ES2334518T3 - Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4); R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6) y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+). o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de N-(piridin-2-il)-sulfonamida.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en la medicina y para la preparación de un medicamento que actúa en la enzima 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11\betaHSD1).
Antecedentes de la invención
Durante más de medio siglo se ha sabido que los glucocorticoides tienen un papel central en la diabetes. Por ejemplo, la retirada de la pituitaria o de la glándula suprarrenal de un animal diabético alivia los síntomas más graves de la diabetes y disminuye la concentración de la glucosa en la sangre (Long, C.D. y F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). Además, también está bien establecido que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. El papel de 11\betaHSD1 como un regulador importante de los efectos glucocorticoideos locales y de esta forma de la producción de glucosa hepática está bien corroborado (véase por ejemplo Jamieson y col. (2000) J. Endocrinol. 165: págs. 685-692). La sensibilidad a la insulina hepática se mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de 11\betaHSD1 no específico carbenoxolona (Walker, B.R. y col. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha establecido por diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios demostraron que se redujeron los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas claves en la producción de glucosa hepática, concretamente la enzima limitante de la velocidad en gluconeogénesis, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) catalizando la última etapa común de la gluconeogénesis y la glucogenolisis. Finalmente, se redujo el nivel de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones con el gen de 11\betaHSD1 desactivado. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de 11\betaHSD1 no provocará hipoglucemia, como se predijo, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulan independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y., y col., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 94: 14924-14929).
La obesidad abdominal está muy relacionada con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y otros factores del llamado Síndrome Metabólico (por ejemplo, aumento de la presión sanguínea, disminución de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). La obesidad es un factor importante en el Síndrome Metabólico así como en la mayoría (>80%) de diabéticos de tipo 2, y la grasa omental parece ser de gran importancia. Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en pre-adipocitos (células estromales) disminuye la velocidad de diferenciación en los adipocitos. Se prevé que esto dará lugar a una expansión reducida (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, es decir, reducción de la obesidad central (Bujalska, I. J., Kumar, S., y Stewart, P.M. (1997) Lancet 349: 1210-1213).
La Patente Europea EP 0682 016 A1 se refiere a N-(2-piridil)sulfonamidas con un receptor endotélico de actividad antagonista. La Patente de Estados Unidos US 2003166689 se refiere a compuestos de tiazol que inhiben la enzima humana 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11-\beta-HSD1).
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de 11\betaHSD1.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} es H, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+),
y las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es H. En una realización adicional, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} es H o CH_{3}. En todavía una realización adicional, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es -CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo:
2
en la que el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II
3
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de las fórmulas I o II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1 (tal como diabetes de tipo 2) que comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de la fórmula I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana, en la que el procedimiento comprende la administración a un mamífero una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de las fórmulas I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de glaucoma que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un agonista del receptor de prostanoides, donde dicho agonista es latanoprost.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en forma de un medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1 (tal como diabetes de tipo 2).
Definiciones
Como se usa en el presente documento, los términos "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido amplio y no limitante.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a radicales hidrocarburo, monovalentes, saturados que tienen restos lineales o ramificados.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente e incluyendo isómeros E y Z de dicho resto alquenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos O-alquilo donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "amino", a menos que se indique otra cosa, se refiere al radical -NH_{2} y a cualquier sustitución del átomo de N.
Como se usa en el presente documento, los términos "halógeno" y "halo", a menos que se indique otra cosa, se refieren a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "trifluorometilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo -CF_{3}.
Como se usa en el presente documento, el término "trifluorometoxi", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo -OCF_{3}.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el término, "Ms", a menos que se indique otra cosa, se refiere a metanosulfonato (-SO_{2}CH_{3}).
Como se usa en el presente documento, el término "Me", a menos que se indique otra cosa, se refiere a metilo.
Como se usa en el presente documento, el término "MeOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a metanol.
Como se usa en el presente documento, el término "Et", a menos que se indique otra cosa, se refiere a etilo.
Como se usa en el presente documento, el término "Et_{2}O", a menos que se indique otra cosa, se refiere a éter dietílico.
Como se usa en el presente documento, el término "EtOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a etanol.
Como se usa en el presente documento, el término "Et_{3}N", a menos que se indique otra cosa, se refiere a trietilamina.
Como se usa en el presente documento, el término "TEA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a trietilamina.
Como se usa en el presente documento, el término "EtOAc", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetato de etilo.
Como se usa en el presente documento, el término "AlMe_{2}Cl", a menos que se indique otra cosa, se refiere a cloruro de dimetilaluminio.
Como se usa en el presente documento, el término "Ac", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "TFA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a ácido trifluoroacético.
Como se usa en el presente documento, el término "HATU", a menos que se indique otra cosa, se refiere a hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Como se usa en el presente documento, el término "THF", a menos que se indique otra cosa, se refiere a tetrahidrofurano.
Como se usa en el presente documento, el término "TIOH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a hidróxido de talio (I).
Como se usa en el presente documento, el término "TIOEt", a menos que se indique otra cosa, se refiere a etóxido de talio (I).
Como se usa en el presente documento, el término "PCy_{3}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a triciclohexilfosfina.
Como se usa en el presente documento, el término "Pd_{2}(dba)_{3}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0).
Como se usa en el presente documento, el término "Pd(OAc)_{2}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetato de paladio (II).
Como se usa en el presente documento, el término "Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
Como se usa en el presente documento, el término "Pd(PPh_{3})_{4}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Como se usa en el presente documento, el término "Pd(dppf)Cl_{2}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (II), complejado con diclorometano (1:1).
Como se usa en el presente documento, el término "G6P", a menos que se indique otra cosa, se refiere a glucosa-6-fosfato.
Como se usa en el presente documento, el término "NIDDM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a diabetes mellitus no dependiente de insulina.
Como se usa en el presente documento, el término "NADPH", a menos que se indique otra cosa, se refiere a la forma reducida de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido.
Como se usa en el presente documento, el término "CDCl_{3} o CLOROFORMO-D", a menos que se indique otra cosa, se refiere a deuterocloroformo.
Como se usa en el presente documento, el término "CD_{3}OD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a deuterometanol.
\newpage
Como se usa en el presente documento, el término "CD_{3}CN", a menos que se indique otra cosa, se refiere a deuteroacetonitrilo.
Como se usa en el presente documento, el término "DEAD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a dietilazodicarboxilato.
Como se usa en el presente documento, el término "TsCH_{2}NC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a isocianuro de tosilmetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "ClSO_{3}H", a menos que se indique otra cosa, se refiere a ácido clorosulfónico.
Como se usa en el presente documento, el término "DMSO-d_{6} o DMSO-D_{6}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a deuterodimetilsulfóxido.
Como se usa en el presente documento, el término "DME", a menos que se indique otra cosa, se refiere a 1,2-dimetoxietano.
Como se usa en el presente documento, el término "DMF", a menos que se indique otra cosa, se refiere a N,N-dimetilformamida.
Como se usa en el presente documento, el término "DMSO", a menos que se indique otra cosa, se refiere a dimetilsulfóxido.
Como se usa en el presente documento, el término "DIPEA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a diisopropiletilamina.
Como se usa en el presente documento, el término "Dl", a menos que se indique otra cosa, se refiere a desionizado.
Como se usa en el presente documento, el término "KOAc", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetato potásico.
Como se usa en el presente documento, el término "puro", a menos que se indique otra cosa, se refiere a una ausencia de disolvente.
Como se usa en el presente documento, el término "mmol", a menos que se indique otra cosa, se refiere a milimoles.
Como se usa en el presente documento, el término "equiv.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a equivalentes.
Como se usa en el presente documento, el término "ml", a menos que se indique otra cosa, se refiere a mililitros.
Como se usa en el presente documento, el término "U", a menos que se indique otra cosa, se refiere a unidades.
Como se usa en el presente documento, el término "mm", a menos que se indique otra cosa, se refiere a milímetros.
Como se usa en el presente documento, el término "g", a menos que se indique otra cosa, se refiere a gramos.
Como se usa en el presente documento, el término "kg", a menos que se indique otra cosa, se refiere a kilogramos.
Como se usa en el presente documento, el término "h", a menos que se indique otra cosa, se refiere a horas.
Como se usa en el presente documento, el término "min", a menos que se indique otra cosa, se refiere a minutos.
Como se usa en el presente documento, el término "\mul", a menos que se indique otra cosa, se refiere a microlitros.
Como se usa en el presente documento, el término "\muM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a micromolar.
Como se usa en el presente documento, el término "\mum", a menos que se indique otra cosa, se refiere a micrómetros.
Como se usa en el presente documento, el término "M", a menos que se indique otra cosa, se refiere a molar.
Como se usa en el presente documento, el término "N", a menos que se indique otra cosa, se refiere a normal.
Como se usa en el presente documento, el término "nm", a menos que se indique otra cosa, se refiere a nanómetros.
Como se usa en el presente documento, el término "nM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a nanoMolar.
Como se usa en el presente documento, el término "uma", a menos que se indique otra cosa, se refiere a unidad de masa atómica.
Como se usa en el presente documento, el término "ºC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grados Celsius.
Como se usa en el presente documento, el término "m/z", a menos que se indique otra cosa, se refiere a relación masa/carga.
Como se usa en el presente documento, el término "p/p", a menos que se indique otra cosa, se refiere a peso/peso.
Como se usa en el presente documento, el término "v/v", a menos que se indique otra cosa, se refiere a volumen/volumen.
Como se usa en el presente documento, el término "ml/min", a menos que se indique otra cosa, se refiere a mililitros/minuto.
Como se usa en el presente documento, el término "UV", a menos que se indique otra cosa, se refiere a ultravioleta.
Como se usa en el presente documento, el término "EM-IQPA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a espectroscopía de masas por ionización química a presión atmosférica.
Como se usa en el presente documento, el término "HPLC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a cromatografía líquida de alta resolución.
Como se usa en el presente documento, el término "CL", a menos que se indique otra cosa, se refiere a cromatografía líquida.
Como se usa en el presente documento, el término "EMCL", a menos que se indique otra cosa, se refiere a espectroscopía de masas por cromatografía líquida.
Como se usa en el presente documento, el término "SFC", a menos que se indique otra cosa, se refiere a cromatografía de fluidos supercríticos.
Como se usa en el presente documento, el término "sat.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a saturado.
Como se usa en el presente documento, el término "ac.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a acuoso.
Como se usa en el presente documento, el término "ELSD", a menos que se indique otra cosa, se refiere a detección evaporativa por dispersión de luz.
Como se usa en el presente documento, el término "EM", a menos que se indique otra cosa, se refiere a espectroscopía de masas.
Como se usa en el presente documento, el término "EMAR (IEN)", a menos que se indique otra cosa, se refiere a espectrometría de masas de alta resolución (ionización por electronebulización).
Como se usa en el presente documento, el término "Anál.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a analítico.
Como se usa en el presente documento, el término "Calc.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a calculado.
Como se usa en el presente documento, el término "NT", a menos que se indique otra cosa, se refiere a no ensayado.
Como se usa en el presente documento, el término "NA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a no ensayado.
Como se usa en el presente documento, el término "TA", a menos que se indique otra cosa, se refiere a temperatura ambiente.
Como se usa en el presente documento, el término "Proc.", a menos que se indique otra cosa, se refiere a procedimiento.
Como se usa en el presente documento, el término "Celite®", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un agente de filtro diatomitas sólido blanco disponible en el mercado de World Minerals localizado en Los Ángeles, California Estados Unidos.
Como se usa en el presente documento, el término "K_{i}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a valores de constante de inhibición enzimática.
Como se usa en el presente documento, el término "K_{i} app", a menos que se indique otra cosa, se refiere al valor de K_{i} aparente.
Como se usa en el presente documento, el término "CI_{50}", a menos que se indique otra cosa, se refiere a concentraciones requeridas para una inhibición enzimática de al menos el 50%.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido", a menos que se indique otra cosa, se refiere a que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "sin sustituir", significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente sustituido", a menos que se indique otra cosa, se refiere a que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.
De acuerdo con la convención, en alguna fórmula estructural de el presente documento, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan explícitamente, por ejemplo, 4 representa un grupo metilo, 5 representa un grupo etilo, 6 representa un grupo ciclopentilo, etc.
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Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un hidrocarburo monocíclico, o bicíclico o tricíclico condensado, espiro o no condensado, no aromático, saturado o parcialmente saturado, indicado en el presente documento como que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono, adecuadamente 5-8 átomos de carbono en el anillo. Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos que tienen 3-10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" o "arilo (C_{6}-C_{10})", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" o "heteroarilo de (5-10) miembros", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde cada grupo heteroarilo tiene 5-10 átomos, respectivamente, en su sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Otros ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en el presente documento, los compuestos de la invención están pensados para incluir solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I y II y sus realizaciones específicas.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" pretende indicar una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos reivindicados. Los compuestos reivindicados que son de naturaleza básica pueden formar una gran diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. A continuación se describe una descripción adicional de las sales de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedades en las que el órgano diana es el hígado", a menos que se indique otra cosa, significa diabetes, hepatitis, cáncer hepático, fibrosis hepática y malaria.
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome metabólico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa soriasis, diabetes mellitus, curación de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, galactosemía, enfermedad urinaria de jarabe de arce, fenilcetonuria, hipersarcosinemia, uraciluria timina, sulfinuria, acidemia isovalérica, sacaropinuria, aciduria 4-hidroxibutírica, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y deficiencia de piruvato deshidrogenasa.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", a menos que se indique otra cosa, se refiere a invertir, aliviar, inhibir la progresión de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar tal como "tratar" se ha definido justo antes.
Como se usa en el presente documento, el término "modular" o "que modula", se refiere a la capacidad de un modulador para un miembro de la superfamilia de esteroides/tiroides para inducir directamente (uniéndose al receptor en forma de un ligando) o indirectamente (en forma de un precursor de un ligando o un inductor que potencia la producción de ligando a partir de un precursor) la expresión de un gen(es) mantenida bajo control de expresión hormonal, o para contener la expresión de un gen(es) mantenida bajo dicho control.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedades oftálmicas", a menos que se indique otra cosa, se refiere a enfermedades del ojo incluyendo pero sin limitación glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad incluyendo exudativa (AMD húmeda) y no exudativa (AMD seca), neovascularización coroidal, retinopatías tales como retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y retinopatía de premadurez, edema macular diabético, retinitis, uveítis, edema macular cistoide, glaucoma y otras enfermedades o afecciones del ojo.
Como se usa en el presente documento, el término "obesidad" u "obeso", se refiere generalmente a individuos que tienen un peso de al menos aproximadamente un 20-30% superior al peso medio para su edad, sexo y altura. Técnicamente, "obeso" se define, para los machos, como individuos cuyo índice de masa corporal es superior al 27,8 kg/m^{2}, y para las hembras, como individuos cuyo índice de masa corporal es superior a 27,3 kg/m^{2}. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que el procedimiento de la invención no se limita a quien está dentro del criterio anterior. De hecho, el procedimiento de la invención también puede practicarse ventajosamente por individuos que están fuera de este criterio tradicional, por ejemplo, por aquellos que son propensos a la obesidad.
Como se usa en el presente documento, el término "trastornos inflamatorios", a menos que se indique otra cosa, se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", a menos que se indique otra cosa, se refiere a aquella cantidad de fármaco o agente farmacéutico que suscitará una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se persigue por un investigador, veterinario, doctor médico u otro.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad ... eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre", a menos que se indique otra cosa, se refiere a niveles de compuesto suficientes para proporcionar concentraciones en circulación lo suficientemente elevadas para alcanzar el efecto deseado. Dicha concentración está típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM; prefiriéndose concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nM hasta 500 nM. Como se ha indicado anteriormente, como la actividad de los diferentes compuestos que se han indicado anteriormente puede variar considerablemente, y ya que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas, está en el juicio del médico determinar una respuesta del sujeto al tratamiento y por consiguiente variar las dosis.
Como se usa en el presente documento, la expresión "resistencia a la insulina", a menos que se indique otra cosa, se refiere a la sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o en tejidos individuales, tales como el tejido del músculo esquelético, tejido miocárdico, tejido graso o tejido hepático. La resistencia a la insulina se produce en muchos individuos con o sin diabetes mellitus.
Como se usa en el presente documento, la expresión "síndrome de resistencia a insulina", a menos que se indique otra cosa, se refiere al grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a insulina, hiperinsulinemia, NIDDM, hipertensión arterial, obesidad central (visceral) y dislipidemia.
Ciertos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos de la presente invención pueden sustituirse por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requerimientos espaciales o electrónicos similares al grupo parental, pero que muestran propiedades fisicoquímicas o de otro tipo distintas o mejoradas. Los ejemplos adecuados se conocen por los especialistas en la técnica, e incluyen, pero sin limitación, los restos descritos en Patini y col., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176 y en las referencia citadas en ese documento.
Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención pueden prepararse en general realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo disponible marcado isotópicamente.
Otros aspectos, ventajas y características de la invención serán obvios a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes Esquemas ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención.
Esquema 1
7
Con respecto al Esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula A puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula B con un haluro de Ar-sulfonilo, haluro de Ar-sulfinilo o sulfinato de Ar en presencia de una base adecuada tal como una amina en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen piridina, diclorometano o THF. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse aproximadamente a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) o calentarse durante un periodo de tiempo apropiado, tal como de 2 horas a 16 horas, dependiendo del sistema disolvente usado. Después de que se complete sustancialmente la reacción, la base puede retirarse al vacío y el residuo resultante puede purificarse usando técnicas de purificación convencionales.
Cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula I o II puede convertirse en otro compuesto análogo mediante manipulaciones químicas convencionales. Todos los materiales de partida, reactivos y disolventes están disponibles en el mercado y se conocen por los especialistas en la técnica a menos que se indique otra cosa. Estas manipulaciones químicas se conocen por los especialistas en la técnica e incluyen (a) retirada de un grupo protector mediante los procedimientos resumidos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley y Sons, Nueva York, 1991; (b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente; (c) tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la urea, amida, carbamato o sulfonamida correspondiente; (d) aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehído.
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono simétricos. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias químicas físicas mediante procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. A menos que se excluyan de otra forma, todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención.
Los compuestos de la invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente los compuestos de la invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.
Estos compuestos que son de naturaleza ácida pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención. Tales sales básicas no tóxicas incluyen las obtenidas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes deseados farmacológicamente aceptables, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de reactivos se emplean preferiblemente para asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser moduladores de 11\betaHSD1. Los compuestos de la presente invención pueden modular procedimientos mediados por 11\betaHSD1, que se refieren a procedimientos biológicos, fisiológicos, endocrinológicos, y otros procedimientos corporales que están mediados por el receptor o combinaciones de receptores que son sensibles a los inhibidores de 11\betaHSD1 descritos en el presente documento (por ejemplo, diabetes, hiperlipidemia, obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas y enfermedades de la arteria coronaria y similares), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo enfermedad cardíaca isquémica y similares), lesión celular (por ejemplo lesión cerebral inducida por apoplejías y similares) inducida por aterosclerosis o enfermedad cardíaca isquémica, gota, enfermedades inflamatorias (por ejemplo artrosteítis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemadura solar, psoriasis, eccema, alergosis, asma, úlcera del GI, caquexia, enfermedades autoinmunes, pancreatitis y similares), cáncer, osteoporosis y cataras. La modulación de tales procedimientos puede realizarse in vitro o in vivo. La modulación in vivo puede realizarse en una amplia variedad de sujetos, tales como por ejemplo, seres humanos, roedores, ovejas, cerdos, vacas y similares.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en varias indicaciones que implican modulaciones de la enzima 11\betaHSD1. De esta forma, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse contra la demencia (Véase el documento WO 97/07789), osteoporosis (Véase Canalis E 1996, "Mechanisms of Glucocorticoid Action in Bone: Implications to Glucocorticoid-Induced Osteoporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447) y también pueden usarse en trastornos en el sistema inmune (véase Franchimont, y col, "Inhibition of Th1 Immune Response by Glucocorticoids: Dexamethasone Selectively Inhibits IL-12-Induced Stat 4 Phosphorylation in T Lymphocytes", The Journal of Immunology 2000, 15 de febrero, vol 164 (4), páginas 1768-74) y también en las indicaciones indicadas anteriormente. La inhibición de 11\betaHSD1 en células \beta pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani. B., y col. (2000) J. Biol. Chem. Nov. 10, 2000; 275(45): 34841-4). Previamente se sabía que los glucocorticoides reducen la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). De esta forma, se prevé que la inhibición de 11\betaHSD1 produzca otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes, además de los efectos en el hígado y en las grasas.
Recientes datos sugieren que los niveles de los receptores diana de glucocorticoides y las enzimas 11\betaHSD1 determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. y col., (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Además, la inhibición de 11\betaHSD1 se presentó recientemente como un nuevo enfoque para disminuir la presión intraocular (Walker E. A., y col, poster P3-698 en el congreso Endocrine society meeting Jun. 12-15, 1999, San Diego). Se demostró que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no-específico de 11\betaHSD1 reduce la presión intraocular en un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de 11\betaHSD1 se limita a células basales del epitelio de la córnea y del epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción acuosa), al músculo ciliar y a los músculos esfínter y dilatadores del iris. En contraste, la isoenzima distante 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 se expresa altamente en el epitelio ciliar no pigmentado y en el endotelio de la córnea. Ninguna de las enzimas se encuentra en la malla trabecular, el sitio de drenaje. De esta forma, se sugiere que 11\betaHSD1 tiene un papel en la producción acuosa, en lugar de en el drenaje, pero en la actualidad se desconoce si esto es mediante la interferencia con la activación del receptor de glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides, o ambos.
Los ácidos biliares inhiben 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2. Esto da lugar a un desplazamiento en el equilibrio corporal total a favor del cortisol sobre la cortisona, como se muestra estudiando la relación de los metabolitos urinarios (Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey B M, Frey F J. 2001. J Clin Invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Reduced Activity of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cholestasis"). Se prevé que la reducción de la actividad de 11\betaHSD1 en el hígado mediante un inhibidor selectivo invierta este desequilibrio, y se oponga de forma precisa a los síntomas tales como hipertensión, al tiempo que se espera que el tratamiento quirúrgico elimine la obstrucción biliar.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabólicos asociados con la utilización alterada de la glucosa y la resistencia a la insulina que incluyen importantes complicaciones de fase tardía de NIDDM, tales como angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, y muchas otras afecciones relacionadas con NIDDM, incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión. En cualquier diccionario médico están disponibles definiciones breves de estas afecciones, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary (10^{a} Ed.).
Inhibición de la actividad de 11\betaHSD1 Actividad Enzimática de 11\betaHSD1
El ensayo de 11\betaHSD1 se realizó en tampón trietanolamina 100 mM, pH 8,0, que contenía NaCl 200 mM, n-dodecil \beta-D-maltósido al 0,02%, glicerol al 5%, \beta-mercaptoetanol 5 mM. Se realizó una reacción típica para la determinación de los valores de K_{iapp} a temperatura ambiente en una placa de 96 pocillos con fondo en u Corning® y se describe como se indica a continuación: la enzima 11\betaHSD1 (5 nM, concentración final) se preincubó en presencia del inhibidor y NADPH (500 \muM, concentración final) durante al menos 30 minutos en el tampón de ensayo. Cuando la preincubación se completó, la reacción se inició añadiendo el sistema de regeneración (Glucosa-6-Fosfato 2 mM, Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa 1 U/ml, y MgCl_{2} 6 mM, todas las concentraciones presentadas son las finales en el tampón de ensayo), y 3H-cortisona (200 nM, concentración final). Después de 60 minutos, se transfirieron 60 \mul de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pocillos y se mezcló con un volumen igual de dimetilsulfóxido para interrumpir la reacción. Se cargó una alícuota de 15 \mul de la mezcla de reacción en una columna C-18 (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 \mu, 180 Angstrom de Varian) conectada a un Instrumento de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento automatizado desarrollado por Cohesive Technologies, disponible en el mercado en Franklin, Massachusetts EE.UU., con un detector de \beta-RAM Radio-HPLC modelo 3 de IN/US, disponible en el mercado en Tampa, Florida Estados Unidos. Los picos del sustrato y del producto se separaron usando una mezcla isocrática de 43:57 de metanol y agua (v/v) a un caudal de 1,0 ml/minutos.
Las velocidades de reacción inicial se midieron interrumpiendo la reacción a los 60 minutos y midiendo el área de la formación del producto en ausencia y en presencia de diversas concentraciones de inhibidores. Los valores de K_{iapp} se determinaron usando la ecuación del inhibidor de unión fuerte desarrollada por Morrison, JF. (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185: 269-86):
8
En la que v_{i}, y v_{o} son las velocidades de formación de cortisol en presencia y en ausencia de inhibidor, respectivamente, I es la concentración del inhibidor y E es la concentración de 11\betaHSD1 en el tampón de ensayo. Todas las concentraciones presentadas son las concentraciones finales en el tampón de ensayo.
Véase también Morrison, JF., "Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors," Biochim Biophys Acta., 1969; 185: 269-86.
Los valores de K_{iapp} de los compuestos de la presente invención para la enzima 11\betaHSD1 pueden estar típicamente entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 \muM. Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tienen todos un valor de K_{iapp} en al menos uno de los ensayos anteriores de SPA de menos de 1 \muM, preferiblemente de menos de 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia las diversas 11-\beta-HSD. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia 11\betaHSD1 sobre 11\beta-HSD-2. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia 11\betaHSD-2 sobre 11\betaHSD1. (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185: 269-86).
Se determinó el porcentaje de inhibición en un tampón trietanolamina 100 mM, pH 8,0, NaCl 200 mM, n-dodecil \beta-D-maltósido al 0,02% y \beta-ME 5 mM. Se realizó una reacción típica en una placa de 96 pocillos con fondo en u Corning® y se describe como se indica a continuación: la enzima 11\betaHSD1 (5 nM, concentración final) se incubó previamente en presencia del inhibidor y NADPH (500 \muM, concentración final) durante al menos 30 minutos en el tampón de ensayo. Cuando la preincubación se completó, la reacción se inició añadiendo el sistema de regeneración (Glucosa-6-Fosfato 2 mM, Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa 1 U/ml, y MgCl_{2} 6 mM, todas las concentraciones presentadas son las finales en el tampón de ensayo), y 3H-cortisona (200 nM, concentración final). Después de 60 minutos, se transfirieron 60 \mul de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pocillos y se mezcló con un volumen igual de dimetilsulfóxido para interrumpir la reacción. Se cargó una alícuota de 15 \mul de la mezcla de reacción en una columna C-18 (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 \mu, 180 Angstrom de Varian) conectada a un Instrumento de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento automatizado desarrollado por Cohesive Technologies, disponible en el mercado en Franklin, Massachusetts, con un detector de \beta-RAM Radio-HPLC modelo 3 de IN/US disponible en el mercado en Tampa, Florida. Los picos del sustrato y del producto se separaron usando una mezcla isocrática de 43:57 de metanol y agua (v/v) a un caudal de 1,0 ml/minutos.
Se calculó el porcentaje de inhibición en función de la siguiente ecuación: (100 - (área del pico de 3H-Cortisol con inhibidor/área del pico de 3Hcortisol sin inhibidor) x 100). Ciertos grupos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia las diversas enzimas 11-\beta-HSD. Un grupo de compuestos posee actividad selectiva hacia la enzima 11\betaHSD1 sobre la enzima 11\betaHSD1-2. Mientras otro grupo de compuestos posee actividad selectiva hacia las enzimas 11\beta HSD-2 sobre las enzimas 11\betaHSD1.
[1,2-3H]-cortisona está disponible en el mercado en American Radiolabeled Chemicals Inc. de St. Louis, Missouri Estados Unidos. Sin embargo, NADPH, Glucosa-6-Fosfato y Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa se adquirieron en Sigma®.
Ensayo de HEK293-11\betaHSD1/GRE-Luciferasa Basado en Células
La inhibición de la actividad enzimática 11\betaHSD1 también se midió usando células transfectadas estables HEK293 de riñón humanas, 11\betaHSD1 humana de sobre-expresión, y un plásmido informador que contenía secuencias de ADN para el reconocimiento específico de receptores de glucocorticoides activados por glucocorticoides (GRE), usando un procedimiento similar al escrito en Bujalska y col, Human 11\beta-hydroxysteroid dehydrogenase: Studies on the stably transfected isoforms and localization of the type 2 isozyme within renal tissue, Steroids, 62(1), 1991, 77-82. Estas secuencias se fusionaron a un gen informador de luciferasa (Luc) permitiendo la cuantificación de la modulación de la enzima 11\betaHSD1. 11\betaHSD1 es responsable de convertir glucocorticoides inactivos en activos (cortisona en cortisol, en seres humanos). Cortisol (pero no cortisona) se une y activa receptores de glucocorticoides (GR), que darán lugar a la activación de la luciferasa y a la producción de luz (lectura de ensayo). Un compuesto con la capacidad para inhibir 11\betaHSD1 reducirá la señal de luciferasa, en comparación con la cortisona control (sustrato enzimático).
Las células se cultivaron en Microplacas Tratadas con TC de Poliestireno Blancas de Fondo Liso de 384 Pocillos, en 20.000 célula/pocillo a un volumen de 40 \mul/pocillo, en Medio DME sin suero. Las placas se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche antes de la adición de compuestos inhibidores. Se añadieron diferentes concentraciones de compuestos inhibidores en dimetilsulfóxido al 10% (v/v) (5 \mul/pocillo), seguido de la adición de cortisona 3 \muM (5 \mul/pocillo), y las células se incubaron a 37ºC (CO_{2} al 5%) durante seis horas. Al final de la incubación, se añadieron 25 \mul/pocillo de HTS SteadyLite y las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente en un agitador. Después, las placas se leyeron en un Top Count usando el programa 384HSD1. La concentración del compuesto inhibidor que provoca el 50% de la inhibición de la señal de luz se determinó mediante un programa hecho en Macro de Excel hecho a medida. Todos los resultados se compararon con el 100% del control de activación, es decir células que se trataron sólo son cortisona (no se añadieron inhibidores).
Ensayo Basado en Células Inmortalizadas Fa2N-4 Humanas
Fa2N-4 es una línea celular derivada de hepatocitos humanos, desarrollada por MultiCell Technologies, Inc. (Patente de Estados Unidos Nº 6.107.043), y comercializada por XenoTech LLC mediante una licencia exclusiva. Estas células son excepcionalmente similares, tanto morfológica como funcionalmente, a cultivos primarios, mostrando por lo tanto muchas de las características de los hepatocitos humanos normales, y de esta forma proporcionando un suministro prácticamente ilimitado y reproducible de células para ayudar en el descubrimiento del fármaco. En este modelo celular, la inhibición de la actividad de la enzima 11\betaHSD1 se evaluó midiendo la disminución de la acumulación de cortisol (producto enzimático) en cultivos co- tratados con cortisona (sustrato enzimático) y el inhibidor enzimático potencial. La señal de cortisol se determinó cuantitativamente en el sobrenadante de células tratadas por medio del kit Correlate-Enzyme Immunoassay (EIA)^{TM} Cortisol (Assay Designs, Inc.).
Las células se cultivaron en microplacas recubiertas de colágeno de fondo liso de 96 Pocillos, 20.000 células/pocillo, en 200 \mul/pocillo de Medio MFE^{TM} (Multi-functional Enhancing-XenoTech, LLC), que contiene antibióticos (penicilina-estreptomicina) y suplementado con el 10% del suero bovino fetal inactivado con calor. Las placas se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche. Al día siguiente, y antes de la adición de cortisona y de los compuestos inhibidores, el medio se cambió a Medio Basal de Hepatocitos (HBM-Cambrex Bio ScienceWalkersVille, Inc) que contenía sólo antibióticos. A una preincubación de treinta minutos con diversas concentraciones de compuestos inhibidores (20 \mul/pocillo) le siguió la adición de cortisona 5 \muM (20 \mul/pocillo), y las células se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche. Al final de la incubación, se analizaron 100 \mul de cada sobrenadante con respecto al contenido de cortisol usando el kit Cortisol-EIA de Assay Designs, siguiendo las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en un lector de placas (Spectra MAX PLUS-Molecular Devices Corporation) a 405 nm, con corrección a 580 nm. Todos los resultados se compararon con el 100% del control de activación, es decir las células se trataron sólo con cortisona (no se añadieron inhibidores).
Composiciones/Formulaciones Farmacéuticas, Dosificación y Modos de Administración
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos reivindicados incluyen sales de adición de ácidos y bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para un análisis sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos reivindicados mediante uno o más de tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar los compuestos reivindicados con el ácido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector lábil a ácidos o a bases de un precursor adecuado de los compuestos reivindicados o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o
(iii) convirtiendo una sal de los compuestos reivindicados en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en una diversidad de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de rango largo en el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos, y aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después del calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada de forma regular en el nivel molecular y da un patrón de difracción por rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan lo suficiente, también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente para los hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados con ión metálico-véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua se aíslan del contacto directo entre sí mediante la intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de red donde están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.
Cuando el disolvente o el agua está unido fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y en compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
Dentro del ámbito de la invención también se incluyen complejos multi-componentes (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen a través de interacciones no covalentes, pero que también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co-cristales pueden prepararse por cristalización en estado fundido, por recristalización en disolventes o moliendo físicamente los componentes conjuntamente - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para un análisis general de complejos multi-componentes, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (fundido o en solución). El mesomorfismo alcanzado como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y constan de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+} o -SO_{3}^{-}Na^{+}) o no iónico (tal como -N^{-}N^{+}(CH_{3})_{3}). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4^{a} Edición (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos reivindicados incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos reivindicados como los que se han definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) definidos más adelante en el presente documento y compuestos marcados isotópicamente reivindicados.
Los compuestos reivindicados que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando los compuestos reivindicados contienen un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Esto puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos reivindicados que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se entiende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del ámbito de la presente invención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos reivindicados, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl- arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que los compuestos reivindicados contengan un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros pueden convertirse en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente el 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormente donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos reivindicados isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro tal como ^{36}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tal como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P y azufre, tal como ^{35}S.
Ciertos compuestos reivindicados isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato.
Los compuestos reivindicados isotópicamente marcados pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo apropiado isotópicamente marcado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
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Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Dentro del ámbito de la invención también están compuestos intermedios de los compuestos reivindicados definidos anteriormente en el presente documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos definidos anteriormente en el presente documento para compuestos de los compuestos reivindicados. La invención incluye todos los polimorfos de la especie mencionada anteriormente y hábitos cristalinos de los mismos.
Cuando se preparan los compuestos reivindicados de acuerdo con la invención, el especialista en la técnica puede seleccionar de forma rutinaria la forma del compuesto que proporcione la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con que el producto puede purificarse en aislamiento.
Producto fármaco
Los compuestos reivindicados deben evaluarse con respecto a sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH), permeabilidad, etc, para seleccionar la forma de dosificación y vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos de la invención concebidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito puede usarse secado por frecuencia de microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Los ejemplos de agentes farmacéuticamente activos útiles en combinación pueden incluir agentes antiinfecciosos, incluyendo, sin limitación, antibióticos, antivirales y antifúngicos; agentes antialergénicos y estabilizantes de mastocitos; agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (tales como nepafenaco); inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo, sin limitación, inhibidores de Cox I y Cox II; combinaciones de agentes antiinfecciosos y antiinflamatorios; descongestionantes; agentes antiglaucoma, incluyendo, sin limitación, agentes adrenérgicos, agentes bloqueantes \beta-adrenérgicos, agonistas \alpha-adrenérgicos, agentes parasimpaticomiméticos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores de anhidrasa carbónica, y prostaglandinas; combinaciones de agentes antiglaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionales; fármacos para el tratamiento de edema macular cistoide incluyendo, sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos; fármacos para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad incluyendo no exudativa (AMD seca) y exudativa (AMD húmeda), incluyendo, sin limitación, inhibidores de la angiogénesis, incluyendo inhibidores de la angiogénesis que inhiben receptores de proteína quinasa, incluyendo receptores de proteína quinasa que son receptores de VEGF; y suplementos nutricionales; fármacos para el tratamiento de infecciones herpéticas e infecciones oculares por CMV; fármacos para el tratamiento de vitreorretinopatía proliferativa incluyendo, sin limitación, antimetabolitos y agentes fibrinolíticos; agentes que modulan las heridas, incluyendo, sin limitación, factores de crecimiento; antimetabolitos; fármacos neuroprotectores, incluyendo, sin limitación, eliprodil; y esteroides angiostáticos para el tratamiento de enfermedades o afecciones del segmento 26 posterior, incluyendo, sin limitación, degeneración macular relacionada con la edad incluyendo no exudativa (AMD seca) y exudativa (AMD húmeda), neovascularización coroidal, retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular y glaucoma. Tales esteroides angiostáticos se describen de forma más completa en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.666 y 5.770.592. Un agente antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento del edema macular cistoide es nepafenaco.
En general, las composiciones farmacéuticas de la invención se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^{a} Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración Oral
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nano-particulados, líquidos, o polvos; grageas (incluyendo las cargadas de líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de rápida dispersión; películas; óvulos; pulverizadores; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas (hechas, por ejemplo, de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir entre el 1% en peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir calidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsu-
lada.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película fina flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y comprenden típicamente los compuestos reivindicados, un polímero que forma películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
Los compuestos reivindicados pueden ser solubles o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, los compuestos revindicados pueden estar en forma de perlas de multiparticulados.
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El polímero que forma películas puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo del 0,01% al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes que estimulan la salivación, agentes refrescantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas en un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o tunel de secado, típicamente un secador recubridor combinado, o por liofilización o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma y col (2001). El uso de la goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Administración Parenteral
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos reivindicados usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como una suspensión o como un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas de fármaco.
Administración Tópica
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica, o transdérmica a la piel o a la mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender los compuestos reivindicados, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración Rectal/Intravaginal
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración Ocular/Aural
Para la administración al ojo, un compuesto de la presente invención se administra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de forma que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y/o esclerótica y en las regiones internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor acuoso, humor vítreo, córnea, iris/ciliar, cristalino, coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o un material de encapsulación. Un compuesto de la presente invención también puede inyectarse directamente en el humor vítreo o humor acuoso.
Además, un compuesto también puede administrarse mediante procedimientos aceptables bien conocidos, tales como inyecciones subtenon y/o subconjuntivales. La esclerótica y la cápsula de Tenon definen la superficie exterior del globo del ojo. Para el tratamiento de ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular cistoide (CME), glaucoma y otras enfermedades o afecciones del segmento posterior del ojo, es preferible colocar un depósito de una cantidad específica de un agente oftálmicamente aceptable farmacéuticamente activo directamente en la superficie externa de la esclerótica y por debajo de la cápsula de Tenon. Además, en los casos de ARMD y CME es más preferible colocar el depósito directamente en la superficie externa de la esclerótica, por debajo de la cápsula de Tenon, y generalmente por encima de la mácula.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse en forma de una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de larga actuación pueden administrarse directamente mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular), inyección intramuscular o mediante la inyección subtenon o intravítrea mencionada anteriormente.
En las realizaciones particulares de la invención, los compuestos pueden prepararse para administración tópica en solución salina (combinada con cualquiera de los conservantes y agentes antimicrobianos comúnmente usados en preparaciones oculares), y administrarse en forma de gota en el ojo. La solución o suspensión puede prepararse en su forma pura y administrarse varias veces al día. Como alternativa, las presentes composiciones, preparadas como se ha descrito anteriormente, también pueden administrarse directamente a la córnea.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
En realizaciones alternativas adicionales, la composición se prepara con un polímero mucoadhesivo que se une a la córnea. De esta forma, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble. En realizaciones adicionales, las presentes composiciones pueden utilizarse como auxiliares para la terapia convencional con esteroides.
Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema co- disolvente que comprende el alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema co-disolvente de VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80, y el 65% p/v de polietilenglicol 300, preparado hasta un volumen en etanol absoluto. El sistema co-disolvente de VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido en 1:1 con una dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema co-disolvente disuelve bien compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo una toxicidad baja tras la administración sistémica. Las proporciones de un sistema co-disolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-disolventes puede variar: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo polivinil pirrolidona; y la dextrosa se puede sustituir por otros azúcares o polisacáridos.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o excipientes de administración para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y se conocen por parte de especialistas en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización proteica.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o gel adecuados. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Otras Tecnologías
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se descubre que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kit-De-Partes
Puesto que puede desearse administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
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De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto reivindicado de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase laminado dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, capsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas unas frente a las otras. Para conseguir una conformidad, el kit comprende típicamente directrices para la administración y puede proporcionarse con el llamado recordatorio de memoria.
Dosificación
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención esta típicamente en el intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La tasa de dosificación preferida está entre 30 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, según el juicio del médico, puede estar fuera del intervalo típico dado en el presente documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.
Para evitar cualquier duda, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
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Ejemplos
Los ejemplos, procedimientos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican con más detalle los compuestos de la presente invención y procedimientos de preparación de dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no se limita de modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con solo un centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Las estructuras de los compuestos se confirman por análisis elemental o por RMN, donde los picos asignados a los protones característicos del compuesto del título se presentan cuando es apropiado. Los desplazamientos de ^{1}H RMN (\delta_{H}) se dan en partes por millón (ppm) campo abajo respecto de un patrón de referencia interno.
La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos no deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino que sólo deberían servir como ilustración.
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Procedimiento A Ejemplo 1 N-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida 
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i. Preparación de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo 
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A una solución de 4-metil-piridin-2,6-diamina (2,13 g, 17,3 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (18 ml) a 0ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (34,6 ml, 1 M). Después de 30 min, a la mezcla de reacción se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,78 g, 17,3 mmol). Después de que se completara, la reacción se calentó a 24ºC y se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). Al sólido resultante se le añadió una solución 1:1 de cloruro amónico acuoso saturado y salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (acetato de etilo al 0-30% en hexanos) proporcionó el carbamato intermedio (1,94 g, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s a, 1 H), 6,02 (s a, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H); EMBR (IEN) m/z: 224,2.
ii. Preparación de [6-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5- il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butilo 
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A una solución de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 6,0 mmol) en piridina (30 ml) se le añadió cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo (1,5 g, 6,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 24ºC durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0 \rightarrow 5% en diclorometano) proporcionó el intermedio (2,1 g, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,43 (s a, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,54 (s, 9 H); EMBR (IEN) m/z: 342 [M-CO_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}.
iii. Preparación de (6-{[(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo 
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Una solución de [6-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de
terc-butilo (2,1 g, 4,8 mmol, 1 equiv.) y hidróxido sódico acuoso 1 N (7,2 ml) en metanol (30 ml) se calentó a 50ºC durante 48 h. Después de la refrigeración hasta 24ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg)
(\sim3,33 kPa). El sólido resultante se disolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 7. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (30 ml) y éter dietílico (2 x 30 ml) (1,59 g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29 (s a, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H); EMCL (IEN) m/z: 400,2.
iv. Preparación de (6-{[(2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo 
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A una suspensión de (6-{[(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (1,59 g, 3,98 mmol, 1 equiv.) y bromuro de cobre (II) (0,55 g, 2,47 mmol, 0,62 equiv.) en acetonitrilo (30 ml) a 65ºC se le añadió nitrito de terc-butilo (0,71 ml, 5,97 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se convirtió de verde a rojo y se observó desprendimiento de gas. Después de 10 minutos, cuando cesó el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 24ºC y se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y la solución resultante se lavó con agua (30 ml) que se había acidificado con ácido sulfúrico (0,5 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0 \rightarrow 1,5% en diclorometano) proporcionó el intermedio anterior (0,96 g, 52%). EMBR (IEN) m/z: 463.
v. Preparación de [6-({[2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butilo 
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Una solución de (6-{[(2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-bu-
tilo (0,96 g, 2,08 mmol, 1 equiv.), ácido 4- cianofenilbórico (0,336 g, 2,29 mmol, 1,1 equiv.) y carbonato de cesio (2,03 g, 6,24 mmol, 3 equiv.) en 2:1 de dimetoxietano/agua (30 ml) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadió cloruro de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (0,068 g, 0,08 mmol, 0,04 equiv.) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos más. La reacción se calentó a 80ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta 24ºC, la solución se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (60 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (acetato de etilo al 0 \rightarrow 10% en hexanos) proporcionó el intermedio (0,334 g, 33%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 (s a, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H); EMBR (IEN) m/z: 486,1.
vi. Preparación de N-(6-Amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida
A una solución de [6-({[2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butilo (0,334 g, 0,68 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,21 ml, 4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 48 h. La solución se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado y la solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0 \rightarrow 1% en diclorometano) proporcionó el producto del título N-(6-Amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida (0,22 g, 81%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 12,08 (s a, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,62 (s a, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H); EMAR (IEN): Calculado para C_{17}H_{16}N_{5}O_{2}S_{2} m/z 386,0740; Encontrado: 386,0745; Anál. calc. para C_{17}H_{15}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 52,97; H, 3,92; N, 18,17; Encontrado: C, 52,75; H, 3,76; N, 18,03.
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Procedimiento B Ejemplo 2 (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida y (-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il] bifenil-4-sulfonamida
15
i. Preparación de N-[6-1-Hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
16
A una solución enfriada con hielo de N-(6-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (4,0 g, 19,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (13,6 ml, 40,7 mmol, 3 M en THF). Después de 2 h, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (2:1 de hexanos/EtOAc), proporcionando el intermedio en forma de un aceite transparente (0,56 g, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,00 (s a, 1 H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9H); EMBR (IEN): m/z 223,2.
ii. Preparación de 1-(6-Aminopiridin-2-il)etanol
17
A una solución de N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (2,0 g, 9,6 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl acuoso 9 N (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de enfriar a 25ºC, la solución se neutralizó con NaOH sólido hasta pH = 9 y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10:1, 5 ml). Se añadió éter dietílico (10 ml) y la solución se dejó en reposo durante 24 h. Los cristales resultantes se filtraron y se aclararon con éter dietílico (2 x 10 ml), proporcionando el intermedio del título anterior en forma de un sólido blanco (0,65 g, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,72 (c, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,43 (s a, 2 H), 4,21 (s a, 1 H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3 H); EMBR (IEN): m/z: 139,1.
iii. (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida y (-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
A una solución de 1-(6-aminopiridin-2-il)etanol (0,20 g, 1,4 mmol) y diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloro(trimetil)silano (0,48 ml, 2,9 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y piridina (2 ml). Después, a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de 4'-cianobifenil-4-sulfonilo (0,43 g, 1,53 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con ácido acético (1 ml) y metanol (1 ml) y se agitó durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 30 ml). La fase orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (1:1 de hexanos/acetato de etilo). El producto racémico se convirtió en la sal clorhidrato disolviéndose en éter dietílico (5 ml) y añadiendo HCl (1 N en Et_{2}O), proporcionando el producto racémico del título en forma de un sólido blanco (0,21 g, 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,01 (d, J = 8,3, 2 H), 7,96 (t, J = 8,1, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,78-7,73 (m, 4 H), 7,21 -7,16 (m, 2 H), 4,86 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EMAR (IEN): Calc. para C_{20}H_{18}N_{3}O_{3}S mlz: 380,1069; Encontrado: 380,1061; Anál. calc. para C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S\cdotHCl: C, 57,76; H, 4,36; N, 10,10; Encontrado: C, 57,87; H, 4,58; N, 9,88.
La base libre racémica se separó por medio de un procedimiento de enantioseparación de preparación que se desarrolló usando tecnología de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), con dióxido de carbono supercrítico proporcionando el grueso de la fase móvil. La separación y aislamiento de enantiómeros quirales se llevó a cabo en un sistema de purificación Berger SFC MultiGram^{TM} (Mettler Toledo AutoChem, Inc.). Las condiciones de cromatografía de preparación usadas para separar los enantiómeros estaban compuestas por una columna de semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase quiral estacionaria, Chiralpak AD-H (amilosa tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato)) 250 x 21 mm, (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC. La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con metanol al 40% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un caudal de 50 ml/min y a una presión constante de 100 bares (100.000 kPa).
Enantiómero 1
[\alpha]_{D} (MeOH) = -66,67º.
Enantiómero 2
[\alpha]_{D} (MeOH) = +100º.
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Ejemplo 3 (-)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida y (+)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
18
La mezcla racémica del título anterior se fabricó por modificación de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 2 anterior. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (EtOAc al 15-60% en hexanos) dio el producto (0,267 g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 7,58-7,71 (m, 6 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 7,2, 4,9 Hz, 1 H), 1,60-1,87 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEN): m/z: 394,0.
El procedimiento de enantioseparación de preparación fue similar al usado para el Ejemplo 2 anterior. Las condiciones de cromatografía de preparación usadas para separar los enantiómeros estaban compuestas por una columna de semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase quiral estacionaria, Chiralpak AD-H (amilosa tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato)) 250 x 21 mm, (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC. La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con metanol al 45% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un caudal de 55 ml/min y a una presión constante de 140 bares (140.000 kPa). La muestra se solubilizó en metanol hasta 100 mg/ml y se consiguió una inyección con capacidad de carga de la columna de 50 mg por 1 ml. El tiempo total de procesamiento para cada inyección fue 6,1 minutos. El tiempo de retención para el primer enantiómero (-) fue 4,0 minutos, mientras que el segundo enantiómero (+) eluyente eluyó de la columna a 5,0 minutos. Se determinó que las rotaciones ópticas específicas, [\alpha]_{D} para (-) y (+) eran -17,34º y +22,29º, respectivamente.
El compuesto racémico se resolvió por separación quiral usando cromatografía de fluidos supercríticos para dar los siguientes enantiómeros.
Enantiómero 1:
(-)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = -17,34º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}OS\cdot0,17 H_{2}O: C, 63,61; H, 4,92; N, 10,60. Encontrado: C, 63,59; H, 4,93; N, 10,60.
Enantiómero 2:
(+)-4'-ciano-N-[6-(1 -hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = +22, 29º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S\cdot0,14 H_{2}O: C, 63,70; H, 4,91; N, 10,61. Encontrado: C, 63,68; H, 4,92; N, 10,45.
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Ejemplo 4 (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida y (-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida
19
El reactivo 4-bromo-2-metil-N-(6-{1-[(trimetilsilil)oxi]etil}piridin-2-il)bencenosulfonamida se realizó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida del Ejemplo 2 anterior. A este reactivo de sulfonamida (0,11 g, 0,3 mmol) se añadió ácido 4-cianofenilbórico (0,087 g, 0,59 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,034, 0,03 mmol), carbonato sódico (0,1 g, 1,18 mmol), DMF (2 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se colocó en un tubo de microondas y se calentó en un microondas a 200ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (EtOAc al 15-70% en hexanos) dio el producto del título anterior (0,081 g, 74%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,70-7,77 (m, 2 H), 7,63-7,69 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,53 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EMAR (IEN) m/z calc. para C_{21}H_{20}N_{3}O_{5}S 394,1220, encontrado 394,1215;
El procedimiento de enantioseparación de preparación fue similar al usado para el Ejemplo 2 anterior. Las condiciones de cromatografía de preparación usadas para separar los enantiómeros estaban compuestas por una columna de semi-preparación de 5 \mu en forma de la fase quiral estacionaria, Chiralcel OJ-H (celulosa tris-(4-metilbenzoato)) 250 x 21 mm, (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC. La fase móvil usada era CO_{2} supercrítico con isopropanol al 25% en forma del modificador, se mantuvo isocráticamente a un caudal de 50 ml/min y a una presión constante de 140 bares (140.000 kPa).
Enantiómero 1:
(-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = -12,12º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S-0,21 H_{2}O: C, 63,49; H, 4,93; N, 10,58. Encontrado: C, 63,45; H, 4,73; N, 10,54.
Enantiómero 2:
(+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida. [\alpha]_{D} (MeOH) = +11,43º; Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{3}O_{5}S\cdot0,20H_{2}O: C, 63,52; H, 4,92; N, 10,58. Encontrado: C, 63,55; H, 4,85; N, 10,51.
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Ejemplo 5 N-(6-aminopiridin-2-il)-4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonamida
20
A una solución de 2,6-diaminopiridina (178 mg, 1,6 mmol, 2,2 equiv.) en piridina (7 ml) a 24ºC se le añadió cloruro de 4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonilo (188 mg, 0,735 mmol, 1 equiv.). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el producto (69 mg, 27%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H); Calculado para C_{12}H_{12}N_{3}O_{2}CIFS m/z 316,0318; Encontrado: 316,0322; Anál. calc. para C_{12}H_{11}N_{3}O_{2}CIFS\cdot0,27 CH_{3}CO_{2}H: C, 45,37; H, 3,67; N, 12,66; Encontrado: C, 45,08; H, 3,67; N, 12,65.
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Ejemplo 9 4'-ciano-N-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
21
i Preparación de N-[6-(1-Hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
22
A una solución de N-(6-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (3,0 g, 14,9 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (1,37 g, 37,1 mmol) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N) y bicarbonato sódico saturado (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el intermedio del título anterior en forma de un sólido blanco (2,49 g, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,00 (s a, 1 H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,05-3,96 (m, 2 H), 1,35 (s, 9H); EMBR (IEN): m/z: 209,2.
ii. Preparación de (6-aminopiridin-2-il)metanol
23
A una solución de dioxano (15 ml) se le añadieron N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (1,5 g, 7,2 mmol) y ácido clorhídrico acuso (6 N, 15 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 14 h. La solución se enfrió a 0ºC, se trituró con éter dietílico (2 x 30 ml) y la fase acuosa se neutralizó usando hidróxido sódico hasta un pH de aproximadamente 8. La mezcla se diluyó con cloroformo/IPA (10:1, 50 ml). La mezcla se lavó con una solución saturada de salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el intermedio del título anterior en forma de un sólido blanco (0,86 g, 96%). HPLC: T_{R}, 0,628 min. (área del 99,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,23 (s a, 2 H). EMCL (IEN): m/z: 125,2.
iii. Preparación de 6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-amina
24
A una solución de diclorometano (15 ml) se le añadieron (6-aminopiridin-2-il)metanol (0,72 g, 5,8 mmol), terc-butil(cloro)dimetilsilano (1,05 g, 6,95 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h y se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 30 ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y las fracciones se combinaron y se concentraron, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco (1,06 g, 70%). HPLC: T_{R}, 2,58 min. (área del 96,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,27 (s a, 2 H), 0,84 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H); EMBR (IEN): m/z: 239,2.
iv. Preparación de N-[6-({terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]-4'-cianobifenil-4-sulfonamida
25
A una solución de diclorometano (3 ml) se le añadieron 6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-amina (0,15 g, 0,63 mmol), cloruro de 4'-cianobifenil-4-sulfonilo (0,18 g, 0,63 mmol) y piridina (1,0 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas y después se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 30 ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y las fracciones combinadas se concentraron, proporcionando el intermedio del título anterior en forma de un sólido blanco (0,21 g, 76%). HPLC: T_{R} 4,236 min. (área del 81%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,52-7,49 (m, 4 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,05 (s, 6 H); EMBR (IEN): m/z: 480,1.
v. Preparación de 4'-ciano-N-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]bifenil-4- sulfonamida
A una solución de etanol (5 ml) se le añadieron N-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]-4'-cianobifenil-4-sulfonamida (0,21 g, 0,44 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (1,0 ml, 1 N). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 30 ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 x 30 ml, 0,1 N). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1) y las fracciones purificadas se combinaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo y se secó al vacío, proporcionando el producto del título anterior en forma de un sólido cristalino blanquecino (0,13 g, 79%). HPLC: T_{R} 2,450 min. (área del 99,5%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,71-7,66 (m, 6 H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,94(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H); EMAR (IEN): m/z: calc. (C_{19}H_{16}N_{3}O_{3}S): 366,0912; encontrado: 366,0914.
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Procedimiento C Ejemplo 6 N-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)-4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonamida
26
A una solución de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (146 mg, 0,652 mmol, 1 equiv.) en piridina (3 ml) a 24ºC se le añadió cloruro de 4-cloro-2-fluoro-5-metilbencenosulfonilo (200 mg, 0,782 mmol, 1,2 equiv.). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró.
A una solución del producto bruto en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a 24ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío (\sim25 mm de Hg) (\sim3,33 kPa). La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (metanol al 0,5 \rightarrow 3%/diclorometano) formó el compuesto nombrado (212 mg, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 12,00 (s a, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,51 (s a, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H); Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}O_{2}CIFS m/z: 330,0474; Encontrado: 330,0470.
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Ejemplo 7 N-(6-aminopiridin-2-il)-4-butoxibencenosulfonamida
27
El cloruro de 4-butoxilfenilsulfonilo (160 \mumol, 2,0 equiv., 400 \mul de una solución 0,40 M en piridina anhidra) y (6-aminopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (80 \mumol, 1,0 equiv., 400 \mul de una solución 0,20 M en piridina anhidra) se añadieron a un tubo de ensayo (75 x 10 mm, secado por calentamiento a 110ºC durante 16 h antes del uso) equipado con una barra agitadora. El tubo de ensayo se tapó con Parafilm y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente (piridina) se evaporó al vacío. Al tubo de ensayo se le añadió ácido trifluoroacético (320 \mul, 52,0 equiv., exceso, puro). El tubo de ensayo se tapó y se agitó vorticialmente durante 5 h a temperatura ambiente. El exceso de TFA se retiró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO (1,340 ml) y se purificó por HPLC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,64 (m, 2 H), 1,37 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). EMBR m/z: 322,0.
Procedimiento D Ejemplo 8 4'-ciano-N-[6-(etilamino)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
28
A una suspensión de N-(6-aminopiridin-2-il)-4'-cianobifenil-4-sulfonamida (0,08 g, 0,23 mmol) en metanol (1 ml) se le añadieron acetaldehído (0,02 ml, 0,34 mmol) y tamices moleculares (4 \ring{A}). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes de la adición de cianoborohidruro sódico (0,043 g, 0,70 mmol). Después de 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía ultrarrápida de alta resolución (EtOAc al 25% en hexanos) dio el producto (0,055 g, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 1,23
(t, J = 7,2 Hz, 3 H); EMBR (IEN) m/z: 379,12; Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 63,47; H, 4,79; N, 14,80. Encontrado: C, 63,11; H, 4,82; N, 14,63.
Además, los Ejemplos restantes mostrados en Tabla 1 pueden prepararse por un especialista en la técnica siguiendo los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos anteriores usando los materiales de partida apropiados.
TABLA 1
29
30
31
32
33
34
35
36
En la Tabla 1, el término "min" se refiere a minutos; el término "EM" se refiere a espectroscopía de masas; el término m/z se refiere a relación masa/carga; el término "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; el término "Ki" se refiere a actividad frente a 11\betaHSD1 medida mediante el ensayo que se ha descrito anteriormente; y N/A se refiere a no ensayado.
TABLA 2
37
38
En lo que antecede se han descrito diversas realizaciones de la presente invención pero un especialista en la técnica apreciará otras alteraciones menores que estarán dentro del ámbito de la presente invención. El espíritu y el alcance de la presente invención no deberían estar limitados por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas anteriormente, sino que deberían quedar definidas únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I):
39
en la que:
R^{1} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} es H, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+).
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H.
3. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{3} es H o CH_{3}.
4. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{2} es -CH_{2}CH_{3}.
5. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
40
en la que el compuesto es quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula II:
41
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 para su usor en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1.
9. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes de tipo 2.
10. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
11. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en combinación con latanoprost, para usar en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1.
12. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, para su uso como un medicamento.
13. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11\betaHSD1.
14. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección es diabetes de tipo 2.
15. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
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