JP4502435B2 - ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物 - Google Patents
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止または障害することは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】
この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物の開示は勿論、それを示唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９３号公報またはＤＤ２７２０７８号公報には本発明と同一の骨格を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物が記載されているが、これらの化合物はいずれも本発明化合物とは構造が異なる上、いずれの化合物にもＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＴＮＦ−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物が優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中、Ｒは水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、またはアリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基を示し、Ｒ3はアリール基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関する。また、本発明は該化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とする医薬、特にＴＮＦ−α産生阻害剤に関する。
【０００８】
【発明の実態の形態】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物について、各置換基を更に詳細に説明する。
Ｒは水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。本発明では、Ｒは水素原子または塩素原子、とりわけ塩素原子が好ましい。
【０００９】
Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、またはアリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6の直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等のＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基が挙げられ、特にシクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましい。
モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは、アミノ基に前述の低級アルキル基がモノまたはジ置換したものを意味する。具体的にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ基等であるが、好ましくはジエチルアミノ基である。
アリール基とは、例えばハロゲン原子、メチル、エチル、ホルミル、ニトロ基等が置換していてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられる。
複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜２個有する５〜６員環の単環複素環基を意味する。具体的には、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル基等があり、好ましくはピリジル基が挙げられる。これらの複素環基は、アリール基と同様に、例えばハロゲン原子、メチル、エチル、ホルミル、ニトロ基等が置換していてもよい。
アリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基としては、前記のアリール基または複素環基が置換した低級アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ3のアルキル基等を挙げることができる。具体的にはベンジル、フェネチル、１−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）エチル基を挙げることができる。
【００１０】
Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基を示す。
Ｒ3はアリール基が置換していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基を示す。アリール基が置換していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル基等、好ましくはメチル、エチル、ベンジル基を挙げることができる。
低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ5のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。
シクロアルキルカルボニル基としては、Ｒ1で示したシクロアルキル基にカルボニル基が結合した、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルカルボニル基が挙げられる。
ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｒ1で示した基と同一の基を挙げることができ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基を挙げることができる。
【００１１】
本発明のＴＮＦ−α産生阻害剤において有効成分として用いられる式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
６−アセチル−２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロブチルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ピバロイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−ベンゾイル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１２】
６−アセチル−３−ベンゾイル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１３】
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２−メチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（３−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−３−（２−メチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１４】
３−（２−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチリル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ジエチルアミノカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−ジメチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１５】
本発明の化合物は、場合により水和物を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
【００１６】
（製造法１）
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸クロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的化合物である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキルＲ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１８】
各反応段階において、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒またはトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を使用してもよい。
反応温度は、通常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間で完結する。
【００１９】
反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより好ましい結果が得られる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として単離、精製することが出来る。
【００２０】
（製造法２）
式（Ｉ'）で表される化合物において、Ｒ1がモノまたはジ低級アルキルアミノ基である化合物は上記の製造法（１）以外に、次の式（II）を用いて以下のように製造することも出来る。
【化４】
【００２１】
（式中、Ｒ及びＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物に、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ベンゼン等の溶媒中ホスゲンを反応させた後、該当するアミン化合物を縮合反応させ、式（Ｉ'）を得ることが出来る。なお、本反応はホスゲンの代わりに炭酸ビス（トリクロロメチル）を用いて行うと容易にかつ安全に合成することが出来る。
【００２２】
本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害作用を有することから、例えばアレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。
本発明に係る化合物を抗炎症薬および抗アレルギー薬として使用する場合には、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２３】
例えば経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製することができる。また非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００mg、好ましくは１〜１００mg、非経口投与の場合１日０．１〜１００mg、好ましくは０．５〜３０mgの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２５】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
【００２６】
製造例１
１−シクロプロピルカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンの製造
４−ヒドロキシピペリジン１０ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１６．５ｍｌを加えた。アルゴン気流中、−６０℃にてシクロプロピルカルボニルクロリド８．９ｍｌのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を加えた。同温度で１時間撹拌反応させた。反応終了後、ブライン、クロロホルムを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することにより、目的物質１６ｇを得た。
【００２７】
製造例２
１−シクロプロピルカルボニル−４−ピペリドンの製造
オキサリルクロリド８．１ｍｌをジクロロメタン６０ｍｌに溶かし、アルゴン気流中、−６７℃にてジメチルスルホキシド１０ｍｌをゆっくりと滴下した。１−シクロプロピルカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶かし、−６７℃にて上記の溶液に滴下し１時間撹拌反応させた。更に、同温度にてトリエチルアミン３３ｍｌを加え、室温の戻した。反応終了後、ブライン、クロロホルムを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）で精製することにより、目的物質５．７ｇを得た。
【００２８】
製造例３
２−クロロ−シアノアセトフェノンの製造
ジイソプロピルアミン３０ｍｌを含むＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、０℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１３２ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、−７０℃に冷却しアセトニトリル１２ｍｌを加え１時間撹拌反応させた。これに２−クロロベンゾニトリル２０ｇを含むＴＨＦ１００ｍｌ溶液を加え、２．５時間撹拌反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をメタノール３００ｍｌに溶かし、室温にて濃塩酸６０ｍｌを加え２．５時間撹拌反応させた。反応終了後、ブライン、ジクロロメタンを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、ｎ−ヘキサンで洗浄後、目的物質２３．８ｇを得た。
【００２９】
製造例４
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−シクロプロピルカルボニル４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ７６７ｍｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン３．４ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、メタノールを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、メタノールで洗浄後、目的物質５．６ｇを得た。
【００３０】
製造例５
６−アセチル−２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ７６７ｍｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン３．４ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、メタノールを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、メタノールで洗浄後、目的物質５．６ｇを得た。
【００３１】
製造例６
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−メチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００３２】
実施例１
６−アセチル−２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
６−アセチル−２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン２５０ｍｇのピリジン２．５ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、氷冷下アセチルクロリド７０μｌを加え、同温度にて１．５時間撹拌反応させた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製することにより、目的化合物２７３ｍｇを得た。
【００３３】
実施例１１
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、０℃にて６０％水素化ナトリウム２４ｍｇを加えた。アルゴン気流中、１０分間撹拌後、ヨウ化メチル０．０４ｍｌを加え、室温に戻し一夜撹拌反応させた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することにより、目的化合物１８６ｍｇを得た。
【００３４】
実施例１と同様な方法（ただし、実施例９及び実施例２５は実施例１１と同様な方法）で製造した化合物の構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表３−５に示す。
【化５】
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【化６】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【００４５】
【化７】
【００４６】
【表１０】
【００４７】
【表１１】
【００４８】
【表１２】
【００４９】
【表１３】
【００５０】
【表１４】
【００５１】
製剤例１(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００５２】
試験例１（ＴＮＦ−α産生阻害作用試験）
ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または溶媒に溶かした被験薬を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止した。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定した。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め評価した。試験結果を表４に示した。
【００５３】
【表１５】
【００５４】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの予防薬または治療薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止または障害することは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】
この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物の開示は勿論、それを示唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９３号公報またはＤＤ２７２０７８号公報には本発明と同一の骨格を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物が記載されているが、これらの化合物はいずれも本発明化合物とは構造が異なる上、いずれの化合物にもＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＴＮＦ−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物が優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
［式中、Ｒは水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、またはアリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基を示し、Ｒ3はアリール基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物に関する。また、本発明は該化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とする医薬、特にＴＮＦ−α産生阻害剤に関する。
【０００８】
【発明の実態の形態】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物について、各置換基を更に詳細に説明する。
Ｒは水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。本発明では、Ｒは水素原子または塩素原子、とりわけ塩素原子が好ましい。
【０００９】
Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、またはアリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6の直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等のＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基が挙げられ、特にシクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましい。
モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは、アミノ基に前述の低級アルキル基がモノまたはジ置換したものを意味する。具体的にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ基等であるが、好ましくはジエチルアミノ基である。
アリール基とは、例えばハロゲン原子、メチル、エチル、ホルミル、ニトロ基等が置換していてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられる。
複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜２個有する５〜６員環の単環複素環基を意味する。具体的には、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル基等があり、好ましくはピリジル基が挙げられる。これらの複素環基は、アリール基と同様に、例えばハロゲン原子、メチル、エチル、ホルミル、ニトロ基等が置換していてもよい。
アリール基若しくは複素環基が置換した低級アルキル基としては、前記のアリール基または複素環基が置換した低級アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ3のアルキル基等を挙げることができる。具体的にはベンジル、フェネチル、１−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）エチル基を挙げることができる。
【００１０】
Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基を示す。
Ｒ3はアリール基が置換していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基を示す。アリール基が置換していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル基等、好ましくはメチル、エチル、ベンジル基を挙げることができる。
低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ5のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。
シクロアルキルカルボニル基としては、Ｒ1で示したシクロアルキル基にカルボニル基が結合した、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルカルボニル基が挙げられる。
ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｒ1で示した基と同一の基を挙げることができ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基を挙げることができる。
【００１１】
本発明のＴＮＦ−α産生阻害剤において有効成分として用いられる式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
６−アセチル−２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロブチルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ピバロイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−ベンゾイル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１２】
６−アセチル−３−ベンゾイル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−ベンジル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１３】
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２−メチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（３−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−３−（２−メチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１４】
３−（２−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
３−（２−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチリル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ジエチルアミノカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−ジメチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１５】
本発明の化合物は、場合により水和物を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
【００１６】
（製造法１）
【化３】
（式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸クロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的化合物である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキルＲ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１８】
各反応段階において、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒またはトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を使用してもよい。
反応温度は、通常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間で完結する。
【００１９】
反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより好ましい結果が得られる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として単離、精製することが出来る。
【００２０】
（製造法２）
式（Ｉ'）で表される化合物において、Ｒ1がモノまたはジ低級アルキルアミノ基である化合物は上記の製造法（１）以外に、次の式（II）を用いて以下のように製造することも出来る。
【化４】
（式中、Ｒ及びＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物に、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ベンゼン等の溶媒中ホスゲンを反応させた後、該当するアミン化合物を縮合反応させ、式（Ｉ'）を得ることが出来る。なお、本反応はホスゲンの代わりに炭酸ビス（トリクロロメチル）を用いて行うと容易にかつ安全に合成することが出来る。
【００２２】
本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害作用を有することから、例えばアレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。
本発明に係る化合物を抗炎症薬および抗アレルギー薬として使用する場合には、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２３】
例えば経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製することができる。また非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００mg、好ましくは１〜１００mg、非経口投与の場合１日０．１〜１００mg、好ましくは０．５〜３０mgの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２５】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
【００２６】
製造例１
１−シクロプロピルカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンの製造
４−ヒドロキシピペリジン１０ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１６．５ｍｌを加えた。アルゴン気流中、−６０℃にてシクロプロピルカルボニルクロリド８．９ｍｌのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を加えた。同温度で１時間撹拌反応させた。反応終了後、ブライン、クロロホルムを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することにより、目的物質１６ｇを得た。
【００２７】
製造例２
１−シクロプロピルカルボニル−４−ピペリドンの製造
オキサリルクロリド８．１ｍｌをジクロロメタン６０ｍｌに溶かし、アルゴン気流中、−６７℃にてジメチルスルホキシド１０ｍｌをゆっくりと滴下した。１−シクロプロピルカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶かし、−６７℃にて上記の溶液に滴下し１時間撹拌反応させた。更に、同温度にてトリエチルアミン３３ｍｌを加え、室温の戻した。反応終了後、ブライン、クロロホルムを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）で精製することにより、目的物質５．７ｇを得た。
【００２８】
製造例３
２−クロロ−シアノアセトフェノンの製造
ジイソプロピルアミン３０ｍｌを含むＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、０℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１３２ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、−７０℃に冷却しアセトニトリル１２ｍｌを加え１時間撹拌反応させた。これに２−クロロベンゾニトリル２０ｇを含むＴＨＦ１００ｍｌ溶液を加え、２．５時間撹拌反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をメタノール３００ｍｌに溶かし、室温にて濃塩酸６０ｍｌを加え２．５時間撹拌反応させた。反応終了後、ブライン、ジクロロメタンを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、ｎ−ヘキサンで洗浄後、目的物質２３．８ｇを得た。
【００２９】
製造例４
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−シクロプロピルカルボニル４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ７６７ｍｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン３．４ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、メタノールを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、メタノールで洗浄後、目的物質５．６ｇを得た。
【００３０】
製造例５
６−アセチル−２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ７６７ｍｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン３．４ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、メタノールを加え結晶化させた。得られた結晶を濾過、メタノールで洗浄後、目的物質５．６ｇを得た。
【００３１】
製造例６
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−メチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、２−クロロ−シアノアセトフェノン６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００３２】
実施例１
６−アセチル−２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
６−アセチル−２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン２５０ｍｇのピリジン２．５ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、氷冷下アセチルクロリド７０μｌを加え、同温度にて１．５時間撹拌反応させた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製することにより、目的化合物２７３ｍｇを得た。
【００３３】
実施例１１
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
６−アセチル−３−（２−クロロベンゾイル）−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、０℃にて６０％水素化ナトリウム２４ｍｇを加えた。アルゴン気流中、１０分間撹拌後、ヨウ化メチル０．０４ｍｌを加え、室温に戻し一夜撹拌反応させた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することにより、目的化合物１８６ｍｇを得た。
【００３４】
実施例１と同様な方法（ただし、実施例９及び実施例２５は実施例１１と同様な方法）で製造した化合物の構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表３−５に示す。
【化５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【化６】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【化７】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
製剤例１(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００５２】
試験例１（ＴＮＦ−α産生阻害作用試験）
ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または溶媒に溶かした被験薬を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止した。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定した。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め評価した。試験結果を表４に示した。
【００５３】
【表１５】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの予防薬または治療薬として有用である。
Claims (8)
- 一般式（Ｉ）
- 式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ジエチルアミノ基、フェニル基またはピリジル基を示し、Ｒ2は水素原子、メチル基またはエチル基を示し、Ｒ3はメチル基、エチル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンジル基またはジメチルアミノ基を表す請求項１記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物。
- Ｒが塩素原子を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物。
- Ｒ1がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはジエチルアミノ基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物。
- Ｒ2が水素原子を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物。
- Ｒ3がエチル基、アセチル基またはシクロプロピルカルボニル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物。
- 請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩と担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤。
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-
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