MX2007016319A - Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. - Google Patents
Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.Info
- Publication number
- MX2007016319A MX2007016319A MX2007016319A MX2007016319A MX2007016319A MX 2007016319 A MX2007016319 A MX 2007016319A MX 2007016319 A MX2007016319 A MX 2007016319A MX 2007016319 A MX2007016319 A MX 2007016319A MX 2007016319 A MX2007016319 A MX 2007016319A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- unless
- term
- refers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, asi como al uso de los compuestos en medicina y para la preparacion de un medicamento que actua en la enzima 11-??-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1(11??HSD1).
Description
DERIVADOS DE N-(PIRIDIN-2-IL)-SULFONAMIDA
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional
U.S. No. 60/691.350 presentada el 16 de junio de 2005 y la Solicitud Provisional U.S. No. 60/748.778 presentada el 9 de diciembre de 2005, los contenidos de éstas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. El presente invento se relaciona con compuestos novedosos, con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como también con el uso de los compuestos en medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima deshidrogenasa 1 1 -ß-hidroxiesteroide tipo 1 humana (11 ßHSD1 ).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Durante más de medio siglo se ha conocido que los glucocorticoides tienen un papel central en la diabetes. Por ejemplo, el retiro de la glándula pituitaria o la glándula adrenal de un animal diabético alivia la mayoría de los síntomas de la diabetes y reduce la concentración de glucosa en la sangre (Long. C. D. y F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490, Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). Adicionalmente, está bien establecido que los glucocorticoides activan el efecto de glucagón sobre el hígado. El papel de 11 ßHSD como un regulador importante de efectos
glucocorticoides y por lo tanto de producción de glucosa hepática está bien comprobado (ver ej., Jamieson (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). La sensibilidad de la insulina hepática se mejoró en voluntarios humanos saludables tratados con el inhibidor de 11 ßHSD1 no específico carbenoxolona (Walter, B.R. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha establecido mediante diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y actividades de dos enzimas claves en producción de glucosa hepática fueron reducidos, principalmente la enzima limitante de velocidad en gluconeogénesis, carboxiquinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK), y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que cataliza el último paso común de gluconeogénesis y glicogenólisis. Finalmente, el nivel de glucosa en sangre y producción de glucosa hepática se redujo en ratones con el gen 11 ßHSD1 eliminado. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de 11 ßHSD1 no producirá hipoglicemia, como se predijo, puesto que los niveles básales de PEPCK y G6Pasa son regulados de manera independiente de glucocorticoides (Kotelevisev, Y., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929). La obesidad abdominal está estrechamente asociada con intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del conocido Síndrome Metabólico (ej., presión sanguínea elevada, niveles reducidos de HDL y niveles aumentados de VLDL) (Montague 6 O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). La obesidad es un factor importante en
Síndrome Metabólico así como también en la mayoría (>80%) de diabetes tipo 2, y la grasa omental parece ser de importancia central. Se ha mostrado que la inhibición de la enzima en pre-adipocitos (células estromales) disminuye la tasa de diferenciación en adipocitos. Se ha pronosticado que esto resulta en expansión disminuida (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, es decir, obesidad central reducida (Bujaiska, I. J., Kumar, S., y Stewart, P.M. (1997) Lancet 349: 1210-1213).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos del presente invento son útiles como inhibidores de 11 ßHSD1. En un aspecto, el presente invento proporciona compuestos de
en donde R1 es H o (C1 -C4)alquilo; R2 es H o (C1 -C4)alquilo; R3 es H, halo, (C1 -C6)alquilo, o (C1 -C6)alcoxilo;
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+), y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de las mismas. En una realización, el invento está dirigido a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R1 es H. En una realización adicional, el invento está dirigido a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R3 es H o CH3. En aún una realización adicional, el invento está dirigido a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R2 es -CH2CH3. En otro aspecto, el invento proporciona compuestos de la Fórmula I, seleccionados del grupo:
en donde cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo. En un aspecto adicional, el invento proporciona un compuesto con la fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo. En otro aspecto, el invento proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de las fórmulas I o II, o las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, el invento proporciona un método para tratar una enfermedad, condición o trastorno el cual se beneficiaría mediante tratamiento con un inhibidor de 11 ßHSD1 (tal como diabetes tipo 2) que comprende administración a un mamífero de una cantidad efectiva de cualquiera de los anteriores compuestos de las Fórmulas 1 o II, o las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de las mismas. En otro aspecto, el invento proporciona métodos para tratar síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades de las cuales el hígado es un órgano
objetivo, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de cualquiera de los anteriores compuestos de las fórmulas I o II, o las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de las mismas. En otro aspecto, el invento proporciona métodos para tratar glaucoma comprendiendo la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de cualquiera de los anteriores compuestos de las fórmulas I o II, o las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en combinación con un agonista de receptor de prostanoide, en donde dicho agonista es latanoprost. En otro aspecto, el invento proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para utilizar como un medicamento. En otro aspecto, el invento proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, condición ó trastorno el cual se beneficiaría mediante tratamiento con un inhibidor 11 betaHSD1 (tal como diabetes tipo 2).
Definiciones Como se utiliza en la presente, los términos "comprender" e "incluir" se utilizan en su sentido abierto, no limitante.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo", a menos que se indique lo contrario, se refiere a los radicales de hidrocarburo monovalentes saturados con fracciones lineales o ramificadas. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo", a menos que se indique lo contrario, se refiere a las fracciones alquilo con la menos un enlace doble carbono-carbono en donde alquilo es como se definió anteriormente e incluye los isómeros E y Z de dicha fracción alquenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo," a menos que se indique lo contrario, se refiere a las fracciones alquilo con al menos un enlace triple carbono carbono en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo," a menos que se indique lo contrario, se refiere a grupos O-alquilo en donde alquilo es como se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "ánimo," a menos que se indique lo contrario, se refiere al radical -NH2 y cualquier sustitución del átomo N. Como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" y "halo", a menos que se indique lo contrario, se refieren a flúor, cloro, bromo y/o yodo. Como se utiliza en la presente, el término "trifluorometilo," a menos que se indique lo contrario, se refiere a un grupo -CF3. Como se utiliza en la presente, el término "ciano", a menos que se indique lo contrario, se refiere a un grupo -CN.
Como se utiliza en la presente, el término "Ms", a menos que se indique lo contrario, se refiere a metanosulf onato (-S02CH3). Como se utiliza en la presente, el término "Me", a menos que se indique lo contrario, se refiere a metilo. Como se utiliza en la presente, el término "MeOH", a menos que se indique lo contrario, se refiere a metanol. Como se utiliza en la presente, el término "Et", a menos que se indique lo contrario, se refiere a etilo. Como se utiliza en la presente, el término "Et20", a menos que se indique lo contrario, se refiere a dietiléter. Como se utiliza en la presente, el término "EtOH", a menos que se indique lo contrario, se refiere a etanol. Como se utiliza en la presente, el término "Et3N", a menos que se indique lo contrario, se refiere a trietilamina. Como se utiliza en la presente, el término "TEA", a menos que se indique lo contrario, se refiere a trietilamina. Como se utiliza en la presente, el término "EtOAc", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cloruro de dimetil-aluminio. Como se utiliza en la presente, el término "Ac", a menos que se indique lo contrario, se refiere a acetilo. Como se utiliza en la presente, el término "TFA", a menos que se indique lo contrario, se refiere a ácido trifluoroacético.
Como se utiliza en la presente, el término "HATU", a menos que se indique lo contrario, se refiere a hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametiluronio. Como se utiliza en la presente, el término "THF", a menos que se indique lo contrario, se refiere a tetrahidrofurano. Como se utiliza en la presente, el término "TiOH", a menos que se indique lo contrario, se refiere a hidróxido de talio. Como se utiliza en la presente, el término "TIOEt", a menos que se indique lo contrario, se refiere a etóxido de talio(l). Como se utiliza en la presente, el término "PCy3", a menos que se indique lo contrario, se refiere a triciclohexilfosfina. Como se utiliza en la presente, el término "Pd2(dba)3", a menos que se indique lo contrario, se refiere a tris(dibenc¡lidenoacetona)dipalad¡o(0). Como se utiliza en la presente, el término "Pd(OAc)2", a menos que se indique lo contrario, se refiere a acetato de paladio(ll). Como se utiliza en la presente, el término "Pd(PPh3)2CI2", a menos que se indique lo contrario, se refiere a diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll). Como se utiliza en la presente, el término "Pd(PPh3)4", a menos que se indique lo contrario, se refiere a tetraquis(thfenilfosfina)paladio(0). Como se utiliza en la presente, el término "Pd(dppf)CI2", a menos que se indique lo contrario, se refiere a complejo de (1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(ll) con diclorometano (1 :1 ).
Como se utiliza en la presente, el término "G6P", a menos que se indique lo contrario, se refiere a glucosa-6-fosfato. Como se utiliza en la presente, el término "NIDDM", a menos que se indique lo contrario, se refiere a diabetes mellitus insulina dependiente. Como se utiliza en la presente, el término "NADPH", a menos que se indique lo contrario, se refiere a forma reducida del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina. Como se utiliza en la presente, el término "CDCI3 o CLOROFORMO-D", a menos que se indique lo contrario, se refiere a deutecloroformo. Como se utiliza en la presente, el término "CD30D", a menos que se indique lo contrario, se refiere a deuterometanol. Como se utiliza en la presente, el término "CD3CN", a menos que se indique lo contrario, se refiere a deuteroacetonitrilo. Como se utiliza en la presente, el término "DEAD", a menos que se indique lo contrario, se refiere a azodicarboxilato de dietilo. Como se utiliza en la presente, el término "TsCH2NC", a menos que se indique lo contrario, se refiere a isocianuro de tosilmetilo. Como se utiliza en la presente, el término "CIS03H", a menos que se indique lo contrario, se refiere a ácido clorosulfónico. Como se utiliza en la presente, el término "DMS0-d6 o DMSO-D6", a menos que se indique lo contrario, se refiere a sulfóxido de deuterodimetilo.
Como se utiliza en la presente, el término "DME", a menos que se indique lo contrario, se refiere a 1 ,2-dimetoxietano. Como se utiliza en la presente, el término "DMF", a menos que se indique lo contrario, se refiere a N, N-dimetilformamida. Como se utiliza en la presente, el término "DMSO", a menos que se indique lo contrario, se refiere a dimetilsulfóxido. Como se utiliza en la presente, el término "DIPEA", a menos que se indique lo contrario, se refiere a diisopropiletilamina. Como se utiliza en la presente, el término "DI", a menos que se indique lo contrario, se refiere a desionizado. Como se utiliza en la presente, el término "KOAc", a menos que se indique lo contrario, se refiere a acetato potásico. Como se utiliza en la presente, el término "puro", a menos que se indique lo contrario, se refiere a ausencia de solvente. Como se utiliza en la presente, el término "mmol", a menos que se indique lo contrario, se refiere a milimol. Como se utiliza en la presente, el término "equiv", a menos que se indique lo contrario, se refiere a equivalente. Como se utiliza en la presente, el término "mL", a menos que se indique lo contrario, se refiere a mililitro. Como se utiliza en la presente, el término "U", a menos que se indique lo contrario, se refiere a unidades.
Como se utiliza en la presente, el término "mm", a menos que se indique lo contrario, se refiere a milímetro. Como se utiliza en la presente, el término "g", a menos que se indique lo contrario, se refiere a gramo. Como se utiliza en la presente, el término "Kg", a menos que se indique lo contrario, se refiere a kilogramo. Como se utiliza en la presente, el término "h", a menos que se indique lo contrario, se refiere a hora. Como se utiliza en la presente, el término "min", a menos que se indique lo contrario, se refiere a minuto. Como se utiliza en la presente, el término "uL", a menos que se indique lo contrario, se refiere a microlitro. Como se utiliza en la presente, el término "uM", a menos que se indique lo contrario, se refiere a micromolar. Como se utiliza en la presente, el termino "µM,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a micromolar. Como se utiliza en la presente, el termino "µm" a menos que se indique lo contrario, se refiere a micrómetro. Como se utiliza en la presente, el termino "M,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a molar. Como se utiliza en la presente, el termino "N,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a normal.
Como se utiliza en la presente, el termino "nm,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a nanómetro. Como se utiliza en la presente, el termino "nM,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a nanoMolar. Como se utiliza en la presente, el termino "amu,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a unidad de masa atómica Como se utiliza en la presente, el termino "°C,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a Centígrado. Como se utiliza en la presente, el termino "m/z,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a proporción masa/carga. Como se utiliza en la presente, el termino "wt/wt,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a peso/peso Como se utiliza en la presente, el termino "v/v,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a volumen/volumen. Como se utiliza en la presente, el termino "mL min,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a mililitro/minuto Como se utiliza en la presente, el termino "UV,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a ultravioleta Como se utiliza en la presente, el termino "APCI-MS,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a espectroscopia de masa de ionización química de presión atmosférica. Como se utiliza en la presente, el termino "HPLC,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a cromatografía liquida de alto desempeño.
Como se utiliza en la presente, el termino "LC,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a cromatografía liquida. Como se utiliza en la presente, el termino "LCMS 'a menos que se indique lo contrario, se refiere a espectroscopia de masa de cromatografía liquida. Como se utiliza en la presente, el termino "SFC,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a cromatografía de fluidos supercríticos. Como se utiliza en la presente, el termino "sat,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a saturado. Como se utiliza en la presente, el termino "aq,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a acuoso. Como se utiliza en la presente, el termino "ELSD,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a detección de dispersión luminosa evaporativa. Como se utiliza en la presente, el termino "MS,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a espectroscopia de masa. Como se utiliza en la presente, el termino "HRMS (ESI),"a menos que se indique lo contrario, se refiere a espectrometría de masa de alta resolución (ionización por electrospray). Como se utiliza en la presente, el termino "Anal., "a menos que se indique lo contrario, se refiere a analítico. Como se utiliza en la presente, el termino "Calcd,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a calculado.
Como se utiliza en la presente, el termino "NT,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a sin evaluar. Como se utiliza en la presente, el termino "NA,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a sin evaluar. , 5 Como se utiliza en la presente, el termino "RT,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a temperatura ambiente. « Como se utiliza en la presente, el termino "Mth,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a método. Como se utiliza en la presente, el termino "Celite®,"a menos que 10 se indique lo contrario, se refiere a agente de filtro sólido y blanco de diatomita comercialmente disponible en World Minerals localizado en Los Angeles, California USA. Como se utiliza en la presente, el termino "K?,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a valores de constante de inhibición enzimática. 15 Como se utiliza en la presente, el termino "K| app,"a menos que se indique lo contrario, se refiere a K| aparente. Como se utiliza en la presente, el término "IC50", a menos que se indique lo contrario, se refiere a concentraciones requeridas para inhibición enzimática de al menos 50%. 20 Como se utiliza en la presente, el término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a que el grupo o fracción específica tiene uno o más sustitutos.
Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a que el grupo específico es sustituido o no sustituido por uno o más sustitutos. Según la convención, en algunas fórmulas estructurales en la presente, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no son explícitamente ¡lustrados ej., ^ representa un grupo metilo, representa un grupo etilo, representa un grupo ciclopentilo, etc.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo," a menos que se indique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o fusionado, espiro o bicíclico o tricíclico no fusionado citado en la presente conteniendo en total entre 3 y 10 átomos de carbono, apropiadamente entre 5-8 átomos cíclicos de carbono. Cicloalquilos de ejemplo incluyen anillos con entre 3 y10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y adamantilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" o "(C8-C10)arilo," a menos que se indique lo contrario, se refiere a un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante el retiro de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" o heteroarilo de 5 a 10 miembros", a menos que se indique lo contrario se refiere a grupos aromáticos se contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde cada grupo o heteroarilo tiene entre 5 y
10 átomos, respectivamente, en su sistema cíclico, siempre y cuando el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos O ó S adyacentes. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas cíclicos benzo-fusionados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de cinco miembros es tiazolilo, un ejemplo de un anillo de siete miembros es azepinilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Otros ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, piracinilo, tretrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolinilo, quinolinilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triacinilo, isoindolilo, pteridinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. A menos que se indique lo contrario, el término "oxo" se refiere a =O. Como se utiliza en la presente, los compuestos del invento incluyen solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I y II y sus realizaciones específicas. Como se utiliza en la presente, "solvato" se refiere a una forma solvatada farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico que retiene la efectividad biológica de tal compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen compuestos del invento en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfoxido), acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina.
Como se utiliza en la presente, la frase "sales farmacéuticamente aceptables", a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos las cuales pueden estar presentes en los compuestos reivindicados. Los compuestos reivindicados que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Una descripción adicional de las sales del invento se divulga más adelante. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedades en las cuales el hígado es un órgano objetivo," a menos que se indique lo contrario significa diabetes, hepatitis, cáncer hepático, fibrosis hepática, y malaria. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico", como se utiliza la presente, a menos que se indique lo contrario significa soriasis, diabetes mellitus, curación de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, galactosemia, enfermedad urinaria del jarabe de arce, fenilcetonuria, hipersarcosinemia, timinouraciluria, sulfinuria, acidemia isovalérica, sacaropinuria, aciduria 4-hidroxibutírica, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenada y deficiencia de piruvato deshidrogenada. Como se utiliza en la presente, el término "tratar", a menos que se indique lo contrario se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición a la cual tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se definió inmediatamente antes.
Como se utiliza en la presente, el término "modular" o "modulación", se refiere a la capacidad de un modulador para un miembro de la superfamilia esteroide/tiroide para inducir ya sea directamente (mediante unión al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor el cual promueve la producción de ligando a partir de un precursor) la expresión de genes mantenidos bajo control de expresión de hormonas, o para reprimir la expresión de genes mantenidos bajo tal control. Como se utiliza en la presente, la frase "enfermedades oftálmicas", a menos que se indique lo contrario, se refiere a enfermedades de los ojos incluyendo pero sin limitar a glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad incluyendo exudativa (AMD húmeda) y no exudativa (AMD seca), neovascularización cloroidal, retinopatías tales como retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y retinopatía de premadurez, edema macular diabético, retinitis, uveitis, edema macular cistoide, glaucoma, y otras enfermedades o condiciones del ojo. Como se utiliza en la presente, el término "obesidad" u "obeso", se refiere generalmente a individuos que tienen al menos 20-30% más aproximadamente del peso promedio para su edad, sexo y estatura. Técnicamente, "obeso" se define, para hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal promedio es mayor de 27.8 kg/m2, y para mujeres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que 27.3 kg/m2. Aquellos con experiencia en el estado de la técnica reconocerán que el método del invento no está limitado a aquellos que están dentro de los anteriores criterios.
En realidad, el método del invento también puede ser practicado de manera ventajosa por individuos que están fuera de estos criterios tradicionales. Por ejemplo, por aquellos que pueden estar propensos a obesidad. Como se utiliza en la presente, el término "trastornos inflamatorios", a menos que se indique lo contrario, se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriática, soriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, fibromialgia, y cachexia. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva," a menos que se indique lo contrario, se refiere a la cantidad de fármaco o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o humano que esta siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad... efectiva para reducir niveles de glucosa en sangre," a menos que se indique lo contrario, se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas para lograr el efecto deseado. Típicamente tal concentración oscila entre 10 nM y 2uM; con concentraciones en el rango entre 100 nM y 500 nM como preferidas. Como se apreció anteriormente, puesto que la actividad de diferentes compuestos como se divulgo anteriormente puede variar considerablemente, y puesto que sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en severidad de
síntomas, es competencia del médico determinar la respuesta del sujeto a tratamiento y variar las dosis en conformidad. Como se utiliza la presente, la frase "resistencia a insulina", a menos que se indique lo contrario, se refiere a la sensibilidad reducida a la acción de la insulina en todo el cuerpo o tejidos del individuo, tal como tejido muscular esquelético, tejido miocárdico, tejido graso o tejido hepático. La resistencia a insulina ocurre en muchos individuos con o sin diabetes mellitas. Como se utiliza en la presente, la frase "síndrome de resistencia a insulina", a menos que se indique lo contrario, se refiere al grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a insulina, hiperinsulinemia, NIDDM, hipertensión arterial, obesidad central (visceral), y dislipidemia. Ciertos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos del presente invento pueden ser sustituidos por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requerimientos espaciales o electrónicos similares al grupo precursor, pero exhiben propiedades fisicoquímicas diferentes o mejoradas. Ejemplos apropiados son bien conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la técnica, e incluyen, pero no están limitados a las fracciones descritas en Patini, Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176 y referencias citadas allí. Los compuestos isotópicamente rotulados de este invento generalmente se pueden preparar mediante los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, mediante sustitución de un reactivo isotópicamente rotulado por un reactivo no isotópicamente rotulado.
Otros aspectos, ventajas y características del invento serán aparentes a partir la descripción detallada a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas ilustran la preparación de los compuestos del presente invento.
Con referencia al esquema 1 anterior, el compuesto de la fórmula A se puede preparar al reaccionar un compuesto la fórmula B con un haluro de Ar-sulfonilo, haluro de Ar-sulfinilo, o sulfinato de Ar en presencia de una base apropiada tal como una amina en un solvente apropiado. Bases apropiadas incluyen piridina, trietilamina, y diisopropiletilamina. Solventes apropiados incluyen piridina, diclorometano, o THF. La reacción anteriormente mencionada se puede realizar a temperatura ambiente aproximadamente (aproximadamente 20°C) o calentar durante un periodo de tiempo apropiado, tal como 2 a 16 horas, dependiendo del sistema solvente utilizado. Después de terminar sustancialmente la reacción, la base puede ser retirada al vacío y
el residuo resultante se puede purificar utilizado técnicas convencionales de purificación. Cualquiera de los anteriores compuestos de la fórmula 1 se puede convertir en otro compuesto análogo, mediante manipulaciones químicas estándares. Todos los materiales de inicio, reactivos, solventes son comercialmente disponibles y son conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la técnica a menos que se indique lo contrario. Estas manipulaciones químicas son conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica e incluyen (a) retiro de un grupo protector mediante métodos descritos en T. W. Greene y P-g.M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", Segunda Edición, John Wiley e Hijos, Nueva Cork, 1991 ; (b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente; (c) tratamiento de aminas primarias o secundarias con un ¡socianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la urea correspondiente, amida, carbamato o sulfonamida; (d) aminación reductiva de una amina primaria o secundaria utilizando un aldehido. Los compuestos del presente invento pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la
técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden separar mediante conversión de mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (ej., alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo los diastereoisómeros individuales en enantiómeros puros correspondientes. A menos que se excluyan de otra manera, todos los isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros son considerados parte del invento. Los compuestos de invento que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente los compuestos del invento a partir de la mezcla de reacción como una sal no farmacéuticamente aceptable y luego simplemente convertir el último nuevamente al compuesto alcalino libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y subsecuentemente convertir la última base libre en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida de los compuestos alcalinos de este invento son fácilmente preparadas mediante tratamiento del compuesto alcalino con la cantidad sustancialmente equivalente del mineral elegido o ácido orgánico en un medio solvente acuoso, o en un solvente orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Luego de evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene de manera fácil la sal sólida deseada. La sal acida deseada también se puede precipitar a
partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico agregando a la solución un mineral apropiado o ácido orgánico. Estos compuestos que son de naturaleza acida son capaces de formar sales alcalinas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos y particularmente, sales sódicas y potásicas. Estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales alcalinas farmacéuticamente aceptables de este invento son aquellas que forman sales alcalinas no tóxicas con los compuestos ácidos del invento. Tales sales alcalinas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, etc. estas sales se puede preparar de manera fácil al tratar los compuestos ácidos correspondientes con la solución acuosa que contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones alcalinas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad en la misma forma anterior. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de reactivos preferiblemente se emplean con el objeto de asegurar la integridad de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.
Los compuestos del presente invento pueden ser moradores de 11 ßHSD1. Los compuestos del presente invento pueden modular procesos mediados por 11ßHSD1 , los cuales se refieren a procesos biológicos, fisiológicos, endocrinológicos, y otros procesos corporales los cuales son mediados por receptores o combinaciones de receptores que son sensibles a los inhibidores de 11 ßHSD1 descritos en la presente (ej., diabetes, hiperlipidemia, obesidad, tolerancia a glucosa deteriorada, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (ej., retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas y enfermedades de arterias coronarias y similares), arteriosclerosis, diabetes por embarazo, síndrome de ovario policístico, enfermedades cardiovasculares (ej., enfermedad cardiaca isquémica y similares), lesión celular (ej., lesión cerebral inducida por apoplejías y similares) inducida por aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, gota, enfermedades inflamatorias (ej., artrosteitis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemadura solar, soriasis, eczema, alergosis, asma, úlcera gastrointestinal, cachexia, enfermedades autoinmunes, pancreatitis y similares), cáncer, osteoporosis y cataratas. La modulación de tales procesos se puede realizar in vitro o in vivo en un rango amplio de sujetos, tal como, por ejemplo, humanos, roedores, ovejas, cerdos, vacas, y similares. Los compuestos según presente invento se pueden utilizar en varias indicaciones que involucren modulaciones de la enzima 11 ßHSD1. Por lo tanto, los compuestos según el presente invento se pueden utilizar contra demencia (Ver WO97/07789), osteoporosis (Ver Nanalis E 1996,
"Mecanismos de Acción Glucocorticoide en Hueso: Implicaciones a Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides", Journal de Endocrinología Clínica y Metabolismo, 81 , 3441 -3447) y también se pueden utilizar en trastornos en el sistema inmune (ver Franchimont, "Inhibición de la Respuesta Inmune Th1 mediante Glucocorticoides: La Dexametasona Selectivamente Inhibe Fosforilación Stat 4 Inducida por IL-12 en Linfocitos T", El Journal de Inmunología 2000, Feb 15, vol 164 (4), paginas 1768-74) y también en las indicaciones listadas anteriormente. La inhibición de 11ßHSD1 en células ß pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Daban, B. (2000) J. Biol. Chem. Nov. 10, 2000; 275(45): 34841 -4). Los glucocorticoides se conocieron anteriormente por reducir la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B. C. J. Sutter (1979) Hom. Metab. Res. 11 : 555-560). Por lo tanto, se ha predicho que la inhibición de 11 ßHSD1 proporciona otros efectos benéficos para tratamiento de diabetes, además de los efectos sobre el hígado y grasa. Datos recientes indican que los niveles de receptores objetivo glucocorticoides y las enzimas 11ßHSD1 determinan la susceptibilidad a glaucoma (Stokes, J., (2000) Invest. Ophthalmol. 41 :1629-1638). Además, la inhibición de 11 ßHSD1 se presentó recientemente como una aproximación novedosa para reducir la presión intraocular (Walter E. A., poster P3-698 en la Reunión de la Sociedad Endocrina Junio 12-15, 1999, San Diego). Se mostró que la ingestión de carbenoxolone, un inhibidor no específico de 11 ßHSD1 , reduce la presión intraocular en 20% en sujetos normales. En el ojo, la
expresión de 11ßHSD1 está confinada a células básales del epitelio corneo y el epitelio no pigmentado de la cornea (el sito de producción acuosa), a músculo ciliar y a los músculos del esfínter y dilatadores del iris. En contraste, la isoenzima distante deshidrogenasa 11 ß-hidroxiesteroide tipo 2 es altamente expresada en el epitelio ciliar no pigmentado y endotelio corneo. Ninguna de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el sitio de drenaje. Por lo tanto, se sugiere que 11 ßHSD1 juega un papel en la producción acuosa, más que en el drenaje, pero actualmente se desconoce si esto es al interferir con la activación del glucocorticoide o el receptor mineralocorticoide, o ambos. Los ácidos biliares inhiben deshidrogenada 11 -ß-hidroxiesteroide tipo 2. Esto produce un cambio en el balance corporal general a favor de cortisol sobre cortisona, como se muestra estudiando la proporción de los metabolitos urinarios (Quattropani c, Vogt B, Odermatt A, Dick B. Frey B M, Frey F J. 2001. J. Clin Invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Actividad Reducida de deshidrogenasa 11 -beta-hidroxiesteroide en Pacientes con Colestasis"). Se ha pronosticado que al reducir la actividad de 11 ßHSD1 en el hígado mediante un inhibidor selectivo se revierte este desequilibrio y se combaten con exactitud los síntomas tales como hipertensión, mientras se espera el tratamiento quirúrgico para retirar la obstrucción biliar. Los trastornos del presente invento también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabolitos asociados con utilización del glucosa deteriorada y la resistencia a insulina incluye complicaciones
principales de etapa tardía de NIDDM, tal como angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, y muchas otras condiciones ligadas a NIDDM, incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, obesidad, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, e hipertensión. Definiciones breves de estas condiciones son disponibles en cualquier diccionario médico, por ejemplo, Diccionario Médico de Stedman (Décima Edición).
Inhibición de actividad 11 ßHSD1
Ensayo Enzimático 11 BHSD1 El ensayo de 11ßHSD1 se realizó en un buffer de Trietanolamina
100 mM pH 8.0, conteniendo NaCI 200 mM, ß-D-maltosido de n-dodecilo al 0.02%, glicerol al 5%, ß-mercaptoetanol 5mM. Se realizó una reacción típica para la determinación de valores Ktapp a temperatura ambiente en una placa de 96 pozos de fondo en U Corning® y se describe como sigue: La enzima 11 ßHSD1 (concentración final, 5 nM) se pre-incubó en presencia del inhibidor y NADPH (concentración final, 500 uM) durante al menos 30 minutos en el buffer de ensayo. Cuando la pre-incubación termino, la reacción se inició mediante la adición del sistema de regeneración (2mM Glucosa-6-Fosfato,
1 U/mL Glucosa-6-Fosfato deshidrogenada, y MgCI2 6mM, todas las concentraciones reportadas son finales en el buffer de ensayo), y 3H-cortisona (concentración final, 200 nM). Después de 60 minutos, se transfirió 60 uL de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pozos y se mezcló con un volumen igual de dimetilsulfoxido para detener la reacción. Una alícuota de 15uL de la mezcla de reacción se cargó en una columna C-18 (Polaris C18-A, 50x 4.6mm, 5u, 180 Angstrom de Varian) conectada a un instrumento de cromatografía Líquida de Alto Rendimiento desarrollado por Cohesive Technologies, comercialmente disponible en Franklin, Massachussets USA, con un detector Radio-HPLC ß-RAM modelo 3 de IN/US, comercialmente disponible en Tampa, Florida USA. Los picos de substrato y producto fueron separados utilizando una mezcla ¡socrática de 43:57 metanol a agua (v/v) a una tasa de flujo de 1.0 mL/min. Las velocidades iniciales de reacción fueron medidas deteniendo la reacción a 60 min y midiendo el área de formación de producto en ausencia y presencia de varias concentraciones de inhibidores. Los valores K?app se determinaron utilizando la ecuación para inhibidor de unión estrecha desarrollado por Morrison, JF, (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185:
Donde Vf y V0 son las tasas de formación de cortisol en presencia y en ausencia de inhibidor, respectivamente. I es la concentración
de inhibidor y E es la concentración de 11 ßHSD1 en el buffer de ensayo. Todas las concentraciones reportadas son las concentraciones finales en el buffer de ensayo. Ver también Morrison, J.F. "Cinética de la inhibición reversible de reacciones catalizadas por enzimas mediante inhibidores de unión estrecha," Biochem Biophys Acta., 1969; 185: 269-86. Los valores K?app de los compuestos del presente invento para la enzima 11 ßHSD1 típicamente pueden oscilar entre 10 nM y 10 uM aproximadamente. Los compuestos del presente invento que se probaron todos tienen valores K|app en al menos uno de los anteriores ensayos SPA menores que 1 uM, preferiblemente menos de 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia los diferentes 11 ßHSD1's. Un grupo de compuestos preferidos poseen actividad selectiva hacia 1 1 ßHSD1 sobre 11 ßHSD2. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia 11 ßHSD-2 sobre 11 ßHSD1. (Morrison J.F. Biochim Biophys Acta, 1969; 185:269-86). El porcentaje de inhibición se determinó en un buffer de Trietanolamina 100 mM pH 8.0, NaCI 200 mM, ß-D-maltosida de n-dodecilo al 0.02% y ß-ME 5mM. Se realizó una reacción típica sobre una placa de 96 pozos de fondo en U Corning® y se describe como sigue: La enzima 11 ßHSD1 (concentración final, 5 nM) se pre-incubó en presencia del inhibidor y NADPH (concentración final, 500 uM) durante al menos 30 minutos en el buffer de ensayo. Cuando la pre-incubación termino, la reacción se inició
mediante la adición del sistema de regeneración (2mM Glucosa-6-Fosfato, 1 U/mL G I ucosa-6- Fosfato deshidrogenada, y MgCI2 6mM, todas las concentraciones reportadas son finales en el buffer de ensayo), y 3H-cortisona (concentración final, 200 nM). Después de 60 minutos, se transfirió 60 uL de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pozos y se mezcló con un volumen igual de dimetilsulfoxido para detener la reacción. Una alícuota de 15uL de la mezcla de reacción se cargó en una columna C-18 (Polaris C18-A, 50x 4.6mm, 5u, 180 Angstrom de Varian) conectada a un instrumento de cromatografía Líquida de Alto Rendimiento desarrollado por Cohesive Technologies, comercialmente disponible en Frankiin, Massachussets USA, con un detector Radio-HPLC ß-RAM modelo 3 de IN/US, comercialmente disponible en Tampa, Florida USA. Los picos de substrato y producto fueron separados utilizando una mezcla ¡socrática de 43:57 metanol a agua (v/v) a una tasa de flujo de 1.0 mL/min. El porcentaje de inhibición se calculó con base en la siguiente ecuación: (100 - (área de pico de cortisol con área de pico de inhibidor/3Hcortisol sin inhibidor) x 100). Ciertos grupos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia las diferentes enz¡mas11 ßHSD. Un grupo de compuestos posee actividad selectiva hacia la enzima11 ßHSD1 sobre la enzima 11 ßHSD2. Mientras otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia enzimas 11 ßHSD-2 sobre enzimas 11 ßHSD1. [1 ,2-3H]-cortisona es disponible comercialmente en American Radiolabeled Chemicals Inc. de San Luis, Missouri USA. NADPH mientras
Glucosa-6-Fosfato y G I ucosa-6- Fosfato deshidrogenada se compró en Sigma®.
Ensayo basado en células de HEK293-11 BHSD1/GRE-Luciferasa La inhibición de la actividad de la enzima 11 ßHSD1 también se midió utilizando células transfectadas estables HEK293 de riñon humano, 11 ßHSD1 de sobreexpresión, y un plásmido reportero que contiene secuencias de ADN para reconocimiento específico de receptores glucocorticoides activados por glucocorticoide (GRE), utilizando un método similar a aquel descrito en Bujaiska, deshidrogenada 11 ß-hidroxiesteroide humana: Estudios sobre las isoformas transfectadas de manera estable y localización de la isoenzima tipo 2 dentro de tejido renal, Esteroides. 62(1 ), 1991 , 77-82. Estas secuencias se fusionaron a un gen reportero de luciferasa (Luc) permitiendo la cuantificación de modulación de la enzima 1 1 ßHSD1. 11ßHSD1 es responsable de convertir glucocorticoides inactivos en activos (cortisona a cortisol, en humanos). El cortisol (pero no la cortisona) activa y se une a receptores glucocorticoides (GR), lo cual produce la activación de luciferasa y la producción de luz (lectura de ensayo). Un compuesto con la capacidad de inhibir 11 ßHSD1 reducirá la señal de luciferasa, en comparación con el control de cortisona (sustrato de enzima). Las células se sembraron en Microplacas de Fondo Plano de 384 pozos tratadas con Poliestireno Blanco TC, a 20000 células/pozo a un
volumen de 40 ul/pozo, en medio DME libre de suero. Las placas se incubaron a 37°C, C02 al 5% durante una noche antes de adición de compuestos inhibidores. Las diferentes concentraciones de compuestos inhibidores se agregaron en dimetilsulfoxido al 10% (v/v) (5 ulJpozo), seguido por adición de Cortisona 3 uM (dulJpozo), y las células se incubaron a 37°C (C02 al 5%) durante seis horas. Al final de la incubación, se agregó 25 ulJpozo de SteadyLite HTS y las placas se incubaron 10 min a temperatura ambiente sobre un agitador. Luego las placas se leyeron en Top Count utilizando el programa 384HSD1. La concentración de compuesto inhibidor produciendo inhibición del 50% de señal de luz se determinó mediante una Macro de Excel hecha a la medida. Todos los resultados se compararon con el control de activación del 100%, es decir, células tratadas solamente con cortisona (no se agregaron inhibidores).
Ensayo Basado en Células Humanas Inmortalizadas Fa2N-4 Fa2N-4 es una línea celular derivada de hepatocitos humanos, desarrollada por Multicell Technologies, Ine (Patente US No. 6.107.043), y comercializada por XenoTech LLC mediante una licencia exclusiva. Estas células son similares de manera particular, tanto de manera morfológica como funcional, a los cultivos primarios, exhibiendo por lo tanto muchas de las características de los hepatocitos humanos normales, y proporcionando así un suministro virtualmente ¡limitado y reproducible de células para soportar el descubrimiento del fármaco. La inhibición de la actividad de la enzima
11 ßHSD1 se evaluó en este modelo celular midiendo la disminución en acumulación de cortisol (producto enzimático) en cultivos co-tratados con cortisona (substrato enzimático) y el inhibidor enzimático potencial. La señal de cortisol se determinó de manera cuantitativa en el sobrenadante de células tratadas mediante el kit de Cortisol con Correlate-Enzyme Immunoassay (ElA)™ (Assay Desing, Inc.). Las células se sembraron en Microplacas recubiertas con Colágeno de Fondo Plano de 96 pozos, 20.000 células/pozo, en 200 ul/pozo de medio MFE™ (Mejorador Multi-funcional - XenoTech LLC), conteniendo antibióticos (penicilina-estreptomicina) y suplementado con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor. Las placas se incubaron a 37°C, C02 al 5% durante una noche. Al día siguiente, y antes de la adición de cortisona y compuestos inhibidores, el medio se cargó a Medio Basal de Hepatocitos (HBM - Cambrex Bio ScienceWalkersVille, Ine) conteniendo solamente antibióticos. La pre-incubación de treinta minutos con varias concentraciones de compuestos inhibidores (20 µl/pozo), fue seguida por la adición de Cortisona 5 µM (20 µL/pozo), y las células se incubaron a 37°C, 5% C02 durante la noche. Al final de la incubación, 100 µL de cada sobrenadante se analizaron para contenido de cortisol utilizando el kit de Cortisol ElA de Assay Desings, siguiendo las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en un lector de placas (Spectra MAX PLUS - Molecular Devices Corporation) a 405 nm, con corrección a 580 nm. Todos los resultados se compararon con
control de activación al 100 %, es decir células tratados solo con cortisona (no se agregaron inhibidores).
Composiciones farmacéuticas/Formulaciones, Dosificación v modos de administración Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos reivindicados incluyen las sales de adición acida y las sales alcalinas de los mismos. Las sales de adición acida se forman a partir de ácidos los cuales forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucurunato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, cxolato, palmitato, parmoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, saccharato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y xinofoato. Las sales alcalinas apropiadas se forman a partir de bases las cuales forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Las hemisales de ácidos y bases también se pueden formar, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una reseña sobre sales apropiadas, ver el Manual de Sales Farmacéuticas: Propiedades, Selección, y Uso de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos reivindicados se pueden preparar mediante uno o más de los tres métodos: (i) reaccionar los compuestos reivindicados con el ácido o la base deseada; (ii) retirar un grupo protector ácido- o alcalino- lábil desde un precursor cíclico apropiado de los compuestos reivindicados o mediante apertura de anillo en un precursor cíclico apropiado, por ejemplo, una lactona o lactam, utilizando el ácido o base deseada; o (iii) convertir una sal de los compuestos reivindicados en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico apropiado. Típicamente, todas las tres reacciones son realizadas en solución. La sal resultante se puede precipitar y recolectar mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante pueden variar desde completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos del invento pueden existir en un continuo de estados sólidos oscilando desde completamente amorfos a completamente
cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el cual el material carece de orden de rango largo al nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente tales materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos-X distintivos y, mientras exhiben las propiedades de un sólido, se describen de manera más formal como un líquido. Al calentar, ocurre un cambio de propiedades sólidas a líquidas el cual se caracteriza por un cambio de estado, típicamente segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la cual el material tiene una estructura interna ordenada regular al nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos-X distintivo con picos definidos. Cuando se calientan suficientemente, tales materiales también exhiben las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a liquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente primer orden ("punto de fusión"). Los compuestos del invento también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto del invento y una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es aquel que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados con ion metálico - ver Polimorfismo en Sólidos Farmacéuticos por K. R. Morris (Ed. H. G. Britain, Marcel Dekker, 1965). Los hidratos de sitio
aislado son aquellos en los cuales las moléculas de agua son aisladas a partir de contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas interventoras. En hidratos de canal, las moléculas de agua yacen en canales de red cristalina donde están adyacentes a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados con ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico. Cuando el solvente o agua está unido de manera estrecha, el complejo tendrá una estequiometria independiente de humedad. Sin embargo, cuando el solvente o agua está unido de manera débil, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/solvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En tales casos, la no estoiquiometría será la norma. También incluidos dentro del alcance del invento están los complejos multi-componentes (diferentes de sales y solvatos) en donde el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) y co-cristales. Los últimos típicamente se definen como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutrales los cuales están unidos juntos a través de interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutral con una sal. Los co-cristales se pueden preparar mediante cristalización de fusión, mediante recristalización a partir de solventes, o mediante trituración fisica de los componentes- ver Chem Común, 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M.J. Zaworotko (2004). Para una reseña general de complejos
multi-componente, ver J- Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto 1975). Los compuestos del invento también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones apropiadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (ya sea fundido o solución). El mesomorfismo que surge como el resultado de un cambio en temperatura se describe como "termotrópico" y que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro solvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial para formar mesifases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y constan de moléculas que poseen un grupo principal polar iónico (tal como -COO"Na+, -COO-K+, o -S03-Na+) o no iónico (tal como -N"N+ (CH3)3). Para más información, ver Crystals and the Polarizing Microscope de N.H. Hartshome y A. Stuart, Cuarta Edición (Edward Arnold, 1970). De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos reivindicaciones incluyen referencias a sales, solventes, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sales de los mismos. Los compuestos del invento incluyen los compuestos reivindicados como se definieron en la presente anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y
tautoméricos) como se definen más adelante en la presente y compuestos isotópicamente rotulados reivindicados. Como se indicó, los conocidos "profármacos" de los compuestos reivindicados también están dentro del alcance del invento. Por lo tanto ciertos derivados de los compuestos reivindicados con poca o sin actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, ser convertidos en los compuestos reivindicados con la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados son conocidos como "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-fármacos como Novel Delivery Systems, vol 14, Serie de Simposio ACS (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Por ejemplo, los profármacos según el invento se pueden producir reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos reivindicados con ciertas fracciones conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica como "pro-fracciones" como se describió, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según el invento incluyen (i) donde los compuestos reivindicados contienen una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo,
un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico de los compuestos reivindicados se reemplaza por (C1-C8)alquilo; (ii) donde el compuesto de los compuestos reivindicados contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol de los compuestos reivindicados es reemplazado por Cc1-C6)alconoiloximetilo; y (iii) donde los compuestos reivindicados contienen una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en donde, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino de los compuestos reivindicados es/son reemplazado(s) por (C1 -C10)alcanoilo. Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo según los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias antes mencionadas. Además, ciertos compuestos reivindicados pueden por si mismos actuar como profármacos de otros compuestos reivindicados. También incluidos dentro del alcance del invento están los metabolitos de compuestos de los compuestos reivindicados, es decir, compuestos formados in vivo mediante administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos según el invento incluyen (i) donde los compuestos reivindicados contienen un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> - CH20H):
(ii) donde el compuesto de los compuestos reivindicados contiene un grupo alcoxilo, un derivado hidroxilo del mismo (-OR -> -OH); (iii) donde los compuestos reivindicados contienen un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1 R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) donde los compuestos reivindicados contienen un grupo amino secundario, un derivado primero del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) donde los compuestos reivindicados contienen una fracción de fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph- > -PhOH); y (vi) donde los compuestos reivindicados contienen un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Los compuestos reivindicados que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Donde los compuestos reivindicados contienen un grupo alquenileno, los isómeros cis/trans geométricos son posibles. Donde los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede ocurrir isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este puede tomar la forma de tautomerismo protónico en los compuestos reivindicados conteniendo, por ejemplo, un grupo amino, ceto, u oxima, o el conocido tautomerismo de valencia en los compuestos que contienen una fracción aromática. Así un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Incluidos dentro del alcance del presente invento están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos reivindicados, incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición acida y sales alcalinas en donde el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, (//-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dZ-tartrato o /-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro apropiado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde los compuestos reivindicados contienen una fracción acida o alcalina, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diastereoisómeros convertidos en los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por alguien con experiencia en el estado de la técnica. Los compuestos quirales del invento (y precursores quirales de los mismos se pueden obtener) en forma enantiomericamente enriquecida utilizando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con
una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, conteniendo entre 0 y 50% por volumen de ¡sopropanol, típicamente entre 2% y 20%, y entre 0 y 5% por volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) citado anteriormente en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una comprendiendo un único enantiómero. Cuando ambas formas de cristal presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, estas pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica - ver, por ejemplo, Sterochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). El presente invento incluye todos los compuestos reivindicados isotópicamente rotulados farmacéuticamente aceptables en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos con el mismo número atómico, pero
una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos apropiados para inclusión en los compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno tal como 150, 170 y
180, fósforo; tal como 32P, azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos reivindicados isotópicamente rotulados, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14 es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 180 y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los compuestos reivindicados isotópicamente rotulados generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica o mediante
procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos anexos y Preparaciones utilizando un reactivo isotópicamente rotulado apropiado en lugar del reactivo no rotulado previamente empleado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según el invento incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización se puede sustituir de manera isotópica , ej., D20, d6-acetona, d6-DMSO. También dentro del alcance del invento están los compuestos intermedios de los compuestos reivindicados como se definieron anteriormente, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como se definió anteriormente para compuestos de los compuestos reivindicados. El invento incluye todos los polimorfos de las especies antes mencionadas y hábitos cristalinos de los mismos. Al preparar los compuestos reivindicados de acuerdo con el invento, esta abierto a una persona con experiencia en el estado de la técnica para seleccionar de manera rutinaria la forma del compuesto que proporcione la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la cual el producto puede ser purificado en aislamiento.
Producto Farmacéutico Los compuestos reivindicados se deben ensayar para sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de solución
(a través de pH), permeabilidad, etc., con el objeto de seleccionar la forma de dosificación y la ruta de administración más apropiada para el tratamiento de la indicación propuesta. Los compuestos del invento diseñados para el uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Estos se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por atomización o secado evaporativo. Se puede utilizar secado por microondas o frecuencia de radio para este propósito. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos del invento o en combinación con uno o más fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos útiles en combinación pueden incluir agentes antiinfecciosos, incluyendo, sin limitación, antibióticos, antivirales, y antimicóticos; agentes antialérgicos y estabilizadores de mastocitos; agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (tales como nepafenac); inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo, sin limitación, inhibidores Cox I y cox II, combinaciones de agentes anti-infecciosos y anti-inflamatorios; descongestionantes; agentes anti-glaucoma, incluyendo, sin limitación, adrenérgicos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agonistas alfa-
adrenérgicos, agentes parasipatomiméticos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores de anhidrasa carbónica, y prostaglandinas, combinaciones de agentes anti-glaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionales; fármacos para el tratamiento de edema macular cistoide incluyendo, sin limitación, agentes anti-inflamatorios no esferoidales; fármacos para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad incluyendo no exudativos (AMD seco) y exudativos (AMD húmedo), incluyendo, sin limitación, inhibidores de angiogénesis, incluyendo inhibidores de angiogénesis que inhiben receptores de la proteinquinasa, incluyendo receptores de la proteinquinasa que son receptores VEGF; y suplementos nutricionales; fármacos para el tratamiento de infecciones herpéticas e infecciones oculares CMV; fármacos para el tratamiento de vitreoretinopatia proliferativa incluyendo, sin limitación, antimetabolitos; fármacos neuroprotectores, incluyendo, sin limitación, eliprodil; y esteroides angioestáticos para el tratamiento de enfermedades o condiciones de segmento posterior 26, incluyendo, sin limitación, degeneración macular relacionada con la edad incluyendo no exudativos (AMD secos) y exudativos (AMD húmedo), neovascularización coroidal, retinopatías, retinitis, uveitis, edema macular, y glaucoma. Tales esteroides angiostáticos son completamente divulgados en las Patentes No. 5.679.666 y 5.770.592. Un anti-inflamatorio no esteroideo para el tratamiento de edema macular cistoide es nepafenac. Generalmente, las composiciones farmacéuticas del invento se administraran como una formulación en asociación con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto del invento. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la distribución de compuestos del presente invento y métodos para su preparación serán fácilmente aparentes para aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, décima novena edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración Oral Los compuestos del invento se pueden administrar de manera oral. La administración oral puede involucrar ingestión, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual, o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como tabletas; cápsulas suaves o duras que contienen multi- o nano-partículas, líquidos o polvos; pastillas
(incluyendo rellenas de líquido); chicles, geles; formas de dosificación de
rápida dispersión, películas; óvulos; atomizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas suaves o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, glicol de polietileno, glicol de propileno, metilcelulosa, o un aceite apropiado, y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita. Los compuestos del invento también se pueden utilizar en formas de dosificación de rápida disolución, de rápida desintegración tales como aquellas descritas en Expert Opionion in Therapeutic Patents, 1 1 (6), 981 -986, de Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en tabletas, dependiendo de la dosis, el fármaco puede comprender entre 1 y 80 % por peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5 y 60% por peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, las tabletas generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmellosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, celulosa de metilo, celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilo alquilo sustituida inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el
desintegrante comprenderá entre 1 y 25% por peso, preferiblemente entre 5 y
20% por peso de la forma de dosificación. Generalmente se utilizan aglomerantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Aglomerantes apropiados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, glicol de polietileno, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, celulosa de hidroxipropilo y metilcelulosa de hidroxipropilo. Las tabletas también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por atomización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato de calcio dibásico. Las tabletas también pueden comprender opcionalmente agentes tensoactivos, tales como lauriisulfato sódico y polisorbato 80, y glidantes tales como dioxido de silicona y talco. Cuando están presentes, los agentes tensoactivos pueden comprender entre 0.2 y 5% por peso de la tableta, y los glidantes pueden comprender entre 0.2% y 1 % por peso de la tableta. Las tabletas generalmente contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil-fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauriisulfato sódico.
Los lubricantes generalmente comprenden entre 0.25 y 10% por peso, preferiblemente entre 0.5 y 3% por peso de la tableta.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, preservativos y agentes mimetizadotes de sabor. Tabletas de ejemplo contienen hasta 80% del fármaco, entre 10 y 90% por peso de aglomerante, entre 0 y 85% por peso de diluyente, entre 2 y 10% por peso de desintegrante, y entre 0.25 y 10% por peso de lubricante. Las mezclas de tabletas de pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar tabletas. Las mezclas de tabletas o porciones de mezclas se pueden granular en húmedo, en seco, o por fusión, congelar por fusión, o extruir antes de entabletar. La formulación final puede comprender una o más capas y se puede recubrir o no recubrir; se puede aún encapsular. La formulación de tabletas se discute en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva Cork, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario típicamente son formas de dosificación de película delgada solubles en agua o expandibles en agua manejables las cuales se pueden disolver rápidamente o pueden ser mucoadhesivas y típicamente comprenden los compuestos reivindicados, un polímero formador de película, un aglomerante, un solvente, un humectante, un plasticizador, un estabilizador o emulsificante, un agente modificador de viscosidad y un solvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Los compuestos reivindicados pueden ser solubles en agua o insolubles. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende entre 1 y
80, más típicamente entre 20 y 50% por peso de los solutos. Compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% por peso de los solutos. Alternativamente, los compuestos reivindicados pueden estar en la forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de película se puede seleccionar a partir de polisacaridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el rango entre 0.01 y 99% por peso, más típicamente entre 30 y 80% por pso. Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, saborizantes y mejoradotes de sabor, preservativos, agentes estimuladores de saliva, agentes enfriadores, co-solventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes anti-espumosos, surfactantes y agentes mimetizadotes de sabor. Las películas según el invento típicamente se preparar mediante secado evaporativo de películas acuosas delgadas recubiertas sobre un soporte de respaldo desprendible o papel. Esto se puede hacer en un homo de secado o túnel, típicamente un secador recubridor combinado, o mediante secado por congelamiento o al someterse al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de formulación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Formulaciones de liberación modificada apropiadas para los propósitos del invento se describen en la Patente US No. 6.106.864, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Detalles de otras tecnologías de liberación tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Pharmaceutical Techology On-line, 25(2), 1 -14 de Verma (2001). Se describe el uso de goma de mascar para lograr liberación controlada en WO 00/35298.
Administración Parenteral Los compuestos del invento también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en los músculos, o en un órgano interno. Medios apropiados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Dispositivos apropiados para administración parenteral incluyen inyectores de agujas (incluyendo microaguja), inyectores libres de agujas y técnicas de infusión. Típicamente las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes amortiguantes (preferiblemente a un pH entre 3 y 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más apropiadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para ser utilizada en conjunción con un vehículo apropiado tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede realizar fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. La solubilidad de los compuestos reivindicados utilizados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas apropiadas de formulación, tales como la incorporación de agentes mejoradotes de solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto los compuestos del invento se pueden formular como una suspensión o como un sólido, semi-sólido, o líquido tioxotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones, incluyen stents y semisólidos recubiertos de fármaco y suspensiones que comprenden microesferas poli(di-lactic-glicolico)ácidas (PGLA) cargadas con fármaco.
Administración Tópica Los compuestos del invento también se pueden administrar de manera tópica, (intra)dermica, o transdermica a la piel o mucosa. Formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones,
soluciones, cremas, ungüentos, polvos para la piel, gasas, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden utilizar liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, glicol de polietileno y glicol de propileno. Se pueden incorporar mejoradotes de penetración - ver, por ejemplo, J Pharm Sci. 88 (10), 956-958, por Finí y Morgan (Octubre de 1999). Otros medios para administración tópica incluyen distribución mediante electroporación, iontopóresis, fonofóresis, sonofóresis e inyección por microagujas o libre de agujas (ej., Powderject™, Biojet™, etc). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada/intranasal Los compuestos del invento también se pueden administrar de manera intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una particula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como una atomización de aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, vaporizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utiliza
electrohidrodinámica para producir una atomización fina), nebulizador, con o sin el uso de un propelante apropiado, tal como 1 ,1 ,1 , 2-tetraf luoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, vaporizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto del invento comprendiendo, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo apropiado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del activo, un propelante como solvente y un surfactante opcional, tal como trileato de sorbitan, ácido oléico, o un ácido oligoláctico. Antes de utilizar en un polvo seco o formulación de suspensión, el producto farmacéutico es micronizado a un tamaño apropiado para distribución por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto se puede lograr mediante cualquier método de pulverización apropiado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopárticulas, homogenización de alta presión, o secado por atomización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , blisters y cartuchos para utilizar en un inhalador o insuflactor se pueden formular para contener una mezcla de polvo del compuesto del invento, una base de polvo apropiado tal como lactosa o almidón y un modificador de desempeño tal como j-leucina, manitol, o
estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrana, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación de solución apropiada para utilizar en un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una atomización fina puede contener entre 1 ug y 20mg del compuesto del invento por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 ul y 100ul. Una formulación típica puede comprender los compuestos reivindicados, glicol de propileno, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Solventes alternativos que se pueden utilizar en cambio de glicol de propileno incluyen glicerol y glicol de polietileno. Se pueden agregar saborizantes apropiados, tal como mentol y levomentol, o endulzantes, tales como sacarina o sodio de sacarina, a las formulaciones del invento diseñadas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Administración Rectal/lntravaqinal Los compuestos del invento se pueden administrar de manera rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es la base supositorio tradicional, pero se pueden utilizar varias alternativas como apropiadas.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberar inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Administración Ocular/Aural Para administración al ojo, un compuesto del presente invento es liberado en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable tal que el compuesto es mantenido en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir al compuesto penetrar la cornea y/o esclerótica y las regiones internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, cornea, iris/cuerpo ciliar, cristalino, coroides/retina y esclerótica. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un ungüento, aceite vegetal, o un material encapsulante. Un compuesto del invento también se puede inyectar directamente en el humor vitreo o humor acuoso. Además, el compuesto también se puede administrar mediante métodos aceptables bien conocidos, tales como inyecciones subtenonianas y/o subconjuntivales. La esclerótica y la cápsula de Tenon definen la superficie exterior del globo del ojo. Para tratamiento de ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveitis, edema macular cistoide (CME), glaucoma, y otras enfermedades o condiciones del segmentos posterior del ojo, es preferible disponer un depósito de una cantidad específica de un agente
farmacéuticamente activo oftálmicamente aceptable directamente sobre la superficie exterior de la esclerótica y por debajo de la cápsula de Tenon. Además, en casos de ARMD y CME es más preferible disponer el depósito directamente sobre la superficie exterior de la esclerótica, por debajo de la cápsula de Tenon, y generalmente por encima de la mácula. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación depot. Tales formulaciones de larga duración pueden administrarse mediante inyección intramuscular por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante las anteriores inyecciones subtenonianas y/o intravítreas. Dentro de las realizaciones particulares del invento, los compuestos se pueden preparar para administración tópica en solución salina (combinados con cualquiera de los preservativos y agentes antimicrobianos comúnmente utilizados en preparaciones oculares), y administrados en forma de gotas oftálmicas. La solución o suspensión se puede preparar en su forma pura y administrar varias veces al día. Alternativamente, dichas composiciones, preparadas como se describió anteriormente, también se pueden administrar directamente a la cornea. Alternativamente, el ingrediente activo puede esta en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, ej., agua estéril libre de pirógenos, antes de utilizar.
Dentro de realizaciones alternativas adicionales, la composición es preparada con un polímero muco-adhesivo el cual se fija a la cornea. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite vegetal) o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo, como una sal apenas soluble. Dentro de realizaciones adicionales, las presentes composiciones se pueden utilizar como un adjunto a terapia esteroide. Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrofóbicos es un sistema cosolvente que comprende alcohol bencílico, un furfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema cosolvente puede ser un sistema co-solvente VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% w/v, 8% w/v del surfactante no polar polisorbato 80, y glicol de polietileno 300 al 65% w/v, llevados a volumen en etanol absoluto. El sistema co-solvente VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1 :1 con una dextrosa al 5% en solución de agua. Este sistema co-solvente disuelve compuestos hidrofóbicos también, y produce baja toxicidad después de administración sistémica. Las proporciones de un sistema co-solvente se pueden variar considerablemente sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-solventes se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el glicol de polietileno, ej., pirrolidona de polivinilo; y otros azucares o polisacaridos se pueden sustituir por dextrosa.
Alternativamente, se pueden utilizar otros sistemas de distribución para compuestos farmacéuticos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o portadores de distribución para fármacos hidrofóbicos. También se pueden utilizar ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden distribuir utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se ha establecido varios materiales de liberación sostenida y se conocen por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante un periodo de pocas semanas a más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para estabilización de proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores sólidos o de fase en gel o excipientes. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como glicoles de polietileno.
Otras Tecnologías Los compuestos del invento se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados apropiados
de éstas o polímeros conteniendo glicol de polietileno, para mejorar su solubilidad, tasa de disolución, mimetización de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para utilizar en cualquiera de los modos de administración antes mencionados. Los complejos de fármaco-dextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de formas de dosificación y rutas de administración. Se pueden utilizar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina se puede utilizar como un aditivo auxiliar, es decir, como un portador, diluyente o solubilizante. Mas comúnmente utilizadas para estos propósitos son las alfa-, beta-, gama-ciclodextrinas, ejemplos de éstas se pueden encontrar en las Solicitudes de Patentes Internacionales No. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kit de Partes Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o condición particular, está dentro del alcance del presente invento que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una contenga un compuesto según el invento, se puedan combinar de manera conveniente en la forma de un kit apropiado para co-administración de las composiciones. Por lo tanto el kit del invento comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de estas contiene los
compuestos reivindicados según el invento, y medios para retener de manera separada dichas composicionesm tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido de papel aluminio. Un ejemplo de tal kit es el conocido empaque blister utilizado para empacar tabletas , cápsulas y similares. El kit del invento es particularmente apropiado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las distintas composiciones entre sí. Para ayudar en el cumplimiento, el kit típicamente comprende directivas para administración y puede proporcionarse con una de tales ayudas de recordación.
Dosificación Para administración a pacientes humanos, la dosificación diaria total de los compuestos del invento típicamente está en el rango entre 0.5 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal dependiendo naturalmente del modo de administración. La tasa de dosificación preferida está entre 30mg y 100mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total se puede administrar en una única dosis o en dosis divididas y puede según criterio médico estar por fuera del rango típico divulgado en la presente. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio con un peso entre 60 y 70 kg aproximadamente. El médico podrá determinar con facilidad las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este rango, tales como niños y adultos mayores.
Para evitar dudas, las referencias en la presente a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
EJEMPLOS
Los ejemplos, métodos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran además y ejemplifican los compuestos del presente invento y métodos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance del presente invento no está limitado en forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario existen como una mezcla racémica de diastereoisómeros. Enantiómeros/diastereomeros simples se pueden obtener mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Las estructuras de los complejos se confirman mediante analsisis elemental o NMR, donde los picos asignados a los protones característicos en el compuesto titulado se presentan donde sea apropiado. Los cambios 1 H NMR (5H) son dados en partes por millón (ppm) abajo registrados desde un estándar de referencia interna.
Ahora el invento se describirá en referencia a los siguientes EJEMPLOS. Estos EJEMPLOS no se deben considerar como limitantes del alcance del presente invento, solo como una manera ilustrativa.
Método A
EJEMPLO 1 N- (6- amino- 4- metilpiridin- 2- il)- 2- (4- cianofenil)- 4- metil- 1,3- tiazol- 5- sulfonamida
i. Preparación de (6- amino- 4- metilpiridin- 2- iQcarbamato de tert- butilo
A una solución de 4- metil- piridin- 2,6- diamina (2.13 g, 17.3 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano (18 mL) 0°C se agregó litio bis(trimetilsilil)amida (34.6 mL, 1 M). Después de 30 minutos, se agregó a la mezcla carbonato de di- tert- butilo (3.78g, 17.3 mmoles). Después de
terminar, la reacción se calentó a 24 °C y se concentro al vacío (-25 mm Hg). Se agregó una solución 1 :1 de cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera (100 mL) al sólido resultante. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x 100). La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0->30% acetato de etilo en héxanos) proporcionó el intermedio de carbamato (1.94 g, 50%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz), d 7.12 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). LRMS (EIS) m/z: 224.2.
ii. Preparación de f6- (IÍ2- (acetilamino)- 4- metil- 1 ,3- tiazol-5- ¡Psulfonillamino)- 4- metilpiridin- 2- iQcarbamato de tert- butilo
A una solución de (6- amino- 4- metilpiridin- 2- il)carbamato de tert- butilo (1.2 g, 6.0 mmoles) en piridina (30 mL) se agregó cloruro de 2-acetamido- 4- metil- 5- tiazolsulfonilo (1.5 g, 6.0 mmoles). La mezcla de reacción se concentró al vacío (-25 mm Hg). La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0->5% metanol en diclorometano) proporcionó el intermedio (2.1 g, 80%)
1H NMR (CDCI3, 400 MHz), d 7.43 (br s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.31 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). LRMS (EIS) m/z: 342 [M- C02C(CH3)3]+.
iii. Preparación de (6- lf(2- amino- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-il)sulfon¡pamino)- 4- metilpiridin- 2- ipcarbamato de tert- butilo
Una solución de [6- ({[2- (acetilamino)- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-il]sulfonil}amino)- 4- metilpiridin- 2- iljcarbamato de tert- butilo (2.1 g, 4.8 mmoles, 1 equiv) y 1 N hidroxido de sodio acuoso (7.2 mL) en metanol (30 mL) se calentó a 50°C durante 48 horas. Después de enfriar a 24 °C, la mezcla de reacción se concentro al vacío (-25 mm Hg). El sólido resultante se disolvió en agua (20 mL). La solución se neutralizo con ácido hidroclórico concentrado hasta pH =7. El sólido resultante se recolecto mediante filtración, se lavó con agua (30 mL) y éter dietilico (2 x 30 mL) (1.59 g, 83%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz), d 8.29 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS (EIS) m/z: 400.2.
iv. Preparación de (6- ([(2- bromo- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-¡OsulfoniHamino)- 4- metilpiridin- 2- ¡Dcarbamato de tert- butilo
A una suspensión de (6- {[(2- amino- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-il)sulfonil]amino}- 4- metilpiridin- 2- il)carbamato de tert- butilo (1.59 g, 3.98 mmoles, 1 equiv) y bromuro de cobre (II) (0.55 g, 2.47 mmoles 0.62 equiv) en acetonitrilo (30 mL) a 65°C se agregó nitrito de tert- butilo (0.71 mL, 5.97 mmoles, 1.5 equiv). La mezcla de reacción se tornó de verde a rojo y se observó evolución de gas. Después de 10 minutos cuando termino la evolución de gas, la mezcla de reacción se enfrío a 24°C y se concentró al vacío (-25 mm Hg). El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mL), y la solución resultante se lavó con agua (30 mL) que se acidificó con ácido sulfúrico. (0.5 mL). El orgánico resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0- 1.5% metanol en diclorometano) proporcionó el intermedio anterior (0.96 g, 52%). LRMS (EIS) m/z: 463.
v. Preparación de (6- (([2- (4- cianofenil)- 4- metil- 1 ,3- tiazol-5- ¡UsulfoniPamino)- 4- metilpiridin- 2- illcarbamato de tert- butilo
Una solución de (6- {[(2- bromo- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-il)sulfonil]amino}- 4- metilpiridin- 2- ¡l)carbamato de tert- butilo (0.96 g, 2.08 mmoles, 1 equiv), ácido 4- cianofenilboronico (0.336 g, 2.29 mmoles, 1.1 equiv) y carbonato de cesio (2.03 g, 6.24 mmoles, 3 equiv) en 2:1 dimetoxietano /agua (30 mL) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Luego se agregó cloruro de dicloro[1 ,1 '- bis(difenilfosfona)ferroceno] paladio(ll) (0.068 g, 0.08 mmol, 0.04 equiv), y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. Después se enfrió a 24°C, la solución se concentró al vacío (-25 mm Hg). La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (60 mL). La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0- 10% acetato de etilo en hexanos) proporciono el intermedio (0.334 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 7.97 (ed J=8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (br s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LRMS (EIS) m/z: 486.1.
vi. Preparación de N- (6- amino- 4- metilpiridin- 2- il)- 2- (4-cianofenil)- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5- sulfonamida A una solución de [6- ({[2- (4- cianofenil)- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5-il]sulfonil}amino)- 4- metilpiridin- 2- iljcarbamato de tert- butilo (0.334 g, 0.68 mmol, 1 equiv) en diclorometano (3 mL) se agregó ácido trifl A una solución de
[6- ({[2- (acetilamino)- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5- il]sulfonil}amino)- 4- metilpiridin- 2- iljcarbamato de tert- butilo (2.1 g, 4.8 mmoles, 1 equiv) trifluoroacético (0.21 mL, 4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 24°C durante 48 horas. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la solución resultante se extrajo con diclorometano ( 3 x 20 mL). El orgánico se recolecto sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0- 10% metanol en diclorometano) proporciono el producto del titulo N- (6- amino- 4- metilpiridin- 2- il)- 2- (4- cianofenil)- 4- metil- 1 ,3- tiazol- 5- sulfonamida (0.22 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6), d: 12.08 (br s, 1 H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.62 (br s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). HRMS (EIS): calculado paraC17H16N502S2 m/z: 386.0740. Encontrado 386.0745. Anal. Calculado para C17H15N5?2S2: C, 52.97; 3.92; N, 18.17. Encontrado: C, 52.75; H, 3.76; N, 18.03.
Método B EJEMPLO 2 (+)- 4'- ciano- N- Í6- (1- hidroxietiQpiridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida y (- )- 4'- ciano- N- Í6- (1- hidroxietil)piridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida
i. Preparación de N- [6- (1 - HidroxietiPpiridin- 2- ¡II- 2.2- dimetilpropanamida
A una solución helada de N- (6- formilpiridin- 2- il)- 2,2- dimetilpropanamida (4.0 g, 19.4 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó cloruro de metilmagnesio (13.6 mL, 40.7 mmoles, 3 M en THF) por goteó. Después de 2 horas la reacción se apago con una solución NH4CI acuosa saturada (10 mL) y se diluyó con acetato de etilo(50 mL). La mezcla se lavó con una solución NaHCo3 acuosa saturada (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purifico mediante cromatografía rápida en columna (2.1 hexanos / EtOAc) para proporcionar el intermedio como un aceite claro (0.56 g, 495).
1H NMR (400 MHz, CDCI3), d: 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.81 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H). LRMS (EIS): m/z: 223.2
ii. Preparación de 1- (6- aminopiridin- 2- ¡Petanol
A una solución de N- [6- (1 - hidroxietippiridin- 2- il]- 2,2-dimetilpropanamida (2.0 g, 9.6 mmoles) en dioxano (20 mL) se agregó 9 N HCl acuoso (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 horas. Después se enfrió a 25°C, la solución se neutralizo con NaOH sólido hasta pH=9 y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla resultante se lavó con NaHCOß acuoso saturado (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtro, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10:1 , 5 mL). Se agregó éter dietilico (10 mL), y la solución se dejó sentar durante 24 horas. Los cristales resultantes fueron filtrados y enjugados con éter dietilico (2 x 10 mL) para proporcionar el intermedio del titulo anterior como un sólido blanco (0.65 g, 49%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3), d: 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.59 (d J=7.3 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.72 (q, J=6.3 Hz, 1 H), 4.43 (bs, 2H), 4.21 (bs, 1 H), 1.45 (d, J=6.3 Hz, 3H).
LRMS (EIS): m/z: 139.1
iii. (+)- 4'- ciano- N- f6- (1- hidroxietiPpiridin- 2- illbifenil- 4-sulfonamida v (- )- 4'- ciano- N- [6- (1 - hidroxietiPpiridin- 2- illbifenil- 4-sulfonamida A una solución de 1- (6- aminopiridin- 2- il)etanol (0.20 g, 1.4 mmoles) y aminadiisopropiletilo (0.22 mL, 1.8 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó cloro(trimetil)silano (0.48 mL, 2.9 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 mL) y piridina (2 mL). Luego se agregó cloruro de 4'-cianobipfenil- 4- sulfonilo (0.43 g, 1.53 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de 3 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyo con ácido acético (1 mL) y metanol (1 mL) y se agitó durante 0.5 horas. Luego la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución de NaHC03 (2 x 30 mL). La fase orgánica se concentró, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografía rápida en columna (1 :1 hexanos / acetato de etilo). El producto racémico se convirtió en la sal de hidrocloruro mediante disolución en éter de dietilo (5 mL) y agregando HCl (1 N en Et 0) para proporcionar el producto racémico como un sólido blanco (0.21 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.01 (d, J=8.3 2H), 7.96 (t, J=8.1 , 1 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.78- 7.73 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.86 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HRMS (EIS): calculado para C20H16N3O3S m/z: 380.1069. Encontrado 380.1061. Anal. Caled para C2oH?7N3?3S+: HCl: C, 57.76; H 4.36; 3.92; N, 10.10. Encontrado: C, 57.87; H, 4.58; N, 9.88. La base libre racémica se separo mediante un método de enantioseparación preparativa el cual se desarrollo utilizando tecnología de cromatogtrafía de fluidos supercríticos (SFC), con dioxido de carbono supercritico proporcionando el volumen de fase móvil. La separación y aislamiento de los enantiómeros quirales se realizó sobre un sistema de purificación Berger SFC MultiGram™ (Metter Toledo AutoChem, Inc). Las condiciones de cromatografía preparativa utilizadas para separar los enantiómeros constaron de una columna semi- preparativa 5µ Chiralpak AD- H (amilasa tris- (3,5- dimetilfenilcarbamato)) 250x11 mm como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo en 35°C. La fase móvil utilizada fue Co2 supercritico con metanol al 40% como el modificador, mantenido ¡socráticamente a una tasa de flujo de
50 mL?nin y una presión constante de 100 barios. Enantiómero 1 [a]D (MEOH) = - 66.67° Enantiómero 2 [a]D (MEOH) = - 100°
EJEMPLO 3 (- )- 4 - ciano- N- fß- (1- hidroxipropiQpiridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida y
(+)- 4 - ciano- N- \6- (1- hidroxipropil)piridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida
La mezcla racémica del titulo anterior se preparó utilizando los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 2 anterior, excepto que se utilizó bromuro de etilmagnesio en cambio de cloruro de metilmagnesio. La mezcla racémica fue mantenida como una base libre sin conversión a una sal. La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (15->60% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto (0.267 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76 (m,
2H), 7.58- 7.71 (m, 6H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1 H), 1.60- 1.87 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H). LRMS (EIS) m/z: 394.0. El método enantioseparación preparativa fue similar a aquel utilizado en el ejemplo 2 anterior. La separación y aislamiento de enantiómeros quirales se realizó sobre un sistema de purificación Berger SFC MultiGram™ (Metter Toledo AutoChem, Inc). Las condiciones de cromatografía preparativa utilizadas para separar los enantiómeros constaron
de una columna semi- preparativa 5µ Chiralpak AD- H (amilasa tris- (3,5-dimetilfenilcarbamato)) 250x21 mm como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo en 35°C. La fase móvil utilizada fue C02 supercrítico con metanol al 45% como el modificador, mantenido ¡socráticamente a una tasa de flujo de 55 mUrnin y una presión constante de 140 barios. La muestra se solubilizó en metanol a 100g/mL, y se logró una capacidad de carga de columna de 50 mg por 1 mL de inyección. El tiempo total de corrida para cada inyección fue 6.1 minutos. El tiempo de retención para el primer enantiómero (- ) fue 4.0 minutos, mientras el segundo enantiómero de elución (+) eluyó desde la columna a 5.0 minutos. Las rotaciones ópticas específicas [ajo, para (- ) y (+) se determinaron como -17.34° y +22.29°, respectivamente Enantiómero 1 : (- )- 4'- ciano- N- [6- (1 - hidroxipropil)piridin- 2-iljbifenil- 4- sulfonamida [a]D (MeOH) = +22.29°, Anal. Caled para C21 H^NaOsS'0.17 H20: C, 63.61 ; H, 4.92; N, 10.60. Encontrada: C, 63.59; H, 4.93; N, 10.60. Enantiómero 2: (+)- 4'- ciano- N- [6- (1- hidroxipropippiridin- 2-iljbifenil- 4- sulfonamida [a]D (MeOH) = +22.29°, Anal. Caled para C2iH19N3?5S"?.14 H 0: C, 63.70; H, 4.91 ; N, 10.61. Encontrada: C, 63.68; H, 4.92; N, 10.45.
EJEMPLO 4 (+)- 4 - ciano- N- rß- (1- hidroxietiQpiridin- 2- ¡11- 3- metilbifenil- 4- sulfonamida y (- )- 4'- ciano- N- \S- (1- hidroxipropiDpiridin- 2- ifl- 3- metilbifenil- 4- sulfon- amida
El reactivo 4- bromo- 2- metil- N- (6- {1 -[(trimetilsilil)oxi]etil}piridin- 2- ¡l)benzenosulfonamida se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación (- )- 4?- ciano- N- [6- (1-hidroxipropil)piridin- 2- il]- bifenil- 4- sulfon- amida en el ejemplo 2 anterior. A este reactivo de sulfonamida (0.11 g, 0.3 mmol) se agregó ácido 4-cianofenilborónico (0.087 g, 0.59 mmol), Pd(PPh3)4 (0.034, 0.03 mmol), carbonato de sodio (0.1 g, 1.18 mmoles), DMF (2 mL) y agua (1 mL), y la mezcla se colocó en un tubo microondas y se calentó en un microondas a
200°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (15- 70% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto del titulo anterior (0.081 g, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70- 7.77 (m, 2H), 7.63- 7.69 (m, 2H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.46- 7.53 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 2.78 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3 H). LRMS (EIS) m/z caled por C21 H20N3O5S 394.1220. Encontrado 394. 1215. El método de enantioseparación preparativa fue similar a aquel utilizado en el ejemplo 2 anterior. Las condiciones de cromatografía preparativa utilizadas para separar los enantiómeros constaron de una columna semi- preparativa 5µ Chiralcel OJ- H (celulosa tris- (4-metilbenzoato)) 250x21 mm como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo en 35°C. La fase móvil utilizada fue C02 supercrítico con isopropanol al 25% como el modificador, mantenido ¡socráticamente a una tasa de flujo de 50 mlJmin y una presión constante de 140 barios. Enantiómero 1 : (- )- 4'- ciano- N- [6- (1 - hidroxietippiridin- 2- il]- 3- metilbifenil- 4- sulfonamida [a]D (MeOH) = - 12.12°, Anal. Caled ++C2?H19N3?5S*0.21 H20: C, 63.49; H, 4.93; N, 10.58. Encontrada: C, 63.45; H, 4.73; N, 10.54. Enantiómero 2: (+)- 4'- ciano- N- [6- (1- hidroxietippiridin- 2- ¡I]-3- metilbifenil- 4- sulfonamida [a]D (MeOH) = +11.43°, Anal. Caled para C2iH19N3?5S*0.20 H20: C, 63.52; H, 4.92; N, 10.58. Encontrado: C, 63.55; H, 4.85; N, 10.51.
EJEMPLO 5 N- (6- aminopiridin- 2- ¡I)- 4- cloro- 2- fluoro- 5- metilbenzenosulfonamida
A una solución de 2,6- diamino piridina (178 mg, 1.6 mmoles, 2.2 equiv) en piridina (7 mL) a 24°C se agregó cloruro de 4- cloro- 2- fluoro- 5-metilbenzenosulfonilo (188 mg, 0.735 mmol, 1 equiv). Después 18 horas, la mezcla de reacción se concentro al vacío. El residuo resultante se particionó entre solución de cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y acetato de etilo (20 mL). El orgánico se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). eE orgánico recolectado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y concentro. La purificación mediante HPLC preparativa proporciono el producto (69 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t,
J=8.3, Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 5.91 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). Calculado por C?2H12N3?2CIFS m/z 316.0318. Encontrado 316.0322; anal. Caled por C12H11N302CIFSO.27 CH3C02H: C, 45.37; H, 3.67;
N, 12.66. Encontrado: C, 45.08; H, 3.67; N, 12.65.
EJEMPLO 9 4 - ciano- N- Í6- (hidroximetil)piridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida
i. preparación de N- [6- (1- hidroxietiPpiridin- 2- ill- 2.2-dimetilpropanamida
A una solución de N- (6- formilpiridin- 2- il)- 2,2-dimetilpropanamida (3.0 g, 14.9 mmoles) en metanol (10 mL) se agregó borohidruro sódico (1.37 g, 37.1 mmoles) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 mL, 0.1 N) y bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL). La capa orgánica se seco sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el intermedio del titulo- anterior como un sólido blanco (2.49 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.05- 3.96 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LRMS (ESI): m/z: 209.2
ii preparación de (6- aminopiridin- 2- ¡Pmetanol
A una solución de dioxano (15 mL) se agregó N- [6- (1-hidroxietiPpiridin- 2- il]- 2,2- dimetilpropanamida (1.5 g, 7.2 mmoles) y ácido clorhídrico acuoso (6N, 15 mL) y la mezcla se agito a 90°C durante 14 horas. La solución se enfrío 0°C, se trituro con éter dietílico (2 x 30 mL) y la capa acuosa se neutralizó utilizando hidróxido de sodio a pH 8 aproximadamente. La mezcla se diluyó con clorof ormo/IPA (10:1 , 50 mL). La mezcla se lavó con solución de salmuera saturada (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtro, y concentró para proporcionar el intermedio del titulo- anterior como un sólido blanco (0.86 g, 96%). HPLC: R 0.628 min. (99.5% área). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 7.48 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.23 (bs, 2H). LCMS (ESI): m/z: 125.2
iii. preparación de 6- (Iftert- but¡l(dimetiPsilil1oxi)metil)p¡ridin-2- amina
A una solución de diclorometano (15 mL) se agregó (6-aminopiridin- 2- il)metanol (0.72 g, 5.8 mmoles), tert- butil(cloro)dimetilsilano
(1.05 g, 6.95 mmoles) y trietilamina (1.05 mL, 7.53 mmoles). La mezcla se agito durante 24 horas y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 mL) y ácido clorhídrico (2 x 30 ml, 0.1 N). La capa orgánica secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación se completo utilizando cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (1 :1 ) y las fracciones fueron combinadas y concentradas para proporcionar el producto del titulo como un sólido blanco (1.06 g, 70%). HPLC: Rt 2.58 min. (96.5% área) 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (bs, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). LRMS (ESI): m/z: 239.2.
iv. Preparación de N; [6; ((ftert-but¡l(dimetiPsilil]oxi)metippirid¡n- 2- ill- 4'- cianobifenil- 4- sulfonamida
A una solución de diclorometano (3 mL) se agregó 6- ({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin- 2- amina (0.15 g, 0.63 mmol), hidrocloruro de 4'- cianobifenil- 4- sulfonilo (0.18g, 0.63 mmol) y piridina (1.0 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x
30 mL) y ácido hidroclorhidrico acuoso (2 x 30 mL, 0.1 N). La capa orgánica se secó sobre Na S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación se completo utilizando cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (1 :1) y las fracciones fueron combinadas y concentradas para proporcionar el intermedio del titulo como un sólido blanco (0.21 g, 76%). HPLC: Rt 4.236 min. (81 % área). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25- 7.49 (m, 4H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). LRMS (ESI): m/z: 480.1.
v. 4*- ciano- N- [6- (hidroximetiPpiridin- 2- ¡Ubifenil- 4-sulfonamida A una solución de etanol (5 mL) se agregó N- [6- ({[tert-butil(dimetil)s¡lil]oxi}metil)piridin- 2- ¡I]- 4'- cianobifenil- 4- sulfonamida (0.21 g, 0.44 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 mL, 0.1 N). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación se completo utilizando cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (1 :1) y las fracciones purificadas fueron combinadas. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y seco al vacío para proporcionar el producto del titulo anterior como un sólido cristalino blancuzco (0.13 g, 79%).
HPLC: Rt 2.450 min. (99.5 % área) 1H NMR (400 MHz, CD3OD), d 7.92(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 6H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2H). HRMS (ESI): m/z: cakxf (C?9H?6N3OS): 366.0912. encontrado: 366.0914.
Método C
EJEMPLO 6 N(6- amino- 4- metilpiridin- 2- il)- 4- cloro- 2- fluoro- 5- meti I benzenosu If ona m i da
A una solución de (8- amino- 4- metilpiridin- 2- il)carbamaato de tert- butilo (146 mg, 0.652 mmol, 1 equiv) en pirídina (3mL) a 24 °C se agregó cloruro de 4- cloro- 2- fluoro- 5- metilbenzenosulfonilo (200 mg, 0.782 mmol, 1.2 equiv). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentro al vacío (-25 mm Hg). El residuo se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5
mL). El orgánico recolectado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentro. A una solución del producto crudo en diclorometano (3 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a 24°C. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío (-25 mm Hg). La purificación mediante cromatografía rápida de alto desempeño (0.5- 3% metanol / diclorometano en hexanos) proporcionó el producto del titulo anterior (212 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6), d 12.00 (br s, 1 H), 7.82 (d, J=)7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 2H), 6.03 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). Calculado para Ci3H14N3?2GIFS m/z: 330.0474. Encontrado 330. 0470.
EJEMPLO 7 N- (6- aminopiridin- 2- il)- 4- butoxibencenosulfonamida
Se agregó el cloruro de sulfonilo de 4- butoxifenilo (160 µmol, 2.0 eq, 400 µL de un 0.40 M en piridina anhidro) y (6- aminopiridin- 2- il)carbamato de tert- butilo (80 µmol, 1.0 eq, 400 µL de un 0.20 M en piridina anhidro) en un tubo de ensayo (75x10 mm, secado mediante calentamiento a 110°C durante
16 horas antes de uso) equipado con una varilla de agitación. El tubo de
ensayo se cubrió con Parapelícula, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente (piridina) se evaporó al vacío. Se agregó ácido trifluoroacético (320 µL, 52.0 eq., exceso, puro) al tubo de ensayo. El tubo de ensayo se tapó y sometió a vórtice durante 5 horas a temperatura ambiente. El TFA de exceso se removió al vacío, y el residuo se disolvió en DMSO (1.340 mL) y se purificó mediante HPLC. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6), d 7.73 (d, J = 7.7 Hz , 2 H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.10 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H). LRMS m/z: 322.0.
Método D
EJEMPLO 8 4^- ciano- N- fß- (etilamina)piridin- 2- illbifenil- 4- sulfonamida
A una suspens n de N- (6- aminopiridin- 2- il)- 4'- cianobifenil- 4-sulfonamida (0.08 g, 0.23 mmol) en metanol (1 mL) se agrego acetaldehido (0.02 mL, 0.34 mmol) y se agregaron tamices moleculares (4 A). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes de la adición de
cianoborohidruro sódico (0.043 g, 0.70 mmol). Luego de 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía rápida de alto rendimiento (25 % EtOAc en hexanos) proporciono el producto (0.055 g, 63%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3), d 8.03 (d, J = 8.6 Hz , 2 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.10- 3.21 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z: 379.12; Anal. Caled para C20H18N4O2S: C, 63.47; H, 4.79; N, 14.80. Encontrado: C, 63.11 ; H, 4.82; N, 14.63. Adicionalmente, los restantes Ejemplos mostrados en el Cuadro 1 , se pueden preparar por alguien con experiencia en el estado de la técnica siguiendo los métodos descritos en los Ejemplos anteriores utilizando los materiales de inicio apropiados.
CUADRO 1
En el Cuadro 1 , el término "min" se refiere a minutos; el término "MS" se refiere a espectroscopia de masa; el término m/z se refiere a la proporción masa/carga; el término "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto desempeño; el término "Ki" se refiere a actividad contra 11 ßHSD1 como se midió por el ensayo como se describió anteriormente; y N/A significa no probado.
CUADRO 2
El ejemplo comparativo A es el Ejemplo 117 de WO2205-0148631 a1 Varias realizaciones del presente invento se han descrito anteriormente pero una persona con experiencia en el estado de la técnica comprende alteraciones menores adicionales que estarían dentro del alcance del presente invento. La extensión y alcance del presente invento no se debe limitar en forma alguna por las realizaciones de ejemplo descritas anteriormente, pero se deben definir según las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (11)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): en donde R1 es H o (C1 -C4)alquilo; R2 es H o (C1 -C4)alquilo; R3 es H, halo, (C1 -C6)alquilo o (C1-C6)alcoxilo; y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+) o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H.
- 3. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R3 es H o CH3
- 4. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 3, caracterizado además porque R2 -CH2CH3.
- 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de: en donde cuando el compuesto es quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. Un compuesto con la fórmula II II o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 8. Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, para su uso como un medicamento.
- 9. El uso de un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, o 6, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad., condición o trastorno el cual se beneficiaria mediante tratamiento con un inhibidor 11 ßHSD1 (tal como diabetes tipo 2).
- 10. El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad, condición o trastorno es seleccionado a partir de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las cuales el hígado es un órgano objetivo.
- 11. El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde la enfermedad, condición o trastorno es glaucoma, y el medicamento está adaptado para ser administrable en combinación con un agonista del receptor de prostanoide, en donde dicho agonista es latanoprost.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69135005P | 2005-06-16 | 2005-06-16 | |
US74877805P | 2005-12-09 | 2005-12-09 | |
PCT/IB2006/001581 WO2006134467A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-06-06 | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007016319A true MX2007016319A (es) | 2008-03-10 |
Family
ID=36889285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2007016319A MX2007016319A (es) | 2005-06-16 | 2006-06-06 | Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7462634B2 (es) |
EP (1) | EP1893609B1 (es) |
JP (1) | JP4250675B2 (es) |
KR (1) | KR20080016649A (es) |
AR (1) | AR055060A1 (es) |
AT (1) | ATE449094T1 (es) |
AU (1) | AU2006257646A1 (es) |
BR (1) | BRPI0611853A2 (es) |
CA (1) | CA2610903A1 (es) |
DE (1) | DE602006010546D1 (es) |
EA (1) | EA200702498A1 (es) |
ES (1) | ES2334518T3 (es) |
GT (1) | GT200600258A (es) |
IL (1) | IL187695A0 (es) |
MA (1) | MA29550B1 (es) |
MX (1) | MX2007016319A (es) |
NL (1) | NL1031976C2 (es) |
NO (1) | NO20080164L (es) |
PE (1) | PE20070136A1 (es) |
TN (1) | TNSN07476A1 (es) |
TW (1) | TWI304062B (es) |
UY (1) | UY29606A1 (es) |
WO (1) | WO2006134467A1 (es) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
TW200827346A (en) | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200836719A (en) | 2007-02-12 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0705400D0 (en) | 2007-03-21 | 2007-05-02 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds andm their use |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101990542A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-03-23 | 德克萨斯大学董事会 | 环巴胺酒石酸盐及其用途 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US20100022572A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-28 | Kowa Company, Ltd. | Novel spiro compound and medicine comprising the same |
EP2322505A4 (en) | 2008-08-29 | 2011-10-19 | Kowa Co | 1-ADAMANTYLAZETIDIN-2-ON DERIVATIVE, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATION THEREWITH |
GB0817208D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | Therapeutic apsap compounds and their use |
GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
TW201022210A (en) | 2008-10-29 | 2010-06-16 | Kowa Co | 1,2-diazetidin-3-one derivatives and drugs containing same |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
US8519178B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-08-27 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
UA112418C2 (uk) | 2010-09-07 | 2016-09-12 | Астеллас Фарма Інк. | Терапевтичний болезаспокійливий засіб |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
CA2970578C (en) | 2014-12-17 | 2024-01-02 | Pimco 2664 Limited | N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use |
JP6680888B2 (ja) | 2016-01-14 | 2020-04-15 | リサーチ・コオペレイション・ファウンデイション・オブ・ユンナム・ユニヴァーシティResearch Cooperation Foundation Of Yeungnam University | ピリジノール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含有する薬学組成物 |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH570975A5 (es) | 1972-03-16 | 1975-12-31 | Ciba Geigy Ag | |
GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
SE0001899D0 (sv) * | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
EP1507756B1 (en) * | 2002-05-24 | 2015-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
MXPA06007077A (es) | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Pfizer | Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad. |
US7745436B2 (en) | 2004-04-13 | 2010-06-29 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Disalt inhibitors of IL-12 production |
US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
FR2874011B1 (fr) | 2004-08-03 | 2007-06-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN1993339B (zh) | 2004-08-06 | 2013-05-22 | 大塚制药株式会社 | 芳香化合物 |
CN102964294A (zh) | 2004-09-02 | 2013-03-13 | 遗传技术研究公司 | Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂 |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
EP1799647A1 (en) | 2004-10-04 | 2007-06-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Alkil-pyridines as 11-beta inhibitors for diabetes |
-
2006
- 2006-06-06 AU AU2006257646A patent/AU2006257646A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 JP JP2008516436A patent/JP4250675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-06 BR BRPI0611853-4A patent/BRPI0611853A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 DE DE602006010546T patent/DE602006010546D1/de active Active
- 2006-06-06 ES ES06765519T patent/ES2334518T3/es active Active
- 2006-06-06 EP EP06765519A patent/EP1893609B1/en active Active
- 2006-06-06 AT AT06765519T patent/ATE449094T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 MX MX2007016319A patent/MX2007016319A/es active IP Right Grant
- 2006-06-06 EA EA200702498A patent/EA200702498A1/ru unknown
- 2006-06-06 CA CA002610903A patent/CA2610903A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 KR KR1020077029384A patent/KR20080016649A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-06 WO PCT/IB2006/001581 patent/WO2006134467A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-06-09 NL NL1031976A patent/NL1031976C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-06-14 AR ARP060102523A patent/AR055060A1/es unknown
- 2006-06-15 TW TW095121409A patent/TWI304062B/zh active
- 2006-06-15 GT GT200600258A patent/GT200600258A/es unknown
- 2006-06-15 US US11/455,065 patent/US7462634B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-15 PE PE2006000672A patent/PE20070136A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-16 UY UY29606A patent/UY29606A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-11-27 IL IL187695A patent/IL187695A0/en unknown
- 2007-12-14 TN TNP2007000476A patent/TNSN07476A1/fr unknown
- 2007-12-14 MA MA30483A patent/MA29550B1/fr unknown
-
2008
- 2008-01-09 NO NO20080164A patent/NO20080164L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TNSN07476A1 (fr) | 2009-03-17 |
TW200736223A (en) | 2007-10-01 |
CA2610903A1 (en) | 2006-12-21 |
BRPI0611853A2 (pt) | 2010-10-05 |
US7462634B2 (en) | 2008-12-09 |
GT200600258A (es) | 2007-02-26 |
US20070072914A1 (en) | 2007-03-29 |
EA200702498A1 (ru) | 2008-06-30 |
PE20070136A1 (es) | 2007-03-08 |
JP2008543825A (ja) | 2008-12-04 |
EP1893609B1 (en) | 2009-11-18 |
ES2334518T3 (es) | 2010-03-11 |
EP1893609A1 (en) | 2008-03-05 |
UY29606A1 (es) | 2007-01-31 |
DE602006010546D1 (de) | 2009-12-31 |
KR20080016649A (ko) | 2008-02-21 |
WO2006134467A1 (en) | 2006-12-21 |
AU2006257646A1 (en) | 2006-12-21 |
NO20080164L (no) | 2008-03-14 |
AR055060A1 (es) | 2007-08-01 |
ATE449094T1 (de) | 2009-12-15 |
NL1031976A1 (nl) | 2006-12-19 |
TWI304062B (en) | 2008-12-11 |
IL187695A0 (en) | 2008-08-07 |
MA29550B1 (fr) | 2008-06-02 |
JP4250675B2 (ja) | 2009-04-08 |
NL1031976C2 (nl) | 2007-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7462634B2 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
US10550102B2 (en) | Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators | |
JP4536517B2 (ja) | γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド | |
EP1437346B1 (en) | Benzamide derivatives useful as cell differentiation inducers | |
TW539675B (en) | Novel 2,3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones | |
US20070027118A1 (en) | Novel compounds of amino sulfonyl derivatives | |
AU2018208848A1 (en) | Heterocyclic spiro compounds as MAGL inhibitors | |
CA3050625C (en) | 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors | |
KR20170082577A (ko) | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 | |
JP2002506859A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用 | |
JP2021519787A (ja) | 6−アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用 | |
KR20050088194A (ko) | 치환된 아미드 | |
JP2021152056A (ja) | 疾患を治療するためのmct4阻害剤 | |
JP2010521513A (ja) | アザ−ピリドピリミジノン誘導体 | |
TW201625601A (zh) | 噻吩-2-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 | |
TW201116276A (en) | Glycine compounds | |
KR20120093425A (ko) | 지방산 아미드 가수분해효소의 아조사이클릭 억제제 | |
CN112165940A (zh) | Ox2r化合物 | |
EP3765449A1 (en) | Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds | |
WO2007045989A1 (en) | Pyridyl derivatives useful as h3 ligands | |
JP2022116233A (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
JP2006503094A (ja) | 化合物 | |
MXPA06011884A (es) | Compuestos de imidazol unidos a azufre para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana. | |
ZA200505957B (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration | ||
HH | Correction or change in general |