 발명은 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 수용성 매질에 대한 용해도가 좋고, 안정성이 탁월한 결정형으로서, 특히, 수분에 대한 안정성이 우수한 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 PDE-5 억제제인 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐렌아미도술포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물 ['유데나필' (WO 00/027848, 대한민국 등록특허 제0353014호 등)]은 PDE-5에 대한 선택성이 기존의 화합물보다 획기적으로 개선되어 부작용을 크게 경감시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다:

[화학식 1]

Figure 112009009998356-pat00001

또한, 상기 유데나필은 최대혈중 농도 도달시간이 1시간으로서 약효가 신속하게 발현됨과 동시에 체내 반감기가 12시간으로 약효가 지속적으로 발현되어 1일 1회 복용이 가능한 장점을 가진 것으로 알려져 있다.

그러나, 유데나필은 각각 6.5 및 12.5 정도의 pKa1, pKa2 값을 갖고, 수화물이나 용매화물이 아닌 백색 또는 미백색의 분말 형태를 띄는 화합물로서 물 등의 수용성 매질에 용해되기 어려운 특성을 나타낸다.

약물의 용해도는 약물의 체내 흡수에 영향을 미치는 여러 인자 중 하나로, 수용성 매질에서의 약물의 용해는 전신흡수의 중요한 전 단계이다. 특히, 수용성이 낮은 약물은 위장관내에서 용해되는 속도가 흔히 전신흡수 속도를 결정하는 인자가 되므로 용해시험의 결과에 따라 약물의 생체이용율을 예측하게 된다. 따라서, 약물이 바람직한 생체이용율 및 치료효과를 나타내기 위해서는 수용성 매질에서의 적절한 용해도를 가져야 한다. 용해도가 낮은 화합물 혹은 난용성 화합물의 경우 불규칙적인 흡수를 나타내므로 효율적인 치료 효과를 기대하기 어려우며, 특히, 위장관 에서의 용해도가 낮은 약물의 경우 그 약물을 위해 특별히 고안된 제형의 경우를 제외하고는 흡수가 완전히 이루어지지 않는 문제점이 있다. 이에 효과적인 약효발현을 위해서 난용성 화합물인 유데나필의 용해도를 보다 향상시킬 필요가 있다.

한편, 대한민국 특허공고 제95-6710 호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 조건으로서 높은 용해도 외에 우수한 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 충족시켜야 한다고 기술되어 있다. 따라서, 어떤 활성 성분의 염이 약학적 조성물에 유용하게 적용되기 위해서는 안정성이 탁월하고 장기간 보관이 가능한 결정성을 띌 필요가 있으며, 가수분해 및 화학적 분해에 대한 인자로서 작용할 수 있는 수분에 대하여 안정하여야 한다.

본 발명은 물 등의 수용성 매질에 대한 용해도가 우수하고, 수분에 대해 안정하며 결정형을 띔에 따라 약학적 조성물에 적용되기에 적합한 신규한 유데나필 산부가염을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 상기 유데나필 산부가염의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 유데나필 산부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 유데나필이 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 및 사이크라민산로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 유기산과 결합된 유데나필 산부가염을 제공한다.

또한, 본 발명은 유데나필을 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 및 사이크라민산로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 유데나필 산부가염 제조방법을 제공한다.

그리고, 본 발명은 상기 유데나필 산부가염을 유효성분으로 함유하고, 발기부전, 간문맥항진증, 폐동맥고혈압, 하부요로 이상증상을 수반한 전립선 비대증, 심부전증 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학적 조성물을 제공한다.

이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 대하여 설명하기로 한다.

발명의 일 구현예에 따라, 유데나필이 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 및 사이크라민산로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 유기산과 결합된 유데나필 산부가염이 제공된다.

본 발명자들의 실험 결과, 상기 유데나필의 옥살산염, 벤젠설폰산(베실산)염, 캠포설폰산(캠실산)염, 신남산염, 아디프산염 또는 사이크라민산염은 유데나필의 다른 산부가염에 비해 결정화가 용이하며 흡습성도 적을 뿐 아니라 안정성(특히, 수분 안정성)도 뛰어나 약학적 조성물에 적용되기에 매우 적합하고 산업적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들 산부가염은 유데나필 또는 이의 다른 산부가염이 거의 용해되지 않는 것에 비하여, 수용성 매질에 대한 용해도가 월등히 높은 것으로 나타났다.

따라서, 발명의 일 구현예에 따른 유데나필의 특정 산부가염은 유데나필의 생체이용율을 보다 향상시켜 우수한 치료 효과를 달성할 수 있게 한다. 또한, 상기 유데나필의 특정 산부가염은 그 결정성으로 인해 안정성(특히, 수분 안정성)이 우수하고 장기간 보관이 가능하며 제형으로서의 가공성이 우수한 약학적 조성물의 제공을 가능케 한다.

한편, 상기 유데나필의 산부가염 중에서도, 유데나필 아디프산염, 캠포설폰산염 또는 옥살산염이 바람직하게 사용될 수 있다. 본 발명자들의 실험 결과, 발명 의 일 구현예에 따른 6 가지 산부가염 중에서도 이들 3가지 염이 물 등의 수용성 매질에 대한 보다 우수한 용해도를 나타내어 활성 성분인 유데나필의 보다 우수한 생체이용율을 달성케 할 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 유데나필 아디프산염은 이들 3 가지 염 중에서도 가장 우수한 용해도를 나타낼 수 있어 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 발명의 일 구현예에 따른 유데나필 산부가염들은 하기 <화학식2>로 표시될 수 있다:

<화학식2>

Figure 112009009998356-pat00002

상기 식에서, X-

Figure 112009009998356-pat00003
(옥살레이트),
Figure 112009009998356-pat00004
(아디피에이트),
Figure 112009009998356-pat00005
(벤젠설포네이트),
Figure 112009009998356-pat00006
(캠포설포네이트),
Figure 112009009998356-pat00007
(신나메이트) 또는
Figure 112009009998356-pat00008
(사이크라메이트)를 나타낸다.

이와 같이, 유데나필의 특정 위치 아민기에 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 또는 사이크라민산이 결합된 유데나필의 산부가염은 결정화가 용이하여, 우수한 안정성(특히, 우수한 수분 안정성)을 나타내고 제형화가 용이하며 장기간 보관이 가능하면서도, 수용성 매질에 대한 보다 우수한 용해도를 나타낼 수 있다.

따라서, 이러한 유데나필 산부가염을 사용하여 활성 성분의 생체이용율이 뛰어나 우수한 치료 효과를 발현할 수 있으면서도, 우수한 안정성 등을 나타내는 약학적 조성물이 제공될 수 있다.

한편, 발명의 다른 구현예에 따라, 상술한 유데나필 산부가염의 제조방법이 제공된다. 이러한 유데나필 산부가염 제조방법은 유데나필을 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 및 사이크라민산로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 유기산과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.

상기 유데나필 산부가염의 구체적인 제조방법을 살피면 다음과 같다.

먼저, 유데나필 산부가염의 제조를 위한 반응물로 되는 하기 화학식 1의 유데나필은, WO 00/027848 등에 공지된 바와 같이, 다음의 3 단계로 요약되는 방법에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 1]

Figure 112009009998356-pat00009

첫 번째 단계로서, 4-[2-프로필옥시-5-(클로로설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조한다. 이의 제조를 위하여, 일정량의 4-[2-프로필옥시벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 클로로설폰산과 반응시킬 수 있다.

이어서, 두 번째 단계에서, 상기 첫 번째 단계에서 얻어진 화합물과 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘을 반응시켜 4-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐) 벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조할 수 있다. 이때, 이러한 반응은 디클로로메탄 등의 용매 내에서 진행될 수 있다.

마지막 세 번째 단계로서, 상기 두 번째 단계에서 얻어진 화합물을 t-부탄올 등의 용매에 녹이고 이 용액에 일정량의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 반응시킴으로서, 상기 화학식 1의 유데나필을 제조할 수 있다.

한편, 발명의 다른 구현예에 따른 유데나필 산부가염 제조방법에서는, 이렇게 얻어진 유데나필을 상술한 6 가지 유기산 중 어느 하나와 반응시켜 유데나필 산 부가염을 얻을 수 있으며, 이러한 반응 공정은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다:

<반응식 1>

Figure 112009009998356-pat00010

상기 식에서, HX는 옥살산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 신남산, 아디프산 또는 사이크라민산을 나타내며, X-는 이들 유기산에서 유래한

Figure 112009009998356-pat00011
(옥살레 이트),
Figure 112009009998356-pat00012
(아디피에이트),
Figure 112009009998356-pat00013
(벤젠설포네이트),
Figure 112009009998356-pat00014
(캠포설포네이트),
Figure 112009009998356-pat00015
(신나메이트) 또는
Figure 112009009998356-pat00016
(사이크라메이트)를 나타낸다.

이때, 상기 유데나필과 유기산의 반응은 이들 반응물을 용해시켜 산- 염기 반응을 진행시킬 수 있는 임의의 유기 용매 내에서 진행될 수 있다. 다만, 상기 산-염기 반응이 적절히 진행되어 상기 유데나필과 유기산이 당량비로 결합된 산부가염이 제조될 수 있도록 하기 위해, 위