RU2328495C2 - Производное бензофурана - Google Patents

Производное бензофурана Download PDF

Info

Publication number
RU2328495C2
RU2328495C2 RU2005131018/04A RU2005131018A RU2328495C2 RU 2328495 C2 RU2328495 C2 RU 2328495C2 RU 2005131018/04 A RU2005131018/04 A RU 2005131018/04A RU 2005131018 A RU2005131018 A RU 2005131018A RU 2328495 C2 RU2328495 C2 RU 2328495C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzofuran
pyridazin
dihydro
group
methyl
Prior art date
Application number
RU2005131018/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005131018A (ru
Inventor
Сейити САТО (JP)
Сейити Сато
Томоюки КОСИ (JP)
Томоюки КОСИ
Тосими МИЗОГУТИ (JP)
Тосими МИЗОГУТИ
Киоко ЯСУОКА (JP)
Киоко ЯСУОКА
Нацуйо КУМАИ (JP)
Нацуйо КУМАИ
Дзунко ТОЦУКА (JP)
Дзунко ТОЦУКА
Масахиро ТАМУРА (JP)
Масахиро Тамура
Масао ОХКУТИ (JP)
Масао ОХКУТИ
Original Assignee
Кова Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Ко., Лтд. filed Critical Кова Ко., Лтд.
Publication of RU2005131018A publication Critical patent/RU2005131018A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2328495C2 publication Critical patent/RU2328495C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):
Figure 00000001
где R1 представляет C1-C12алкильную группу, которая может иметь заместитель, или C2-C12алкенильную группу, которая может иметь заместитель, где указанный заместитель представляет собой С6-С14арильную группу, которая может быть замещена атомами галогена; каждый из R2 и R3 представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, дигидроксиалкильную группу, или R2 и R3 образуют вместе с соседним атомом азота 5-членную, 6-членную или 7-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой; и пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи или его соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, применению в качестве лекарственного средства и способу лечения. Указанное соединение демонстрирует ингибирующую эффективность в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) и улучшенную всасываемость при оральном введении. 7 н. 9 з.п. ф-лы. 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к производному бензофурана, которое обладает превосходной ингибирующей эффективностью в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) и высокой реабсорбцией после орального введения и, следовательно, является эффективным для профилактики или лечения аллергических заболеваний, иммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или подобных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему указанное производное в качестве активного ингредиента.
Фактор некроза опухоли (TNF-α) представляет собой воспалительный цитокин, продуцируемый клетками, такими как макрофаги. Он проявляет различные виды физиологической активности и, следовательно, является незаменимым для защиты живого организма и поддержания гомеостаза. При этом считается, что избыточное продуцирование фактора некроза опухоли (TNF-α) ответственно за аллергические, воспалительные или аутоиммунные заболевания, такие как суставной ревматизм, деформирующий артрит, астма, бронхит, атопический дерматит, воспалительное заболевание внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), и следовательно, предполагается, что соединения, проявляющие ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α действуют как профилактические или терапевтические средства для этих заболеваний.
Недавно сообщалось, что анти-TNF-α антитела и растворимые TNF-α рецепторы демонстрируют превосходную клиническую эффективность (Lancet 344 1105 (1994), Ann. Intern. Med. 130 478 (1999)), что дает более прочные основания для применения анти-TNF-α терапии.
Эти антитела и рецепторы часто называют биологическими препаратами и введение путем инъекции является неизбежным для введения пациенту. Таким образом остается необходимость в соединении с низкой молекулярной массой, которое проявляет ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α и может абсорбироваться при оральном введении.
Соединения с низкой молекулярной массой, обладающие ингибирующим действием на продуцирование TNF-α, описанные к настоящему времени, включают производные оксииндола (WO 0122966, JP-A-2001-511449), производные тиазолила (WO 0164674), производные пиррола (JP-A-2001-181187, JP-A-2000-514808), производные пиперидилпиримидина (JP-A-2001-511764), производные пиколиновой кислоты (EP 926137), производные имидазопиридина (WO 0158900), производные тетрагидротиено[2,3-c]пиридина (JP 13151779, JP 13158789, JP 13151780) и производные сульфонамида (WO 01/62751, WO 01/62715). Однако ни в одной из этих публикаций не раскрыта конкретная информация, касающаяся абсорбции после орального введения.
Другое соединение, т.е. производное дигидропиридазинона, также было описано как соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении продуцирования TNF-α (JP-A-2000-290261), но оно существенно отличается от соединений по настоящему изобретению по химической структуре.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что путем введения пиридазинильной группы в структуру бензофурана в положении 5 может быть получено соединение, которое проявляет хорошую адсорбцию после орального введения и неожиданную ингибирующую эффективность на продуцирование TNF-α и, следовательно, является эффективным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения, например, аллергических заболеваний, иммунных заболеваний или воспалительных заболеваний. Настоящее изобретение базируется на этих данных.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предлагается производное бензофурана, представленное формулой (1):
Figure 00000003
где R1 представляет алкильную группу, которая может иметь заместитель, или алкенильную группу, которая может иметь заместитель;
каждый из R2 и R3 представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, дигидроксиалкильную группу или алкинильную группу, или R2 и R3 образуют вместе с соседним атомом азота азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и
пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи
или его соль.
Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента производное бензофурана (1) или его соль.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую производное бензофурана (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения патологических состояний, вызываемых избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α), характеризующийся введением производного бензофурана (1) или его соли.
Настоящее изобретение также предлагает применение производного бензофурана (1) или его соли для производства лекарственного средства.
Соединение (1) по настоящему изобретению демонстирует великолепную ингибирующую эффективность в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) и улучшенную адсорбцию после орального введения и, следовательно, является эффективным для профилактики или лечения аллергических заболеваний, иммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или подобных патологических состояний.
Краткое описание чертежей
На чертеже показана адсорбция после орального введения соединений согласно изобретению (Примеры 7, 10 и 13).
Наилучший способ осуществления изобретения
В формуле (1), если ссылаются на алкильную, гидроксиалкильную или дигидроксиалкильную группы, либо алкильная группа, либо алкильная часть гидроксиалкильной или дигидроксиалкильной группы представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкильная группа/часть молекулы может быть линейной, разветвленной или циклической или может иметь кольцевую структуру. Примеры алкильной группы/части молекулы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
В формуле (1) алкильная группа, представленная R1, представляет собой C1-C12алкил, предпочтительно C1-C7алкил, более предпочтительно C1-C5алкил. Алкильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической или может иметь кольцевую структуру. Примеры алкильной группы, представленной R1, включают метил, этил, пропил, изобутил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, предпочтительно метил, этил, изобутил, циклопропилметил или циклопентилметил.
Алкенильная группа, представленная R1, представляет собой, предпочтительно, C2-C12алкенил, более предпочтительно C2-C7алкенил, особенно предпочтительно C2-C5алкенил. Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной, и примеры алкенильной группы включают винил, пропенил, бутенил и пентенил.
Примеры заместителя, которым может обладать алкильная или алкенильная группа, представленная R1, включают арильную группу, которая может иметь заместитель, и гетероарильную группу, которая может иметь заместитель. Арильная группа может быть C6-C14арильной группой, и примеры указанной арильной группы включают фенил и нафтил, где фенил является предпочтительным. Гетероарильная группа может представлять собой гетероарильную группу, имеющую 5-членное или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота, и примеры указанной гетероарильной группы включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиразинил, предпочтительно пиридил.
Арильная или гетероарильная группа может иметь от одного до трех заместителей. Примеры заместителей включают атом галогена, алкильную группу и алкоксигруппу. Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод, где предпочтительными являются фтор и хлор. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-C12алкокси, более предпочтительно C1-C7алкокси.
Далее алкильная группа, представленная R2 или R3, либо алкильная часть гидроксиалкильной или дигидроксиалкильной группы, представленной R2 или R3, предпочтительно представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкильная группа/часть предпочтительно является линейной или разветвленной, и примеры указанной алкильной группы/части включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, дигидроксипропил и дигидроксибутил.
Примеры алкинильной группы, представленной R2 или R3, включают C3-C12алкинил, в частности C3-C7алкинил, такой как пропаргил (2-пропинил).
Примеры азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, которая образована из R2, R3, и соседнего с ними атома азота включают 5-членные, 6-членные и 7-членные насыщенные гетероциклические группы. Характерные примеры включают пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, гомопиперазинил и морфолино, где пиперазинил, пиперидино и морфолино являются предпочтительными.
Примеры заместителя, который может иметь гетероциклическая группа, включают атом галогена, алкильную группу, алкоксикарбонильную группу и аралкильную группу. Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод. Примеры алкильной группы включают C1-C12алкильные группы, предпочтительно C1-C7алкильные группы. Примеры алкоксикарбонильной группы включают C1-C12алкилоксикарбонильные группы, предпочтительно C1-C7алкоксикарбонильные группы. Аралкильная группа предпочтительно представляет собой фенил-C1-C7алкильные группы, особенно предпочтительна бензильная группа.
В формуле (1) пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи. Однако предпочтительным является отсутствие двойной связи.
В формуле (1) R1 особенно предпочтительно представляет собой изобутил, циклопропилметил, циклопентилметил, циннамил, галогенциннамил, бензил, галогенбензил, дигалогенбензил или (галогенфенил)пропил. Каждый из R2 и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода, C1-C7алкильную группу, C1-C7гидроксиалкильную группу или пропаргиловую группу. Гетероциклическая группа, образованная R2 и R3, предпочтительно представляет собой пиперазинильную группу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу или морфолиногруппу, где каждая из четырех групп необязательно может быть замещена C1-C7 алкильной группой или бензильной группой.
Солевая форма соединения (1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой кислотно-аддитивную соль. Примеры кислотно-аддитивной соли включают неорганические кислые соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и органические кислые соли, такие как метансульфонат, малеат, фумарат, цитрат и оксалат.
Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме сольватов или кето-енольных таутомеров. Настоящее изобретение также охватывает такие сольваты и таутомеры. Не предусматривается каких-либо конкретных ограничений на тип сольвата, поскольку данный сольват не оказывает отрицательного влияния на ингибирующее действие в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) наряду с другими эффектами и данный сольват может быть образован из растворителя, используемого при получении или на других стадиях, такого как вода или спирт. Данный сольват предпочтительно является гидратом.
Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено, например, по следующему способу получения:
Figure 00000004
где R4 представляет алкильную группу; Hal представляет атом галогена; Ms представляет метансульфонильную группу; а каждый из R1, R2 и R3 имеет то же значение, как описано выше.
Далее будут описаны стадии технологического процесса.
Сначала будут описаны стадии, используемые для получения соединения (5) из ацетофенона (2). Ацетофенон (2) и диэтилкетомалонат нагревали при перемешивании с получением соединения (3). Проводили реакцию соединения (3) с гидразином для получения кольца с последующей обработкой щелочью (например, гидроксидом натрия) с получением заданного соединения (4). Проводили реакцию соединения (4) со спиртом (например, метанолом) с получением заданного соединения (5).
Полученное таким образом соединение (5) подвергали взаимодействию с R1-Hal или R1-OMs в присутствии щелочи (например, карбоната калия) с образованием соединения (6). Соединение (6) подвергали гидролизу с получением соединения (7), которое в дальнейшем вводили во взаимодействие с хлорэтилкарбонатом, давая кислотный ангидрид. Кислотный ангидрид восстанавливали использованием восстанавливающего агента (например, боргидридом натрия) с получением соединения (8). Соединение (8) вводили во взаимодействие с метансульфонилхлоридом в присутствии основания (например, триэтиламина) с получением соединения (9), которое служит основным промежуточным соединением в технологическом процессе.
Целевое соединение (1) может быть получено реакцией соединения (9) с интересующим амином (R2(R3)NH). Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе (например, ацетонитриле) и в присутствии или отсутствии щелочи (например, карбоната калия). В том случае, когда R2 или R3 амина имеют аминогруппу, аминогруппа исходного амина может быть заранее защищена соответствующей защищающей группой (например, алкоксикарбонильной группой) и после завершения реакции защищающую группу удаляют.
В том случае, когда получают соединение (1), в котором каждый из R2 и R3 представляет водород, может быть использован процесс, в котором соединение (9) взаимодействует с фталимидом калия, а затем с гидразином или аналогичным соединением.
Соль соединения (1) по настоящему изобретению получают путем взаимодействия данного соединения с органической кислотой или неорганической кислотой обычным способом.
Отделение/очистку соединения (1) по настоящему изобретению можно проводить способом очистки, обычно используемым в области химии органического синтеза, таким как фильтрация, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, перекристаллизация или хроматография. Промежуточные соединения технологического процесса могут быть использованы в последующих стадиях реакции без проведения дополнительной очистки. Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено в форме сольвата с растворителем, таким как реакционный растворитель, или перекристаллизацией из растворителя, в частности, в форме гидрата.
Как показано в экспериментальных примерах, описанных ниже, соединение (1) по настоящему изобретению демонстрирует превосходное ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α и демонстрирует улучшенную адсорбцию после орального введения. Следовательно, соединение (1) является эффективным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения патологических состояний у млекопитающих, в том числе у человека, вызванных избыточным продуцированием TNF-α, таких как аллергические заболевания, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания. Характерные примеры патологических состояний, вызванных избыточным продуцированием TNF-α включают хронический суставной ревматизм, деформирующий артрит, астму, бронхит, атопический дерматит, воспалительные заболевания внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение (1) в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент, соединение (1), может быть преобразован в лекарственный препарат, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (например, солюбилизатором, эксципиентом, связующим веществом и разбавителем). Примеры физической формы лекарственного препарата включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, инъекционные формы и суппозитории. Лекарственный препарат может быть получен известным способом. Например, лекарственный препарат для орального введения может быть получен путем переработки соединения (1) с одним или более соответственно выбранными носителями, такими как солюбилизатор (например, трагакантовая камедь, акациевая камедь, эфир сахарозы, лецитин, оливковое масло, соевое масло или PEG400), эксципиентом (например, крахмалом, маннитом или лактозой), связующим веществом (например, карбоксиметилцеллюлозой натрия или гидроксипропилцеллюлозой), дезинтегрирующим веществом (например, кристаллической целлюлозой или карбоксиметилцеллюлозой кальция), скользящим веществом (например, тальком или стеаратом магния) и агентом, улучшающим текучесть (например, мелкоизмельченная безводная кремниевая кислота). Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят орально или парентерально.
Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируется в зависимости, среди прочего, от массы тела, возраста, пола или патологического состояния пациента. Ежедневная доза соединения (1) для взрослого обычно составляет от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг. Соединение (1) предпочтительно вводят один раз в день, или два, или три раза в день дробно.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно посредством примеров, которые однако не ограничивают данное изобретение.
Пример 1: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
5-Ацетилкумаран [Brown H.C., Inukai T., J. Am. Chem. Soc., 83 4825 (1961)] (5,0 г, 30,8 ммоль) и диэтил кетомалонат (5,9 г, 33,9 ммоль) смешивали вместе и смесь перемешивали в течение 39 часов при 120°C. Реакционную смесь растворяли в изопропаноле (100 мл) и к результирующей смеси добавляли моногидрат гидразина (3.38 г, 67.5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение шести часов при 100°C. К ней добавляли 2-моль/л водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и полученную смесь перемешивали в течение четырех часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждали на льду и подкисляли концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся осадки собирали фильтрованием и тщательно промывали водой с последующим высушиванием с получением 5,9 г названного соединения в виде желтого порошка (74,1%).
2) Получение 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она
4-Карбокси-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-он (5,9 г, 22,8 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и к суспензии добавляли по каплям тионилхлорид (3 г, 25,1 ммоль) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение трех часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду при охлаждении на ледяной бане и образовавшиеся осадки собирали фильтрованием и промывали водой с последующим высушиванием с получением 4,90 г названного соединения в виде мельчайших бледно-желтых игольчатых кристаллов (78,8%).
Т.пл.: 192-200°C
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,28 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,99 (3H, с), 4,66 (2H, т, J=8,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, с), 8,31 (1H, с).
3) Получение 4-карбокси-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-он (2,0 г, 7,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (17 мл) и к полученному раствору добавляли карбонат калия (2,0 г, 14,7 ммоль) и бромметилциклопропан (1,2 г, 8,8 ммоль) с последующим перемешиванием в течение двух часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли дистилляцией с получением 2,66 г сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в метаноле (20 мл) и добавляли 2-моль/л водный раствор гидроксида натрия (20 мл) с последующим перемешиванием в течение одного часа при 60°C. После снижения температуры реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли воду и смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 1,88 г названного соединения в виде желтого порошка (81,7%).
Т.пл.: 160-165°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:
0,50-0,55 (2H, м), 0,60-0,66 (2H, м), 1,46 (1H, м), 3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,22 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,67 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,72 (1H, с), 8,62 (1H, с).
4) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
К раствору 4-карбокси-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она (1,8 г, 5,76 ммоль) в THF (25 мл) добавляли триэтиламин (641 мг, 6,34 ммоль) и к результирующей смеси добавляли по каплям раствор хлорэтилкарбоната (688 мг, 6,34 ммоль) в THF (1 мл) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение 30 минут.Образовавшийся гидрохлорид триэтиламина удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли раствор боргидрида натрия (327 мг, 8,64 ммоль) в воде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение 15 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водную соляную кислоту (2 моль/л) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке колоночной хроматографией на силикагеле [силикагель 60 г, хлороформ/метанол (100/1)] с получением 566 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка (32,9%).
Т.пл.: 115-117°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,46-0,51 (2H, м), 0,54-0,60 (2H, м), 1,43 (1H, м), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,10 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,71 (2H, д, J=0,73 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,63 (1H, с), 7,68 (1H, с).
5) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-он (540 мг, 1,81 ммоль) растворяли в метиленхлориде (12 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (238 мг, 2,35 ммоль) и метансульфонилхлорид (249 мг, 2,17 ммоль) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 607 мг названного соединения в виде бледно-желтого кристаллического порошка (89,1%).
Т.пл.: 108-111°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,45-0,50 (2H, м), 0,53-0,60 (2H, м), 1,42 (1H, м), 3,17 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,10 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,28 (2H, д, J=0,97 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,75 (1H, с).
6) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-он (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (55 мг, 040 ммоль) и 1-метилпиперазин (32 мг, 0,32 ммоль) с последующим перемешиванием в течение трех часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке с помощью разделительной тонкослойной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол (10/1)] с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан с получением 54 мг названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (53,5%).
Т.пл.: 128-130°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,45-0,57 (4H, м), 1,42 (1H, м), 2,43 (3 H, с), 2,60-3,00 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,61 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,69 (1H, с), 7,71 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1651, 1608, 1501,1242, 1168, 808.
МС m/z: 380(M+).
Пример 2: Получение 4-N,N-бис(2-гидроксиэтил)аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) проводили с использованием 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она и диэтаноламина с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 74,5%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,40-0,65 (4H, м), 1,42 (1H, м), 2,70-3,05 (4H, м), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,50-4,00 (6H, м), 4,11 (2H, д, J=8,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1H, с), 7,80 (1H, с).
ИК (Неразбавленный) см-1: 3392, 1645, 1602, 1516, 1238, 1047.
МС m/z: 354(M+-CH2OH).
Пример 3: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-диметиламинометил-2H-пиридазин-3-она
К 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-ону (120 мг, 0,32 ммоль) добавляли 40% водный раствор диметиламина (2 мл) и смесь перемешивали в течение двух часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 53 мг (51,1%) названного соединения в виде желтого порошка.
Т.пл.: 109-110°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,45-0,56 (4H, м), 1,43 (1H, м), 2,44 (3H, с), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,62 (2H, с), 4,10 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, с), 7,92 (1H, м).
ИК (KBr) см-1: 1651, 1606, 1499, 1243, 1102, 820.
МС m/z:325(M+).
Пример 4: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)метил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она и трет-бутил-1-пиперазин карбоксилата с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 97,6%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,45-0,50 (2H, м), 0,51-0,58 (2H, м), 1,42 (1H, м),1,47 (9H, с), 2,45-2,60 (4H, м),3,29 (2H, т, J=8,8 Гц),3,45-3,55 (4H, м), 3,58 (2H, ушир.с), 4,10 (2H, д, J=7,1 Гц),4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, м), 7,69 (1H, с), 7,75 (1H, м).
2) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
4-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)метил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-он (121 мг, 0,26 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,1 мл) при охлаждении ледяной водой и раствор перемешивали в течение 15 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и полученную смесь делали щелочной с использованием карбоната калия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 83 мг (87,4%) названного соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,44-0,58 (4H, м), 1,43 (1H, м), 2,58-2,70 (5H, м), 2,99-3,10 (4H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,57 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, с), 7,74 (1H, м).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1652, 1607, 1497, 1238, 1102, 821.
МС m/z: 366(M+).
Пример 5: Получение 4-аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-он (140 мг, 0,37 ммоль) и фталимид калия (83 мг, 0,56 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (4 мл) и смесь перемешивали в течение двух часов при 80°C. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в метаноле (4,2 мл) и к раствору добавляли моногидрат гидразина (91 мг, 1,85 ммоль) с последующим нагреванием в колбе с обратным холодильником в течение двух часов. Метанол удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ с последующим промыванием последовательно водой и насыщенным солевым раствором и высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке посредством разделительной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюен: хлороформ/10 мас.%/об аммоний-метанол (20/1)), с получением 91 мг названного соединения (82,3%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
0,44-0,60 (4H, м), 1,42 (1H, м), 3,27 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,92 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,3, 1,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,02 (1H, с).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1648, 1605, 1498, 1238, 1105, 754.
МС m/z:297(M+).
Пример 6: Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-фторбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 54,7%).
Т.пл.: 215-218°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,68 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,46 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,04-7,08 (2H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, с), 8,60 (1H, с), 14,06 (1H, с).
2) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 43,4%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,69 (2H, д, J=1,2 Гц), 5,35 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,04 (2H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,64 (1H, с), 7,67 (1H, ушир.с).
3) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) проводили с использованием 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 78,6%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,14 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,27 (2H, д, J=1,5 Гц), 5,35 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,05 (2H, м), 7,45-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,65 (1H, ушир.с), 7,75 (1H, ушир.с).
4) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 54,8%).
Т.пл.: 179-180°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,43 (3H, с), 2,64-2,74 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,58 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,04 (2H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 7,54 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1653, 1609, 1501, 1240, 1119, 819,
МС m/z:434(M+).
Пример 7: Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-он дигидрохлорида
К раствору 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она (109 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли по каплям 4-моль/л раствор (0,15 мл) соляной кислоты в этилацетате при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из метанол-эфира с получением 112 мг (88,0%) названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла.
Т.пл.: 201-204°C(разл.).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,79 (3H, с), 2,99 (4H, ушир.с), 3,13 (2H, ушир.с), 3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,45 (2H, ушир.с), 3,67 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,01 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,49 (2H, дд, J=8,8, 5,4 Гц), 7,60 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, м), 7,66 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 3437, 1655, 1608, 1510, 1497, 1438, 1240,
МС m/z:434(M+).
Пример 8: Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-хлорбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 89,3%).
Т.пл.: 200-210°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,68 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,45 (2H, с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,61 (1H, с), 14,02 (1H, ушир.с).
2) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) повторяли с использованием 4-карбокси-2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 32,7%).
Т.пл.: 129-134°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,69 (2H, с), 5,35 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,28-7,32 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,66 (1H, ушир.с).
3) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) проводили с использованием 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 96,6%).
Т.пл.: 69-70°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,15 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,24 (2H, с), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,32 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,75 (1H, м).
4) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) проводили с использованием 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледного желтого игольчатого кристалла (выход: 46,3%).
Т.пл.: 149-150°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,55 (3H, с), 2,75-2,95 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,61 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,33 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,53 (1H, ушир.с, J=8,3 Гц), 7,64-7,70 (2H, м).
ИК (KBr) см-1: 1654, 1609, 1499, 1241, 1118, 808,
МС m/z:450(M+), 452(M+).
Пример 9: Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-хлорциннамилхлорида с получением названного соединения в виде оранжевого порошка (выход: 44,4%).
Т.пл.: 177-181°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,67 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,09 (2H, дд, J=6,7, 1,2 Гц), 6,39 (1H, дт, J=15,9, 6,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,63 (1H, с).
2) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 31,1%).
Т.пл.: 131-141°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,27 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,71 (2H, д, J=1,2 Гц),4,98 (2H, дд, J=6,6, 1,2 Гц), 6,41 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,65 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1H, ушир.с, J=8,8 Гц), 7,66 (1H,ушир.с), 7,68 (1H, ушир.с).
3) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) повторяли с использованием 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 83,3%).
Т.пл.: 135-140°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,16 (3H, с), 3,28 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,98 (2H, дд, J=6,6, 1,2 Гц), 5,28 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,39 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,66 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1H, ушир.с, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, т, J=1,2 Гц).
4) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) проводили с использованием 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она, с получением названного соединения в виде бледного коричневого порошка (выход: 45,8%).
Т.пл.: 112-113°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,49 (3H, с), 2,60-2,84 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,61 (2H, ушир.с), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,97 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,42 (1H, дт, J=15,9, 6,3 Гц), 6,66 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,69 (1H, с), 7,72 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1648, 1607, 1496, 1238, 1091, 807.
МС m/z:476(M+), 478(M+).
Пример 10: Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-он дигидрохлорида
Пример 7 повторяли с использованием 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход: 40,5%).
Т.пл.: 248-251°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)δ:
2,81 (3H, с), 3,25 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,50-4,00 (10H, м), 4,60 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,97 (2H, д, J=5,6 Гц), 6,42 (1H, дт, J=16,3, 5,6 Гц), 6,64 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1H, м), 7,49 (2H, д, J=8,5 Гц), 766 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,79 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1652, 1607, 1492, 1239, 1091, 933.
Пример 11: Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 5-ацетил-1-бензофурана
5-ацетил-2-метоксикарбонил-1-бензофуран [Ramachandra P. K., Cheng T., Horton W. T., J. Org. Chem. 28 2744 (1963)] (795 мг, 3,64 ммоль) растворяли в метаноле (7 мл) и к раствору добавляли 20% гидроксид натрия (7 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при 60°C с последующим концентрированием при пониженном давлении. Затем реакционную смесь подкисляли соляной кислотой. Образовавшиеся осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 667 мг продукта карбоновой кислоты. Данный продукт нагревали с хинолином (3,3 г) и медным порошком (133 мг) при 200°C в течение шести часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь растворяли в этилацетате с последующим промыванием последовательно разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли дистилляцией с получением 517 мг названного соединения в виде черноватого коричневого порошка (88,7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,67 (3H, с), 6,87 (1H, дд, J=2,0, 1,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,4 Гц).
МС m/z:160(M+).
2) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-карбокси-2H-пиридазин-3-она
5-ацетил-1-бензофуран (536 мг, 3,35 ммоль) и диэтилкетомалонат (642 мг, 3,69 ммоль) смешивали вместе и смесь перемешивали в течение 34 часов при 120°C. К раствору реакционной смеси в изопропаноле (8,5 мл) добавляли моногидрат гидразина (247 мг, 4,93 ммоль) и полученную смесь нагревали с перемешиванием в течение шести часов при 100°C. К ней добавляли 2-моль/л водный раствор гидроксида натрия (5,2 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение четырех часов при 100°C. Смесь охлаждали льдом и к ней добавляли концентрированную соляную кислоту, тем самым подкисляя нагретую систему. Образовавшиеся осадки собирали фильтрованием, тщательно промывали водой и сушили с получением 397 мг названного соединения в виде желтого порошка (46.2%).
3) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-карбокси-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 95,6%).
Т.пл.: 222-225°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
4,01 (3H, с), 6,85 (1H, дд, J=2,0, 0,98 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,42 (1H, с).
4) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-карбокси-2-(4-фторбензил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-фторбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 73,4%).
Т.пл.: 207-210°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
5,50 (2H, с), 6,88 (1H, дд, J=2,0, 0,98 Гц), 7,05-7,09 (2H, м), 7,53-7,56 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,72 (1H, с).
5) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) проводили с использованием 6-(1-бензофуран-5-ил)-4-карбокси-2-(4-фторбензил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледного желтого порошка (выход: 30,4%).
Т.пл.: 158-160°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
4,72 (2H, д, J=1,2 Гц), 5,39 (2H, с), 6,85 (1H, дд, J=2,2, 0,98 Гц), 6,99-7,06 (2H, м), 7,49-7,53 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц),7,76-7,79 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц).
6) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) проводили с использованием 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 85,2%).
Т.пл.: 162-165°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,16 (3H, с), 5,28 (2H, д, J=1,5 Гц), 5,39 (2H, с), 6,86 (1H, дд, J=2,2, 0,98 Гц), 7,00-7,06 (2H, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц),7,77 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,86 (1H, т, J=1,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,0 Гц).
7) Получение 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) проводили с использованием 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (выход: 61,7%).
Т.пл.: 128-130°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,36 (3H, с), 2,55-2,70 (8H, м), 3,59 (2H, д, J=1,2 Гц), 5,38 (2H, с), 6,86 (1H, дд, J=2,2, 0,98 Гц), 6,99-7,05 (2H, м), 7,49-7,55 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,83 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц).
ИК (KBr) см-1: 1651, 1605, 1511, 1241, 1118, 770.
МС m/z:432(M+).
Пример 12: Получение 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 3-(2-хлорфенил)-1-пропанол метансульфоната с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 76,8%).
Т.пл.: 137-140°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,26-2,34 (2H, м),2,88 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,43 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,67 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,12-7,24 (3H, м),7,33 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=9,3, 2,0 Гц), 7,71 (1H, ушир.с), 8,59 (1H, с), 14,22 (1H, ушир.с).
2) Получение 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 49,6%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,19-2,27 (2H, м),2,85 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,28 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,32 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,70 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,11-7,20 (3H, м),7,32 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,3, 1,2 Гц), 7,63 (1H, с), 7,68 (1H, с).
3) Получение 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) проводили с использованием 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 95,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,19-2,27 (2H, м),2,85 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,17 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,32 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,27 (2H, д, J=1,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,12-7,20 (3H, м), 7,32 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,67 (1H, с), 7,74 (1H, с).
4) Получение 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) проводили с использованием 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 79,3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,17-2,26 (2H, м), 2,57 (3H, с), 2,80-2,88 (10H, м), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,63 (2H, с), 4,31 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,11-7,18 (3H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 7,52 (1H,с), 7,68 (1H, с).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1652, 1608, 1498, 1237, 1015, 753.
МС m/z:478(M+), 480(M+).
Пример 13: Получение 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-он дигидрохлорида
Пример 7 проводили с использованием 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход: 77,2%).
Т.пл.: 228-231°C
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)δ:
2,05-2,15 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 2,81 (3H, с), 3,26 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,60-4,20 (10H, м), 4,21 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,61 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,20-7,30 (3H, м), 7,38-7,41 (2H, м), 7,65 (1H,дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,78 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1660, 1610, 1499, 1238, 1018, 941.
Пример 14: Получение 4-аминометил-2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 5 проводили с использованием 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 58,3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,11-2,26 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,27 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,90 (2H, с), 4,31 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,10-7,19 (3H, м), 7,32 (1H, м), 7,56 (1H,дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,68 (1H, с), 7,69 (1H,с).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1652, 1606, 1498, 1238, 1108, 754.
МС m/z:395(M+),397(M+).
Пример 15: Получение 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 3-(4-хлорфенил)-1-пропанол метансульфоната с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 71,0%).
Т.пл.: 157-160°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,21-2,30 (2H, м),2,73 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,03 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,68 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,3 Гц),7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,69 (1H, с), 8,58 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).
2) Получение 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 53,3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,16-2,24 (2H, м),2,70 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,27 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,76 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,61 (1H, с), 7,66 (1H, ушир.с).
3) Получение 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) повторяли с использованием 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 96,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,16-2,23 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,17 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,27 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,25 (2H, д, J=1,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,64 (1H, с), 7,73 (1H, с).
4) Получение 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 62,7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,15-2,33 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,52-2,72 (10H, м), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,56 (2H, д, J=1,2 Гц), 4,26 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H,д, J=8,5 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, с).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1649, 1607, 1496, 1237, 1015, 755.
МС m/z:478(M+), 480(M+).
Пример 16: Получение 4-аминометил-2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 5 повторяли с использованием 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 54,5%).
1H ЯМР (400 МГц,CDCl3)δ:
2,15-2,23 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,27 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,90 (2H, с), 4,26 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,65-7,67 (2H, м).
ИК (Неразбавленный) см-1: 1652, 1606, 1496, 1238, 1103, 756.
МС m/z:395(M+), 397(M+).
Пример 17: Получение 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
1) Получение 4-карбокси-2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 2-хлорбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого игольчатого кристалла (выход: 75,0%).
Т.пл.: 177,9-178,6°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,27 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,66 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,23-7,33 (3H, м), 7,45 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,65 (1H, с), 14,03 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1756, 1638, 1577, 1499, 1476, 1456, 1435, 1303, 1244.
2) Получение 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (4) повторяли с использованием 4-карбокси-2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (выход: 42,8%).
Т.пл.: 158,3-159,0°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,23 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,41 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,71 (2H, д, J=1,2 Гц), 5,53 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,13-7,24 (3H, м), 7,40 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,65 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,72 (1H, т, J=1,2 Гц).
ИК (KBr) см-1: 3402, 1656, 1614, 1596, 1498, 1442, 1235.
МС m/z:368(M+), 370(M+).
3) Получение 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (5) повторяли с использованием 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов (выход: 74,7%).
Т.пл.: 118,2-118,9°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
3,16 (3H, с), 3,25 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,28 (2H,д, J=1,5 Гц), 5,54 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,16-7,27 (3H, м),7,41 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,80 (1H, т, J=1,2 Гц),
ИК (KBr) см-1: 1655, 1608, 1398, 1444, 1356, 1242, 1166, 1040.
МС m/z:446(M+), 448(M+).
4) Получение 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она
Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (выход: 42,5%).
Т.пл.: 141,4-142,1°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ:
2,35 (3H, с), 2,64 (4H, ушир.с), 2,78 (4H, ушир.с), 3,26 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,60 (2H, д, J=1,5 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,54 (2H, с), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,14-7,24 (3H, м), 7,40 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,66 (1H, с), 7,78 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 1656, 1611, 1498, 1440, 1323, 1297, 1238,
МС m/z:450(M+), 452(M+).
Пример 18: Получение 4-аминометил-2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она
Пример 5 повторяли с использованием 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (выход: 45,8%).
Т.пл.: 120,1-122,8°C.
1H ЯМР (400 МГц,CDCl3)δ:
3,24 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,93 (2H, с), 4,62 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,28 (2H, д, J=1,5 Гц), 5,54 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,14-7,26 (3H, м), 7,39 (1H, м), 7,54 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,66 (1H, с), 7,75 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 3354, 1654, 1613, 1499, 1438, 1239.
МС m/z: 367(M+), 369(M+).
Пример теста 1
Способ определения ингибирующего действия в отношении продуцирования TNF-α
RAW264.7 клетки суспендировали в среде DMEM, дополненной 10% эмбриональной сывороткой теленка (FBS), и суспензию высевали в лунки 24-луночного планшета (5×105/мл/лунка). Каждое тестируемое соединение (от 0 до 10 мкМ) добавляли в лунки и смесь инкубировали в инкубаторе в атмосфере CO2 в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли липополисахарид в количестве 1 мкг/мл и далее инкубирование проводили в инкубаторе в атмосфере CO2 в течение восьми часов. Спустя восемь часов после начала инкубирования собирали культуральный супернатант и с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) определяли количество TNF-α, содержащегося в культуральной жидкости. Значение IC50 определяли путем сравнения с количеством продуцируемого TNF-α без лекарственного средства. Результаты, относящиеся к некоторым типичным соединениям, показаны в Таблице 1.
Таблица 1
Figure 00000005
Figure 00000006
Пример теста 2
Изучение всасываемости после орального введения мышам
Каждое из тестируемых соединений (Примеры 7, 10, и 13) суспендировали в 0,5% HPMC в ступке. Суспензию вводили орально каждому самцу мыши ICR (возраст 6 недель) в количестве 10 мг/кг. В каждый момент времени 0,25, 0,5, 1 и 4 часа после введения собирали образцы крови и центрифугировали, получая образцы плазмы. Уровень тестируемого соединения в образце плазмы определяли посредством ВЭЖХ. Результаты показаны на чертеже, где видно, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошую всасываемость, это указывает на то, что данные соединения являются эффективными в качестве лекарственных средств, которые можно применять орально.

Claims (16)

1. Производное бензофурана, представленное формулой (1)
Figure 00000007
где R1 представляет С1-С12алкильную группу, которая может иметь заместитель, или C2-С12алкенильную группу, которая может иметь заместитель, где указанный заместитель представляет собой С6-С14арильную группу, которая может быть замещена атомами галогена; каждый из R2 и R3 представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, дигидроксиалкильную группу, или R2 и R3 образуют, вместе с соседним атомом азота, 5-членную, 6-членную, или 7-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой; и пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи,
или его соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет циклопропилметильную группу, циннамильную группу, галогенциннамильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу, дигалогенбензильную группу или (галогенфенил)пропильную группу; каждый из R2 и R3 представляет собой атом водорода, C1-C7алкильную группу или C1-C7гидроксиалкильную группу; гетероциклическая группа, образованная R2 и R3, представляет собой пиперазинильную группу, которая может быть замещена С1-С7алкильной группой.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 4-N,N,-бис(2-гидроксиэтил)аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2Н-пиридазин-3-он, 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-диметиламинометил-2Н-пиридазин-3-он, 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 4-аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2Н-пиридазин-3-он, 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 6-(1-бензофуран-5-ил)-2-(4-фторбензил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 4-аминометил-2-[3-(2-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2Н-пиридазин-3-он, 2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, 4-аминометил-2-[3-(4-хлорфенил)пропил]-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2Н-пиридазин-3-он, 2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2Н-пиридазин-3-он, или 4-аминометил-2-(2-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2Н-пиридазин-3-он.
4. Лекарственное средство для профилактики или лечения патологического состояния, вызванного избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α), содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
5. Лекарственное средство по п.4, представляющее собой средство для профилактики или лечения иммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания.
6. Лекарственное средство по п.4, представляющее собой средство для профилактики или лечения ревматизма, артрита или язвенного колита.
7. Ингибитор продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α), содержащий в качестве активного ингредиента соединение, или его соль по любому из пп.1-3.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения патологического состояния, вызванного избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α), содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, представляющая собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения иммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, представляющая собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения ревматизма, артрита или язвенного колита.
11. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-3, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения патологического состояния, вызванного избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α).
12. Применение по п.11, где указанное лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения иммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания.
13. Применение по п.11, где указанное лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения ревматизма, артрита или язвенного колита.
14. Способ лечения патологического состояния, вызванного избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α), отличающийся тем, что вводят соединение или его соль по любому из пп.1-3.
15. Способ лечения иммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания, отличающийся тем, что вводят соединение или его соль по любому из пп.1-3.
16. Способ по п.15, представляющий собой способ лечения ревматизма, артрита или язвенного колита.
RU2005131018/04A 2003-03-07 2004-03-03 Производное бензофурана RU2328495C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45256403P 2003-03-07 2003-03-07
US60/452,564 2003-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005131018A RU2005131018A (ru) 2006-02-10
RU2328495C2 true RU2328495C2 (ru) 2008-07-10

Family

ID=32962732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005131018/04A RU2328495C2 (ru) 2003-03-07 2004-03-03 Производное бензофурана

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7314877B2 (ru)
EP (1) EP1602655A4 (ru)
JP (1) JP4528722B2 (ru)
KR (1) KR20050105982A (ru)
CN (1) CN1326852C (ru)
AU (1) AU2004218161B9 (ru)
BR (1) BRPI0407519A (ru)
CA (1) CA2512280A1 (ru)
HK (1) HK1087105A1 (ru)
MX (1) MXPA05009500A (ru)
MY (1) MY137964A (ru)
NO (1) NO20053312L (ru)
NZ (1) NZ541064A (ru)
RU (1) RU2328495C2 (ru)
TW (1) TWI281397B (ru)
WO (1) WO2004078751A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2542991C2 (ru) * 2009-02-12 2015-02-27 Санофи Производные 3-бензофуранилиндол-2-она, замещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии
RU2619116C2 (ru) * 2011-01-14 2017-05-12 Сперо Тринем, Инк. Способ получения ингибиторов гиразы и топоизомеразы iv

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2518227A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ZA200806266B (en) 2006-03-09 2010-05-26 Om Pharma Immunomodulatory compounds and treatment of diseases related to an overproduction of inflammatory cytokines
CN101845032B (zh) * 2010-06-03 2011-11-30 广东德鑫制药有限公司 一种酚类化合物及用途
CN103003270B (zh) 2010-07-22 2014-11-12 扶桑药品工业株式会社 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物
US9844766B2 (en) 2011-10-31 2017-12-19 Korea Electric Power Corporation Solid carbon dioxide absorbent including amine or a compound thereof for use in the capturing process of dry carbon dioxide, and method for manufacturing same
KR101652199B1 (ko) * 2015-06-03 2016-08-30 영남대학교 산학협력단 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20180006522A (ko) 2016-07-07 2018-01-18 삼성디스플레이 주식회사 액정 조성물 및 이를 포함하는 액정 표시 장치
CN108440468B (zh) * 2018-04-17 2022-09-23 南华大学 2-(苯并呋喃-5-基)苯酚及其作为抗癌药物的应用
EP3877376B1 (en) 2018-11-06 2023-08-23 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3093507B2 (ja) * 1993-02-15 2000-10-03 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
JP3337992B2 (ja) 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
CA2307111C (en) * 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2000290261A (ja) * 1999-04-01 2000-10-17 Mitsui Chemicals Inc ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤
JP2003510278A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カスパーゼおよびアポプトシス
JP4502435B2 (ja) 1999-11-30 2010-07-14 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物
JP4548882B2 (ja) 1999-11-30 2010-09-22 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
JP4548884B2 (ja) 1999-12-03 2010-09-22 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体
AU2001230584A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
AU3385401A (en) 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU2001233965A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Smithkline Beecham Plc Novel cd23 inhibitors
US7105550B2 (en) 2000-03-01 2006-09-12 Christopher Love 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
US6861428B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
EP1431293B1 (en) * 2001-09-26 2011-06-08 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
JP3774710B2 (ja) 2003-06-27 2006-05-17 横浜ゴム株式会社 空気入りタイヤ

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2542991C2 (ru) * 2009-02-12 2015-02-27 Санофи Производные 3-бензофуранилиндол-2-она, замещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии
RU2619116C2 (ru) * 2011-01-14 2017-05-12 Сперо Тринем, Инк. Способ получения ингибиторов гиразы и топоизомеразы iv

Also Published As

Publication number Publication date
HK1087105A1 (en) 2006-10-06
EP1602655A4 (en) 2010-06-09
NZ541064A (en) 2007-09-28
CN1326852C (zh) 2007-07-18
AU2004218161B9 (en) 2009-11-26
NO20053312L (no) 2005-10-04
TWI281397B (en) 2007-05-21
JP4528722B2 (ja) 2010-08-18
NO20053312D0 (no) 2005-07-06
CA2512280A1 (en) 2004-09-16
CN1756753A (zh) 2006-04-05
KR20050105982A (ko) 2005-11-08
BRPI0407519A (pt) 2006-02-14
JPWO2004078751A1 (ja) 2006-06-08
US7314877B2 (en) 2008-01-01
AU2004218161B2 (en) 2009-10-29
EP1602655A1 (en) 2005-12-07
US20060189621A1 (en) 2006-08-24
MY137964A (en) 2009-04-30
TW200420292A (en) 2004-10-16
WO2004078751A1 (ja) 2004-09-16
AU2004218161A1 (en) 2004-09-16
MXPA05009500A (es) 2005-10-18
RU2005131018A (ru) 2006-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10294207B2 (en) Pyrazole derivatives as TNIK, IKKϵ and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
JP4471665B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体
KR102148237B1 (ko) 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
JP6976947B2 (ja) 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体
JP6966423B2 (ja) 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用
RU2328495C2 (ru) Производное бензофурана
WO2014128655A1 (en) Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
AU2019209475A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP2005530748A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2007536374A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとして有用なテトラヒドロナフチリヂン誘導体
JP2003528095A (ja) ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体
JPWO2006040966A1 (ja) 芳香環縮合ピリミジン誘導体
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
JPWO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
JP4363530B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤
JP2022540671A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
EP2188277A1 (en) Quinazolinedione chymase inhibitors
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
WO2018133875A1 (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
EA009045B1 (ru) Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений
WO2008020622A1 (fr) NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE
ES2250750T3 (es) Aroil piridinonas.
US7087606B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
KR102335637B1 (ko) 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
US20100179185A1 (en) Novel Aminothienopyridinone Derivatives Processes for Preparing Them and Pharmaceutical Compositions Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110304