JP2000053570A - フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗高脂血症作用、動脈硬化症の治療及び
予防効果を有し、かつ、安全で副作用のない抗高脂血症
薬を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、水素原子又はＣ_1-6 アルキル基を表
し、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂ を表す。Ａ，Ｂは、そ
れぞれ次式で示される基 【化２】 （ここで、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、水素原
子，シアノ基，ヒドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 ア
ルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基等を表し、ｐは、０−６
の整数，ｑは、０又は１，ｒは、０−６の整数を表
す。）を表す。Ｙは、ＳＯ₂ ，Ｃ（＝Ｏ）等を表し、ｌ
は０又は１を表し、Ｒは置換基を有していてもよいフェ
ニル基等を表す。Ｒ¹¹は、ハロゲン原子又はＣ_1-6 アル
キル基等を表し、ｍは、０−３の整数を表す。］で表さ
れるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗
高脂血症薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルイミダゾ
ール化合物を有効成分として含有する抗高脂血症薬に関
する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテロー
ム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発
される。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重
要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の
開発が求められている。

【０００３】かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤とし
て、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ），シン
バスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ），クロフィブレ
ート系薬剤等が知られている。これらプラバスタチンや
シンバスタチン等は、血中トリグリセライド及びコレス
テロールを低下させる薬剤であり、すでに、臨床の場で
用いられている。

【０００４】しかしながら、これらの薬剤は、血中トリ
グリセライドとコレステロールを同程度に強く低下させ
るものではない。従って、動脈硬化を原因とする虚血性
心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防
の見地から、血中トリグリセライドとコレステロールを
同程度に強く低下させる薬剤の開発が特に注目されてい
るが、いまだこれらを満足させる薬剤はない。

【０００５】本発明に係わる化合物に類似の化合物とし
ては、例えば、次のものが知られている。 （１）特開昭５５−６９５６７号公報には、下記の化合
物（Ａ）

【０００６】

【化３】

【０００７】が、抗うつ剤として記載されている。 （２）特開平２−１９７８３９号公報には、下記の化合
物（Ｂ）

【０００８】

【化４】

【０００９】が、有機着色物質の光褪色防止剤として記
載されている。 （３）ＥＰ４５８０３７号公報には、下記の化合物
（Ｃ）

【００１０】

【化５】

【００１１】が、血小板活性化因子阻害剤として記載さ
れている。 （４）ＥＰ３２４３７７号公報には、下記の化合物
（Ｄ）

【００１２】

【化６】

【００１３】が、降圧剤として記載されている。 （５）本発明者らによるＷＯ９５／２９１６３号公報に
は、化合物（Ｅ）

【００１４】

【化７】

【００１５】が、コレステロール生合成阻害活性を有す
ることが記載されている。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗高
脂血症作用、動脈硬化症の治療及び予防効果を有し、か
つ、安全で副作用のない抗高脂血症薬を提供することを
目的とする。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の薬剤に比べ
て、血中トリグリセライドとコレステロールを同程度に
強く低下させる化合物を見出し、本発明を完成するに至
った。

【００１８】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００１９】

【化８】

【００２０】［式中、Ｒ¹ は、水素原子またはＣ_1-6 ア
ルキル基を表す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ₂ を表
す。Ａ，Ｂは、それぞれ、次の基

【００２１】

【化９】

【００２２】（ここで、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、
それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ
基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキ
シ基，Ｃ _2-6 アルケニル基，Ｃ_2-6 アルキニル基，Ｃ
_2-6 アルケニルオキシ基，Ｃ_2-6 アルキニルオキシ基又
はＣ_3-6 シクロアルキル基を表し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は、それ
ぞれ独立して、水素原子，Ｃ_1-6 アルキル基またはＣ
_1-6 ハロアルキル基を表し、ｐは、０又は１−６の整
数，ｑは、０又は１，ｒは、０又は１−６の整数を表
す。）を表す。

【００２３】Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂ ，ＮＲ⁸ ，Ｃ
（＝Ｏ）、ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ
⁹ （ここで、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ独立し
て、水素原子又はＣ_1-6 アルキル基を表す。）を表す。
ｌは、０または１を表す。Ｄは、置換基を有していても
よいフェニル基，置換基を有していてもよいナフチル
基，置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基
又は置換基を有していてもよいインダニル基を表す。Ｒ
¹¹は、ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコ
キシ基又はＣ_1-6 ハロアルキル基を表す。ｍは、０また
は１−３の整数を表す。また、ｍが２以上のとき、Ｒ¹¹
は、同一でも相異なっていてもよい。］で表されるフェ
ニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩
の１種若しくはもしくは２種以上を有効成分として含有
することを特徴とする、抗高脂血症薬である。

【００２４】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ は、水素
原子、又は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等の
Ｃ_1-6 アルキル基を表す。

【００２５】Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂ を表す。Ａ，
Ｂは、それぞれ次式で示される基、

【００２６】

【化１０】

【００２７】を表す。ここで、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷
は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキ
シ基、塩素，フッ素，臭素，沃素等のハロゲン原子、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ_1-6 アルキル
基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ等のＣ_1-6 アルコキシ基、エテニル，１−
プロペニル，１−メチルビニル，アリル，１−メチルア
リル，２−ブテニル等のＣ_2-6 アルケニルル基、エチニ
ル，１−プロピニル，２−プロピニル等のＣ_2-6 アルキ
ニル基、エテニルオキシ，１−プロペニルオキシ，１−
メチルビニルオキシ，アリルオキシ，１−メチルアリル
オキシ，２−ブテニルオキシ等のＣ_2-6 アルケニルオキ
シ基、エチニルオキシ，１−プロピニルオキシ，２−プ
ロピニルオキシ等のＣ_2-6 アルキニルオキシ基、及び、
シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基を表す。

【００２８】Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は、それぞれ独立して、水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ_1-6 アルキル基、ク
ロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリ
フルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１−ジフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ_{1- 6} ハロアル
キル基を表す。Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂ ，ＮＲ⁸ ，
Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁹
を表す。

【００２９】ここで、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ
独立して、水素原子、又はメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−
ブチル等のＣ_1-6 アルキル基を表す。

【００３０】Ｄは、ベンゼン環の任意の位置に置換基を
有していてもよいフェニル基、ナフタレン環の任意の位
置に置換基を有していてもよい、１−ナフチル、２−ナ
フチル等のナフチル基、テトラヒドロナフタレン環の任
意の位置に置換基を有していてもよいテトラヒドロナフ
チル基又は置換基を有していてもよいインダニル基を表
す。

【００３１】前記置換基としては、ヒドロキシ基，カル
ボキシ基，ニトロ基，メルカプト基，ハロゲン原子，Ｃ
_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ_1-6 ハロアル
キル基，Ｃ_1-6 ハロアルコキシ基，Ｃ_1-6 アルキルチオ
基，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル基，Ｃ_1-6 アルキルス
ルホニル基，アミノ基，Ｃ_1-6 アシルアミノ基，アミド
基，ジＣ_1-6 アルキルアミド基，Ｃ_1-6 アルコキシカル
ボニル基または置換されてもよいフェニル基等を例示す
ることができる。

【００３２】ここで、ハロゲン原子としては、塩素，フ
ッ素，臭素，沃素等が挙げられ、Ｃ _1-6 アルキル基とし
ては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等が、Ｃ_1-6
アルコキシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ等が、Ｃ_1-6 ハロアルキ
ル基としては、クロロメチル，ジクロロメチル，トリク
ロロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチ
ル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチル
等を挙げることができる。

【００３３】Ｃ_1-6 ハロアルコキシ基としては、クロロ
メトキシ，ジクロロメトキシ，トリクロロメトキシ，ト
リフルオロメトキシ，１−フルオロエトキシ，１，１−
ジフルオロエトキシ，ペンタフルオロエトキシ等が、Ｃ
_1-6 アルキルチオ基としては、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ．イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔ
−ブチルチオ等が、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル基とし
ては、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル，イソプロピルスルフィニル，ブチル
スルフィニル，ｔ−ブチルスルフィニル等が、Ｃ_1-6 ア
ルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルスル
ホニル，ブチルスルホニル，ｔ−ブチルスルホニル等を
挙げることができる。

【００３４】また、Ｃ_1-6 アシルアミノ基としては、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ，
ピバロイルアミノ等が、ジＣ_1-6 アルキルアミド基とし
ては、ジメチルアミド，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ，エチルイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ，ジ
ｔ−ブチルアミノ等が、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等を挙げる
ことができる。

【００３５】これらフェニル基、ナフチル基、テトラヒ
ドロナフチル基及びインダニル基は、同一又は相異なる
複数の置換基を有していてもよい。

【００３６】Ｒ¹¹は、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン
原子，メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等のＣ_1-6 アルキル基，メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ_1-6 アルコキシ
基、又は、クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリク
ロロメトキシ，トリフルオロメトキシ，１−フルオロエ
トキシ，１，１−ジフルオロエトキシ，ペンタフルオロ
エトキシトリフルオロメチル等のＣ_1-6 ハロアルキル基
を表す。

【００３７】また、薬学的に許容される塩としては、一
般式（１）で表される化合物の塩酸，硫酸，硝酸，燐酸
等の無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク
酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチ
ン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることが
できる。

【００３８】

【発明の実施の形態】前記一般式（１）で表される化合
物の主な製造法を以下に説明する。

【００３９】（製造法１）Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）の場合

【００４０】

【化１１】

【００４１】（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ¹ ，Ｙ，ｌ，Ｒ¹¹
及びｍは、前記と同じ意味を表す。）

【００４２】即ち、一般式（２）で示されるアミンと一
般式（３）で示されるカルボン酸とを、常法により脱水
縮合して、一般式（Ｉ−１）で示されるアミド誘導体を
得る方法である。

【００４３】この脱水縮合は、通常行われる方法によ
り、好ましくは、縮合剤を用いる方法により行うことが
できる。

【００４４】反応に用いることのできる縮合剤として
は、特に限定はないが、例えば、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙
げることができる。

【００４５】また、この反応において、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，
２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより
速やかに進行する。

【００４６】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），１．４−ジオキサ
ン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等を用いるこ
とができる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、
好ましくは、０〜８０℃である。 （製造法２）

【００４７】

【化１２】

【００４８】（式中、Ａ’，Ｂ’及びＤ’は、ヒドロキ
シ基及びアミノ基ではないＡ，Ｂ及びＤをそれぞれ表
し、Ｒ¹ ，Ｘ，Ｙ，ｌ，Ｒ¹¹及びｍは、前記と同じ意味
を表す。）

【００４９】一般式（Ｉ−２）で表される化合物は、一
般式（４）で表される化合物を塩化チオニル，五塩化リ
ン等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリドまたはスルホ
ニルクロリド（５）に変換した後、このものを、不活性
有機溶媒中、塩基存在下に、一般式（２）で表されるア
ミンと反応させることによって得ることができる。

【００５０】この反応に用いることのできる溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、
例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１．４−ジオキサ
ン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ピリジン等を挙げる
ことができる。

【００５１】塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸水素
ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナ
トリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。反応
温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは、０〜
８０℃である。

【００５２】一般式（３）及び一般式（４）で示される
化合物は、文献記載の既知の方法、例えば、Ｉｎｄｉａ
ｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６Ｂ，６１６−６１９（１９８
７）等に記載される方法によって製造することができ
る。

【００５３】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳ等から決定し
た。

【００５４】（抗高脂血症薬）本発明化合物は、抗高脂
血症薬として有用であり、その投与方法は、一般式
（１）の化合物又はその薬学的に許容されている塩の純
粋な形、あるいは類似の有用性を有する薬剤の投与様式
として許容されている任意の様式で行うことができる。

【００５５】例えば、経口，経鼻，非経口，局所，経皮
または経直腸的に、固体，半固体，凍結乾燥粉末または
液体の剤形、例えば、錠剤，坐薬，丸薬，軟質及び硬質
カプセル，散薬，液剤，懸濁剤，エアゾル剤等として、
好ましくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与
することができる適当な剤形として行うことができる。

【００５６】一般的に、意図された投与様式に応じて、
医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物
若しくはその医薬的に許容される塩の１種または２種以
上を、１〜９９重量％、好ましくは５〜７５重量％含有
し、残部は適当な医薬用賦形剤９９〜１重量％を含有す
る。

【００５７】また、該組成物には、慣用の医薬用担体ま
たは賦形剤及び単独の又は活性成分の１種としての式
（１）の化合物を含有させるが、さらに他の薬剤，製剤
用成分，担体，アジュバント等を包含させることもでき
る。

【００５８】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量
基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、
一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される
塩の１種または２種以上、及び任意の通常用いられる、
例えば、医薬用のマニトール，乳糖，デンプン，ゼラチ
ン化デンプン，ステアリン酸マグネシウム，サッカリン
ナトリウム，タルク，セルロースエーテル誘導体，グル
コース，ゼラチン，スクロース，クエン酸塩，没食子酸
プロピル等の賦形剤を加えて形成される。

【００５９】このような組成物は、液剤，懸濁剤，錠
剤，丸剤，カプセル剤，散剤，持続放出製剤，坐剤等の
形態で使用される。

【００６０】また、このような組成物の場合は、例え
ば、乳糖，スクロース，リン酸二カルシウム等の希釈
剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはその
誘導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、例えば、デンプン，アラビアゴム，ポリビ
ニルピロリドン，ゼラチン，セルロースエーテル誘導体
等の結合剤を含有させることができる。

【００６１】坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担
体、例えば、ポリオキシエチレングリコールまたはポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１００
０（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般
式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩０．
５〜５０重量％を分散して製剤化することができる。

【００６２】医薬として投与できる液体組成物の場合
は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容さ
れる塩の１種または２種以上を、０．５〜５０重量％、
及び任意の医薬アジュバントを、水，食塩水，デキスト
ロース水溶液，グリセロール，エタノール等の担体中
に、溶解、分散させる等の処理を行い、溶液または懸濁
液の形態とすることによって製造することができる。

【００６３】本発明の医薬組成物には、所望により、少
量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，
抗酸化剤等、例えば、クエン酸，ソルビタンモノラウレ
ート，トリエタノールアミンオレエート，ブチル化ヒド
ロキシトルエン等を添加することもできる。

【００６４】このような剤形の実際の製造は、通常の方
法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏ
ｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０に教示される
方法に従って行うことができる。

【００６５】一般的に、一般式（１）の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩の１種または２種以上は、個
人及び処置される高コレステロール血症によって特徴づ
けられる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与
される。

【００６６】通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあ
たり、式（１）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍ
ｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７
ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、最も好ましくは、体重１ｋｇあ
たり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。例えば、
体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（１）の化
合物またはその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１
日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは、１日約５０ｍ
ｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、１日約１００ｍｇ
〜約５００ｍｇである。

【００６７】

【実施例】次に、製造例及び実施例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明する。

【００６８】製造例１ ３−［３，５−ビス（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル］−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニ
ル）−２−プロペンアミド（化合物番号１−９９）の製
造

【００６９】

【化１３】

【００７０】３，５−ビス（ｔ−ブチル）−４−ヒドロ
キシ桂皮酸２．２１ｇ、４−アミノフェニルイミダゾー
ル１．４１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルア
ミン１．２５ｍｌをＤＭＦ１５ｍｌに加え、室温で２０
時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し
た。得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１００：３）で精製して、目的物０．７２ｇを得た。
ｍ．ｐ．２７０℃以上。

【００７１】上記製造例を含め、本発明に係わる化合物
の代表例を第１表に示した。

【００７２】

【表１０１】

【００７３】

【表１０２】

【００７４】

【表１０３】

【００７５】

【表１０４】

【００７６】

【表１０５】

【００７７】

【表１０６】

【００７８】

【表１０７】

【００７９】

【表１０８】

【００８０】表中の化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲデータを次に
示す。 ＮＭＲ−１（ｄ₆-ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：7.10(s,1H),
7.45-7.8(m,7H),7.95(d,2H),8.05(m,1H),8.10(d,1H),8.
2(m,2H) ＮＭＲ−２（ＣＤＣｌ₃,δｐｐｍ）：1.2(t,3H),2.6(q,
2H),6.95(s,1H),7.05(s,1H),7.25(d,2H),7.45-7.60(m,3
H),7.80(d,2H),7.95(d,2H),8.80(s,1H) ＮＭＲ−３（ＣＤＣｌ₃,δｐｐｍ）：3.55(s,3H),7.15-
7.35(m,11H),7.8(s,1H)

【００８１】次に、本発明化合物の医薬製剤としての製
造例を挙げる。

【００８２】 製造例２ 経口剤（有効成分１０ｍｇ錠） 化合物番号１２０の化合物 １０ｍｇ 乳糖 ８１．４ コンスターチ ２０ ヒドロキシプロピルセルロース ４ カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ ステアリン酸マグネシウム ０．６ ────────────────────────── 合計 １２０ｍｇ

【００８３】上記組成になるように、前記第１表中の化
合物番号１２０の化合物５０ｇ，乳糖４０７ｇ及びコン
スターチ１００ｇを流動造粒コーティング装置（大川原
製作所（株）製）を使用して均一に混合した。これに、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを
噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、
これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０
ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー
打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵
を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤とした。

【００８４】次に、本発明化合物が優れた薬理活性を有
することを示す。実施例１ コレステロール負荷ハムスターの血清脂質に
及ぼす影響 １％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシ
リアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週
齢）に３週間自由摂取させた。

【００８５】次に、０．１％塩酸溶液あるいは１％ポリ
エチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）
溶液に試験化合物を溶解あるいは懸濁し、最終週に１日
１回５日間経口投与した。対照群に対しては、上記溶媒
を経口投与した。次いで、最終投与２〜４時間後にペン
トバルビタール麻酔下腹部大静脈より採血し、血清を分
離した。

【００８６】測定キットを用い、自動生化学測定装置で
血清総コレステロール値及び血清トリグリセライド値を
測定し、各群の測定値から下式に従い、血清脂質低下率
を算出した。

【００８７】

【数１】 その結果を第２表に示した。

【００８８】

【表２０１】

【００８９】

【表２０２】

【００９０】

【表２０３】

【００９１】実施例２ 反復経口投与毒性 １％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−
６０）溶液に化合物番号１２０の化合物を懸濁し、１群
６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００ｍｇ／ｋ
ｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びそ
の他の毒性症状は、何ら観察されなかった。

【００９２】

【発明の効果】以上説明したように、本発明に係わる化
合物は、血中脂質低下作用を有し、高脂血症，動脈硬化
症，心筋梗塞，脳梗塞等の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山田 裕一 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 梅田 信広 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 BC38 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA45 ZC33

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、水素原子またはＣ_1-6 アルキル基を表
   す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ₂ を表す。Ａ，Ｂは、
   それぞれ次式で示される基 【化２】 （ここで、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、それぞれ独
   立して、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ基，ハロゲン
   原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ_2-6
   アルケニル基，Ｃ_2-6 アルキニル基，Ｃ_2-6 アルケニル
   オキシ基，Ｃ_2-6アルキニルオキシ基またはＣ_3-6 シク
   ロアルキル基を表し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は、それぞれ独立し
   て、水素原子，Ｃ_1-6 アルキル基またはＣ_1-6 ハロアル
   キル基を表し、ｐは、０または１−６の整数，ｑは、０
   または１，ｒは、０または１−６の整数を表す。）を表
   す。Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂ ，ＮＲ⁸ ，Ｃ（＝
   Ｏ），Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁹ またはＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）（ここ
   で、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は、それぞれ独立して、水素
   原子またはＣ_1-6 アルキル基を表す。）を表す。ｌは、
   ０または１を表す。Ｄは、置換基を有していてもよいフ
   ェニル基，置換基を有していてもよいナフチル基，置換
   基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基または置
   換基を有していてもよいインダニル基を表す。Ｒ¹¹は、
   ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基
   またはＣ_1-6ハロアルキル基を表す。ｍは、０または１
   −３の整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ¹¹は、同一で
   も相異なっていてもよい。］で表されるフェニルイミダ
   ゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の１種も
   しくは２種以上を有効成分として含有することを特徴と
   する抗高脂血症薬。