ES2398606T3 - Derivados de 2-piridin-carboxamida como moduladores de los canales de sodio - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre: (i) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de ellosindependientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4),alcoxi(C1-C4) alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4) amino y di-(alquil (C1-C4)) amino; y (ii) un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo deoxígeno o uno de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con unsustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)amino y di-(alquil (C1-C4)) amino, con la condición de que R1 no sea imidazolilo,oxazolilo o 1,2,4-triazolilo.

Description

Derivados de 2-piridin-carboxamida como moduladores de los canales de sodio

Esta invención se refiere a derivados de piridina. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de N-[6amino-5-aril-piridin-2-il]-carboxamida sustituidos con heteroarilo y a procedimientos para la preparación de, losintermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y los usos de, tales derivados.

Los derivados de piridina de la presente invención son moduladores de los canales de sodio y tienen una serie deaplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de dolor. Más particularmente, los derivados de piridinade la invención son moduladores del canal de Nav1,8 . Los derivados de piridina preferidos de la invención muestran una afinidad para el canal de Nav1,8 que es mayor que su afinidad para el canal de Nav1,5 y los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S).

El canal de Nav1,8 es un canal de sodio activado por la tensión que se expresa en los nociceptores, las neuronassensoriales responsables de la transducción de los estímulos dolorosos. El canal de rata y el canal humano se haclonado en 1996 y 1998 respectivamente (Nature 1996, 379: 257 - 262; Pain 1998 (nov); 78 (2): 107 - 114). El canal de Nav1,8 se conoce previamente como SNS (específico de neuronas sensoriales) y PN3 (nervio periférico de tipo 3).El canal de Nav1,8 es atípico ya que muestra resistencia a los efectos de bloqueo de la toxina del pez globo tetrodotoxina y se cree que es el fundamento de las corrientes de sodio resistentes a tetrodotoxina y activadas por la tensión lenta (TTX-R) registradas a partir de las neuronas del ganglio de raíz dorsal. El canal molecular más cercano con relación a Nav1,8 es el canal de Nav1,5 que es el canal de sodio cardíaco, que con el que comparteaproximadamente 60% de homología. El canal de Nav1,8 se expresa en la mayor medida en las “células pequeñas” del ganglio de la raíz dorsal (DRG). Éstas se cree que son las células C- y A-delta que son los nociceptores supuestos polimodales, o censores del dolor. En condiciones normales el canal de Nav1,8 no se expresa en ningún lugar distinto a las subpoblaciones de neuronas de DRG. Los canales de Nav1,8 se cree que contribuyen al procedimiento de la sensibilización de DRG y también a la hiperexcitabilidad causada por la lesión de nervios. Lamodulación inhibitoris de los canales de Nav1,8 se pretende que reduzca la excitabiidad de los nociceptores,previniendo que contribuyan al proceso de excitación .

Los estudios han mostrado que la eliminación de Nav1,8 conduce a un fenotipo de dolor directo, principalmente a exposiciones inflamatorias (A.N. Akopian et et., Nat. Neurosci.1999; 10 541·-548) y que la destrucción de Nav1,8 reduce los comportamientos del dolor, en este caso dolor neuropático (J. Lai et et., Pain, 2002 (enero); 95 (1 - 2): 143· - 152). Coward et col. y Yiangou et al., han mostrado que Nav1,8 parece que se expresa en condiciones de dolor (Pain. 2000 (fmarzo); 85 (1 - 2): 41 - 50 y FEBS Lett. 2000 (Feb 11); 467 (2 - 3): 249 - 252).

El canal de Nav1,8 también se ha mostrado que se expresa en las estructuras con relación a la pulpa de los dientes y la espalda y es una evidencia para un papel en causalgia, afecciones inflamatorias del intestino y esclerosis múltiple(Bucknill et al., Spine. 2002 (enero 15), 27 (2): 135 - 140 Shembalker et al., Eur. J. Pain. 2001; 5 (3): 319 - 323;Lamp et al., J. Neurosci. 2002 (oct); 22 (19); 8352 - 8356; Black et al., Neuroreport, 1999 (6 de abril) 10 (5); 913 918 y Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000: 97: 11598 - 11602).

Se conocen diversos moduladores de los canales de sodio para uso como anticonvulsivos o antidepresivos talescomo carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina y riluzol, todos dirigen los canales de sodio sensibles a tetradotoxina (TTX-S). Tales agentes de TTX·S sufren efectos secundarios que limitan la dosis incluyendo vértigo, ataxia y somnolencia, principalmente debido a la acción en los canales de TTX-S en el cerebro.

El documento WO-A·2006/011050 describe derivados de 6-amino-2-aminocarbonil-5 fenil-piridina.

Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos moduladores de los canales de Nav1,8 que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos preferidos se deben unir potentemente al canal de Nav1,8, al tiempo que muestre poca afinidad para otros canales de sodio particularmente Nav1,5, y los canales de TTX-S, y muestren actividad funcional como moduladores de los canales de Nav1,8. Se deben absorber bien en el tracto gastrointestinal,ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrarpocos efectos secundarios. Además, el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, nohigroscópica y que se pueda formular fácilmente. Los derivados de piridina preferidos de la presente invención sonselectivos por el canal de Nav1,8. sobre Nav1,5 y los canales de sodio sensibles a tetradotoxina (TTX-S), conduciendoa mejoras en el perfil de los efectos secundarios.

Los derivados de piridina de la presente invención son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de unamplio intervalo de trastornos particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio,dolor visceral, dolor nociceptivo que incluye dolor después de la cirugía, y tipos de dolor mixto, que implican lasvísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y del SNC, incluyendo dolor de cáncer, dolor de espalda y orofacial.

Otras afecciones que se pueden tratar con los derivados de piridina de la presente invención incluyen esclerosismúltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornosneuropatológicos, trastornos del intestino funcional, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con ladismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en brotes y de tensión, neuropatía diabética, dolorneuropático periférico, ciática, fibrornialgia, causalgia, y las afecciones de disfunción del tracto urinario inferior.

La invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 se selecciona entre:

(i)fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente5 entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo (C1-C4),alquil (C1-C4)amino y di-(alquil (C1-C4)) amino; y

(ii) un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4

átomos de nitrógeno o (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),10 haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4 ), alcoxi(C1-C4) alquilo (C1 -C4), alquil (C1-C4) amino y di-(alquil (C1-C4)) amino,con la condición de que R1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo.

Ar es

en las que - indica el punto de unión al anillo de la piridina;

15 cada R2 es independientemente alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4); haloalquilo (C1-C4) ciano o halo;

n es 0 a 4;

m es 0 a 7;.

p es 0 a 3;

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4); haloalquilo (C1-C4), ciano o halo;

20 R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C4), Het1-o Het1 alquilo (C1-C4)-; y Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de oxígeno.

En las anteriores definiciones halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo, y alcoxi, que contienen elnúmero requerido de átomos de carbono, puede estar no ramificado o ramificado. Los ejemplos de alquilo incluyen

25 metilo, etilo, propilo (n-propilo e i-propilo) y butilo (n-butilo, i-butilo, sec- butilo y t-butilo). Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoi (n-propoxi e i-propoxi) y butoxi (n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi). Haloalquilo y haloalcoxi se refiere a un grupo alquilo o alcoxi, que contienen el número requerido de átomos de carbono, que sesustituye con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo y 2,2,2trifluoroetilo. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y 2,2,2- trifluoroetoxi,

30 En un aspecto preferido (A), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es

y n, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente. Preferiblemente n es 0, 1 ó 2 y p es 0, 1 ó 2.

En un aspecto preferido (B), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar, n, m, p, R1 y R3 son como se han definido anteriormente, o 5 bien en el aspecto más amplio o en los aspectos preferidos bajo (A); y cada R2 es independientemente alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), y halo; y en el que R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C4),haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C4); máspreferiblemente cada R2 es independientemente metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, metoximetilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2

10 trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro o fluoro; lo más preferiblemente cada R2 es independientemente hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropiloxi, metoximetilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro o fluoro.

En un aspecto alternativo preferido (B1), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal

15 o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar, n, m, p, R1 y R3 son como se han definido anteriormente, o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo (A); y cada R2 es independientemente alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano o halo; más preferiblemente cara R2 es independientemente alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), o halo; más preferiblemente cada R2 es independientemente metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, difluorometilo,

20 trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro o fluoro.

En un aspecto preferido (C), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cuando Ar es

n, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo

25 (A), (B) o (B1), y R3 no es hidrógeno; más preferiblemente R3 es halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C6) alcoxi (C1-C4), cicloalquiloxi (C3-C6) oalcoxi (C1-C4) alcoxi (C1-C4); más preferiblemente, R3 es metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, metoximetilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, cloro o fluoro; lo más preferiblemente, R3 es etoxi,

30 propoxi, ciclopropiloxi, metoxietoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro o fluoro.

En un aspecto preferido alternativo (C1), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cuando Ar es

35 n, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo (A), (B) o (B1), y R3 es halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o alquilo (C1-C4); máspreferiblemente, R3 es cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2- trifluoroetoxi; más preferiblemente cloro, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, o 2,2,2-trifluoroetoxi; lo más preferiblemente cloro, trifluorometilo, o trifluorometoxi.

En un aspecto preferido alternativo (C2), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es

5 n, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo(A), (B) o (B1), y R3 es OR4 o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), en la que R4 es hidrógeno, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4),cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilo C Het1- o Het1 alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente R3 hidroxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C6) alcoxi (C1-C4), es cicloalquiloxi (C3-C6) o alcoxi (C1-C4) alcoxi (C1-C4); más preferiblemente

10 R3 es cicloalquil (C3-C6) alcoxi (C1-C4) o cicloalquiloxi (C3-C6) [por ejemplo ciclopropiloxi, o ciclopropilmetoxi]; más preferiblemente R3 es cicloalquiloxi (C3-C6); incluso más preferiblemente R3 es ciclopropiloxi.

En un aspecto preferido alternativo (C3), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es

15 n, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo (A), (B) o (B1), y R3 es halo, más preferiblemente cloro.

En un aspecto preferido (D), la invención proporciona un derivado de piridina de la fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar, n, m, p, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente,

o bien en su aspecto más amplio o en aspectos preferidos bajo (A), (B), (B1), (C), (C1), (C2) o (C3); y los ejemplos

20 específicos de R1 incluyen fenilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha especificado anteriormente):

preferiblemente R1 se selecciona de

(i)fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4); y

25 (ii) un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y 1,2,3-triazolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4);

más preferiblemente R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre en el que - indica el punto de union al resto carbonilo y en la que cada R5 es independientemente alquilo (C1-C4),haloalquilo (C1-C4), o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4); más preferiblemente R5 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, trifluorometilo o metoximetilo; lo más preferiblemente R5 es metilo o etilo.

Los derivados de piridina específicos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos enumerados en la secciónde Ejemplos más adelante, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I), que son moduladores de los canales Nav1 8, son potencialmente útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. El tratamiento de dolor, particularmente dolor crónico, inflamatorio,neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso preferido.

El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para alertar sobre el peligro de estímulospotencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronassensoras primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (véaseMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1 - 164 para una revisión). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y son característicamente axones de diámetro pequeño con velocidades lentas de conducción. Los nociceptorescodifican la intensidad, duración y calidad de estímulos nocivos y en virtud de su proyección topográficamenteorganizada a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosasnociceptivas de las que existen dos tipos principales, las fibras A-delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas).La actividad generada por las entradas de nociceptores se transfiere, después del procesamiento complejo en elasta dorsal, o bien directamente, o mediante núcleos de transmisión del tronco cerebral, al tálamo ventrobasal y después sobre la corteza, donde se genera la sensación de dolor.

El dolor generalmente se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y es de cortaduración (usualmente doce semanas o menos). Está usualmente asociado con una causa específica tal como unalesión específica y es a menudo agudo y grave. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesionesespecíficas que resultan de cirugía, trabajo dental, torcedura, o esguince. El dolor agudo generalmente no da comoresultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduciendo a problemas psicológicos y emocionalessignificativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabéticadolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor de cáncer, dolorartrítico y dolor postquirúrgico crónico.

Cuando se produce una lesión sustancial al tejido corporal, mediante enfermedad o trauma, las características de laactivación de nociceptores se alteran y existe sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor. En eldolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir que los procesos de reparación que tienen lugar. La expectación normal sería que la sensibilidad vuelva alvalor normal una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y a menudo se debe a lesión en el sistema nervioso. Estalesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con la inadaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765 - 1768).

El dolor clínico está presente cuando una sensación de malestar y anormal destaca entre los síntomas del paciente.Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomasincluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas aestímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col.,1994, Texbook of Pain, 13 - 44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónicopueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número desubtipos diferentes de acuerdo a diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.

El dolor nociceptivo está inducido por lesión de tejido o mediante estímulos intensos con el potencial para producirlesión. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio delesión y activan neuronas de la médula espinal al nivel de su terminación. Esto después se transmite por encima del tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13 - 44). La activación de losnociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras delta A mielinizadas se transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes, mientras que las fibras C nomielinizadas se transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o doloroso. El dolor nociceptivoagudo moderado a grave es una característica prominente de dolor por el trauma del sistema nervioso central,torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post - operatorio (dolor quesigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor deespalda. El dolor de cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor dehuesos, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia de cáncer (por ejemplo, síndromesdespués de quimioterapia, síndromes de dolor después de cirugía crónico o síndromes después de radiación). El dolor de cáncer también se puede producir como respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a discos intervertebrales herniados o quebrados o anormalidadesde las articulaciones de facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamentoposterior longitudinal. El dolor de espalda se puede resolver naturalmente pero en algunos pacientes, en los que dura por encima de 12 semanas, se llega a convertir en afección crónica que puede ser particularmente debilitante.

El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción primaria enel sistema nervioso. El daño nervioso se puede provocar por trauma y enfermedad y así el término ‘dolorneuropático’ abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post -herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía decáncer, neuropatía de VIH, dolor de miembros fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor después de apoplejía central, y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médulaespinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que notiene papel protector. A menudo está presente bastante después de que la causa original se haya disipado,comúnmente durando años, descendiendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion1999 Lancet 353: 1959 - 1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo sonheterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141 -S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959 - 1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y paroxísmico o dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia (aumento de sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).

El proceso inflamatorio es una serie compleja de procesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesiónde tejido o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994:Textbook of Pain 45 - 56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una delas afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actualessugieren que pueden ser importantes tanto los factores genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson 1994Textbook of Pain 397 - 407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática(OA) o enfermedad de articulaciones degenerativas, la mayoría de los cuales tienen por encima de 60 años de edad,y esto se espera que se incremente hasta 40 millones a medida que la edad de la población aumenta, haciendo deesto un problema de salud pública, de enorme magnitud (Houge y Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679 686; McCarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387 -395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscanatención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en la vejez. La espondilitis anquilosante es también unaenfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral y articulaciones sacroilíacas. Varía entreepisodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.

Otro tipo de dolor inflamatorio es dolor visceral que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria del intestino(IBD). Dolor visceral es el dolor asociado a las vísceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) comúnmenteencontrados que provocan dolor incluyen trastorno del intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria delintestino (IBD). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que son actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, colonirritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileitis, ycolitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolorasociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.

Se debe observar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en másde un área, por ejemplo, dolor de espalda y dolor de cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.

Otros tipos de dolor incluyen:

•

dolor producido por trastornos músculo - esqueléticos que incluyen mialgia, fibromialgia, espondilitis,artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis,polimiositis y piomiositis;

•

dolor cardiaco y vascular incluyendo dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral,pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, e isquemia del músculo esquelético;

•

dolor de cabeza tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en brotes, cefalea de tipo tensional, celalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y

•

dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor de oídos, síndrome de boca ardiente y dolor miofascialtemporomandibular.

Los derivados de piridina de fórmula (I) también se espera que sean útiles en el tratamiento de esclerosis múltiple.

La invención también se refiere al uso terapéutico de derivados de piridina de fórmula (I) como agentes para tratar omitigar los síntomas de trastornos neurodegenerativos. Tales trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo,enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. Lapresente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión aguda decerebro. Éstos incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma craneal, y asfixia. Apoplejía se refiere a unaenfermedad cerebrovascular y también se puede referir a un accidente cerebrovascular (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. Apoplejía incluye isquemia tanto focal global. También se incluyen ataques isquémicoscerebrales transitorios y otros problemas vasculares acompañados de isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares se pueden producir en un paciente que se someten a endarterectomía de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vaculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen angiogafría cerebral y similares. Otros incidentes son traumatismo craneal, traumatismo dela médula espinal o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similaresobservadas durante los procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia. La presente invención sería útil en unavariedad de incidentes, por ejemplo, durante la cirugía de derivación cardiaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en parada cardiaca y en estado epiléptico.

Los expertos en la técnica serán capaces de determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptiblesde o en riesgo de, por ejemplo, apoplejía así como los que sufren apoplejía para la administración medianteprocedimientos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones de la disfunción del tracto urinario inferior que incluye pero no se restringe exclusivamente a la vejiga hiperactiva, aumento de la frecuenciadiurna, nocturia, tenesmo vesical, incontinencia urinaria (cualquier estado en el que existe una pérdida involuntariade orina), incluyendo incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de tenesmo e incontinencia urinariamixta, vejiga hiperactiva con incontinencia urinaria asociada, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinariacontinua, e incontinencia urinaria situacional tal como incontinencia durante en intercurso sexual. La actividad de tales compuestos sobre la función del tracto urinario inferior, y de este modo su utilidad potencial en el tratamientode afecciones que implican la disfunción del tracto urinario inferior, se pueden investigar y determinar utilizandonumerosos modelos convencionales in vivo conocidos por los expertos en la técnica y descritos frecuentemente enla bibliografía (Morrison et al., Neurophysiology and Neuropharmacology. En: Incontinente, Ed. Abrams, P. Cardozo,C., Khoury, S. y Wein, A. Report of the World Health Organisation Consensus Conferende, Paris, Francia: HealthPublications Ltd., 2002: 83 -163; Brune ME et al., Comparison of alpha 1-adrenoceptor agonist in canine urethralpressure profilometry and abdominal leak point pressure models. J Urol. 2001, 166: 1555 - 9).

La invención también se refiere al uso terapéutico de los derivados de piridina de la fórmula (I) como agentes paratratar artritis reumatoide. La artritis reumatoide (RA) se considera como una enfermedad autoinmune e inflamatoriacrónica que produce articulaciones inflamadas, que eventualmente se hinchan, se hacen dolorosas, y experimentandilatación de cartílago, hueso, y ligamentos de la articulación. Un resultado de la RA es la deformidad, inestabilidad, y entumecimiento de la articulación y cicatrización dentro de la articulación. Las articulaciones se deterioran a unavelocidad altamente variable. Muchos factores, incluyendo predisposición genética, pueden influir en el patrón de laenfermedad. Las personas con artritis reumatoide pueden tener un curso suave, destellos ocasionales con largosperíodos de remisión sin enfermedad, o una enfermedad firmemente progresiva, que puede ser lenta o rápida. Laartritis reumatoide puede comenzar de pronto, inflamándose muchas articulaciones al mismo tiempo. Más a menudo,comienza de manera sutil, que afecta gradualmente a articulaciones diferentes. De manera usual, la inflamación essimétrica, estando afectadas articulaciones sobre ambos lados del cuerpo. De manera típica, las articulacionespequeñas en los dedos, dedos de los pies, muñecas, codos, y tobillos se llegan a inflamar primero, seguido de lasrodillas y caderas.

Los compuestos de la presente invención serían útiles en el tratamiento de artritis, incluyendo artritis reumatoide,osteoartritis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), artritis infecciosa, artritis psoriática, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil y dolor de articulaciones de artritis psoriática juvenil, tambiénllamada artalgia, pueden afectar a una o más articulaciones. El dolor de articulaciones se puede provocar pordiversos tipos de lesiones o afecciones, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, y bursitis (es decir inflamación de las bolsas).

Otras afecciones que se pueden tratar con los derivados de piridina de la presente invención incluyen espondilitis anquilosante; reumatismo; artritis gonocócica; enfermedad de las células falciformes; infección de articulaciones;enfermedad de Lyme; psoriasis; polimialgia reumática; hemofilia; cáncer; trastornos hormonales; trastorno del sistema nervioso; sífilis; espondiloartropatía no diferenciada (USpA); gota; enfermedad de Crohn; esclerosis múltiple; trastornos neurodegenerativos; síndrome del intestino iiritable; trastornos neuropatológicos; trastornos funcionales del intestino; enfermedad inflamatoria del intestino; dolor asociado a dismenorrea; dolor pélvico; cistitis; pancreatitis;migraña; cefalea en racimos y tensión; neuropatía diabética; neuropatía periférica; ciática; fibromialgia; causalgia;afecciones de la disfunción del tracto urinario inferior; miastenia grave; Guillain - Barre; uveitis autoinmune; anemiahemolítica autoinmune; anemia perniciosa; trombocitopenia autoinmune; arteritis temporal; síndrome antifosfolipídico; vasculitides tales como garnulomatosis de Wegener; enfermedad de Behcet; psoriasis; dermatitisherpetiformis; pénfigo vulqaris: vitiliqo; cirrosis biliar primaria; hepatitis autoinmune; diabetes mellitus de tipo 1 omediada immune; rhinitis alérgica; sinusitis; rinosinusitis; otitis media crónica; otitis media recurrente; reacciones defármaco alérgicas; reacciones por picadura de insectos alérgicas; reacciones de látex alérgicas; conjuntivitis; urticaria; reacciones de anafilaxis; reacciones anafilácticas; dermatitis atópica; asma; alergias de alimentos; enfermedad de Grave; tiroiditis de Hashimoto; ooforitis y orquitis autoinmune; trastorno autoinmune de la glándulaadrenal; lupus sistémico eritematoso; escleroderma; polimiositis; dermatomiositis; espondilitis anquilosante; síndrome de Sjogren y colitis ulcerosa.

Los derivados de piridina de la fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de:

•

asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionadoentre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópicamediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada poralteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial decausa desconocida o inaparente, asma atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducidapor ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asmainfecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome del niño jadeante y bronquilitis; y

•

enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, opatogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es unmiembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonarobstructiva crónica (abreviadamente COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar

o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva eirreversible de las vías respiratorias, síndrome disneico agudo en adultos (ARDS), exacerbación dehiper- reactividad de las vías respiratorias consecuente de otra terapia de fármacos y enfermedad devías respiratorias que se asociada con hipertensión pulmonar,

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplosincluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato,camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato,maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato,pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato,tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina,olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

También se pueden formar hemisales de los ácidos y bases, por ejemplo, las sales de hemisulfato y hemicalcio.

Para una recapitulación sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, 2002).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante uno o másde los tres procedimientos:

(i)

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado;

(ii)

retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto defórmula (I); o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra mediante reacción con un ácido obase apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse porfiltración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puedevariar desde completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir en una serie continua de estados sólidos que varían entre totalmenteamorfo a totalmente cristalino. El término ‘amorfo’ se refiere a un estado en el que el material carece de un orden delargo intervalo a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de unsólido o un líquido. Típicamente tales materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintos y,aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras calentamiento,se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, típicamentesegundo orden (‘transición vítrea’). El término ‘cristalino’ se refiere a una fase sólida en la que el material tiene unaestructura interna ordenada regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distinto conpicos definidos. Tales materiales cuando se calientan suficientemente también mostrarán las propiedades de unlíquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente primer orden (‘punto defusión’)

Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término ‘solvato’ seusa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencióny una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término ‘hidrato’ seemplea cuando dicho disolvente es agua.

Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitioaislado, hidratos de canales, o hidratos coordinados a ion metálico - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solidspor K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son unos en los que lasmoléculas de agua están aisladas de contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas que intervienen. En loshidratos de canales, las moléculas de agua se encuentran en canales reticulares donde están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados a iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ionmetálico.

Cuando el disolvente o agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o agua está débilmente unido, como en solvatosde canales y compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente dependerá de la humedad y condicionesde secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.

También están incluidos dentro del alcance de la invención complejos de múltiples componentes (diferentes de salesy solvatos) en los que al menos otro componente está presente en cantidades estequiométricas y noestequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos, (complejos de inclusión fármaco - hospedador) y cocristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros quese unen entre sí mediante interacciones no covalentes, pero también puede ser un complejo de una molécula neutracon una sal. Los co-cristales se pueden preparar mediante cristalización por fusión, mediante recristalización endisolventes, o mediante molido físico de los componentes conjuntamente - véase Chem Commun, 17, 1889 - 1896, por O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para una recapitulación general de los complejos de componentesmúltiples, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288 por Haleblian (agosto 1975).

Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido)cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (o bien fundido o solución). El mesomorfismo que surge como resultado deun cambio en la temperatura se describe como ‘termotrópico’ y el que resulta de la adición de un segundocomponente, tal como agua u otro disolvente, se describe como ‘liotrópico’. Los compuestos que tienen el potencialpara formar mesofases liotrópicas se describen como ‘anfífilos’ y constan de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+, o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N-N+ (CH3) 3). Para másinformación, véase Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne y A. Stuart, edición 4ª (EdwardArnold, 1970).

De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen las referencias a sales,solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de las sales de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula (I) como se ha definido en esta memoriadescriptiva anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo los isómeros ópticos, geométricos y tautómeros de los mismos) como se defineen esta memoria descriptiva posteriormente y los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I).

Como un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es una forma cristalinaesencialmente pura de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida.

Como un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es una formacristalina esencialmente pura de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiaciónCu Ka (longitud de onda 1,5418 Angstroms) que incluye los máximos principales a 2-Theta º 16,6, 16,8, 23,1, 24,1 y 27,0 +/- 0,1.

La forma cristalina de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida se caracteriza además por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en la que se muestra un máximo endotérmico agudo a 158ºC ± 2ºC.

La forma cristalina de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida se caracterizaademás por un espectro infrarrojo por transformada de Fourier (IR-TF) que incluye las bandas de absorción a 1453, 1167, 998 y 760 (+/- 2 ) cm-1.

La forma cristalina de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida se caracterizaademás por un espectro de Raman por transformada de Fourier (TF) que incluye las bandas de absorción a 1612, 1328, 749 y 686 (+/- 2 ) cm-1.

La expresión ‘esencialmente pura’ cuando se usa en el presente documento significa al menos 95% en peso de pureza. Más preferiblemente, ‘esencialmente puro’ significa al menos 98% en peso de pureza, y lo más preferiblemente al menos 99% en peso de pureza.

Como se ha indicado, los llamados ‘profármacos’ de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De este modo ciertos derivados de los compuestos de formula (I) que pueden tener poca o ningunaactividad farmacéutica ellos mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en loscompuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Talesderivados se denominan ‘profármacos’. Se pueden encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” vol. 14 de A.

C. S. Symposium Series, (T. Higuchi y W. Stella) y Biorreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden, por ejemplo, producir reemplazando las funcionalidades apropiadas presenten en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnicacomo ‘pro-restos’ como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen donde el compuesto de fórmula (I) contieneuna funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R; H), una de sus amida s, por ejemplo, uncompuesto en el que, como pueda ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto defórmula (I) es / son reemplazados por alcanoílo (C1 - C10).

Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas.

Además, ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestosde fórmula (I).

También incluidos dentro del alcance de la invención están los metabolitos de los compuestos de fórmula (I), esto es, los compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen:

(i)

cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo delmismo (-CH3 -> -CH2OH);

(ii)

cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH);

(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph-> -PhOH); y

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma dedos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de bajaenergía, se puede producir isomería tautomérica (“tautomería”). Esto puede tomar la forma de la denominadatautomería de valencia en los compuestos que contienen un resto aromático. De esto se deduce que un compuestoindividual puede mostrar más de un tipo de isomería. Incluidos dentro del alcance de la presente invención estántodos los estereoisómeros y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos quemuestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales deadición de ácidos o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral apartir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamenteactivo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de la fórmula (I) contenga un restoácido o base, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros puedeconvertirse en el (los) correspondiente (s) enantiómero (s) puros mediante medios bien conocidos por los expertosen la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% en volumen deisopropanol, típicamente entre 2% y 20%, y entre 0 y 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.

Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuestoracémico (verdadero racemato) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una comprendiendo unúnico enantiómero.

Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, puedentener diferentes propiedades físicas comparadas con el verdadero racemato. Las mezclas racémicas se puedenseparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables defórmula I en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, perouna masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo tal como 32P, yazufre, tal como 35S.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo,son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,3H, y carbono - 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y fácil medio de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajasterapéuticas que se producen por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios detomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustratos.

Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en losejemplos y preparaciones acompañantes que usan un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar delreactivo no marcado previamente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización pueden estar sustituidos isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden evaluar por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH); permeabilidad, etc, con el fin de seleccionar la forma farmacéutica másapropiada y la vía de administración para el tratamiento de la indicación propuesta.

Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productoscristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas medianteprocedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secadopor evaporación. Se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito.

Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, seadministrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes. El término “excipiente” se usa en elpresente documento para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto (s) de la invención. Laelección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, elefecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences,edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, demodo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual, o sublingual mediante laque el compuesto entra directamente desde la boca en el torrente sanguíneo.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales comocomprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nano partículas, líquidos, o polvos; pastillasmasticables (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida;películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales / mucoadhesivos.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilen glicol,propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partirde un sobre.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en formas farmacéuticas de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 de Liang y Chen (2001).

Para las formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede estar entre el 1% enpeso y el 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente entre el 5% en peso y 60% en peso de la formafarmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen en general un disgregante. Los ejemplos dedisgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio,croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general,el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso dela forma farmacéutica.

Los aglutinantes se usan en general para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Losaglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales ysintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado porpulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódicoy polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentestensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido y los deslizantes puedencomprender entre 0,2% en peso y 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Loslubricantes comprenden generalmente entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0,5% en peso y 3% en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.

Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% enpeso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante y entreaproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Lasmezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente de granulación húmeda, seca, o porfusión, coaguladas en estado fundido, o extrudidas antes de la formación de los comprimidos. La formulación finalpuede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada.

La formulación de comprimidos se describe en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, por H. Lieberman y

L. Lachman, Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas farmacéuticas de películasfinas solubles en agua o que se pueden hinchar con agua flexibles que se pueden disolver rápidamente o mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, unaglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador, o emulsionante, un agente modificadorde viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.

El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamentecomprende entre 1% en peso y 80% en peso, más típicamente entre 20% en peso y 50% en peso, de los solutos.Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en la forma de perlasmultipartículadas.

El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloidessintéticos y está típicamente presente en el intervalo entre 0,01 y 99% en peso, más típicamente en el intervalo entre30 y 80% en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes de saliva, agentes de enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites),emolientes, agentes de volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes de enmascaramiento de sabor.

Las películas de acuerdo a la invención se preparan típicamente por secado por evaporación de las películasacuosas finas revestidas en un soporte de respaldo desprendible o papel. Esto se puede hacer en un horno o túnelde secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o mediante secado por congelación o a vacío.

Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en lapatente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales comodispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On line, 25 (2), 1 - 14, por Verma y col (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada sedescribe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en elmúsculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa,intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, untrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular ysubcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales comosales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunasaplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, sepueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos enla técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puedeincrementar mediante el uso de técnicas de formulación adecuada, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.

Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos,controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado queproporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensoresrevestidos de fármacos y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli (dl-láctico coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica, por vía (intra)dérmica o transdérmicaa la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones,cremas, ungüentos, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol,agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se puedenincorporar potenciadores de penetración - véase por ejemplo, J.Pharm Sci, 88 (10), 955 - 958, por Finnin y Morgan(octubre 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen la distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis,sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc).

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención, también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, ocomo una mezcla de partículas de componentes, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) apartir de un inhalador de polvo seco, tal como una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámicas para producir una nieblafina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano, o en forma de gotas nasales.. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agentebioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.

El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del(de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativoadecuado para dispersar, solubilizar, o extender la liberación del compuesto activo, un (os) propulsor (es) comodisolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.

Antes de usar en una formulación de polvo seco suspensión, el producto del fármaco se microniza hasta un tamañoadecuado para la distribución mediante inhalación (típicamente menor de 5 micras). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento apropiado de fragmentación, tal como molienda de inyección en espiral, molienda deinyección en lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización aalta presión, o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), los blíster y los cartuchos parauso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto dela invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol,fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación de solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir unaniebla fina puede contener entre 1 1g y 20 mg del compuesto de la inoenci

ón por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 1l y 100 1l Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I),propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar depropilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Se pueden añadir a las formulaciones de la invención destinadas para administración inhalada/intranasal agentesaromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. La liberación modificada incluye liberación retrasada, sostenida, porpulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvulaque libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administraruna dosis medida o “puff”. La dosis diaria global se puede administrar en una dosis individual o, más usualmente, enforma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de unsupositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. La liberación modificada incluye liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida yprogramada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la formade gotas de una solución o suspensión micronizada en solución salina, estéril, con pH ajustado e isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y auricular incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables(por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes ysistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílicoreticulado, poli (alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se puede incorporarjunto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones se pueden administrar también mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/auricular se pueden formular para que sean de liberación inmediatay/o modificada. La liberación modificada incluye liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida, o programada.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como unaciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar susolubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y / o estabilidad para uso encualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.

Los complejos fármaco - ciclodextrina, por ejemplo, se encuentran que son generalmente útiles para la mayoría delas formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto los complejos de inclusión como de no -inclusión. Como una alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodextrinacomo un aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estospropósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las solicitudes de patente números WO-A-91/11172, WO- A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total del compuesto de la invención típicamente estaráen el intervalo entre 0,1 mg y 1000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del intervalotípico dado en el presente documento.

Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médicoserá capaz fácilmente de determinar las dosis para los sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tales comoniños y ancianos.

Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a “tratamiento” incluyen referencias a tratamientocurativo, paliativo y profiláctico.

Un modulador de los canales de Nav1,8 se puede combinar útilmente con otro compuesto farmacológicamente activo,

o con dos o más compuestos distintos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de dolor. Porejemplo, un modulador de los canales Nav1,8 , particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, se puede administrar de manerasimultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:

•

un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan,metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;

•

un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno,ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida,nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmentina o zomepirac;

•

un sedante barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital,metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;

•

una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

•

un antagonista de H1 que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;

•

un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;

•

un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;

•

un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) o sumetabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación decombinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;

•

un alfa - adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina,modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

•

un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;

•

un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;

•

un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo,(aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina

(2S,3S);

•

un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;

•

un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib,etoricoxib, o lumiracoxib;

•

un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;

•

un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina,trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox,asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion ® o sarizotan;

•

un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide;

•

un beta adrenérgico tal como propranolol;

•

un anestésico local tal como mexiletina;

•

un corticosteroide tal como dexametasona;

•

un agonista o antagonista del receptor de 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT 1B/1D tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;

•

un antagonista del receptor de 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinmetanol (MDL- 100907);

•

un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5- (2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;

•

Tramadol ®;

•

un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4metilendioxifenil)pirazino[2’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5acetil-2-bbutoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;

•

un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)(3aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina,(2S,4S)-4-(3- fluorobencil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico);

•

un cannabinoide;

•

un antagonista del receptor del subtipo 1 metabotrópico de glutamato (mGluR1);

•

un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina,femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;

•

un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina,mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®), especialmente un inhibidor selectivo de larecaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;

•

un inhibidor doble de la recaptación de serotonina - noradrenalina tal como venlafaxina, metabolito devenlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina,duloxetina, milnacipran, e imipramina;

•

inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-Lhomocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-Lcisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4

hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3- clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2

5 carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;

•

un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil;

•

un antagonista del subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) tal como N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1Himidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;

10 • un antagonista B4 de leucotrieno; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5Ehexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870,

• un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran

4-il])fenoximetil]-1-metil-2- quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4- benzoquinona (CV15 6504);

•

un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína;

•

un antagonista 5-HT3, tal como ondansetron;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Tales combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo actividad sinérgica, en terapia.

20 En tanto en cuanto pueda ser deseable administrar una combinación de los compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuerdo con la invención,se pueda combinar de manera eficaz en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.

De este modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una

25 de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención y medios para guardar separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina fina dividido.Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para

30 valorar las composiciones separadas unas respecto a las otras. Para ayudar en el cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y se puede proporcionar un llamado recordatorio.

Todos los derivados de piridina de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados más adelante o mediante sus modificaciones rutinarias. La presente invención también abarca cualquiera de uno más de estos procedimientos para preparar los derivados de piridina

35 de fórmula (I), además de cualesquiera intermedios novedosos usados en el presente documento.

En los siguientes procedimientos generales, Ar y R1 son como los descritos previamente para un derivado de piridina de la fórmula (I) salvo que se establezca de otra manera. Cuando se proporcionan las relaciones de disolventes, lasrelaciones son en volumen.

De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los 40 compuestos de fórmula (IV), como se ilustra en el esquema 1.

Esquema 1

M es un grupo de metal o boro opcionalmente sustituido/ligado adecuado para las reacciones de acoplamiento cruzado tal como un trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc.

45 X es un grupo adecuado para las reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Br o I Y es un grupo saliente adecuado, típicamente Cl.

El compuesto (II) está comercialmente disponible.

Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante una reacción de halogenación electrófila de acuerdocon la etapa de reacción (i). Las condiciones típicas comprenden la reacción de 2,6-diaminopiridina con un

5 halógeno, opcionalmente en la presencia de una base orgánica o inorgánica, o de acuerdo con la bibliografía J. Org. Chem.. 2006, 71, 2922 - 2925 y J. C. S. Chem. Comm 1980, 1139 - 1140. Las condiciones preferidas comprendenyodo y carbonato de potasio en 2-metil-tetrahidrofurano o yodo y trietilamina en etanol / alcohol de quemar metiladoindustrial (3 - 5% de metanol en etanol).

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) mediante la etapa de

10 procedimiento (ii), una reacción de acoplamiento cruzado, con ArM, en la presencia de un sistema de catalizador adecuado, (por ejemplo, paladio o níquel), y base. Típicamente se usan condiciones de ‘Suzuki’, que comprenden1,2-3 equivalentes de ácido borónico, base y 0,01 - 0,25 equivalentes de un catalizador de paladio con ligandosbasados en fosfina en un disolvente orgánico a una temperatura de entre 50ºC y 100ºC. Las condiciones preferidascomprenden 2 equivalentes de ácido borónico, 1 equivalente de Cs2CO3 y 0,1 equivalentes de Pd(PPh3)4 en 2:1 de

15 1,4-dioxano/agua a 80ºC o 1,1 equivalentes de ácido borónico, 1 equivalente de carbonato de sodio o potasio, 0,015 equivalentes de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y 0,045 equivalentes de tri-tercbutilfosfina en etanol / agua a80ºC.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con laetapa de procedimiento (iii), un acoplamiento de amida que usa un cloruro de ácido o un ácido carboxílico activado20 mediante un agente adecuado, opcionalmente en la presencia de un catalizador, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas comprenden cloruro de ácido y una amina de fórmula (IV), con un exceso de una base orgánicaadecuada, tal como trietilamina, 2,6-lutidina o piridina, en un disolvente adecuado a una temperatura de entretemperatura ambiente y 80ºC. Las condiciones preferidas comprenden 1,5 equivalentes de cloruro de ácido enpiridina a 60ºC, o 1,1 equivalentes de cloruro de ácido y 1,3 eq. de 2,6-lutidina en acetonitrilo a temperatura

25 ambiente.

De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de loscompuestos de fórmula (V), como se ilustra por el esquema 2.

Esquema 2

30 en el que M, X e Y son como se han definido para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) mediante una reacción de acoplamiento de amida de acuerdo con la etapa de procedimiento (iii) como se ha descrito anteriormente para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante una reacción

35 de acoplamiento cruzado de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) como se ha descrito anteriormente para el esquema 1.

De acuerdo con un tercer procedimiento, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de loscompuestos de fórmula (VI), como se ilustra mediante el esquema 3.

Esquema 3

en el que M y X son como se han definido para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) mediante la etapa de

5 procedimiento (iv), una reacción de metalación o de boración opcionalmente en la presencia de un catalizador en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas comprenden bis(pinacolato)diboro en la presencia de acetato depotasio y Pd(dppf)Cl2 en dimetilformamida a 80ºC.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI) mediante unareacción de acoplamiento cruzado de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) como se ha descrito anteriormente

10 para el esquema 1.

De acuerdo con un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VII), como se ilustra mediante el esquema 4.

Esquema 4

15 en el que M y X son como se han definido para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante unareacción de metalación o de boración de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) como se ha descrito anteriormente para el esquema 3.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VII) mediante una

20 reacción de acoplamiento cruzado de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) como se ha descrito anteriormente para el esquema 1.

De acuerdo con un quinto procedimiento, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de loscompuestos de fórmula (X), como se ilustra mediante el esquema 5.

Esquema 5

en el que X es como se ha definido para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (VIII) están o bien disponibles comercialmente, o se conocen en la bibliografía (J. Org. 5 Chem. 2005, 70, 1711 - 1779).

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) mediante ortometalación dirigida seguido de halogenación electrófila de acuerdo con la etapa de procedimiento (v). Las condiciones típicas comprenden un exceso de terc-BuLi en THF a -78ºC seguido de la adición de dibromoetano, concalentamiento a temperatura ambiente.

10 Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IX) mediante desplazamiento del halógeno por amoníaco o una forma protegida de manera adecuada de amoníaco de acuerdocon la etapa de procedimiento (vi). Las condiciones típicas comprenden 4 equivalentes de RNH2 (R = un grupoprotector adecuado), 2 equivalentes de diisopropiletilamina en iso-propanol, se calientan a 160ºC durante 4 horas.Cuando se usa una forma protegida de amoníaco, se requerirá la desprotección adecuada.

15 El compuesto de fórmula (III) se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la etapa de procedimiento (vii), una reacción de desprotección en condiciones ácidas o básicas. Las condiciones típicasestán mediadas por base, usando una base de metal alcalino tal como KOH en 1,4-dioxano a 100ºC.

De acuerdo con un sexto procedimiento, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XI), como se ilustra mediante el esquema 6.

Esquema 6

en el que X es como se ha definido para el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (XI) se conocen en la bibliografía (J. Org. Chem. 1996, 61, 4623 - 4633).

Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XI) de acuerdo con laetapa de procedimiento (viii), mediante una reacción de hidrólisis en condiciones ácidas o básicas seguido de unatransposición de Curtius o mediante desplazamiento del metil éster con amoníaco seguido de una transposición deHoffman. Las condiciones típicas comprenden LiOH.H2O en metanol agua a 75ºC seguido de la generación de un acil azida usando difenilfosforilazida. Las condiciones preferidas comprenden 1,1 equivalentes de difenilfosforilazida, 1,1 equivalentes de trietilamina con 1,1 equivalentes de terc-butanol en tolueno a 90ºC, seguido de ladesprotección en condiciones ácidas usando HCl en 1,4-dioxano.

Con relación a los procedimientos generales anteriores, se entenderá fácilmente por los expertos en la técnica que cuando están presentes los grupos protectores, serán en general intercambiables con otros grupos protectores de una naturaleza similar, por ejemplo, cuando se describe una amina como protegida con un grupo tercbutoxicarbonilo, este se puede intercambiar fácilmente con cualquier grupo protector de amina adecuado. Los grupos protectores adecuados se describen en ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por T. Greene y P. Wuts(edición 3ª, 1999, John Wiley and Sons).

La presente invención también se refiere a compuestos intermedios novedosos como se ha definido anteriormente,todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de las sales de los mismoscomo se ha definido en el presente documento anteriormente para los derivados de piridina de fórmula (I). Lainvención incluye todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionados y sus hábitos cristalinos.

Cuando se preparan los derivados de pìridina de fórmula (I) de acuerdo con la invención, está abierto a los expertos en la técnica seleccionar de manera rutinaria el mejor orden de las etapas con las que sintetizar los intermedios, y elegir la forma de los compuestos intermedios que proporciona la mejor combinación de las características para estepropósito. Tales características incluyen punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la formaintermedia y la facilidad resultante de que el producto se pueda purificar tras aislamiento. Los expertos en la técnicapueden acometer las etapas sintéticas descritas anteriormente en cualquier orden adecuado con el fin de llegar a loscompuestos de fórmula (I).

La invención se ilustra por los siguientes ejemplos representativos.

Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de 1H serán en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (5) se proporcionan en partes por mill

ón campo abajo respecto de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los máximosprincipales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros demasa (EM) se registraron o bien ionización por electropulverización (IEP) o ioinización química a persión atmosférica (IQPA). Se han usado las siguientes abreviaturas y fórmulas químicas para los disolventes comunes: CDCl3, deuterocloroformo; D6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofurano. EMCL indica espectrometría de masas de cromatografía líquida (Rt = tiempo de retención). Cuando se proporcionan relaciones de disolventes, las relaciones están en volumen.

Ciertos compuestos de los ejemplos y preparaciones se purificaron usando Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) Preparativa Automática. Las condiciones de HPLC de fase Inversa eran sobre sistemas FractionLynx. Las muestras se aportaron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y los resultados de un análisis previo, la purificación se realizó o bien en condiciones ácidas o condiciones básicas a temperatura ambiente. Los ensayos ácidos se llevaron a cabo sobre una columna SunfirePrep C18 OBD (19 x 50 mm, 5 1m), desarrollos básicos se llevaron a cabo sobre una Xterra Prep MS C18 (19 x 50 mm, 5 1m), ambas de Waters Se usó un caudal de 18 ml/min con fase móvil A: agua + 0,1% de modificador (v/v) y

B: acetonitrilo + 0,1% de modificador (v/v). Para los desarrollos ácidos el modificador era ácido fórmico, para eldesarrollo básico el modificador era dietilamina. Una bomba Waters 2525 binaria LC proporcionó una fase móvil conuna composición de 5% de B durante 1 minuto después varió desde 5% a 98% de B durante 6 minutos seguido de 2minutos de retención a 98% de B.

La detección se lllevó a cabo usando un detector de absorbancia de longitud de onda doble Waters 2487 fijado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 víasWaters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se fijó a 30ºC con suministro de 1,6 l/min de nitrógeno. El Waters ZQ MS se sintonizó con los siguientes parámetros:

EP + tensión de cono: 30 v capilar: 3,20 kv

EP - tensión de cono: -30 v capilar: -3,00 kv

Gas de desolvatación: 600 l/hr

Temperatura de la fuente: 120ºC

Intervalo de barrido 150 - 900 Da

La recogida de las fracciones se activó tanto por EM como ELSD.

El análisis de control de calidad se realizó usando un procedimiento de EMCL ortogonal al procedimiento preparativo. Los desarrollos ácidos se llevaron a cabo sobre una Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5

1m), los ensayos básicos se llevaron a cabo sobre una Xterra C18 (4,6 x 50 mm, 5 1m), ambas de Waters. Se usó un caudal de 1,5 ml/min con fase móvil A: agua + 0,1% de modificador (v/v) y B: acetonitrilo + 0,1% de modificador (v/v). Para losdesarrollos ácidos el modificador era ácido fórmico, para el desarrollo básico el modificador era dietilamina. Una bomba Waters 1525 binaria LC desarrolló una elución de gradiente de 5% a 95% de B durante 3 minutos seguido de 1 minuto de retención a 95% de B. La detección se llevó a cabo usando un detector Waters MUX UV 2488 fijado a225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masa MUX de 4 víasWaters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se fijó a 30ºC con suministro de 1,6 l/min de nitrógeno. El Waters ZQ MS se sintonizó con los siguientes parámetros:

EP + tensión de cono: 25 v capilar: 3,30 kv EP - tensión de cono: -30 v capilar: -2,50 kv Gas de desolvatación: 800 l/hr Temperatura de la fuente: 150ºC Intervalo de barrido 160 - 900 Da

Salvo que se indique de otra manera, las condiciones de EMCL se desarrollaron de acuerdo con el gradiente deEMCL de 6 minutos. Gradiente de EM-CL de 6 minutos y condiciones de los instrumentos: Desarrollo ácido:

A: 0,1 % de ácido fórmico en agua.

B: 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo. Columna: C18 fase Phenomenex Gemini 50 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula Gradiente: 95 - 5% de A durante 3 minutos, retención 1 minuto, 1 ml/min UV: 210 nm - 450 nm DAD Temperatura: 50ºC

Gradiente de EM-CL de 2 minutos y condiciones de los instrumentos: Desarrollo ácido:

A: 0,1 %de ácido fórmico en agua.

B: 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo. Columna: C18 fase Fortis Pace 20 x 2,1 mm con 3 micrómetros de tamaño de partícula Gradiente: 70 - 2% de A durante 1,8 minutos, retención 0,2 minuto, 1,8 ml/min UV: 210 nm - 450 nm DAD Temperatura: 75ºC

Gradiente de EM-CL de procedimiento de 30 minutos C18 y condiciones de los instrumentos:

A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O.

B: 0,1 % de ácido fórmico en MeCN. Columna Phenomenex : C18 fase Gemini 150 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula Gradiente: 98 - 2% de A durante 18 minutos, retención 2 minutos, 1 ml/min UV: 210 nm - 450 nm DAD Temperatura: 50ºC Gradiente de EM-CL de procedimiento de 30 minutos Fenil Hexilo y condiciones de los instrumentos:

A: acetato de amonio 10 mM en H2O.

B: acetato de amonio 10 mM en MeOH. Columna Phenomenex Fenil Hexilo 150 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula Gradiente: 98 - 2% de A durante 18 minutos, retención 2 minutos, 1 ml/min UV: 210 nm - 450 nm DAD Temperatura: 50ºC Ejemplo 1 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

PROCEDIMIENTO A

5 Se añadió cloruro de oxalilo (0,453 g, 3,57 mmol) a una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,150 g, 1,19 mmol) en diclorometano (7 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y la reacción se mantuvo enagitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamentecon diclorometano. El residuo se disolvió en CH3CN para conseguir una solución 1 M. Se añadieron 0,260 ml de lasolución 1 M de cloruro de ácido (0,260 mmol) en CH3CN a una solución enfriada de 3-(2-clorofenil)-piridina-2,6

10 diamina (preparación 5, 0,055 g, 0,250 mmol) y lutidina (0,035 ml, 0,300 mmol) en CH3CN (2 ml). La reacción secalentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadieron 0,130 ml del cloruro de ácido enCH3CN (0,130 mmol) y 0,017 ml de lutidina (0,15 mmol) a la reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 18horas adicionales antes de la concentración a vacío. El residuo se recogió en 60 ml de acetato de etilo y se lavó con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 antes de secar sobre Na2SO4 y se concentró a vacío

15 proporcionando un aceite de color dorado. El residuo se disolvió en 1 ml de dimetilsulfóxido y se purificó usando HPLC preparativa.

EMCL Rt = 3,03 min

EM m/z 328 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 4,08 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (m, 1H)

20 Ejemplo 2

N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida

PROCEDIMIENTO B

Se combinó N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15, 0,040 g, 0,12 mmol) con25 ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,044 g, 0,232 mmol) y carbonato de cesio (0,038 g, 0,116 mmol) y se suspendió en una mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 80ºC en un vial pequeño, sellado, de

reacción (Reacti- vial ™), después se añadió paladio tetraquis(trifenilfosfina) (0,017 g, 0,0087 mmol). La reacción secalentó durante 4 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se repartióentre diclorometano y una solución acuosa saturada de Na2CO3 antes de filtrar a través de un cartucho de separación de fases y concentración a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando elcompuesto del título.

EMCL Rt = 3,54 min

EM m/z 363 [MH] +

Ejemplo 3

N-[6-Amino-5-(2,5-diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

PROCEDIMIENTO C

Se añadió cloruro de oxalilo (4,53 g, 35,7 mmol) a una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (3,00 g,23,8 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añadieron cinco gotas de dimetilformamida y la reacción se mantuvo enagitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró a vacío hasta la mitad del volumen de15 diclorometano. Se añadieron 0,825 ml de solución de cloruro de ácido en diclorometano a una solución enfriada de la 3-(2,5-dicloro)-piridina-2,6-diamina (preparación 7, 0,376 g, 1,485 mmol) en piridina anhidra (5 ml) y se agitó atemperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a vacío, después se repartió entre NaHCO3 (20ml) y diclorometano (20 ml). Se lavó el diclorometano con una solución saturada de salmuera (20 ml) antes de secar sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con

20 50:50 de acetato de etilo:heptano proporcionando el compuesto del título (0,146 g, 27% de rendimiento).

EMCL Rt = 3,37 min

EM m/z 362 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 4,26 (s, 3H), 4,32 (s a, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,31 - 7,51 (m, 5H), 7,72 (d, 1 H), 8,13 (s a, 1H).

Ejemplo 4

25 N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

PROCEDIMIENTO D

Se añadió cloruro de oxalilo (0,088 g, 0,693 mmol) a una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,066g, 0,523 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y la reacción se mantuvo en30 agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente

con diclorometano. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y a esto se añadió diisopropiletilamina (0,0956 g, 0,693mmol) y 4-pirrolidilpiridina (0,005 g, 0,035 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo / acetona y se añadió porpartes durante 1 minuto 3-(2,3,5-triclorofenil)piridina-2,6-diamina (preparación 6, 0,100 g, 0,347 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se

5 lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y después agua (10 ml) antes de secar sobre MgSO4 yse concentró a vacío proporcionando una goma de color marrón. El residuo se purificó mediante trituración conpentano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.

RMN de 1H (d6-DMSO): 4,09 (s, 3H), 5,60 (s a, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 10,30 (s a, 1H)

10 Ejemplo 5

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (5,28 g, 41,9 mmol) en diclorometano (55 ml) se añadiócloruro de oxalilo (9,14 ml, 104,8 mmol) seguido de tres gotas de dimetilformamida. La reacción se agitó a 15 temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentración a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (42 ml) y se añadió gota a gota a una solución enfriada de 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-piridina-2,6-diamina (preparación 1, 9,5 g, 38 mmol) y lutidina (6,6 ml, 57,1 mmol) en acetonitrilo (650 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperaturaambiente y se agitó durante 2 horas en nitrógeno. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (300 ml) y seconcentró hasta un volumen pequeño a vacío. Se lavó el residuo acuoso con diclorometano (2 x 300 ml), se secó

20 (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:4 proporcionando un sólido. Este se recristalizar en tolueno (100 ml)proporcionando 6,7 del compuesto del título.

EMCL Rt = 1,88 min

EM m/z 358 [MH] +

25 RMN de 1H (d6-DMSO): 3,75 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,3 (s a, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 10,3 (s a, 1H).

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A, B y D, como se ha descrito para los30 ejemplos 1, 2 y 4 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

6

2-cloro-5-fluorofenilo EMCL Rt = Procedimiento A, que usa 3-(2

3,23 min

cloro-5-fluorofenil)-piridina-2,6

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5

diamina (Preparación 3) y 1,1

fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 346 [MH] + equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1

metil-1H-pirazol-5-carboxílico.

Se agitó durante 18 horas.

Además se añadieron 0,24

equivalentes de cloruro de

ácido. Se agitó durante 4 horas.

7

2,3-dicloro-5- EMCL Rt = Procedimiento A, que usa 3-

metoxifenilo

3,39 min (2,3-dicloro-5-metoxifenil)

N-[6-Amino-5-(2,3-dicloro-5

piridina-2,6-diamina

metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 391 [MH] + (Preparación 8) y 1,6 equivalentes de lutidina y 1,3

RMN de 1H

equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1

(d6-DMSO):

metil-1H-pirazol-5-carboxílico.

3,79 (s, 3H),

Purificado mediante

4,08 (s, 3H),

cromatografía en columna de

5,47 (s a, 2H),

gel de sílice, eluyendo con

6,89 (m, 1H),

75:25 de acetato de

7,20 - 7,31 (m,

etilo:heptano. Después el resto

3H), 7,38 (d,

se purificó mediante HPLC

1H), 7,49 (s,

preparativa.

1H), 10,32 (s,

1H).

8 N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

2,5-dicloro-3metoxifenilo RMN de 1H (d6-DMSO):3,91 (s, 3H), 4,08 (s, 3H),5,43 (s a, 2H),6,96 (s, 1H), 7,25 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (s, 1H),10,30 (s, 1H). Procedimiento A, que usa 3(2,5-dicloro-3-metoxifenil)piridina-2,6-diamina(Preparación 4) y 1,3 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5-carboxílico. Agitado durante 72 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 15:85 a 50:50 de acetato de etilo:heptano.

9

2,3-diclorofenilo EM m/z 362 Procedimiento D, que usa 3

[MH] +

(2,3-diclorofenil)-piridina-2,6

N-[6-Amino-5-(2,3diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-

RMN de 1H diamina (Preparación 14) yPurificado mediante

pirazol-5-carboxamida

(d6-DMSO): cromatografía en columna de

4,1 (s, 3H), 5,4

gel de sílice, eluyendo con

(s a, 2H), 7,2

50:50 de acetato de

(d, 1H), 7,3 (m,

etilo:heptano.

2H), 7,4 (m,

2H), 7,5 (d,d,

1H), 10,3 (s a,

1H).

10

2-cloro-4-fluorofenilo EMCL Rt = 3,13 min Procedimiento B, que usa N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1

N-[6-Amino-5-(2-cloro-4

metil-1H-pirazol-5-carboxamida

fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 346 [MH] + (Preparación 16), ácido 2-cloro4-fluorofenilborónico y 0,074 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitadodurante 5 horas.

(continuación) (Continuación)

11

2-(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,59 min Procedimiento B, que usa N-(6amino-5- yodopiridin-2-il)-1

N-{6-Amino-5-[2

metil-1H-pirazol-5-carboxamida

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 378 [MH] + (Preparación 16), ácido 2(trifluorometoxi)fenilborónico y0,074 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitadodurante 5 horas.

12

5-fluoro-2(trifluorometil)fenilo EMCL Rt = 3,36 min Procedimiento B, que usa N-(6amino-5- yodopiridin-2-il)-1

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2

metil-1H-pirazol-5-carboxamida

(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 380 [MH] + (Preparación 16), ácido 5-fluoro2-(trifluorometil)fenilborónico y0,074 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitadodurante 5 horas.

13 N-[6-Amino-5-(2-cloro-3fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

2-cloro-3-fluorofenilo RMN de 1H (d6-DMSO):4,06 (s, 3H),5,46 (s a, 2H),7,17 - 7,22 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,36 -7,47 (m, 3H),7,49 (d, 1H), 10,31 (s a, 1H). Procedimiento B, que usa N-(6amino-5- yodopiridin-2-il)-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16), ácido 2-cloro3-fluorofenilborónico y 0,074 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitadodurante 5 horas. Purificado mediante trituración con diclorometano

14

2-(trifluorometil)fenilo EMCL Rt = 3,29 min Procedimiento B, que usa N- (6amino-5- yodopiridin-2-il)-1

N-{6-Amino-5-[2-

metil-1H-pirazol-5-carboxamida

trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 362 [MH] + (Preparación 16), ácido 2-trifluorometil)fenilborónico y0,074 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitadodurante 5 horas.

15 N-[6-Amino-5-(2,4diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

2,4-diclorofenilo RMN de 1H (CDCl3): 4,26 (s, 3H), 4,6 (sa, 2H), 6,7 (s,1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,01 (s a,1H). Procedimiento, que usa A3-(2,4diclorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 10), 1,5 equivalentes de lutidina y 1,3equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5-carboxílico. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 95:5

EMCL Rt = 3,03 min

de diclorometano:metanol. Después el resto se purificó mediante HPLC preparativa

EM m/z 362

[MH] +

16

5-cloro-2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,60 min Procedimiento A, que usa 3-[5cloro-2

N-{6-Amino-5-[5-cloro-2

(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 412 [MH] + diamina (Preparación 12), 1,7 equivalentes de lutidina y 1,3equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5-carboxílico.

17

2-fluoro-5(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,45 min Procedimiento A, que usa 3-[2fluoro-5

N-{6-Amino-5-[2-fluoro-5

(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6

trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 396 [MH] + diamina (Preparación 13), 1,8 equivalentes de lutidina y 1,4equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5- carboxílico.

18

2-cloro-5(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,52 min Procedimiento A, que usa 3-[2cloro-5

N-{6-Amino-5-[2-cloro-5-

(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6

trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 412 [MH] + diamina (Preparación 11), 3,0 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5- carboxílico.

Ejemplo 19 N-{6-Amino-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

PROCEDIMIENTO E

A una suspensión de N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16, 0,075 g, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se añadió carbonato de cesio (0,071 g, 0,218 mmol), 2-[2(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 30, 0,117 g, 0,436 mmol) y paladio

10 tetraquis (trifenilfosfina) (0,0252 g, 0,0218 mmol). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, después se selló y se calentó en un microondas Biotage durante 5 minutos a 120 ºC. Después la reacción se diluyó con acetato deetilo (50 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 antes de secar sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título.

EMCL Rt = 2,99 min

15 EM m/z 360 [MH] +

Los siguientes ejemplos de la fórmula general se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A, C y D, como se ha descrito para losejemplos 1, 3 y 4 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como losdescritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

20

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,26 min Procedimiento A, que usa 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 5) y

N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin

cloruro de ácido preparado a partir de

2-il]-5-metilisoxazol-4carboxamida

EM m/z 329[MH] + ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico.

21

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 2,80 min Procedimiento C, que usa 3-(2,5diclorofenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5

(Preparación 7) y 1,5 equivalentes de

diclorofenil)piridin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida

EM m/z 363[MH] + cloruro de ácido preparado a partir de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico. La reacción se calentó en un pequeño vial dereacción sellado (Reacti-vial ™) a 60 60ºC. Purificado mediante HPLC preparativa.

22 N-[6-Amino-5-(2,3,5- triclorofenil)piridin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida

2,3,5- triclorofenilo RMN de 1H (d6- DMSO):2,69 (s, 3H),5,57 (s a, 2H), 7,31 (d,1H), 7,42 (m, 2H),7,85 (s, 1H),9,19 (s, 1H),10,31 (s a, 1H). Procedimiento D, que usa cloruro de ácido preparado a partir de ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico. Purificado mediante cristalización en acetato de etilo.

23

2-(trifluorometoxi)feni EMCL Rt = 3,28 min Procedimiento A, que usa 3-[2(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina

N-{6-Amino-5-[2

lo (Preparación 2) 1,32 equivalentes de

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}5-metilisoxazol-4-carboxamida

EM m/z 379[MH] + lutidina y 1,10 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico.

Ejemplo 24 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida

A una suspensión de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (2,73 g, 21,48 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2,62 ml, 30,1 mmol) seguido de 2 gotas de dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentración a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con 5 diclorometano, se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y se añadió gota a gota a una solución enfriada de 3-(2-cloro-5metoxifenil)-piridina-2,6-diamina (preparación 1, 5,2 g, 20,82 mmol) y lutidina (3,15 ml, 27,1 mmol) en acetonitrilo(150 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos en nitrógeno. Lareacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml), se extrajo en acetato de etilo (200 ml), se secó (MgSO4)y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con

10 acetato de etilo:heptano 1:2 proporcionando un sólido de color amarillo pálido. Este se trituró con t-butilmetiléter, se filtró y se recristalizar en acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de colorblanco.

EMCL Rt = 2,92 min

EM m/z 359 [MH] +

15 RMN de 1H (d6-DMSO): 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,3 (s a, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 9,55 (s, 1H), 10,4 (s a, 1H).

Los siguientes ejemplos de la fórmula general:

20 se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A, B y D, como se ha descrito para los ejemplos 1, 2 y 4 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como losdescritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

25 N-[6-Amino-5-(2,5- diclorofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 3,37 min EM m/z 363 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2,5diclorofenil)-piridina-2,6-diamina (Preparación 7), 2 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico.

(Continuación) (continuación) (continuación)

26

2-clorofenilo EMCL Rt = 2,59 Procedimiento A, que usa 3-(2

min

clorofenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2

(Preparación 5), y cloruro de ácido

clorofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-

EM m/z 329 [MH] + preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico. Agitado

carboxamida

RMN de 1H durante 72 horas. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de

(CDCl3): 2,60

sílice, eluyendo con 70:30 de acetato de

(s, 3H), 4,28 (s

etilo:heptano

a, 2H), 7,32 -

7,43 (m, 4H),

7,51 (m,1H)

7,67 (d, 1H),

7,84 (s a, 1H),

8,81 (s, 1H)

27

2,5-dicloro-3- EMCL Rt = 2,91 Procedimiento A, que usa 3-(2,5-dicloro

metoxifenilo

min 3-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5-

(Preparación 4), 1,3 equivalentes de

dicloro-3metoxifenil)piridin-2-il]-3-

EM m/z 393 [MH] + lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 3

metilisoxazol-4carboxamida

RMN de 1H (d6- metilisoxazol-4-carboxílico. Agitado durante 72 horas. Residuo purificado

DMSO): 2,47 (s,

por trituración con diclorometano

3H), 3,91 (s,

3H), 5,41 (s,

2H), 6,96 (s,

1H), 7,26 (m,

2H), 9,54 (s,

1H), 10,40 (s,

1H).

28 N-[6-Amino-5-(2,3,5- triclorofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

2,3,5- triclorofenilo RMN de 1H (d6-DMSO): 2,42 (s,3H), 5,55 (s a, 2H), 6,96 (s,1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,83 (s,1H), 9,54 (s,1H), 10,38 (s a, 1H). Procedimiento D, que usa cloruro de ácido preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico. Purificado mediante HPLC preparativa

29

2,3-dicloro-5- metoxifenilo EMCL Rt = 3,50 min Procedimiento A, que usa 3-(2,3-dicloro5-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,3-

(Preparación 8), 1,6 equivalentes de

dicloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-3-

EM m/z 393 [MH] + lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 3

metilisoxazol-4

metilisoxazol-4-carboxílico.

carboxamida

30

7-cloro-2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-ilo EMCL Rt = 3,52 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4

N-[6-Amino-5-(7-cloro

carboxamida (Preparación 15), ácido 7

2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-il)piridin-2-

EM m/z 387 [MH] + cloro-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-5-il) borónico (Preparación 29) y 0,074

il]-3-metilisoxazol-4

equivalentes de paladio tetraquis

carboxamida

(trifenilfosfina).

31 N-[6-Amino-5-(3,5- diclorofenil)- piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

3,5-diclorofenilo EM m/z 363 [MH] + RMN de 1H (d6-DMSO): 2,4 (s,3H), 5,6 (s a,2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 9,55 (s,1H), 10,4 (s a, 1H). Procedimiento D, que usa 3-(3,5diclorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 9) y 2 equivalentes decloruro de ácido preparado a partir delácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico. Purificado mediante cromatografía encolumna sobre gel de sílice, eluyendo con 50:50 de acetato de etilo:heptano

32 N-{6-Amino-5-[5-cloro2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

5-cloro-2- (trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,70 min EM m/z 413 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-[5-cloro-2(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 12) 1,7 equivalentes de lutidina y 1,10 equivalentes de clorurode ácido preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico.

33

2-fluorofenilo EMCL Rt = 3,09 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4

N-[6-Amino-5-(2-

carboxamida (Preparación 15), ácido 2

flurofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-

EM m/z 313 [MH] + fluorofenilborónico y 0,1 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina).

carboxamida

Agitado durante 6 horas. Reacción realizada en un matraz de fondo redondo

34 N-[6-Amino-5-(2,5- diflurofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

2,5-difluorofenilo EMCL Rt = 3,29 min EM m/z 331 [MH] + Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), ácido 2,5-difluorofenilborónico y 0,1 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina). Agitado durante 6 horas.Reacción realizada en un matraz de fondo redondo

35 N-[6-Amino-5-(2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5il)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5- ilo EMCL Rt = 2,84 min EM m/z 353 [MH] + Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), ácido2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il borónico y 0,1 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina). Agitado durante 6 horas.Reacción realizada en un matraz de fondo redondo

36 N-{6-Amino-5-[2- fluoro-5(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

2-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,61 min EM m/z 397 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-[2-fluoro-5(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 13) 1,8 equivalentes delutidina y 1,4 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico.

37 N-{6-Amino-5-[2-cloro-5- (trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

2-cloro-5- (trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,70 min EM m/z 413 [M]+ Procedimiento A, que usa 3-[2-cloro-5(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 11) 3,0 equivalentes delutidina y 1,1 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico.

38 N-{6-Amino-5-[2(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

2(difluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,11 min EM m/z 359 [MH] - Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), 2-[2(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxoborolano (Preparación 30) y 0,1 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 1 hora. Reacción realizada en un matraz de fondo redondo.

39 N-{6-Amino-5-[5- fluoro-2(trifluorometil)fenil]piridin2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

5-fluoro-2(trifluorometil)fenilo EMCL Rt = 3,54 min EM m/z 381 [MH] + Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), ácido 5fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico y 0,1equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 3 horas.Reacción realizada en un matraz de fondo redondo.

40 N-[6-Amino-5-(4fluorofenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida

4-fluorofenilo EMCL Rt = 2,88 min EM m/z 313 [MH] + Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), ácido 4fluorofenilborónico y 0,1 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina).Agitado a 60ºC durante 2 horas.

41 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-3- metilisoxazol-4carboxamida

2-cloro-5-fluorofenilo EMCL Rt = 3,30 min EM m/z 347 [MH] + Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), ácido 2cloro-5-fluorofenilborónico y 0,1 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado a 60ºC durante 2 horas.

42 N-[6-Amino-5-[2(difluorometil)fenil]piridin2-il]-3-metilisoxazol-4carboxamida

2-(difluorometil)fenilo EMCL Rt = 2,80 min EM m/z 345 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,61 (s, 3H), 4,25 (sa, 2H), 6,50 (ta, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (d,1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,86 (sa, 1H), 8,83 (s,1H). Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15), 3 equivalentes de 2-[2(difluorometil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxoborolano (Preparación 31) y 0,08 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina). Agitado a 80ºC durante 3 horas. Purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con70:30 de acetato de etilo : heptano.

Ejemplo 43 N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida

(a) Se añadió cloruro de oxalilo (1,46 g, 11,5 mmol) a una suspensión de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (0,50 g,3,93 mmol) en diclorometano (30 ml). Se añadieron 2 gota de dimetilformamida y la reacción se mantuvo enagitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente5 con diclorometano. El residuo se disolvió en CH3CN para conseguir una solución 1 M. Se añadieron 2,5 ml de la solución 1 M de cloruro de ácido (2,50 mmol) en CH3CN a una solución enfriada de 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (preparación 2, 0,050 g, 1,86 mmol) y lutidina (0,33 ml, 2,97 mmol) en CH3CN (2 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas antes de concentrar a vacío. El residuose recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 antes de concentrar a vacío.

10 El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 15 : 85 a 50 : 50 de acetato de etilo : heptano proporcionando el compuesto del título (0,565 g, 80% de rendimiento).

RMN de 1H (d6-DMSO): 2,42 (s, 3H), 5,34 (s a, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 - 7,54 (m, 5H), 9,55 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H)

EMCL Rt = 3,10 min

EM m/z 379 [MH] +

15 b) N-{6-Amino-5-[2-((trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se añadió cloruro de tionilo (2,4 g, 1,47 ml, 20 mmol) a una suspensión de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (2,58g, 20 mmol) en acetato de isopropilo (26 ml) y la reacción se calentó hasta 70ºC durante 5 horas antes de enfriarhasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 11/12 de esta solución de3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,620 diamina (Preparación 2, 4,56 g, 16,9 mmol) y 2,6-lutidina (3,98 g, 4,3 ml, 37,2 mmol) en acetato de isopropilo (23 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, en los que se formó una suspensión provocada por la cristalización de clorhidrato de lutidina. Se añadió ácido cítrico al 20% (46 ml), la mezcla bifásica se agitódurante 10 minutos antes de la separación. La fase orgánica se lavó con con solución saturada de bicarbonato de sodio (46 ml), agua (46 ml) y después se redujo en un volumen de 16 ml. Después se añadió tolueno (2 x 46 ml) y se

25 redujo el volumen otra vez hasta 20 ml. El sólido de color blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con tolueno (10 ml) y se secó proporcionando el compuesto del título con un 46% de rendimiento. El sólido de color blanco (2,1 g) se suspendió en tolueno (10 ml, 5 ml/g) y se calentó a reflujo formando una solución. La soluciónresultante se enfrió hasta 0ºC y se granuló durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con tolueno (6ml, 3 ml/g) y se secó durante toda una noche proporcionando 1,8 g de material cristalino.

30 Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A o C, como se ha descrito para los ejemplos1 y 3 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

44

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 3,39 min Procedimiento C, que usa 3-(2,5diclorofenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5

(Preparación 7), 1 equivalente de cloruro

diclorofenil)piridin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

EM m/z 364 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,68 (s, 3H), 4,42(s a, 2H), 7,27- 7,46 (m, 4H),7,68 (d, 1H),8,96 (s a, 1H). de ácido preparado a partir de ácido 4metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Cloruro de ácido preparado usando cloruro de tionilo puro a 50ºC durante 16horas

45

2-cloro-5metoxifenilo EMCL Rt = 3,52 min Procedimiento A, que usa 3-(2-cloro-5metoxifenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5

(Preparación 1), 2 equivalentes de

metoxifenil)piridin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

EM m/z 360 [MH] + lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 4-metil1,2,5-oxadiazol-3- carboxílico. Cloruro de ácido preparado usando cloruro de tionilopuro a 50ºC durante 16 horas

46 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,47 min EM m/z 330 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 5) y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 4-metil-1,2,5oxadiazol-3-carboxílico. Agitado durante 18 horas. Además se añadieron 0,4 equivalentes de cloruro de ácido y 0,5 equivalentes de lutidina y se agitaron durante 4 horas. Además se añadieron 0,2 equivalentes de cloruro de ácido y 0,3 equivalentes de lutidina y se agitaron durante 20 horas.

47

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,61 min Procedimiento A, que usa 3-(2-cloro-5fluorofenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5

(Preparación 3), y 1,1 equivalentes de

fluorofenil)piridin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

EM m/z 346 [MH] + cloruro de ácido preparado a partir de ácido 4-metil-1,2,5oxadiazol-3carboxílico. Agitado durante 18 horas. Seañadieron además 0,7 equivalentes decloruro de ácido y se agitaron durante 4horas adicionales. Se añadieron además 0,6 equivalentes de lutidina y 0,6 equivalentes de cloruro de ácido y se agitaron durante 18 horas.

48

2,3-dicloro-5metoxifenilo EMCL Rt = 3,23 min Procedimiento A, que usa 3-(2,3-dicloro5-metoxifenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,3-dicloro-5

(Preparación 8), y 1,6 equivalentes de

metoxifenil)piridin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

EM m/z 394 [MH] + RMN de 1H (d6-DMSO):2,51 (s, 3H),3,79 (s, 3H),6,90 (d, 1H),7,30 (m, 2H),7,39 (d, 1H),10,83 (s a, 1H) lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Cristalizado a partir de diclorometano

(continuación)

49

2,4-diclorofenilo EMCL Rt = 3,41 min Procedimiento C, que usa 3-(2,4diclorofenil)-piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,4

(Preparación 10), y 1 equivalente de

diclorofenil)piridin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

EM m/z 364 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,68 (s, 3H), 4,39(s a, 2H), 7,26- 7,54 (m, 3H),7,54 (s, 1H),7,67 (d, 1H),8,95 (s a, 1H) cloruro de ácido preparado a partir de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxílico. Agitado durante 27 horas. Purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa.

50 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,62 min EM m/z 380 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina(Preparación 2), 1,32 equivalentes delutidina y 1,25 equivalente de cloruro deácido preparado a partir de ácido 4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico.

Ejemplo 51 N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida

Se agitó ácido 4-metil-1,2,5-oaxdiazol-3-carboxílico (0,3 g, 2,34 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) a 50ºC durante 18horas. Se añadieron además 3 ml de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida y la reacción se agitó durante1,5 horas a 50ºC. La reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo(0,134 g, 0,915 mmol) se disolvió en CH3CN (1,83 ml) y se añadió a una solución de 3-(2,5-dicloro-3- metoxifenil)10 piridina-2,6-diamina (Preparación 4, 0,200 g, 0,704 mmol) en piridina anhidra (10 ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 24 horas. Se añadieron 0,88 equivalentes adicionales de CH3CN (0,091 g, en 1,2 ml) y la reacción se agitó durante 24 horas adicionales a 60ºC. La reacción se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de NaHCO3 antes de secar sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía encolumna sobre gel de sílice eluyendo con 5 : 95 a 30 : 70 de acetato de etilo : heptano proporcionando el compuesto

15 del título (0,050 g, 18% de rendimiento).

RMN de 1H (d6-DMSO): 2,51 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,62 (s a, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (s, 2H), 10,65 (s a, 1H)

EMCL Rt = 3,51 min

EM m/z 394 [MH] +

20 Ejemplo 52

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida

Se añadió a una solución enfriada por hielo de ácido 1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,140 g, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) cloruro de oxalilo (0,262 ml, 3 ml) seguido de 1 gota dedimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la concentración a vacío. El 5 residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano, se disolvió en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron 2 ml gota a gota a una solución enfriada de 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-piridina-2,6-diamina (Preparación 1, 0,100 g, 0,4 mmol) y lutidina (0,070 ml, 0,6 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y seagitó en nitrógeno durante 72 horas. La reacción se concentró a vacío y se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante

10 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1 : 3 a 3 : 1 de acetato de etilo : heptano proporcionando 30 mg de un sólido de color blanco como el compuesto deseado.

EM m/z 372 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 1,48 (t,3H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (s a,2H), 4,65 (c, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,41 (m. 2H),7,52 (s, 1H), 7,70(d, 1H), 8,14 (s a, 1H).

15 Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y B, como se ha descrito para los ejemplos1 y 2 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

53 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-1-etil-1H-pirazol-5carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,22 min EM m/z 340 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 5), 1,05equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1-etil- 1Hpirazol-5- carboxílico.

54 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,38 min EM m/z 360 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il)- piridina-2,6-diamina(Preparación 3), 1,1 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir deácido 1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico.

(continuación) (continuación)

55

2-cloro-4fluorofenilo EMCL Rt = 3,35 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-[6-Amino-5-(2-cloro-4

carboxamida (Preparación 17), ácido 2

fluorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 360 [MH] + cloro-4-fluorofenilborónico y 1,05 equivalentes de carbonato de cesio y0,077 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

56

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 3,58 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-[6-Amino-5-(2,5

carboxamida (Preparación 17), ácido 2,5

diclorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 376 [MH] + diclorofenilborónico, 1,05 equivalentes decarbonato de cesio y 0,077 equivalentesde paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

57

5-fluoro-2(trifluorometil)fen EMCL Rt = 3,45 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2

ilo carboxamida (Preparación 17), ácido 5

(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 394 [MH] + fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico, 1,05 equivalentes de carbonato de cesio y0,077 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

58

2-cloro-3fluorofenilo EMCL Rt = 3,40 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-[6-Amino-5-(2-cloro-3

carboxamida (Preparación 17), ácido 2

fluorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 360 [MH] + fluoro-3-fluorofenilborónico, 1,05 equivalentes de carbonato de cesio y0,077 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

59

2-(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,44 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-{6-Amino-5-[2

carboxamida (Preparación 17), ácido 2

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 392 [MH] + (trifluorometoxi)fenilborónico, 1,05 equivalentes de carbonato de cesio y0,077 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

60

2(trifluorometil)fen EMCL Rt = 3,51 min Procedimiento B, que usa N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-5

N-{6-Amino-5-[2

ilo carboxamida (Preparación 17), ácido 2

(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 376 [MH] + (trifluorometil)fenilborónico y 0,077 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 5 horas.

61

2,3-dicloro-5- metoxifenilo EMCL Rt = 3,58 min Procedimiento A, que usa 3-(2,3-dicloro5-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-[2,3-dicloro-5

(Preparación 8), 1,6 equivalentes de

metoxifenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 406 [MH] + lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-etil1H-pirazol-5-carboxílico. Cloruro de ácidopreparado usando cloruro de tionilo puroa 80ºC durante 4 horas.

62

2,5-dicloro-3- metoxifenilo EMCL Rt = 3,50 min Procedimiento A, que usa 3-(2,5-dicloro3-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3

(Preparación 4), 1,6 equivalentes de

metoxifenil)piridin-2-il]-1-etil-1Hpirazol-5-carboxamida

EM m/z 406 [MH] + lutidina y 1,4 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-etil1H-pirazol-5-carboxílico.

63

5-cloro-2(trifluoro EMCL Rt = 3,83 min Procedimiento A, que usa 3-[5-cloro-2(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina

N-{6-Amino-5-[5-cloro-2

metoxi)fenilo (Preparación 12), 1,7 equivalentes de

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 426 [MH] + lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-etil1H-pirazol-5-carboxílico.

64

2-fluoro-5- (trifluoro EMCL Rt = 3,59 min Procedimiento A, que usa 3-[2-fluoro-5(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina

N-{6-Amino-5-[2-fluoro-5

metoxi)fenilo (Preparación 13), 1,8 equivalentes de

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 410 [MH] + lutidina y 1,4 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-etil1H-pirazol-5-carboxílico.

65

2-cloro-5- (trifluoro EMCL Rt = 3,74 min Procedimiento A, que usa 3-[2-cloro-5- (trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina

N-{6-Amino-5-[2-cloro-5

metoxi)fenilo (Preparación 11), 3,0 equivalentes de

(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida

EM m/z 426 [MH] + lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-etil1H- pirazol-5-carboxílico.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A como se ha descrito para el ejemplo 1 anterior. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimientomencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

66 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,62 min EM m/z 356 [MH] + Usando 3-(2-clorofenil)piridina-2,6diamina (Preparación 5), 1 equivalentede lutidina y 0,6 equivalentes de clorurode ácido preparado a partir de ácido 1isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. Agitadodurante 18 horas. Además se añadieron 0,4 equivalentes de cloruro de ácido. Seagitaron durante 18 horas.

67 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-1-isopropil1H-pirazol-5-carboxamida

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,58 min EM m/z 374 [MH] + Usando 3-(2-cloro-5-fluorofenil)piridina2,6-diamina (Preparación 3) y 1,07 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1-isopropil1H-pirazol-5- carboxílico.

(continuación)

68 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-isopropil-1H-pirazol-5carboxamida

2-(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,59 min EM m/z 406 [MH] + Usando 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina2,6-diamina (Preparación 2), 1,32 equivalentes de lutidina y 1,10 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1-isopropil1H-pirazol-5-carboxílico.

69 N-{6-Amino-5-[2-cloro-5(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-isopropil-1H-pirazol-5carboxamida

2-cloro-5- (trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,91 min EM m/z 440 [MH] + Usando 3-[2-cloro-5(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 11), 3,0 equivalentes delutidina y 2,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con40:60 de acetato de etilo:heptano, seguido de HPLC preparativa.

Ejemplo 70 N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

Se preparó N-[6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida mediante un procedimientoanálogo al procedimiento D, como se ha descrito para el ejemplo 4 anteriormente, usando cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 60:40 de acetato de etilo:ciclohexano.

10 RMN de 1H (d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,78 (s a, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,02 (s a, 1H)

Ejemplo 71

N-[6-Amino-5-(2,5-diclorofenil)piridin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida Se preparó N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)piridin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida mediante un procedimientoanálogo al procedimiento A, como se ha descrito para el ejemplo 1 anteriormente, usando 3-(2,5-diclorofenil)piridina2,6-diamina (Preparación 7), 1 equivalente de lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido preparado a partir delácido 1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico.

EMCL Rt = 3,24 min

EM m/z 350 [MH] +

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito para el ejemplo 110 anterior. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

72 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-isoxazol-3carboxamida

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 3,36 min EM m/z 349 [MH] + Usando 3-(2,5-diclorofenil)piridina-2,6diamina (Preparación 7), 2 equivalentesde lutidina y 1,5 equivalentes de clorurode ácido preparado a partir de ácido isoxazol-3-carboxílico.

73 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-isoxazol-3carboxamida

2-cloro-5metoxifenilo EMCL Rt = 2,69 min EM m/z 345 [MH] + Usando 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-piridina2,6-diamina (Preparación 1), 2 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentesde cloruro de ácido preparado a partir deácido isoxazol-3-carboxílico.

74

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,41 min Usando 3-(2-clorofenil)-piridina-2,6diamina (Preparación 5) y 1 equivalente

N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin

de cloruro de ácido preparado a partir de

2-il]-isoxazol-3-carboxamida

EM m/z 315 [MH] + ácido isoxazol-3-carboxílico. Agitadodurante 18 horas. Además se añadieron 0,5 equivalentes de lutidina y 0,4 equivalentes de cloruro de ácido y se agitó durante 4 horas. Además se añadieron 0,34 equivalentes de lutidina y 0,19 equivalentes de cloruro de ácido y seagitó durante 20 horas.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y D, como se ha descrito para los ejemplos1 y 4 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

75 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-isoxazol-5carboxamida

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 3,24 min EM m/z 349 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-(2,5diclorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 7), 2 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido isoxazol-5-carboxílico.

76 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-isoxazol-5carboxamida

2-cloro-5- metoxifenilo EM m/z 345 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,74 (s, 3H), 4,33(s a, 2H), 6,78- 6,84 (m, 2H),6,98 (s, 1H),7,32 - 7,34 (m,2H), 7,63 (d,1H), 8,32 (s,1H), 8,60 (s a,1H) Procedimiento A, que usa 3-(2-cloro-5metoxifenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 1), 2 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido isoxazol-3-carboxílico. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano,seguido de HPLC preparativa.

77

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,08 min Procedimiento A, que usa 3-(2clorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin

(Preparación 5), y cloruro de ácido

2-il]-isoxazol-5-carboxamida

EM m/z 315 [MH] + preparado a partir de ácido isoxazol-3carboxílico. Agitado durante 18 horas. Además se añadieron 0,4 equivalentes delutidina y 0,37 equivalentes de cloruro deácido y se agitaron durante 18 horas.

78

2,3,5-triclorofenilo EM m/z 383 [MH] + Procedimiento D, que usa cloruro de ácido y preparado a partir de ácido

N-[6-Amino-5-(2,3,5- triclorofenil)piridin-2-il]-isoxazol-

RMN de 1H isoxazol-3-carboxílico. Purificado mediante cromatografía en columna de

5-carboxamida

(d6-DMSO):5,67 (s a, 2H),7,35 - 7,43 (m,4H), 7,83 (s,1H), 8,77 (s,1H), 10,66 (sa, 1H) gel de sílice, eluyendo con 20:80 a 60:40de acetato de etilo:ciclohexano.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y C, como se ha descrito para los ejemplos1 y 3 anteriores, usando un cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico(Preparación 34). Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

79

2,4-diclorofenilo EMCL Rt = 3,46 min Procedimiento A, que usa 3-(2,4diclorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,4

(Preparación 10), 2 equivalentes de

diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 725 [M2H] + lutidina y 2 equivalentes de cloruro de ácido. Agitado, durante 18 horas a 50ºC,después calentado a reflujo durante 2horas

80

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = Procedimiento C, que usa 3-(2,5

3,27 min

diclorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5

(Preparación 7) y 1 equivalente de

diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 363 [MH] + cloruro de ácido. Agitado, a 60ºC durante 1 hora. Purificado por HPLC preparativa

81

2,3-dicloro-5metoxifenilo EMCL Rt = 3,46 min Procedimiento C, que usa 3-(2,3-dicloro5-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,3–dicloro.-5

(Preparación 8), y 2 equivalentes de

metoxifenil)priridin-2-il]-1metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 785 [M2H] + cloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1,5 horas. Purificado mediante HPLC preparativa.

82 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,02 min EM m/z 329 [MH] + Procedimiento C, que usa 3-(2clorofenil)piridina-2,6-diamina(Preparación 5) y 1 equivalente decloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Purificado mediante HPLC preparativa.

83

2-cloro-5metoxifenilo EMCL Rt = 3,15 min Procedimiento C, que usa 3-(2-cloro-5metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5

(Preparación 1) y 1 equivalente de

metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 359 [MH] + cloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Purificado mediante HPLC preparativa.

84

2,3,5triclorofenilo EMCL Rt = 3,62 min Procedimiento C, que usa 3-(2,3,5triclorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,3,5

(Preparación 6) y 1 equivalente de

triclorofenil)piridin-2-il]-1-metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 397 [MH] + cloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Purificado mediante HPLC preparativa.

(continuación)

85 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}1-metil-1H-1,2,3-triazol-5carboxamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,44 min EM m/z 379 [MH] + Procedimiento C, que usa 3-[2(trifluorometoxi)fenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 2) y 1 equivalente decloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Purificado mediante HPLC preparativa.

86

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,17 min Procedimiento C, que usa 3-(2-cloro-5fluorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5

(Preparación 3) y 1 equivalente de

fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 345 [MH] + cloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Además 1 equivalente de clorurode ácido y agitado a 60ºC durante 1 horaadicional. Purificado mediante HPLC preparativa.

87

2,5-dicloro- 3- EMCL Rt = 2,02 min Procedimiento C, que usa 3-(2,5-dicloro3-metoxifenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3

metoxifenilo (Preparación 4) y 1 equivalente de

metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

EM m/z 393 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,73 (s, 3H), 4,23(s, 3H), 6,04(d, 1H), 6,80(d, 1H), 7,22(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,61(m, 1H), 7,98(s, 1H), 8,53(s a, 3H) cloruro de ácido. Agitado a 60ºC durante1 hora. Además 1 equivalente de clorurode ácido y agitado a 60ºC durante 1 horaadicional. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel desílice eluyendo con 100:0 a 0:100 de pentano:acetato de etilo.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito para el ejemplo 1 anterior, usando cloruro de ácido preparado a partir de una mezcla del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-5-carboxílico(Preparación 37). Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

88 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}3-(metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,17 min EM m/z 409 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,66 (s, 3H), 4,30(s a, 2H), 4,83(s, 2H), 7,42(m, 5H), 7,75(d, 1H), 9,07(s, 1H), 10,18(s a, 1H) Usando 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina2,6-diamina (Preparación 2), 3,3 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con70:30 a 50:50 de heptano:acetato de etilo.

89 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-3-(metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,03 min EM m/z 359 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,66 (s, 3H), 4,29(s a, 2H), 4,83(s, 2H), 7,36(m, 4H), 7,52(m, 1H), 7,75(d, 1H), 9,07(s, 1H), 10,17(s a, 1H) Usando 3-(2-clorofenil)piridina-2,6diamina (Preparación 5), 3,4 equivalentes de lutidina y 1,12 equivalentes de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con65:35 a 55:45 de heptano:acetato de etilo.

90 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-3- (metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,18 min EM m/z 377 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,66 (s, 3H), 4,31(s a, 2H), 4,83(s, 2H), 7,07(m, 2H), 7,40(d, 1H), 7,49(m, 1H), 7,76(d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,20(s a, 1H) Usando 3-(2-cloro-5-fluorofenil)piridina2,6-diamina (Preparación 3), 3,1 equivalentes de lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con65:35 a 55:45 de heptano:acetato de etilo.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito para el ejemplo 1anterior, usando cloruro de ácido preparado a partir del ácido 5-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico (Preparación 41). Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimientomencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

91 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-5-(metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,10 min EM m/z 359 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,67 (s, 3H), 4,29(s a, 2H), 4,91(s, 2H), 7,34 7,41 (m, 4H),7,53 (m, 1H),7,74 (d, 1H),8,73 (s, 1H),9,91 (s a, 1H) Usando 3-(2-clorofenil)piridina-2,6diamina (Preparación 5), 1,2 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido. Agitado durante 18 horas. Además 0,2 equivalentes de cloruro de ácido y se agitó durante 2 horas. Purificado mediante trituración con acetato de etilo.

92 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-5- (metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,53 min EM m/z 377 [MH] + Usando 3-(2-cloro-5-fluorofenil)piridina2,6-diamina (Preparación 3), 1,2 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido. Agitado durante 18 horas. Además 0,151equivalentes de cloruro de ácido y agitadodurante 18 horas adicionales.

93 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}5-(metoximetil)isoxazol-4carboxamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,61 min EM m/z 409 [MH] + Usando 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina2,6-diamina (Preparación 2), 1,2 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido. Agitado durante 18 horas. Además 0,175equivalentes de cloruro de ácido y agitadodurante 18 horas adicionales.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito para el ejemplo 1anterior, usando cloruro de ácido preparado a partir de una mezcla del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico y del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-5-carboxílico (Preparación 37). Salvo que se indique de otra manera, los detallesde la preparación son como los descritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

94 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}3-(metoximetil)isoxazol-5carboxamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,12 min EM m/z 409 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,44 (s, 3H), 4,37(s a, 2H), 4,61(s, 2H), 7,09(s, 1H), 7,43(m, 5H), 7,73(d, 1H), 8,61(s a, 1H) Usando 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina2,6-diamina (Preparación 2), 3,3 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con70:30 a 50:50 de heptano:acetato de etilo.

95 N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin2-il]-3-(metoximetil)isoxazol-5carboxamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 2,97 min EM m/z 359 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,44 (s, 3H), 4,36(s a, 2H), 4,61(s, 2H), 7,09(s, 1H), 7,37(m, 3H), 7,43(d, 1H), 7,52(m, 1H), 7,73(d, 1H), 8,62(s a, 1H) Usando 3-(2-clorofenil) piridina-2,6diamina (Preparación 5), 3,4 equivalentes de lutidina y 1,12 equivalentes de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con65:35 a 55:45 de heptano:acetato de etilo.

96 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-3- (metoximetil)isoxazol-5carboxamida

2-cloro-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,05 min EM m/z 377 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,44 (s, 3H), 4,37(s a, 2H), 4,61(s, 2H), 7,09(m, 2H), 7,43(d, 1H), 7,47(m, 1H), 7,74(d, 1H), 8,63 (s a, 1H) Usando 3-(2-cloro-5-fluorofenil)piridina2,6-diamina (Preparación 3), 3,1 equivalentes de lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con65:35 a 55:45 de heptano:acetato de etilo.

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y C, como se ha descrito para los ejemplos1 y 3 anteriores. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

Ar Datos Información de la preparación

97

2,5-diclorofenilo EMCL Rt = 2,84 min Procedimiento A, usando 3-(2,5diclorofenil)piridina-2,6-diamina

N-[6-Amino-5-(2,5

(Preparación 7), 1,1 equivalentes de

diclorofenil)piridin-2-il]benzamida

EM m/z 359 [MH] + lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de benzoílo. Agitado durante 72 horas.

98

2-clorofenilo EMCL Rt = 3,43 min Procedimiento C, usando 3-(2clorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación

N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin

5), 1,2 equivalentes de cloruro de

2-il]benzamida

EM m/z 324 [MH] + benzoílo. Agitado durante 18 horas.Además 0,3 equivalentes de cloruro de benzoílo se añadieron y se agitaron durante 72 horas adicionales.

99 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2il}benzamida

2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,35 min EM m/z 374 [MH] + Procedimiento C, usando 3-[2(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 2) y 1,2 equivalentes de cloruro de benzoílo. Agitado durante 18 horas. Purificado mediante HPLC preparativa

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito anteriormente para elejemplo 1, usando 3-(2-5-diclorofenil)piridina-2,6-diamina (Preparación 7 y el cloruro de ácido apropiado. Salvo que10 se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimiento mencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

R1 Datos Información de la preparación

100 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-4- clorobenzamida

4-clorofenilo EMCL Rt = 3,02 min EM m/z 392 [MH] + Usando 1 equivalente de cloruro de 4benzoílo

101 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-2clorobenzamida

2-clorofenilo EMCL Rt = 2,78 min EM m/z 392 [MH] + Usando 1,1 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de 2-benzoílo. Agitado durante 72 horas

102 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-3metoxibenzamida

3-metoxifenilo EMCL Rt = 2,88 min EM m/z 389 [MH] + Usando 1,1 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de 3metoxibenzoílo. Agitado durante 72 horas

103 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-3,4dimetoxibenzamida

3,4-dimetoxi fenilo EMCL Rt = 3,33 min EM m/z 418 [MH] + Usando 1,1 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 3,4dimetoxibenzoico. Agitado durante 72 horas

104 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-3,5dimetoxibenzamida

3,5-dimetoxi fenilo EMCL Rt = 3,48 min EM m/z 416 [MH] + Usando 1,1 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de 3,5dimetoxibenzoílo. Agitado durante 72 horas

105 N-[6-Amino-5-(2,5diclorofenil)piridin-2-il]-2,4dimetoxibenzamida

2,4-dimetoxi fenilo EMCL Rt = 6,34 min EM m/z 418 [MH] + Usando 1,1 equivalentes de lutidina y 1,1equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 2,4dimetoxibenzoico. Agitado durante 72 horas Purificado mediante HPLC preparativa

Los siguientes ejemplos de la fórmula general

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento A, como se ha descrito anteriormente para elejemplo 1, usando 3-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 2) y el cloruro de ácido apropiado.Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimientomencionado.

Nº de ejemplo. Nombre

R1 Datos Información de la preparación

106 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}3-cianobenzamida

3-cianofenilo EMCL Rt = 3,50 min EM m/z 399 [MH] + Usando cloruro de 3- cianobenzoílo

107 N-{6-Amino-5-[2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}2-cianobenzamida

2-cianofenilo EMCL Rt = 3,82 min EM m/z 399 [MH] + Usando cloruro de 2-cianobenzoílo yagitado durante 72 horas.

Ejemplo 108 N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida

Se agitó una mezcla de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H

10 pirazol-4-carboxamida y N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hpirazol-4-carboxamida (Preparación 18 como una mezcla de regioisómeros, 0,050 g, 0,1 mmol) en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml). A esto se añadió HCl en 1,4-dioxano (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 1 ml adicional de HCl en 1,4-dioxano y la reacción se agitó durante 72 horas a temperaturaambiente antes de concentrar a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se

15 secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando una goma. La goma se purificó mediante trituración con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,012 g, 32% de rendimiento).

RMN de 1H (d4-CD3OD): 2,6 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (s a, 1H)

EMCL Rt = 2,46 min

20 EM m/z 378 [MH] +

Ejemplo 109

N-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida PROCEDIMIENTO F

Se combinó N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16, 0,050 g, 0,15 mmol)con carbonato de potasio (0,060 g, 0,44 mmol), bromuro de terc-butilamonio (0,047 g, 0,15 mmol) y ácido 5-fluoro-2

5 isopropoxifenilborónico (0,038 g, 0,19 mmol) en agua (1 ml) y metanol (1 ml). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno antes de la adición de acetato de paladio (0,0007 g, 0,003 mmol). La reacción se selló y se calentó en unmicroondas Biotage durante 10 minutos a 130ºC. La reacción se diluyó con diclorometano (5 ml), se filtró a través deun cartucho de separación de fase y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativaproporcionando el compuesto del título

10 EM m/z 370 [MH] +

RMN de 1H (d4-MeOD): 1,18 (d, 6H), 4,17 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,50 - 7,52 (m, 2H).

Ejemplo 110

N-{6-Amino-5-[5-etoxi-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

PROCEDIMIENTO G

Se añadió a una suspensión de N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16, 0,050 g, 0,15 mmol) en isopropanol (2 ml) y agua (2 ml) ácido 5-etoxi-2-(trifluorometoxi)fenilborónico (preparación20 86, 0,073 g, 0,292 mmol, carbonato de potasio (0,072 g, 0,526 mmol) y paladio dibencilidenacetona (0,0035 g, 0,006 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos en nitrógeno antes de la adición de tri-terc-butilfosfina (solución 1 M en tolueno, 0,073 ml, 0,73 mmol). La reacción se calentó en un vial de reacción pequeño, sellado (Reacti-vial™), a 80ºC durante 4 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo serepartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), se filtró a través de un cartucho de separación de fase y se

25 concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título

EMCL Rt = 3,44 min

EM m/z 422 [MH] +

Los siguientes ejemplos de la fórmula general se prepararon mediante procedimientos análogos a los procedimiento A, B, E, F y G como se ha descrito anteriormente para los ejemplos 1, 2, 19, 109 y 110 usando el el ácido borónico o éster apropiado y el cloruro deácido apropiado. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo.

Nombre R1 Ar Datos Información de la preparación

111

N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2il]-3-(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida Ar = 2-clorofenilo EMCL (2 min) Rt = 1,61 min EM m/z383/385 [MH]+ Procedimiento A usando 3-(2clorofenil)piridina-2,6-diamina(Preparación 5), 3 equivalentes de lutidina y 0,9 equivalentes de cloruro de ácidopreparado a partir de ácido 3trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico (Preparación 48). Sin purificación,suficientemente transparente en bruto

112

N-{6-Amino-5-[2- -(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida Ar = 2-trifluorometoxifenilo EMCL (2 min) Rt = 1,66 min EM m/z 431 [MH] + Procedimiento A usando 3-(2trifluorometoxifenil)piridina-2,6-diamina(Preparación 2), 3,6 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido (solución 1 M en acetonitrilo) preparado a partir de ácido 3trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico (Preparación 48).

113

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-3(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida Ar = 2-cloro-5-metoxifenilo EMCL (2 min) Rt = 1,63 min EM m/z 413 [MH] + Procedimiento A usando 3-(2-cloro-5metoxifenil))piridina-2,6-diamina (Preparación 1), 3,6 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido (solución 1 M en acetonitrilo) preparado a partir de ácido 3trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico (Preparación 48).

114

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5fluorofenil)piridin-2-il]-3- (trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-(trifluorometil)isoxazol-4carboxamida EMCL (2 min) Rt = 1,64 min EM m/z401/403 [MH]+ Procedimiento A usando 3-(2-cloro-5fluorofenil)piridina-2,6-diamina(Preparación 3), 3,7 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido (solución 1 M en acetonitrilo) preparado a partir de ácido 3trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico

Ar = 2-cloro-5-fluorofenilo

RMN de 1H (CDCl3): 4,37 (s a, 2H), 7,03- 7,09 (m, 2H),7,40 (d, 1H),7,44 - 7,49 (m,1H), 7,69 (d,1H), 8,47 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H) (Preparación 48). Purificado mediante fractionlynx (TM) proporcionando el compuesto del título en forma de unsólido de color amarillo (3,7 mg, 4%).

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

115

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-trifluorometoxi-5-fluorofenilo EMCL Rt = 3,29 min EM m/z 397 [MH] + Procedimiento B usando ácido [2(trifluorometoxi)-5-fluorofenil]borónico (Preparación 50), 1 equivalente de carbonato de cesio, 0,1 equivalente de paladio tetraquis(trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15).

116

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-trifluorometoxi-5fluorofenilo EMCL Rt = 3,35 min EM m/z 395 [MH] + Procedimiento B usando ácido [2(trifluorometoxi)-5-fluorofenil]borónico (Preparación 50), 1 equivalente de carbonato de cesio, 0,1 equivalente de paladio tetraquis (trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

117

N-{6-Amino-5-[2- etilfenil]piridin-2-il}1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-etilfenilo EMCL (2 min)Rt = 1,33 min EM m/z 323 [MH] + Procedimiento B usando 1,43 equivalentes de ácido 2-etilfenilborónico,1,31 equivalentes de carbonato de cesio, 0,1 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

118

N-{6-Amino-5-[4- etilfenil]piridin-2-il}1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 4-etilfenilo EMCL (2 min)Rt = 1,38 min EM m/z 323 [MH] + Procedimiento B usando 1,43 equivalentes de ácido 4-etilfenilborónico,1,31 equivalentes de carbonato de cesio, 0,1 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

119

N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,31 min EM m/z 392 [MH] + Procedimiento B usando 1,4 equivalentesde ácido 2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenilborónico, 1,3 equivalentes de carbonato de cesio, 0,09equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Purificado mediante HPLC

120

N-{6-Amino-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 4-(trifluorometoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,47 min EM m/z 378 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 4-(trifluoroetoxi)fenilborónico, 1,3equivalentes de carbonato de cesio, 0,09equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Purificado mediante HPLC

121

N-{6-Amino-5-[3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,53 min EM m/z 395 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 3-fluoro-4(trifluoroetoxi)fenilborónico, 1,3 equivalentes de carbonato de cesio, 0,09equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

122

N-{6-Amino-5-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,39 min EM m/z 392 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenilborónico, 1,3 equivalentes de carbonato de cesio, 0,09equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

123

N-{6-Amino-5-(5-fluoro-2metoxifenil)piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-metoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 1,30 min EM m/z 343 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico, 1 equivalente de carbonato de cesio y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15). Todos los reactivos secalentaron hasta 80ºC, en un matraz de fondo redondo, con agitación, antes de añadir los 0,08 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitado a esta temperatura durante 13 horas antes detratamiento

124

N-{6-Amino-5-[2-cloro-3trifluorometi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida Ar = 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,53 min EM m/z 398 [MH] + Procedimiento B usando 1,3 equivalentesde ácido 2-cloro-3- (trifluorometil)fenil borónico, 1 equivalente de carbonato de cesio y 1 equivalente de N-(6-amino-5yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4carboxamida (Preparación 15). Todos losreactivos se calentaron hasta 80ºC, en un matraz de fondo redondo, con agitación,antes de añadir los 0,08 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado aesta temperatura durante 13 horas antesde tratamiento

125

N-{6-Amino-5-(2,3dimetoxifenil)piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2,3-dimetoxifenilo EMCL Rt = 2,52 min EM m/z 354 [MH] + Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 2,3-dimetoxifenilborónico, 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).Calentado hasta 75ºC.

126

N-{6-Amino-5-[2(metoximetil)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(metoximetil)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,19 min EM m/z 339 [MH] + Procedimiento B usando 1,55 equivalentes de ácido 2-(metoximetil)fenilborónico, 1,31 equivalentes de carbonatode cesio, 0,09 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente deN-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

127

N-{6-Amino-5-[4- (metoximetil)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 4-(metoximetil)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,21 min EM m/z 339 [MH] + Procedimiento B usando 1,55 equivalentes de ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, 1,31 equivalentes de carbonatode cesio, 0,09 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente deN-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

128

N-[6-Amino-5-(5-fluoro-2- hidroxifenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-hidroxifenilo EMCL (2 min)Rt = 1,15 min EM m/z 329 [MH] + Procedimiento B usando 1,3 equivalentesde ácido 5-fluoro-2-hidroxifenil borónico, 1 equivalente de carbonato de cesio y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15). Todos los reactivos secalentaron hasta 80ºC, en un matraz de fondo redondo, con agitación, antes de añadir los 0,08 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina). Agitado a esta temperatura durante 13 horas antes detratamiento

129

N-{6-Amino-5-[2(metoximetil)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida Ar = 2-(metoximetil)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,22 min EM m/z 339 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 2-(metoximetil)fenilborónico, 1equivalente de carbonato de cesio y 0,08equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15).Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo conheptano:acetato de etilo 1:1

130

N-[6-Amino-5-(2- etoxifenil)piridin-2il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-etoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 1,28 min EM m/z 338 [MH] + Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 2-etoxifenilborónico, 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).Calentado hasta 75ºC

131

N-[6-Amino-5-(2- isobutoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-isobutoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 1,41 min EM m/z 366 [MH] + Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 2-isobutoxifenilborónico, 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).Calentado hasta 75ºC

132

N-[6-Amino-5-(2-etoxi-5fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-etoxi-5-fluorofenilo EMCL (2 min)Rt = 2,80 min EM m/z 356 [MH] + RMN de 1H (d4-(D3oD):1,24 (t, 3H),4,03 (c, 2H),4,17 (d, 3H),6,97 – 7,00 (M, 2h), 7,06 –7,08 (m, 2H),7,39 (d, 1H),7,51 (d,1H), 7,52 – 7,53 (m, 1H). Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 2-isobutoxifenilborónico, 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).Calentado hasta 75ºC. Purificado mediante cromatografía en columna sobregel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 7:3

133

N-[6-Amino-5-(2,3dimetoxifenil)piridin-2-il]-3- metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida Ar = 2,3-dimetoxifenilo EMCL Rt = 3,00 min EM m/z 355 [MH] + Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 2,3-dimetoxi borónico, 1,5 equivalentes de carbonato de cesio, 0,08 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-isoxazol4-carboxamida (Preparación 15).

134

N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida Ar = 2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 2,82 min EM m/z 393 [MH] + RMN de 1H (d6-DMSO):2,40 (s, 3H),4,70 (c, 2H),7,10 - 7,50 (m,6H), 9,60 (s,1H), 10,40 (sa, 1H). Procedimiento B usando 1,5 equivalentesde ácido 2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenilborónico y 1,5 equivalentes de carbonato de cesio, 0,08 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-isoxazol4-carboxamida (Preparación 15).Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo conheptano:acetato de etilo 1:1

135

N-[6-Amino-5-(2-etoxi-5fluorofenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida Ar = 2-etoxi-5-fluorofenilo EMCL (2 min)Rt = 2,86 min EM m/z 357 [MH] + RMN de 1H (d6-DMSO):1,21 (t, 3H),2,50 (s, 3H),4,01 (c, 2H),6,96 - 6,99 (m,1H), 7,05 -7,07 (m, 2H),7,36 (d, 1H),7,45 (d, 1H),9,19 (s, 1H). Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 2-etoxi-5-fluorofenilborónico, 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metil-isoxazol-4-carboxamida. Preparación 15). Todos los reactivos secalentaron rápidamente hasta 75ºC, en unmatraz de fondo redondo, con agitación,antes de añadir 0,083 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado aesta temperatura durante 6 horas antesde tratamiento. Purificado mediante cromatografía en columna, eluyendo conheptano:acetato de etilo 9:1

136

N-[6-Amino-5-(5-fluoro-2- propoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-fluoro-2- propoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 1,54 min EM m/z 370 [MH] + Procedimiento A, usando 3-(2-propoxi-5fluorofenil)-piridina-2,6-diamina, (Preparación 51), 1,5 equivalentes de lutidina y 1,15 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir de ácido 1-metil1H-pirazol-5- carboxílico.

137

N-{6-Amino-5-[5-metil-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-metil-2-(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,03 min EM m/z 392 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,13 (s a, 1H), 2,37(s, 3H), 4,21(s, 3H), 4,36(s a, 2H), 6,72(d, 1H), 7,17 7,25 (m, 3H),7,37 (d, 2H),7,48 (d, 1H),7,68 (d, 1H),8,23 (s, 1H). Procedimiento B usando 2 equivalentesde ácido 5-metil-2(trifluorometoxi)fenilborónico, 1,2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,083 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Calentado hasta 75ºCdurante 6 horas antes de tratamiento. Purificado mediante cromatografía en columna, eluyendo con heptano:acetato de etilo 85:15 a 0:100.

138

N-{6-Amino-5-[2-cloro-5- (metoximetil)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida EMCL Rt = 3,02 - 3,07 min EM m/z 373[MH] + Procedimiento B usando 4 equivalentesde 2-cloro-5 (metoximetilfenil)-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 54), 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,083 equivalentesde paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1

Ar = 2-cloro-5-(metoximetil)fenilo

equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metil-isoxazol-4-carboxamida (Preparación 15). Agitado a esta temperatura durante 6 horas antes de tratamiento.

139

N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2trifluoroetil)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(2,2,2- trifluoroetil)fenilo RMN de 1H (d4-CD3OD):3,50 (m, 2H),4,17 (s, 3H),6,98 (d, 1H),7,26 (d, 1H),7,31 (d, 1H),7,42 - 7,46 (m,2H), 7,50 -7,56 (m, 4H). Procedimiento F usando 4,4,5,5tetrametil-2-[2-(2,2,2- trifluoroetil)fenil][1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 58) yN-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).

140

N-{6-Amino-5-[5-metoxi-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-metoxi-2(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,94 min EM m/z 408 [MH] + Procedimiento E usando 1,5 equivalentesde ácido 5-metoxi-2(trifluorometoxi)fenilborónico (Preparación60) y N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Calentado hasta 100ºCdurante 10 minutos.

141

N-{6-Amino-5-[2-cloro-5- (metoximetil)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-cloro-5-(metoximetil)fenilo EMCL Rt = 2,83 min EM m/z 372 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 3,41 (s, 3H), 4,22(s, 3H), 4,28(s, 2H), 4,44(s, 2H), 6,68(d, 1H), 7,29 7,32 (m, 2H),7,39 (d, 1H),7,46 - 7,50 (m,2H), 7,68 (d,1H), 8,07 (s,1H). Procedimiento E usando 3,4 equivalentesde 2-(2-cloro-5-metoximetilfenil)- 4,4,5,5tetrametil]-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 54) y N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamida (Preparación 16). Calentadoa 100ºC durante 10 minutos. Purificado mediante cromatografía en columna, sistema ISCO ™ (4 g, cartucho de sílice)eluyendo con heptano acetato de etilo 5:1a 1:1.

142

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-1-isopropil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-isopropil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-cloro-5-metoxifenilo EMCL Rt = 3,24 min EM m/z 386 [MH] + Procedimiento E usando 1 equivalente deácido 2-cloro-5-metoxifenilborónico y N(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-isopropil1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 61). Calentado a 100ºC durante 10 minutos.

143

N-{6-Amino-5-[2(ciclopropilmetoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(ciclopropilmetoxi)fenilo EMCL Rt = 2,84 min EM m/z 364 [MH] + Procedimiento E usando 2 equivalentesde ácido 2-(ciclopropilmetoxi)fenilborónicoy N-(6-amino-5- yodopiridin-2-il)-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Calentado a 100ºC durante 10 minutos.

144

N-[6-Amino-5-(2-butoxi-5fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol- 5carboxamida Ar = 2-butoxi-5- fluorofenilo EMCL Rt = 3,14 min EM m/z 384 [MH] + Procedimiento E usando 2 equivalentesde ácido 2-butoxi-5-fluorofenilborónico y N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida (Preparación 16).Calentado a 100ºC durante 10 minutos.

145

N-[6-Amino-5-(5-fluoro-2- isopropoxifenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2- isopropoxifenilo EMCL Rt = 2,99 min EM m/z 371 [MH] + RMN de 1H (d4-CD3OD):1,19 (dd, 6H),3,51 (s, 3H),4,37 - 4,43 (m,1H), 6,96 7,01 (m, 1H),7,05 - 7,09 (m,2H), 7,38 (dd,1H), 9,20 (s,1H). Procedimiento F usando 1,5 equivalentesde ácido 5-fluoro-2isopropoxifenilborónico, 1,2 equivalentesde bromuro de terc-butilamonio, 0,05 equivalentes de acetato de paladio y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metil-isoxazol-4-carboxamida (Preparación 15). Calentado durante 10minutos a 80ºC. Purificado mediante HPLC fractionlynx ™

146

N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2- trifluoroetil)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-(2,2,2- trifluoroetil)fenilo EMCL Rt = 2,96 min EM m/z 377 [MH] + RMN de 1H (d4-CD3OD):2,50 (s, 3H),3,33 - 3,50 (m,2H), 7,26 -7,29 (m, 1H),7,31 (d, 1H),7,42 - 7,46 (m,2H), 7,47 (d,1H), 7,50 -7,52 (m, 1H),9,20 (s, 1H). Procedimiento F usando 1,4 equivalentesde 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,2,2trifluoroetil)fenil]-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 58), 1,1 equivalentes de bromuro de c-butilamonio, 0,02 equivalentes de acetato de paladio y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metil-isoxazol-4-carboxamida (Preparación 15). Calentado durante 240minutos a 120ºC. Purificado mediante HPLC fractionlynx ™

147

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(2metoxietoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(2-metoxietoxi))fenilo EMCL Rt = 1,24 min EM m/z 386 [MH] + RMN de 1H (d4-CD3OD):3,24 (s, 3H),3,60 (t, 2H),4,09 (t, 2H),4,15 (s, 3H),6,84 - 6,89 (m,2H), 7,04 -7,07 (m, 2H),7,38 (d, 1H),7,47 - 7,50 (m,2H). Procedimiento F usando 1,3 equivalentesde 2-[5-fluoro-2-(2-metoxietoxi))fenil]4,4,5,5-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación63), y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamida (Preparación 16). Calentadodurante 10 minutos a 130ºC.

148

N-{6-Amino-5-[5-metoxi-2(trifluorometoxi))fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-metoxi-2(trifluorometoxi))fenilo EMCL Rt = 2,45 min EM m/z 409 [MH] + Procedimiento E usando 1,5 equivalentesde 5-metoxi-2(trifluorometoxi))fenilborónico (Preparación 60), 0,01 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina) y N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15). Calentado a 100ºCdurante 10 minutos.

149

N-{6-Amino-5-[2-(2metoxietoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-(2-metoxietoxi)fenilo EMCL Rt = 3,12 min EM m/z369/370 [MH]+ Procedimiento G usando 2,1 equivalentesde 2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-4,4,5,5[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 65),0,5 equivalentes de tri-terc- butilfosfina y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15).

150

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5- etoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-cloro-5-etoxifenilo EMCL Rt = 3,06 min EM m/z 372 [MH] + Procedimiento E usando 1,2 equivalentesde 2-cloro-5-etoxifenilborónico y 1 equivalente de y N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamida (Preparación 16). Calentadoa 100ºC durante 20 minutos.

151

N-{6-Amino-5-[2-cloro-5-(2- metoxietoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-cloro-5-(2- metoxietoxi)fenilo EMCL Rt = 2,83 min EM m/z 402 [MH] + Procedimiento E usando 2-[2-cloro-5-(2metoxietoxi)fenil]-4,4,5,5-[1,3,2]dioxaborolano (Preparación 67) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamida (Preparación 16). Calentadoa 100ºC durante 20 minutos.

152

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,38 min EM m/z 401 [MH] + Procedimiento A usando 3-[5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenil]-piridin-2,6-diamina (Preparación 70), 1,5 equivalentes de y1,2 equivalentes de cloruro de ácido (solución 1 M en acetonitrilo) preparado a partir del ácido 3-metil-isoxazol-4carboxílico

153

N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,35 min EM m/z 400 [MH] + Procedimiento A usando 3-[5-fluoro-2-(3metoxipropoxi)fenil]-piridin-2,6-diamina (Preparación 70), 1,5 equivalentes delutidina y 1,15 equivalentes de cloruro de ácido (solución 1 M en acetonitrilo) preparado a partir del ácido 1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida

154

N-[6-Amino-5-(2-cloro-5- etoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-cloro-5-etoxifenilo EMCL Rt = 3,13 min EM m/z 373 [MH] + Procedimiento B usando 1,1 equivalentesde ácido 2-cloro-5-etoxifenil)borónico, 1,5 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15).

155

N-{6-amino-5-[2-(2metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(2-metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 2,42 min EM m/z 368 [MH] + Procedimiento B, que usa 1,1 equivalentes de 2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 65), 3,0 equivalentes de carbonato de potasio, 0,05 equivalentesde paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16). Los reactivos se calentaron hasta 80ºC en un matraz de fondo redondo durante 4 horas.

156

N-{6-amino-5-[2-(3metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-(2-metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,28 min EM m/z 383 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-[2-(3- metoxipropoxi)fenil]piridin-2,6-diamina (Preparación 73), 1,5 equivalentes delutidina y 1,2 equivalentes de cloruro deácido (solución 0,5 M en acetonitrilo) preparado a partir del ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico

157

N-{6-amino-5-[2-(3metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(3-metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,26 min EM m/z 382 [MH] + Procedimiento A, que usa 3-[2-(3- metoxipropoxi)fenil]piridin-2,6-diamina (Preparación 73), 1,5 equivalentes delutidina y 1,2 equivalentes de cloruro deácido (solución 0,5 M en acetonitrilo) preparado a partir del ácido 1-metil-1Hpirazol-5- carboxílico

158

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2-(2metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(2metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 2,74 min EM m/z 400 [MH] + Procedimiento B que usa 3 equivalentesde 2-[5-fluoro-2-(2-metoxipropoxi)fenil]4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 76), 1,2 equivalentes de carbonato de potasio, 0,08 equivalentesde paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. (Preparación 16). Los reactivos se calentaron hasta 80ºC en un matraz de fondo redondo durante 4 horas.

159

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2-(2metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(2metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 2,85 min EM m/z 401 [MH] + Procedimiento G usando 3 equivalentesde 2-[5-fluoro-2-(2-metoxipropoxi)fenil]4,4,5,5-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación76), 0,2 equivalentes de tri-tercbutilfosfina y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15).

160

N-{6-amino-5-[2-(2metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-1metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(2-metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,25 min EM m/z 382 [MH] + Procedimiento B que usa 3 equivalentesde 2-[2-(2-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 78), 1,2 equivalentes de carbonato de potasio, 0,08 equivalentesde paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. (Preparación 16).

161

N-{6-amino-5-[2-(2metoxipropoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-(2-metoxipropoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 2,65 min EM m/z 383 [MH] + Procedimiento G que usa 3 equivalentesde 2-[2-(2-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 78), 0,2 equivalentes de triterc- butilfosfina y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15).

162

N-[6-Amino-5-(5-fluoro-5-2- propoxifenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-5-2-propoxifenilo EMCL Rt = 1,49 min EM m/z 371 [MH] + Procedimiento A usando 3-(2-propoxi-5fluorofenil)-piridina-2,6-diamina (Preparación 51), 1,5 equivalentes delutidina y 1,15 equivalentes de cloruro deácido preparado a partir del ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico.

163

N-{6-amino-5-[5-cloro-2-(2,2-2- trifluoroetoxifenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-cloro-2-(2,2-2trifluoroetoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 3,27 min EM m/z 427 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,57 (s, 3H), 4,24(c, 2H), 4,37(s, 2H), 4,15 (s, 3H), 6,95(d, 1H), 7,29 7,34 (m, 2H),7,40 (d, 1H),7,63 (m, 2H),7,85 (s, 1H),8,79 (s, 1H). Procedimiento B que usa 1,5 equivalentesde 2-[5-cloro-2-(2,2-2- trifluoroetoxifenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 80), 2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,10 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15) Calentado hasta 80ºC durante 1,25 horas en un matraz de fondo redondo. Purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 98:2.

164

N-{6-amino-5-[5-cloro-2-(2,2-2- trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 5-cloro-2-(2,2-2trifluoroetoxifenilo EMCL (2 min)Rt = 3,18 min EM m/z 426 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 4,24 (c, 2H), 4,38(s, 2H), 6,68(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,30 7,34 (m, 2H),7,41 (d, 1H),7,49 (d, 1H),7,68 (d, 1H),8,05 (s, 1H). Procedimiento B que usa 2,5 equivalentesde 2-[5-cloro-2-(2,2-2- trifluoroetoxifenil]- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 80), 2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,08 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16) Los reactivos se calentaron hasta 80ºC durante 2 horas en un matraz de fondo redondo. Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel desílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 99:1.

166

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2-(2,2-2- trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(2,2-2trifluoroetoxi)fenilo EMCL (2 min)Rt = 1,47 min EM m/z 411 [MH] + RMN de 1H (CDCl3): 2,59 (s, 3H), 4,21(c, 2H), 4,42(s, 2H), 6,69 7,10 (m, 3H),7,42 (d, 1H),7,65 (d, 1H),7,89 (s, 1H),8,81 (s, 1H). Procedimiento B que usa 2,5 equivalentesde 2-[5-fluoro-2-(2,2-2-trifluoroetoxi)fenil]4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 82), 2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,08 equivalentes depaladio tetraquis(trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15) Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo condiclorometano:metanol 100:0 a 98:2.

167

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2(tetrahidrofuran)-3-iloxi)fenil]piridin-2il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-fluoro-2-(tetrahidrofuran)-3iloxi)fenilo EMCL (6 min)Rt = 2,60 min EM m/z 399 [MH] + Procedimiento B que usa 3 equivalentesde 2-[5-fluoro-2-(tetrahidrofuran)-3iloxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Preparación 84), 1,1 equivalentes de carbonato de cesio, 0,08equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15)

168

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2(tetrahidrofuran)-3-iloxi)fenil]piridin-2il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida EMCL Rt = 2,59 min EM m/z 398 [MH] + Procedimiento G que usa 2,2 equivalentes de 2-[5-fluoro-2(tetrahidrofuran)-3-iloxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 84), 1,1 equivalentes decarbonato de cesio, 0,03 equivalentes de

Ar = 5-fluoro-2-(tetrahidrofuran)-3iloxi)fenilo

RMN de 1H (CDCl3): 2,00 2,07 (m, 2H),3,76 - 3,81 (m,4H), 4,21 (s,3H), 4,95 (s a,2H), 4,76 -4,80 (m, 1H),6,68 (d, 1H),6,84 - 6,87 (m,1H), 6,98 -7,03 (m, 2H),7,40 (d, 1H),7,40 (d, 1H),7,48 (d, 1H),7,65 (d, 1H),8,08 (s a, 1H). paladio dibenciliden-acetona, 0,2 equivalentes de tri-terc-butilfosfina y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16)

169

N-{6-amino-5-[5-fluoro-2-(2- metoxietoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida EMCL Rt = 2,71 min EM m/z 387 [MH] + Procedimiento B que usa 1,33 equivalentes de 2-[5-fluoro-2-(2metoxietoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 63) en dioxano con 0,02 equivalentes de dicloruro de [1,3-Bis(2,6-

Ar = 5-fluoro-2-(2metoxietoxi)fenilo

diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3cloropiridil)-paladio (II), 2,24 equivalentesde carbonato de potasio y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación15). Calentado hasta 80ºC en un matrazde fondo redondo durante 1 hora.

170

N-{6-amino-5-[2-cloro-5-(2- metoxietoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-cloro-5-(2- metoxietoxi)fenilo EMCL Rt = 2,71 min EM m/z 404 [MH] + Procedimiento B que usa 1,9 equivalentesde 2-[2-cloro-5-(2-metoxietoxi)fenil]4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 67), 1,5 equivalentes decarbonato de cesio, 0,1 equivalentes depaladio tetraquis(trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15) Calentado hasta 50ºC durante 4 horas.

171

N-{6-amino-5-[5-etoxi-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 5-etoxi-2-(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 3,18 min EM m/z 423 [MH] + Procedimiento B que usa 2 equivalentesdel ácido 5-etoxi-2trifluorometoxifenilborónico (Preparación86) 2 equivalentes de carbonato de cesio,0,1 equivalentes de paladio tetraquis(trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol4-carboxamida (Preparación 15) Calentado hasta 50ºC durante 2 horas.

172

N-{6-amino-5-[2-(ciclopropiloxi)-5fluorofenil]piridin-2-il}-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida Ar = 2-(ciclopropiloxi)-5-fluorofenilo RMN de 1H (CDCl3): 0,69 0,75 (m, 4H),3,69 - 3,74 (m,1H), 4,23 (s,3H), 4,39 (s a,2H), 4,76 -4,80 (m, 1H),6,68 (d, 1H),6,98 (dd, 1H),7,05 (dt, 1H),7,28 (dd, 1H),7,39 (d, 1H),7,66 (d, 1H),8,09 (s a, 1H). Procedimiento B que usa 1,3 equivalentesde 2-(2-ciclopropoxi-5-fluorofenil)-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 90), 2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,05 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Preparación 16) Purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo condiclorometano:metanol 100:0 a 99:1.

173

N-{6-amino-5-[2-(ciclopropiloxi)-5fluorofenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida Ar = 2-(ciclopropiloxi)-5-fluorofenilo EMCL Rt = 3,08 min EM m/z 369 [MH] + Procedimiento B que usa 1,3 equivalentesde 2-(2-ciclopropoxi-5-fluorofenil)-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 90), 2 equivalentes de carbonato de cesio, 0,1 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina) y 1 equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15)

174

N-[6-amino-5-(2-cloro-5- hidroxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida EMCL Rt = 2,39 min EM m/z 344 [MH] + Procedimiento G que usa 2 equivalentesde ácido 2-cloro-5-hidroxifenilborónico, 4 equivalentes de carbonato de sodio y 1equivalente de N-(6-amino-5-yodopiridin2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (Preparación 15) en atanol . agua 1 ml : 1

Ar = 2-cloro-5-hidroxifenilo

RMN de 1H (d6-DMSO):3,31 (s, 3H),5,29 (s, 1H),6,72 (d, 1H),6,79 (dd, 1H),7,22 (d, 1H),7,28 (d, 1H),7,34 (d, 1H),7,50 (d, 1H),9,77 (s, 1H),10,28 (s, 1H). ml. Se recogió el residuo sólido mediantefiltración.

Ejemplo 175 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-hidroxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida

PROCEDIMIENTO H

Se añadió a una solución enfriada de N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2- il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida(Ejemplo 24, 0,087 g, 0,24 mmol) en diclorometano (2 ml) una solución 1 M de tribromuro de boro (0,25 ml, 0,25mmol) en diclorometano. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron10 además 0,2 ml de tribromuro de boro (0,2 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente antes de concentrar a vacío y se inactivó con metanol 85 ml). Después la reacción se concentró a vacíoantes de repartir entre diclorometano (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel desílice eluyendo con 50 : 50 de acetato de etilo : heptano proporcionando el compuesto del título en forma de un

15 sólido de color blanco (0,036 g, 42% de rendimiento).

EM m/z 345 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 2,43 (s, 3H), 5,23 (s a, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H).

Los siguientes ejemplos de la fórmula general: se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento H como se ha descrito anteriormente para elejemplo 175. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de ejemplo.

Nombre R1 Datos Información de la preparación

176

N-[6-Amino-5-[2,3-dicloro-5- hidroxifenil)piridin-2-il]-3metilisoxazol-4-carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4-carboxamida EMCL (2 min) Rt = 1,39 min EM m/z379/381 [MH]+ Usando N-[6-amino-5-[2,3-dicloro-5metoxifenil)piridin-2-il]- 3-metilisoxazol-4carboxamida (ejemplo 29), 2 equivalentesde tribromuro de boro y agitación durante 24horas seguido de una adición adicional de2 equivalentes de tribromuro de boro y agitación durante 24 horas. Se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : metanol 95 : 5).

177

N-[6-Amino-5-[2,3-dicloro-5hidroxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida R1 = 1-metil-1H-pirazol-5carboxamida EMCL Rt = 3,05 min EM m/z378/380 [MH]+ Usando N-[6-amino-5-[2,3-dicloro-5metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol5-carboxamida (ejemplo 7), 3 equivalentes de tribromurode boro y agitación durante 3,5 horasseguido de una adición adicional de 3 equivalentes de tribromuro de boro yagitación durante 3 horas. Se repartió lareacción entre diclorometano (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se separó usando un cartucho de separación de fase. Se recogió algo de precipitado sólido y se purificó usando HPLC preparativa.

Los siguientes ejemplos se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente

Nº de ejemplo. Nombre

R1 Ar

178 N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3- (trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida

179 N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-3- (trifluorometil)isoxazol-4carboxamida R1 = 3-metilisoxazol-4carboxamida

Ejemplo 180

Forma cristalina de N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida

N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida, preparada mediante el procedimeinto descrito en el ejemplo 43 b), se obtuvo en forma cristalina y se caracterizó mediante las siguientes técnicas:

1.

Calorimetría de barrido diferencial (DSC)

2.

Difracción de rayos X en polvo (PXRD)

3.

IR-TF

4.

Raman-FT

Las condiciones experimentales usadas se describen a continuación en el presente documento.

DSC

Una muestra de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida se calentó entre 20y 300ºC a 20ºC por minuto usando un TA Instruments Q1000 DSC en bandejas de aluminio con tapas, con purga de gas nitrógeno.

PXRD

El patrón de difracción de rayos X en polvo se determinó usando un difractómetro de rayos X en polvo Broker-AXLLtd. D4 equipado con un cargador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, rendija de divergencia derayo automática, y un detector PSD Vanetc-1. La muestra se preparó para análisis montando sobre una base demuestra de oblea de silicio de trasfondo bajo. Se hizo girar la muestra mientras se irradiaba con cobre K-alfa1, ratosX (longitud de onda = 1,5418 Ångstroms) actuando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. Se realizaron los análisis funcionando el goniómetro de manera continua establecida durante 0,2 cuentas por segundo por 0,018º deincremento en un intervalo de dos theta de 2º a 50º. Los máximos obtenidos se alinearon contra un patrón dereferencia de silicio. Se seleccionaron los máximos usando un software Bruker-AXS Ltd. Evaluation con un umbral de 1 y una anchura de máximo de 0,3º dos theta. Los datos se recogieron a 21ºC.

Como apreciarán los expertos en la técnica, las intensidades relativas de los diversos máximos dentro de la Tabla 1proporcionada continuación puede variar debido a una serie de factores por ejemplo efectos de orientación decristales en el haz de ratos X o la pureza del material que se está analizando o el grado de cristalinidad de lamuestra. Las posiciones máximas también se pueden desplazar por variaciones en la altura de la muestra pero lasposiciones máximas permanecerán sustancialmente como se ha definido en la Tabla proporcionada. Los expertos en la técnica también apreciarán que las mediciones que usan una longitud de onda diferente darán como resultadodiferentes desplazamientos de acuerdo con la ecuación de Bragg - nA = 2d sin S

Tales patrones de PXRD adicionales generadas por el uso de longitudes de onda alternativas se consideran que sonrepresentaciones alternativas de los patrones de PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y comotal están dentro del alcance de la presente invención.

IR-TF

El espectro de IR se adquirió usando un espectrómetro ThermoNicolet Avatar 360 FTIR equipado con un accesorioATR de reflexión individual Smart Golden Gate ™ (cristal ATR de diamante con óptica de selenuro de cinc) y detector de d-TGS KBr. El espectro se registró a resolución de 2 cm-1 y la adición conjunta de 128 barridos. Se usóla apodización de Happ-Genzel. Debido a que el espectro de TR-TF se registró usando ATR de reflexión individual, no se requirió preparación de la muestra. El uso de ATR IR-TF provocará que las intensidades relativas de bandasinfrarrojas diferirán de las observadas en el espectro IR-TF de absorbancia que usa preparaciones de muestra de disco KBr o de reflexión Pujol. Debido a la naturaleza de ATR IR-TF, las bandas a una menor longitud de onda sonmás intensas que aquellas a mayor número de longitud de onda. El error experimental, salvo que se indique de otramanera, era ± 2 cm-1. Los máximos se recogieron usando el software ThermoNicolet Omnic 6,1a. Las asignaciones de intensidad son relativas a la banda principal en el espectro de manera que no se basan en los valores absolutosmedidos a partir de la condición inicial. Cuando se asignan los máximos de rendija, el valor de intensidad se tomó apartir de la condición inicial pero igualmente la intensidad s asignó con relación a la banda más fuerte en el espectro.

Raman-FT

El espectro Raman se registró usando un espectrómetro Broker Verte3x 70 IR-TF con un módulo Ram II Raman-FT equipado con un láser de 1064nm NdYAG y un detector LN-Germanium. Todos los espectros se registraron usandoresolución de 2 cm-1 y apodización de 4-términos de Blackman-Harris, potencia de 350 mW láser y 2048 barridos. Lamuestra se midió directamente a partir de su vial de vidrio y se expuso a la radiación láser. Los datos se presentancomo intensidad como una función de del desplazamiento de Raman y se corrige para la respuesta del instrumento y frecuencia que depende de la dispersión usando un espectro de luz blanca de una lámpara de referencia que usa la función de corrección Bruker Raman (software Bruker - OPUS 6,0). El error experimental, salvo que se indique deotra manera, era ± 2 cm-1. Los máximos se recogieron usando el software ThermoNicolet Omnic 6,1a. Las asignaciones de intensidad son relativas a la banda principal en el espectro de manera que no se basan en losvalores absolutos medidos a partir de la condición inicial. Cuando se asignan los máximos de rendija, el valor deintensidad se tomó a partir de la condición inicial pero igualmente la intensidad s asignó con relación a la banda más fuerte en el espectro.

Datos de caracterización

Una muestra de 2,189 mg se analizó mediante DSC como se ha descrito anteriormente. El termograma de DSC semuestra en la Figura 1. El material muestra un máximo endotérmico brusco a 158ºC ± 2ºC. El máximo a 158ºC ± 2ºCse debe a la fusión de N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida

El patrón de PXRD para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida se muestraen la figura 2. Los principales máximos característicos, con una intensidad relativa mayor que 4%, se proporcionan en la Tabla 1. Los 5 únicos máximos más intensos para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il}-3metilisoxazol-4-carboxamida son Ángulo 2-Theta (grados): 16,6, 16,8, 23,1, 24,1 y 27,0. El error asociado a estosmáximos es ± 0,1 grados dos theta.

Los máximos de IR-TF se muestran en la tabla 2. El espectro IR-TF se muestra en la Figura 3. Los máximos deRaman-FT se muestran en la Tabla 3. ºC. El espectro de Raman-FT se muestra en la Figura 4.

Tabla 1 Máximos característicos de PXRD para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

Ángulo 2-Theta (grados)

Intensidad relativa (%) Ángulo 2-Theta (grados) Intensidad relativa (%) Ángulo 2-Theta (grados) Intensidad relativa (%)

10,4

4,2 23,1 40,6 29,0 6,2

15,3

14,5 23,7 6,5 29,9 8,1

15,6

4,4 24,1 44,8 30,2 7,5

16,6

100,0 24,5 10,7 31,7 4,4

16,8

36,1 24,7 7,1 32,8 4,8

18,5

5,3 25,1 5,8 33,5 4,0

19,7

6,9 25,6 5,7 34,2 5,2

20,1

9,0 26,1 5,4 37,7 4,1

20,6

10,8 26,6 6,2 41,0 6,4

20,8

5,1 27,0 21,8 41,5 5,7

21,5

6,3 27,3 4,3 47,0 4,9

22,7

4,2 28,7 4,4 47,3 4,8

Tabla 2 Tabla de los máximos de IR-TF para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4carboxamida

Frecuencias de banda de absorción FT IR (cm-1) (w: débil, m: media, s: fuerte)

3489 w

1577 s 1287 m 1064 m 868 m 720 s

3365 m

1526 m 1246 s 1045 m 853 m 692 s

3092 w

1497 m 1214 s 998 s 827 m 683 s

2991 w

1453 s 1196 s 969 m 819 m 675 s

1684 m

1406 s 1167 s 928 m 811 m

1671 m

1374 w 1148 s 921 m 779 s

1618 m

1326 s 1136 s 914 m 773 s

1595 m

1305 m 1109 s 884 m 760 s

El error experimental es ± 2 cm-1

Tabla 3 Tabla de los máximos de Raman-TF para N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol4-carboxamida

Bandas de absorción de Raman-TF (cm-1) (w. débil, m: media, s: fuerte, vs: muy fuerte)

3373 w

1612 vs 1297 m 921 m 633 w 370 w

3126 w

1606 s 1282 m 915 w 615 w 342 m

3084 w

1593 s 1251 m 885 w 590 m 324 w

3069 m

1578 s 1231 m 857 w 560 w 310 w

3007 w

1537 s 1165 w 826 w 527 w 288 w

2990 w

1497 m 1141 w 812 w 501 w 261 w

2941 m

1488 m 1116 w 780 w 486 w 230 w

2847 w

1442 w 1044 m 774 w 465 w 205 m

2717 w

1402 w 1000 w 749 w 447 w 170 w

2558 m

1375 w 967 w 717 w 423 w 75 vs

1679 vs

1328 vs 956 w 686 m 397 w

El error experimental es ± 2 cm-1

Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de ciertos intermedios usados para preparar los ejemplosanteriores.

Preparación 1 3-(2-Cloro-5-metoxifenilpiridina-2,6-diamina

1a) PROCEDIMIENTO I

5 Se añadió a una suspensión de 3-yodopiridina-2,6-diamina (Preparación 44, 2 g, 8,51 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) ácido 2-cloro-5-metoxifenilborónico (0,793 g, 4,25 mmol), carbonato de cesio (2,77 g, 8,51 mmol) y paladio tetraquis (trifenilfosfina) (0,123 g, 0,0125 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 20 minutos. Se añadieron tres porciones adicionales de paladio tetraquis (trifenilfosfina) (0,123 g, 0,0125 mmol) y ácido 2-cloro-5-metoxifenilborónico (0,793 g, 4,25 mmol) a intervalos de 20 minutos. La reacción se calentó

10 a 80ºC durante 18 horas antes de concentrar a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de salmuera (20 ml) antes de secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de acetato de etilo:pentano proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón (1,157 g, 55% de rendimiento).

15 EM m/z 250 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 3,79 (s, 3H), 4,23 (s a, 2H), 4,32 (s a, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,38 (d, 1H)

1b) 3-(2-Cloro-5-metoxifenil)piridin-2,6-diamina también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se añadió a 3-yodopiridin-2,6-diamina (Preparación 44, 3,0 g, 12,8 mmol), ácido 5-metoxi-2-clorofenilborónico (2,62

20 g, 14,0 mmol), carbonato de sodio (1,49 g, 14,0 mmol), etanol (15 ml), agua (15 ml) ytris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (175 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógenotri-tercbutilfosfina (1 M en tolueno, 0,574 ml, 0,574 mmol). La mezcla de color marrón se calentó hasta reflujo y semantuvo hasta la finalización de la reacción por HPLC. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se retiróel etanol mediante destilación a vacío. Después se añadió 2-metiltetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla bifásica se filtró

25 sobre arbocel ™, se extrajo con carbonato ácido de sodio acuoso (20 ml) y se separó. Se extrajo la fase orgánica cinco veces con 10% p/v de ácido cítrico, después se añadió a la fase combinada 2-metiltetrahidrofurano (30 ml)después hidróxido sódico 5 M hasta que se obtiene un pH > 10. Se separaron las fases y la fase orgánica superior se concentró hasta sequedad a vacío obteniendo el producto en forma de un sólido de color beige 2,90 g (91% derendimiento).

30 Preparación 2

3-[2-(Trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina

2a) Se trató una suspensión de 3-yodopiridina-2,6-diamina en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) como el procedimiento I, preparación 1, en un vial de reacción pequeño, sellado (Reacti-vial ™), usando 1,4 equivalentes de

35 ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico, 1 equivalente de carbonato de cesio y 0,07 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). El catalizador se añadió a 75ºC y la reacción se agitó durante 5 horas. Además se añadieron 0,035equivalentes de catalizador, 0,6 equivalentes de carbonato de cesio y se agitaron durante 1,5 horas.

EMCL Rt = 1,58 min EM m/z 270 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 4,87 (s a, 2H), 5,55 (s a, 2H), 5,78 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,33 - 7,64 (m, 3H)

2b) 3-[2-(Trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

5 Se añadió a una suspensión de 3-yodopiridina-2,6-diamina (5 g, 21 mmol), ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico (4,82 g, 23 mmol) y carbonato de sodio (2,48 g, 23 mmol) en etanol (25 ml) y agua (25 ml)tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,292 g, 0,319 mmol) seguido de tri-terc- butilfosfina (solución 1 M en tolueno,0,957 ml, 0,957 mmol). La reacción se calentó hasta 78ºC durante 16 horas antes de enfriar hasta temperaturaambiente y adición de acetato de isopropilo (50 ml). La mezcla bifásica se filtró a través de arbocel ™ y la torta del

10 filtro se lavó con acetato de isopropilo (2 x 25 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con solución acuosa semisaturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y agua (2 x 25 ml) antes de la concentración a vacío. Se añadió tolueno (2 x 25 ml) durante el proceso de concentración y continuó la evaporación hasta sequedad. Se purificó el residuo bruto usando cromatografía el columna de gel de sílice (biotage ™) eluyendo con isopropanol :tolueno 5 : 95 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 90%.

15 Las siguientes preparaciones de la fórmula general:

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento I, como se ha descrito anteriormente para lapreparación 1. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para elprocedimiento mencionado.

Nº de preparación. Nombre.

Ar Datos Información de la preparación

3

2-cloro-5-fluorofenilo EMCL Rt = 1,77 min Usando 1,3 equivalentes de ácido 2-cloro-5-fluorofenil

3-(2-cloro-5fluorofenil)piridina-

EM m/z 238 [MH] + borónico y 0,08 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina).

2,6-diamina

RMN de 1H (CDCl3): 4,15 (s a, 2H), 4,25 (s a, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,98 - 7,20 (m, 3H), 7,45(m, 1H). Se añadió catalizador a 80ºC. Se purificó mediante trituracióncon dietiléter.

4

2,5-dicloro-3-metoxifenilo EMCL Rt = 1,94 min Realizado en un vial de reacción pequeño, sellado

3-(2,5-dicloro-3- metoxifenil)piridin

EM m/z 284 [MH] + (Reacti-vial ™), usando 2 equivalentes de 2-(2,5-dicloro-3-

a-2,6-diamina

RMN de 1H (d6-DMSO): 3,88 (s,3H), 4,95 (s, 2H),5,54 (s, 2H), 5,76(d, 1H), 6,88 (d,2H), 7,14 (s, 1H). metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolano (Preparación 26) y 0,07 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina).Purificado mediante trituración en dietiléter : heptano.

(continuación) (continuación) (continuación)

5

2-clorofenilo EMCL Rt = 1,68 min Usando 1,2 equivalentes de ácido 2-clorofenilborónico y

3-(2-clorofenil) piridina-2,6-

EM m/z 220 [MH] + 0,08 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina).

diamina

RMN de 1H (CDCl3): 4,15 (s a, 2H), 4,25 (s a, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,12(d, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,49 (d,1H). Catalizador añadido a 80ºC. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 80 : 20 a 100 : 0 de acetato de etilo : heptano.

6

2,3,5-triclorofenilo EM m/z 289 [MH] + Usando ácido 2,3,5

3-(2,3,5-

RMN de 1H (d6 triclorofenilborónico, 1,5 equivalentes de carbonato de

triclorofenil)

DMSO): 5,15 (s a, cesio y 0,1 equivalentes de

piridina-2,6

2H), 5,61 (s a, 2H), paladio tetraquis (trifenilfosfina).

diamina

5,75 (d, 1H), 6,91(d, 1H), 7,28 (s,1H), 7,72 (s, 1H) Catalizador añadido a 75ºC. Reacción agitada durante 22 horas a 75ºC. Además 0,003 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina) añadido y agitado a 75ºC durante 18 horas. Purificado mediante recristalización en tolueno.

7

2,5-diclorofenilo EM m/z 254 [MH] + Usando ácido 2,5

3-(2,5-diclorofenil)

RMN de 1H diclorofenilborónico

piridina-2,6

(CDCl3): 4,23 (s a,

diamina

2H), 4,34 (s a, 2H), 6,00 (d, 1H), 7,13(d, 1H), 7,25 (m,1H), 7,33 (s, 1H),7,43 (d, 1H).

8

2,3-dicloro-5-metoxifenilo EMCL Rt = 0,53 min Usando 1,35 equivalentes de (2,3-dicloro-5-metoxi-fenil)

3-(2,3-dicloro-5metoxifenil)

EM m/z 284 [MH] + 4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolano

piridina-2,6diamina

RMN de 1H (d6 – DMSo): 3,8 (s, 2H), 5,0 (s a, 2H), 5,55(s a, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,8 (d, 1H),6,9 (d, 1H), 7,2 (d,1H). (Preparación 24) y 0,08 equivalentes de paladiotetraquis (trifenilfosfina) agitadodurante 3 horas.

9

3,5-diclorofenilo EM m/z 254 [MH] + Usando ácido 3,5

3-(3,5-diclorofenil)

RMN de 1H (d6- diclorofenilborónico, 2,3 equivalentes de carbonato de

piridina-2,6-

DMSO): 5,3 (s a, cesio y 0,1 equivalentes de

diamina

2H), 5,65 (s a, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m, 3H). paladio tetraquis (trifenilfosfina). Reacción agitada a 80ºC durante 2 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 63:35 deacetato de etilo:heptano

10

2,4-diclorofenilo EMCL Rt = 5,88 min Usando 1,5 equivalentes de ácido 2,4-diclorofenilborónico,

3-(2,4-diclorofenil) piridina-2,6-

EM m/z 254 [MH] + 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y 0,01 equivalentes de

diamina

RMN de 1H (d6-DMSO): 5,00 (s a,2H), 5,59 (s a, 2H), 5,8 (d, 1H), 5,77 (d,1H), 6,90 (d, 1H),7,31 (d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,64 (d,1H) paladio tetraquis (trifenilfosfina). Reacción agitada a 80ºC durante 16 horas.

11

2-cloro-5(trifluorometoxi)fenilo EMCL Rt = 1,04 min Usando 1,5 equivalentes de ácido 2-cloro-5-

3-[2-cloro-5- (trifluorometoxi)fe

EM m/z 304 [MH] + (trifluorometoxi)fenilborónico, 1,08 equivalentes de carbonato

nil]piridina-2,6diamina

RMN de 1H (CDCl3): 4,18 (s a, 2H), 4,33 (s a, 2H), 6,02 (d, 1H), 7,13(m, 2H), 7,23 (m,1H), 7,52 (d, 1H).La estructura se confirmó mediante técnicas de RMN de gHSQC (Coherencia Cuántica Individual Homonuclear) de cesio y 0,08 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 2 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 60:40 a 20:80 de heptano: acetato de etilo, seguido detrituración con t-butil metiléter

12

5-cloro-2(trifluorometoxi)fenilo RMN de 1H (CDCl3): 4,21 (s a, Realizado en un vial de reacción pequeño, sellado

3-[5-cloro-2

2H), 4,33 (s a, 2H), (Reacti-vial ™), usando 2,44

(trifluorometoxi)fe

6,00 (d, 1H), 7,11 equivalentes de una mezcla de

nil]piridina-2,6

(d, 1H), 7,30 - 7,33 ácido 5-cloro-2

diamina

(m, 2H), 7,41 (s,1H). (trifluorometoxi)fenilborónico y su regioisómero correspondiente, ácido 2-cloro5-(trifluorometoxi)fenilborónico(preparación 35), 1,1 equivalentes de carbonato de cesio y 0,08 equivalentes depaladio tetraquis (trifenilfosfina). Catalizador añadido a 75ºC. Agitado durante 4,5 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 70:30 a 40:60 de heptano:acetato de etilo. Regioisómerosseparados.

13 3-[2-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6diamina

2-fluoro-5(trifluorometoxi)fenilo RMN de 1H (d6-DMSO: 5,18 (s a,2H), 5,67 (s a, 2H), 5,81 (d, 1H), 7,02(d, 1H), 7,29 - 7,37(m, 3H). La estructura se confirmó mediante técnicas de RMN de gHSQC (Coherencia Cuántica Individual Homonuclear) Usando 2,6 equivalentes de ácido 2-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenilborónico (Preparación 36), 1,1 equivalentes de carbonato de cesio y 0,078 equivalentes de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Agitado durante 2 horas. Catalizador añadido a 75ºC. Agitado durante 4 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 65:35 a 25:75 de heptano: acetato de etilo.

Preparación 14 3-(2,3-Diclorofenil)piridina-2,6-diamina

5 Se añadió a una suspensión de 3-bromopiridina-2,6-diamina (0,376 g, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (6 ml) ácido 2,3-diclorofenilborónico (0,573 g, 3,00 mmol), carbonato de potasio (0,552 g, 4,00 mmol) y paladio tetraquis (trifenilfosfina) (0,115 g, 0,01 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 18horas. Se añadieron además paladio tetraquis (trifenilfosfina) (0,115 g, 0,01 mmol) y ácido 2,3-diclorofenilborónico(0,573 g, 3,00 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas adicionales antes de concentrar a vacío. Se

10 recogió el residuo en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de K2CO3 antes de secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendocon 99:1 de diclorometano:metanol, después se recristalizar en tolueno proporcionando el compuesto del título(0,180 g, 35% de rendimiento).

P. de F. 170 - 172ºC.

15 EMCL Rt = 0,97 min

EM m/z 254 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 5,00 (s a, 2H), 5,60 (s a, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H)

Preparación 15

20 N-(6-Amino-5-yodopiridin-2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida

PROCEDIMIENTO J Se añadieron a una suspensión de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (0,400 g, 3,15 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml, 3,15 mmol) dos gotas de dimetilformamida. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas.Después la reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (10 ml). Se disolvió elresiduo en CH3CN para preparar una solución 0,25 M. Se añadieron 7,12 ml de la solución 0,25 M de cloruro de

5 ácido (1,78 mmol) en CH3CN a una solución enfriada de 3-yodo-piridin-2,6-diamina (Preparación 44, 0,380 g, 1,62 mmol) y lutidina (0,272 ml, 2,43 mmol) en CH3CN (20 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y seagitó durante 24 horas antes de concentrar a vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua antes de secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. El residuo se trituró con diclorometano proporcionando elcompuesto del título (0,258 g, 46% de rendimiento).

10 RMN de 1H (d6-DMSO): 2,39 (s, 3H), 5,83 (s a, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,43 (s, 1H)

La estructura se confirmó mediante técnicas de RMN NOESY (Efecto Overhauser Nuclear).

Las siguientes preparaciones de la fórmula general:

se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento J, como se ha descrito anteriormente para la15 preparación 15. Salvo que se indique de otra manera, los detalles de la preparación son como los descritos para el procedimiento mencionado.

Nº de preparación. Nombre.

R1 Datos Información de la preparación

16

1-metil-1H-pirazol-5-ilo RMN de 1H (d6-DMSO): 4,06 (s, Usando 1,75 equivalentes de lutidina y 1,4 equivalentes de cloruro de ácido

N-(6-Amino-5

3H), 5,84 (s a, 2H), preparado a partir de ácido 1-metil-1H

yodopiridin-2-il)-1

7,15 (d, 1H), 7,19 pirazol-5-carboxílico

metil-1H-pirazol-5

(s, 1H), 7,48 (s,

carboxamida

1H), 7,89 (d, 1H),10,32 (s a, 1H).

17

1-etil-1H-pirazol-5-ilo EMCL Rt = 1,03 min Procedimiento G que usa 1,75 equivalentes de lutidina y 1 equivalente

N-(6-Amino-5yodopiridin-2-il)-1-

EM m/z 358 [MH] + de cloruro de ácido preparado a partir deácido 1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico

etil-1H-pirazol-5carboxamida

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,31 (t,3H), 4,50 (c, 2H),5,84 (s a, 3H), 7,12(d, 1H), 7,18 (s,1H), 7,50 (s, 1H),7,86 (d, 1H), 10,31(s a, 1H). cloruro de ácido preparado usando cloruro de oxalilo a temperatura ambientedurante 72 horas. Purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 65 : 35 a 60 : 30 deheptano:acetato de etilo.

Preparación 18 N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2-il}-3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxamida y N20 {6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2-il}-3-metil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,120 g, 1,37 mmol) a una solución de ácido 3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hpirazol-4-carboxílico y ácido 3-metil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxílico (Preparación 19 como unamezcla de regioisómeros, 0,320 g, 1,25 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y la5 reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. Se disolvió el residuo en 1,67 ml de CH3CN para preparar una solución 1 M. Se añadieron 0,1 ml de la solución 1 M de cloruro de ácido (1,1 mmol) a una solución de 3-[2(trifluorometoxi)fenil]piridina-2,6-diamina (Preparación 2, 0,2 g, 0,743 mmol) y lutidina (0,133 ml, 1,19 mmol) enCH3CN (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente y durante 18 horas después se concentró a vacío y se 10 repartió entre diclorometano y agua. Se separaron las fases usando un cartucho de separación de fases, y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con

66:33 de acetato de etilo:heptano proporcionando los compuestos del título en forma de una mezcla de los regioisómeros N1 y N2 (0,1 g, 27% de rendimiento).

EMCL Rt = 1,71, 1,74 (dos máximos, uno de cada regioisómero)

15 EM m/z 508 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 0,0 (d, 9H), 0,84 (m, 2H), 2,41 (s, 1,6H), 2,60 (s, 1,4H), 3,60 (m, 2H), 5,31 (s a, 2H), 5,37 (s,1,1H), 5,47 (s, 0,9H), 7,30 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,28 (s, 0,4H), 8,70 (s, 0,6H), 9,87 (s, 0,4H 1), 9,92 (s, 06H)

Preparación 19

Se añadió a una solución de 3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 3-metil-2-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 20 como una mezcla de regioisómeros, 0,526 g,1,85 mmol) en metanol (10 ml) y agua (5 ml) hidróxido de litio (0,233 g, 5,55 mmol). La reacción se agitó a

25 temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar a vacío. El residuo oleoso se acidificó con HCl acuoso 2 N e inmediatamente se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacíoproporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de los regioisómeros N1 y N2 (0,320 g, 68% de rendimiento). Los regioisómeros no se separaron.

EM m/z 255 [MH] +

30 RMN de 1H (d6-DMSO): 0,01 (s, 9H), 0,87 (t, 2H), 2,37 (s, 1,5H), 2,55 (s, 1,5H), 3,3 (s a, 1H), 3,57 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,80 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H)

Preparación 20 3-Metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 3-metil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol4-carboxilato de etilo

Se añadió a una solución de 3-metil-1-H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 21, 1 g, 6,48 mmol) en

5 tetrahidrofurano (THF, 10 ml) hidruro de sodio (0,285 g, 7,14 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,190 g, 7,14 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambientedurante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío en forma de una mezcla de los regioisómeros N1 y N2 (1,57 g, 85% de rendimiento).

10 Los regioisómeros no se separaron.

RMN de 1H (d6-DMSO): 0,01 (s, 9H), 0,89 (t, 2H), 1,23 (m, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,56 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,24 (m, 2H),5,40 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 7,87 (s, 0,5H), 8,43 (s, 0,5H)

Preparación 21

3-Metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Se añadió a una solución de ácido 3-metil-1-H-pirazol-4-carboxílico (2,986 g, 23,68 mmol) en etanol (20 ml) ácido sulfúrico concentrado (1 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente,y después se vertió en una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El producto

20 cristalizó tras reposo (2,105 g, 58% de rendimiento).

EM m/z 155 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 1,36 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,32 (c, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,22 (s a, 1H)

Preparación 22

1-Bromo-3-cloro-5-metoxibenceno

Se añadió a una solución de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (25 g, 120 mmol) en metanol (800 ml) metóxido desodio (64 g, 1180 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 9 días. Después la reacción se concentró a vacíohasta un quinto del volumen (150 ml), se enfrió y se añadió agua (1000 ml). La mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 150 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se

evaporaron proporcionando el compuesto del título (24,6 g). RMN de 1H (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), EMCG Rt = 3,86 min EM m/z 222 [MH] + Preparación 23 1-Bromo-2,3-dicloro-5-metoxibenceno

Se agitaron 1-bromo-3-cloro-5-metoxibenceno (Preparación 22, 6,0 g, 27 mmol) y ácido triclorisocianúrico (2,3 g, 9,9mmol) en dimetilformamida (100 ml) a 50ºC durante 3 horas. Se añadió N-heptano y la mezcla se filtró para retirar

10 las impurezas solubles. Después la mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 90:10 de heptano : acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,0 g).

RMN de 1H (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), EMCG Rt = 4,60 min

15 EM m/z 256 [MH] + Preparación 24 2,(2,3-Dicloro-5-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolano

Se combinaron 1-bromo-2,3-dicloro-5-metoxibenceno (Preparación 23, 1,3 g, 5,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g,

20 5,6 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 15 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,37 g, 0,51 mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (10 ml) durante 5 horas a 83ºC en un recipiente sellado. Después la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo con dietiléter. Se secó el extracto orgánico y se evaporó. El residuo se agitó en nheptano, se filtró y se evaporó. Esta reacción ser realizó tres veces y el material bruto se combinó para purificaciónmediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 90:10 de heptano : acetato de etilo

25 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,1 g).

RMN de 1H (CDCl3): 1,40 (s, 12H), 3,80 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H)

EMCG Rt = 5,78 min

EM m/z 304 [MH] +

Preparación 25

30 1-Bromo-2,5-dicloro-5-metoxibenceno Se agitaron 1-bromo-2,5-dicloro-3-fluorobenceno (40 g, 160 mmol) y metóxido de sodio (44,3 g, 820 mmol) enmetanol (500 ml) a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente después se inactivócon agua (500 ml). La mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó

5 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 g). RMN de 1H (CDCl3): 3,90 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 7,26 (d, 1H). EMCG Rt = 4,58 min EM m/z 256 [MH] + Preparación 26

10 2-(2,5-Dicloro-3-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolano

Se combinaron 1-bromo-2,5-dicloro-3-metoxibenceno (Preparación 25, 10 g, 39 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,9 g, 43 mmol), acetato de potasio (11,5 g, 117 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (2,8 g, 4,0mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (100 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos15 antes de calentar hasta 80ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua (500 ml) y diclorometano (3 x 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (300 ml), sesecaron sobre Na2SO4 y se evaporaron proporcionando un aceite de color negro. El residuo se disolvió en dietiléter(200 ml) y se filtró sobre un lecho de gel de sílice proporcionando un aceite de color verde. Estos se purificó usandocromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 88:12 de heptano : dietiléter proporcionando el compuesto

20 del título en forma de un sólido de color blanco (5,6 g).

RMN de 1H (CDCl3): 1,40 (s, 12H), 3,89 (s, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,20 (s, 1H)

EMCG Rt = 5,75 min

EM m/z 304 [MH] +

Preparación 27

25 3-Bromo-5-clorobenceno-1,2-diol

Se añadió a una suspensión agitada de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (49,5 g, 0,21 mol) en NaOH acuoso0,5N (500 ml, 250 mmol) a 40ºC gota a gota peróxido de hidrógeno (21,4 g de una solución acuosa al 35%, 220mmol) durante 15 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura

30 ambiente, se diluyó con NaOH acuoso (200 ml) y se lavó con dietiléter (3 x 300 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH 2 y se extrajo con dietiléter (3 x 200 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, selavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuestodel título en forma de un sólido de color rojo/marrón (46,0 g, 99% de rendimiento).

RMN de 1H (CDCl3): 5,40 (s, 1H), 5,55 (s a, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,05 (s, 1H) EM m/z 224 [MH] +

P. de F. 71 - 73ºC Preparación 28 5-Bromo-7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

Se añadió a una solución de 1,2-dibromoetano (1,44 ml, 16 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (96 mg, 2,5 mol %)en agua (8 ml) a reflujo en nitrógeno una mezcla de 3-bromo-5-clorobenceno-1,2-diol (Preparación 27, 2,68 g, 12mol) y NaOH (1,06 g, 26,2 mmol) en agua (10 ml) durante 4 horas, y la mezcla resultante se agitó durante toda una

10 noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con dietiléter (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. La purificaciónmediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 90:10 de pentano:diclorometano, produjo el compuesto del títuloen forma de un aceite de color amarillo que cristalizó tras reposo en un sólido de color amarillo (1,78 g, 60% de rendimiento).

15 RMN de 1H (CDCl3): 4,27 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (d, 1H)

P. de F. 56,5 - 58,0ºC

Preparación 29

Ácido (7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)borónico

20 Se añadió a una solución agitada de 5-bromo-7-cloro-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina (Preparación 28, 1,5 ml, 6 mmol) en Et2O (45 ml) en nitrógeno a -70ºC n-butillitio (2,63 ml de una solución 2,5 M en hexano, 6,6 mmol) y la mezcla seagitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (60 ml) y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos combinados a vacío. El residuo se recogió en NaOH acuopso 1 M y se lavó con dietiléter (100 ml). La fase acuosa se acidificó después con HCl

25 acuoso 2 N (pH 2) y se extrajo con dietiléter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,12 g, 87% de rendimiento).

RMN de 1H (CDCl3): 4,30 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,62 (2H, s), 6,99 (d, 1H), 7,37 (d, 1H)

P. de F. 125 - 127ºC

30 Preparación 30

2-[2-(Difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano Se combinaron 1-bromo-2-difluorometoxibenceno (0,5 g, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,854 g, 3,36 mmol), acetato de potasio (0,88 g, 8,97 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,0916 g, 0,112 mmol) y se agitaron en dimetilformamida (12 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de

5 calentar hasta 70ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de salmuera antes de secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío proporcionando el compuesto del título bruto (1,15 g).

EM m/z 271 [MH] +

Preparación 31

10 2-[2-(Difluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano

Se combinaron 1-bromo-2-difluorometilbenceno (2,5 g, 12 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,47 g, 13,6 mmol), acetatode potasio (3,56 g, 36,2 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,884 g, 121 mmol) y se agitaronen dimetilsulfóxido (25 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de calentar hasta

15 80ºC durante 10 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre dietiléter y agua. Se retiró el material insoluble mediante filtración después el extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título bruto.

La estructura se demostró en la siguiente etapa en la síntesis.

20 Preparación 32

1-Metil-1H-1,2,3-triazol

Se añadió metóxido de sodio, preparado a partir de sodio (1,8 g, 79,8 mmol) y metanol (30 ml) a una soluciónenfriada de 1H-1,2,3-triazol (5 g, 72,5 mmol) y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Después se añadió gota a gota

25 yodometano (5 ml, 79,8 mmol) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y NaOH acuoso 1 M. Se secó el extractoorgánico sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,5 g, 42% de rendimiento).

RMN de 1H (CDCl3): 4,11 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,69 (s, 1H)

30 Preparación 33

1-Metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído Se añadió a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (Preparación 32, 0,1 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 10 ml) a -78ºC gota a gota n-butillitio 1,6 M (0,9 ml, 1,4 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Lareacción se agitó -78ºC durante 30 minutos, después se añadió dimetilformamida (0,14 ml, 1,8 mmol). La reacción

5 se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice,eluyendo con 95:5 a 100:0 de diclorometano:metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,04 g, 30% de rendimiento).

10 RMN de 1H (CDCl3): 4,10 (s, 3H), 7,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)

Preparación 34

Ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico

Se añadió a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído (Preparación 33, 5 g, 45 mmol) e hidróxido de

15 sodio (8,59 g, 215 mmol) en agua (120 ml) a 15ºC gota a gota una solución de permanganato de potasio (5,83 g, 36,9 mmol) en agua (120 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentóhasta reflujo durante 1 hora. La reacción se filtró y el filtrado se acidificó hasta pH 3 con HCl concentrado antes deextraer con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera acuosasaturada, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título.

20 EMCL Rt = 1,72 min

EM m/z 128 [MH] +

RMN de 1H (d4-CD3OD) : 4,31 (s, 3H), 8,14 (s, 1H)

Preparación 35

Ácido [5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]borónico

Se agitaron eterato de trifluoruro de boro (0,415 ml, 3,56 mmol) y borato de trimetilo (0,794 ml, 7,12 mmol) endietiléter (10 ml) durante 10 minutos formando dimetoxifluoroborano in situ.

Se añadió a una solución del 4-cloro(trifluorometoxi)benceno (2,0 g, 10,18 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF, 30ml) a -78ºC, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA, 1,24 g, 10,7 mmol) seguido de una solución 1,3 de sec-butil litio30 en ciclohexano (7,63 ml, 10,7 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas en nitrógeno. A esta mezcla de reacción a -78ºC, se añadió después gota a gota la mezcla de dimetoxifluoroborano formada previamente. La reacción se

agitó a -78ºC durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se inactivócon agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con dietiléter (4 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicoscombinados sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Para purificar, el residuo se disolvió en dietiléter (10 ml) y selavó con una solución acuosa de NaOH al 10% (50 ml). La fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo

5 (3x 40 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío proporcionando una mezcla del compuesto del título y su correspondiente regioisómero en forma de un sólido de color blanco (0,862 g).

EMCL Rt = 1,42 min

EM m/z 239 [MH] -

10 Preparación 36

Ácido [2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]borónico

Se agitaron eterato de trifluoruro de boro (0,453 ml, 3,89 mmol) y borato de trimetilo (0,867 ml, 7,77 mmol) entetrahidrofurano anhidro (THF, 10 ml) durante 10 minutos formando dimetoxifluoroborano in situ.

15 Se añadió a una solución del 4-fluoro(trifluorometoxi)benceno (2,0 g, 11,1 mmol) en THF seco (THF, 30 ml) a -78ºC, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA, 1,36 g, 11,7 mmol) seguido de una solución 1,4 de sec-butil litio en ciclohexano (8,33 ml, 11,7 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas en nitrógeno. A esta mezcla de reacción a 78ºC, se añadió después gota a gota la mezcla de dimetoxifluoroborano formada previamente. La reacción se agitóa - 78ºC durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se inactivó con

20 agua (10 ml). El volumen de la mezcla de reacción se redujo a vacío, después el residuo se disolvió en dietiléter (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaOH al 10% (50 ml). La fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetatode etilo (3x 40 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un regioisómero individual (1,51 g).

EMCL Rt = 1,38 min

25 EM m/z 223 [M] -

Preparación 37

Ácido 3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico y ácido 3-(metoximetil)isoxazol-5-carboxílico

Se añadió a una solución del éster metílico del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico y éster metílico del ácido

30 3-(metoximetil)isoxazol-5-carboxílico preparada como una mezcla de regioisómeros de isoxazol (Preparación 38, 2,0 g, 2,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,5 g, 12,5 mmol en 5 ml de agua) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a vacío, y elresiduo se repartió entre t-butilmetiléter (80 ml) y agua (30 ml). Se separó la fase acuosa y se acidificó con ácidoclorhídrico concentrado antes de extraer con t-butilmetiléter. Después se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se

35 concentró a vacío proporcionando una mezcla 1:5 de regioisómeros. Se disolvió el sólido en t-butilmetiléter (10 ml) y se añadió heptano (10 ml). Los licores de recristalización se concentraron a vacío proporcionando una mezcla deregioisómeros de isoxazol, enriquecido el producto deseado proporcionando una relación 1:3 (0,3 g, 16% de

rendimiento) RMN de 1H (CDCl3): 3,36 (s, 2,25H), 3,45 (s, 0,75H), 4,55 (s, 1,5H), 4,75 (s, 0,5H), 7,04 (s, 0,75H), 8,96 (s, 0,25H) Preparación 38 Éster metílico del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico y éster metílico del ácido 3-(metoximetil)isoxazol-5

carboxílico

Se añadió a una solución enfriada de cloruro de N-hidroxi-2-metoxietanimidoílo (Preparación 39, 2,0 g, 16,19 mmol)y propiolato de metilo (0 ml, 33,0 mmol) en tolueno (20 ml) gota a gota diisopropiletilamina (3 ml, 17,0 mmol). Lareacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron t- butilmetiléter (50 ml) y agua (50 ml) a la

10 mezcla y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta pH 1 - 2 con ácido clorhídrico 2 M. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío proporcionando los compuestos del título en forma de una mezcla inseparable de regioisómeros de isoxazol (2,0 g, 72% de rendimiento)

RMN de 1H (CDCl3): 3,41 (s, 2,55H), 3,48 (s, 0,45H), 3,89 (s, 2,55H), 3,98 (s, 0,45H), 4,59 (s, 1,7H), 4,79 (s, 0,3H),7,06 (s, 0,84 H), 8,90 (s, 0,15H).

15 Preparación 39

Cloruro de N-hidroxi-2-metoxietanimidoílo

Se añadió a una solución enfriada de metoxiacetaldehído oxima (Preparación 40, 1,5 g, 16,84 mmol) en tolueno (7ml) N-clorosuccinimida (2,3 g, 17,22 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La

20 reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre t-butilmetiléter (100 ml) y agua (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite decolor incoloro (2,0 g, 96% de rendimiento)

RMN de 1H (CDCl3): 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 8,61 (s a, 1H).

Preparación 40

25 Metoxiacetaldehído oxima

Se añadió a una solución enfriada de metoxiacetaldehídodimetilacetal (5 g, 41,63 mmol) en metanol (20 ml) unasolución de clorhidrato de hidroxilamina (2,9 g, 41,73 mmol) en agua (10 ml). La reacción se agitó a temperaturaambiente durante 18 horas. Después a la reacción se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,67 g,

30 41,6 mmol en 10 ml de agua) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el metanol a vacío y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 5 - 6, antes de extraer con t-butilmetiléter, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla 1,5:1 de isómeros E/Z (2,64 g, 71% de rendimiento)

RMN de 1H (CDCl3): 3,4 (s, 3H), 4,05 (d, 1,2H), 4,3 (d, 0,8H), 6,9 (t, 0,4H), 7,5 (t, 0,6H), 8,55 (s a, 0,6H), 8,85 (s a, 35 0,4H).

Preparación 41 Ácido 5-(metoximetil)isoxazol-4-carboxílico

Se agitó 5-(metoximetil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 42 g, 1,8 g, 11 mmol) en una mezcla 1:1:1 deácido clorhídrico concentrado (2 ml), ácido acético (2 ml) y agua (2 ml) a reflujo durante 6 horas. Se añadió acetona5 (6 ml) y se concentró la mezcla a vacío. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,4 g, 85% de rendimiento)

EMCL Rt = 0,86 min

EM m/z 157 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 3,52 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 8,61 (s, 1H). 10 Preparación 42

5-(Metoximetil)isoxazol-4-carboxilato de metilo

Se añadió a una solución de 2-[(dimetilamino)metilen]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (Preparación 43, 5,2 g, 1,8 g, 26 mmol) en metanol (55 ml) clorhidrato de hidroxilamina (1,8 g, 25 8 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante15 7 horas. La reacción se concentró a vacío. El residuo sólido se purificó mediante trtituración con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (3,6 g, 18% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3): 3,48 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 8,53 (s, 1H). EMCL Rt = 1,06 min EM m/z 172 [MH] + 20 Preparación 43 2-[(Dimetilamino)metilen]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo

Se añadió 4-metoxisacetoacetato de metilo (9 ml, 70 mmol) a dimetilformamida dimetilacetal (18,8 ml, 139 mmol) y lareacción se agitó a 90ºC durante 2 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. La

25 reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 70:30 a 100:0 de acetato de etilo:heptano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (7,68 g, 50% de rendimiento).

RMN de 1H (CDCl3): 2,87 (s a, 3H), 3,25 (s a, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,74 (s, 1H).

Preparación 44 3-Yodo-piridina-2,6-diamina

44a) Se añadió a una solución de 2,6-diaminopiridina (20 g, 0,18 mol) en 2-metil-tetrahidrofurano (400 ml) carbonatode potasio (25,3 g, 0,18 mol). A esta suspensión se añadió una solución de yodo (46,6 g, 0,18 mol) en 2-metil5 tetrahidrofurano (100 ml) gota a gota durante 1 hora. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de un lecho de celita, y el filtrado se recogió y se lavó con agua (200 ml) y soluciónacuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío demanera azeotrópica con diclorometano proporcionando un sólido de color marrón claro. El sólido se agitó en metanol(500 ml) durante 15 minutos. La suspensión se filtró y el filtrado se recogió y se concentró a vacío. El residuo se

10 agitó con metanol (50 ml) durante otros 15 minutos. El sólido se recogió mediante filtración y se secó proporcionando 14,3 g de de un sólido de color blanquecino. El filtrado se concentró a vacío y se agitó de nuevo conmetanol (15 ml). Se filtró el sólido resultante proporcionando 12,2 g de sólido. Estos dos lotes se combinaronproporcionando 26,5 g del compuesto del título (62%).

RMN de 1H (d6-DMSO): 5,42 (s, 2H), 5,56 (2, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,36 (d, 1H)

15 44b) 3-Yodo-piridin-2,6-diamina también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se añadió a una solución de alcohol desnaturalizado metilado (3 - 5% de metanol en etanol, 200 ml) y triteilamina(25,4 ml, 183 mmol) 2,6-diaminopiridina (20 g, 183 mmol) y el contenido se agitó durante 30 minutos obteniendo una solución. Después se añadió una solución de yodo (46,5 g, 183 mmol) en alcohol desnaturalizado metilado (300 ml)gota a gota durante 2,5 - 3,5 horas, manteniendo la temperatura a 25ºC y la reacción se dejó agitar durante 2 hors

20 adicionales. Se añadió una solución acuosa p/v al 10% de tiosulfato de sodio (20 g en 200 ml de agua) y la reacción se dejó agitar durante 1,5 horas. La suspensión se filtró y los compuestos orgánicos se concentraron a 40ºC a vacíocon la adición de agua para mantener un volumen entre 10 ml/g y 25 ml/g hasta que se retiró todo el etanol y seprodujo una suspensión de color beige. La suspensión se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título (55%).

25 Preparación 45

Trifluoro-acetaldehído oxima

Se añadió lentamente a una solución de trifluoroacetaldehídometil hemiacetal (10 g, 77 mmol) y clorhidrato dehidroxilamina (5,50 g, 79 mmol) en metanol (15 ml y agua (35 ml) a 0ºC hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%)30 (18 ml). Después la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 16 horas. Se añadió heptano (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se acidificó después mediante la adición de ácido clorhídrico (solución acuosa 6 M) (30 ml) después se extrajo con dietiléter (2 x 100 ml). Se combinaron losextractos orgánicos y se secaron sobre Na2SO4 anhidro (s), se filtraron y se evaporaron a presión atmosféricaproporcionando el compuesto del título en forma de un eterato 1:2, en forma de un aceite incoloro (16,77 g, que

35 contenía 7,5 g de oxima, 86,3% de rendimiento). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (CDCl3): 7,45 - 7,50 (m, 1H), 9,58 (s, 1H).

Preparación 46

Bromuro de (1Z)-2,2,2-trifluoro-N-hidroxietanimidoílo Se añadió a una solución enfriada con hielo de trifluoroacetaldehído oxima (Preparación 45, 16,77 g de un eterato

2:1 que contiene 7,5 g, 66,3 mmol de la oxima) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) una solución de Nbromosuccinimida (12 g, 67 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml), gota a gota durante un período de 45

5 minutos. Después la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. Se añadieron dietiléter (150 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro (s), se filtró y se evaporó a presión atmosférica proporcionando el compuesto del título en forma de un eterato 1:1,5, en forma de un aceite de color amarillo (17,4 g, que contiene 12,0 g de oxima, 94% de rendimiento). Elmaterial se recogió sin purificación adicional.

10 RMN de 1H (CDCl3): 8,02 (s, 1H).

Preparación 47

Éster etílico del ácido 3-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico

Se añadió a una solución de acrilato de dimetilamino (5,0 g, 35 mmol) en tolueno (50 ml) bromo-oxima (Preparación

15 46, 6,0 g más éter, 31 mmol), gota a gota, y la solución resultante se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, después se añadieron t-butilmetiléter (60 ml) y agua(20 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido (20 ml), después agua (20 ml)y salmuera (10 ml). Después se secó la fracción orgánica sobre Na2SO4 anhidro (s), se filtró y se evaporó a vacíoproporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja / marrón (4,65 g, 72% de

20 rendimiento). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (CDCl3): 1,35 (t, 3H), 4,36 (c, 2H), 9,03 (s, 1H).

Preparación 48

Ácido 3-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico

25 Se calentaron conjuntamente el éster etílico del ácido 3-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico (Preparación 47, 1,00 g, 4,78 mmol), ácido acético glacial (4 ml), ácido clorhídrico concentrado (2 ml, 20 mmol) y agua (2 ml, 200 mmol) coonagitación a 70ºC durante 2 horas. Se retiraron los disolventes por evaporación a vacío y el residuo se dejó en reposoa temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua (40 ml) y t-butilmetiléter (80 ml) y se separaron lasfases. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 anhidro (s), se

30 filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color marrón (70 mg, 8% de rendimiento). El material se recogió sin purificación adicional.

Preparación 49

[2-(Trifluorometoxi)-5-fluoro-1-bromo]benceno Se añadió gota a gota a una solución agitada de 3-bromo-4-trifluorometoxianilina (30,0 g, 0,12 mol) en ácido

clorhídrico (solución acuosa 6 N) (300 ml) una solución de nitrito de sodio (9,7 g, 0,14 mol) en agua (30 ml) a 0ºC. La

mezcla resultante se agitó a 0 - 5ºC durante 1 hora hasta que el sistema de reacción se volvió transparente.

5 Después se añadió gota a gota ácido trifluoroborónico (solución acuosa al 40%) (90 ml) durante 15 minutos. La

mezcla resultante se agitó de nuevo a 0 - 5ºC durante 1 hora después se filtró. La torta del filtro se lavó con agua fría

(100 ml) y dietiléter (100 ml), después se secó a vacío proporcionando la sal tetrafluoroborato de hidrazinio en forma

de un sólido de color blanco (35 g, 84%). Este sólido (8,5 g, 0,024 mol) se calentó lentamente hasta 140ºC y se

mantuvo a esta temperatura durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta10 temperatura ambiente y se destiló a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite

incoloro (4,86 g, 78%).

RMN de 1H (CDCl3): 7,02 - 7,09 (m, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H).

EMCL (30 min) Rt = 6,9 min EM m/z 258 [MH +]

Preparación 50

15 Ácido [2-(trifluorometoxi)-5-fluorofenil]borónico

Sse añadió gota a gota una solución de bromuro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano) (83 ml,0,166 mol) a una solución agitada de 2-(trifluorometoxi)-fluoro-1-bromobenceno (preparación 49, 27,6 g, 0,107 mol)en tetrahidrofurano anhidro (125 ml) a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a20 temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió borato de trisopropilo (26,1 g, 0,139 mol) gota a gota a 10ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió gota a gota ácidotrifluoroborónico (solución acuosa al 1 M) (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30minutos. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo además con acetatode etilo (2 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en

25 hidróxido de potasio (solución acuosa al 10%) (50 ml) y se extrajo con dietiléter (2 x 150 ml). La fase acuosa separada se acidificó hasta pH ~ 4 mediante la adición de ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N) (100 ml) y seextrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando un sólido de color blanquecino (5,82 g, 24%).

RMN de 1H (d6-DMSO): 7,23 - 7,32 (m, 3H), 7,53 - 7,53 (m, 1H), 8,36 (s a, 1H).

30 EM m/z 223 [MH] -

Preparación 51

3-(5-Fluoro-2-propoxifenil)-piridina-2,6-diamina

Se añadió a una suspensión de 3-yodopiridina-2,6-diamina (Preparación 44, 1,5 g, 6,38 mmol) en etanol (5 ml) yagua (5 ml) ácido 5-fluoro-2-propoxifenilborónico (1,6 g, 8,10 mmol) y carbonato de sodio (744 mg, 7,02 mmol), después la suspensión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en nitrógeno. Se añadieron paladio (0)5 bis(dibencilidenacetona) (0,088 g, 0,153 mmol) y tri-terc-butilfosfina (solución 1 M en tolueno, 1,28 ml, 1,28 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 6 horas antes de concentrar a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) después salmuera (50 ml) antes de secar sobre MgSO4 anhidro, filtrando y concentrando a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 1:9 a 8:2 de acetatode etilo:heptano proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (0,591 g, 35% de

10 rendimiento).

EMCL (2 min) Rt = 0,98 min, EM m/z 262 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO): 0,88 (t, 3H), 1,57 - 1,66 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,87 (s a, 2H), 5,50 (s a, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,93(dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 2H).

Preparación 52

15 2-[5-Metil-2-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano

Se combinaron 1-bromo-5-metil-2-trifluorometoxibenceno (1,0 g, 3,92 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,49 g, 5,88mol), acetato de potasio (1,54 g, 15,7 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,287 g, 0,392mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (25 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos

20 antes de calentar hasta 100ºC durante 10 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre terc-butilmetiléter (100 ml) y agua (100 ml). Se retiró el material insoluble mediante filtración después el extracto orgánico se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color marrón (895 mg, 76%). Se recogió el material sin purificación adicional para la siguiente fase.

Preparación 53

25 2-Bromo-1-cloro-4-metoximetil-benceno

Se añadió a una solución agitada de 4-cloro-3-bromofenil-metanol (citado en la patente de Amgen WO 030099776)(900 mg, 4,06 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (15 ml) hidróxido de potasio (912 mg, 16,3 mmol) y la suspensiónresultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió yodometano (1,01 ml, 4,0030 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. EMCL indicó que la reacción estaba incompleta. Se añadió hidróxido de potasio (912 mg, 16,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutosantes de añadir más yodometano (4,04 ml, 16 mmol) y se continuó la agitación durante 3 horas a temperaturaambiente. Se añadieron acetato de etilo (60 ml) y solución saturada de salmuera (30 ml) y se separaron las fases.Además se lavó el extracto orgánico con solución saturada de salmuera (2 x 30 ml) después se secó sobre MgSO4 35 (s), se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color

amarillo (901 mg, 94%). RMN de 1H (d6-DMSO): 3,40 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 5,50 (s a, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H). Preparación 54 2-(2-Cloro-5-metoximetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano

5 Se combinaron 2-bromo-1-cloro-4-metoximetilbenceno (Preparación 53, 901 mg, 3,83 mmol) bis(pinacolato)diboro(1,46 g, 5,74 mol), acetato de potasio (1,50 g, 15,3 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,280 g, 0,383 mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (10 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógenodurante 5 minutos antes de calentar hasta 100ºC durante 14 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato

10 de etilo (150 ml) y solución saturada de salmuera (100 ml). Se retiró el material insoluble mediante filtración después el extracto orgánico se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto deltítulo bruto en forma de un aceite de color negro (1,97 g, > 100%). Se recogió el material sin purificación adicionalpara la siguiente fase.

Preparación 55

15 1-(2-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol

Se añadió gota a gota a una solución de 2-bromobenzaldehído (27,0 g, 146,5 mmol) y trimetilsililtrifluorometano (25,0 g, 175,8 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 5 ml, 5 mmol)a 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió además hidrato

20 de fluoruro de tetrabutilamonio (49,0 g, 175,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (solución acuosa2 N) (4x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con Na2CO3 (solución acuosa a al 10%) (50 ml), se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color amarillo (45,0 g, ~ 100%).

25 RMN de 1H (CDCl3): 4,79 (s a, 1H), 5,58 (c, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).

Preparación 56

O-[1-(2-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-éster del ácido imidazol-1-carbotioico

Se añadió por partes tiofosgeno (24,0 g, 210,0 mmol) a una suspensión agitada vigorosamente de imidazol (57,0 g,

30 840,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a temperatura ambiente 1-(2-bromofenil)2,2,2-trifluoroetanol (Preparación 55, 46 g bruto, aproximadamente 140 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml). Despuésde la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después eldisolvente se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice

eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo (10:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (41,5 g, 81%). RMN de 1H (CDCl3): 7,09 (s, 1H), 7,19 (c, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,39 (s, 1H). Preparación 57 1-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-benceno

Se calentó a reflujo una solución de O-[1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-éster del ácido imidazol-1-carbotioico(Preparación 56, 27,0 g, 73,8 mmol) en tolueno (400 ml) y se trató con hidruro de tri-n-butilestaño en tres partes: 22g (75,6 mmol) al principio, 10 g adicionales (34,4 mmol) después 30 min, y finalmente 11 g (37,8 mmol) 30 minutos

10 más tarde. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después el producto se destiló a 25 Pa, 60 - 100ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (17,0 g, 59%).

RMN de 1H (CDCl3): 3,59 (c, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).

Preparación 58

15 4,4,5,5-Tetrametil-2-[2-(2,2,2,-trifluoroetil)-fenil]-[1,3,2]dioxaborolano

La mezcla del compuesto 1-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-benceno (Preparación 57, 15,0 g, bruto, aproximadamente27,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,5 g, 41,4 mmol), acetato de potasio (8,1 g, 82,8 mmol) y 1,1’[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,5 g, 0,68 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó durante tres

20 veces y se calentó a 80-90ºc durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después el disolvente se retiró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con eluyendo conéter de petróleo proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,3 g, 67%).

EM m/z 304,1 [M+NH4]+

RMN de 1H (CDCl3): 1,37 (s, 12H), 3,86 (c, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,88 (d, 1H).

25 Preparación 59

2-Bromo-4-metoxi-1-trifluorometoxi-benceno

Se añadió gota a gota a una suspensión agitada de 3-bromo-4-trifluorometoxi-fenol (20,0 g, 82,6 mol) y carbonato depotasio (46,3 g, 330,4 mmol) en acetona (600 ml) yodometano (46,9 g, 330,4 mmol) en una atmósfera de nitrógeno.30 La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente después se filtró y el filtrado se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite

incoloro (19,8 g, 93%). RMN de 1H (CDCl3): 3,73 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H). Preparación 60 Ácido 5-metoxi-2-(trifluorometoxi)-fenilborónico

5 Se añadió a una solución agitada de 2-bromo-4-trifluorometoxi-benceno (Preparación 59, 19,0 g, 73,9 mol) entetrahidrofurano anhidro (400 ml) n-butillitio (solución 2,5 M en hexanos, 44,2 ml, 110,9 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -70ºC durante 1hora. Se añadió el borato de tri-isopropilo (20,9 g, 110,9 mmol) y la mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas

10 adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml). La mezcla resultante se acidificó hasta pH ~ 5 mediante la adición de ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N). Sesepararon las fases y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) después se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtróy se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante recristalización en acetato de etilo : éter de petróleo (2 ml:50ml) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,5 g, 43%).

15 RMN de 1H (d6-DMSO): 3,76 (s, 3H), 6,99 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 8,36 (s, 2H).

Preparación 61

N-(6-Amino-5-yodopiridina-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida

Procedimiento A que usa 3-yodo-piridina-2,6-diamina (Preparación 44), 1,6 equivalentes de lutidina y 1,5

20 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico. Purificado mediante trituración con metanol:acetato de etilo 1:2 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro(608 mg, 38%).

EMCL Rt = 3,10 min, EM m/z 372 [MH]+

RMN de 1H (CDCl3): 1,50 (d, 6H), 4,80 (s a, 2H), 5,45 - 5,52 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,84 (d, 25 1H), 8,00 (s a, 2H).

Preparación 62

2-Bromo-4-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-benceno Se añadió a una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (1,2 g, 6,28 mmol) en acetonitrilo (10 ml) carbonato de potasio (2,78 g, 20 mmol) y 2-bromoetilmetiléter (0,85 ml, 9,5 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16horas. La mezcla de reacción se enfrió después se concentró a vacío. Se añadieron terc-butil-dimetiléter (20 ml) e

5 hidróxido de sodio (solución acuosa 1 M) (10 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera (10 ml) después se secó sobre Na2SO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. Lapurificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (9:1)produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,03 g, 66%).

RMN de 1H (CDCl3): 3,46 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H).

10 Preparación 63

2-[5-Fluoro-2-(2-metoxietoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

La mezcla de 2-bromo-4-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-benceno (Preparación 62, 1,0 g, 4,01 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,27 g, 5,02 mmol), acetato de potasio (1,58 g, 16,1 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) 15 (0,29 g, 0,39 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se desgasificó tres veces y se calentó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió después el disolvente se retiró a vacío. El producto bruto se diluyó con tercbutil-dimetiléter (30 ml) y se filtró a través de arbocel ™. El filtrado se lavó con agua (10 ml) después soluciónsaturada de salmuera (10 ml) antes de secar sobre Na2SO4 (s) anhidro. La solución se filtró después se evaporó avacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón oscuro. Esto se disolvió en terc

20 butil-dimetiléter : heptano (10 ml : 10 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio (solución acuosa) retirando las pequeñas cantidades de N,N-dimetilformamida. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (975 mg, 82%). El material se recogió sin purificación adicional.

EM m/z 297 [MH]+

RMN de 1H (CDCl3): 1,31 (s, 12H), 3,44 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,28 25 (dd, 1H).

Preparación 64

2-Bromo-1-(2-metoxietoxi)-benceno Se trató 2-bromofenol (4,03 g, 23,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) como para la preparación 62 proporcionando elcompuesto del título en forma de un aceite de color marrón (2,8 g, 62%). RMN de 1H (CDCl3): 3,47 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,82 (dt, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,23 (dt, 1H), 7,51 (dd, 1H). Preparación 65 2-[2-(2-Metoxietoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató 2-bromo-1-(2-metoxietoxi)benceno (Preparación 64, 1,7 g, 7,36 mmol) como para la preparación 63 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (1,50 g, 73%). El material se recogió 10 sin purificación adicional. RMN de 1H (CDCl3): 1,32 (s, 12H), 3,47 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,84 (dd, 1H), 7,34 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H). Preparación 66 2-[2-cloro-5-hidroxifenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

15 Se agitaron ácido 2-cloro-5-hidroxifenilborónico (2,00 g, 11,6 mmol) y 2,3-butanodiol, 2,3-dimetil, hexahidrato (165 g, 13,9 mmol) conjuntamente en tetrahidrofurano (110 ml) a temperatura ambiente durante horas. Se retiró el disolvente a vacío, y se añadió diclorometano (20 ml). Esta solución se lavó con agua (3 x 20 ml). Se evaporó el extracto orgánico a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro (2,7 g, 91%). El material se recogió sin purificación adicional.

20 RMN de 1H (CDCl3): 1,34 (s, 12H), 4,62 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (d, 1H).

Preparación 67

2-[2-Cloro-5-(2-metoxietoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano Se agitaron 2-metoxietil éster del ácido metanosulfónico (70,5 mg, 0,50 mmol) y 2-[2-cloro-5-(2-metoxietoxi)-fenil]4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 66, 100 mg, 0,42 mmol) conjuntamente en N,Ndimetilacetamida (4 ml). Se añadió carbonato de potasio (58 mg, 0,42 mmol) y la solución resultante se calentóhasta 100ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió después se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacíoproporcionando el compuesto del título bruto. El material se recogió sin purificación adicional.

Preparación 68

2-Bromo-4-fluoro-1-(2-metoxipropoxi)-benceno

Se trató 2-bromo-4-fluorofenol (950 mg, 4,97 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (1000 mg, 6,53 mmol) enacetonitrilo (10 ml) como para la preparación 62 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceitede color amarillo (1,16 g, 88%).

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,90 - 1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,52 15 (dd, 1H).

Preparación 69

2-[4-Fluoro-2-(3-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató 2-bromo-4-fluoro-1-(2-metoxipropoxi)-benceno (Preparación 68, 1,15 g, 4,37 mmol) como para la20 preparación 63 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color verde oscuro (1,55 g, > 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,26 (s, 12H), 1,86 - 1,92 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,94 (dd, 1H), 7,13

-

7,22 (m, 2H).

Preparación 70 25 3-[5-Fluoro-2-(3-metoxipropoxi)fenil]-piridina-2,6 diamina

Se trató 2-[4-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 69, 581 mg, 1,87 mmol) como para la preparación 51 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (142 mg, 57%).

EMCL (2 min) Rt = 0,92 min, EM m/z 292 [MH] +

RMN de 1H (CDCl3): 1,85 - 1,95 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,25 (s a, 2H), 5,98 (d, 1H), 6,89 6,98 (m, 3H), 7,16 (d, 1H). Preparación 71 2-Bromo-1-(2-metoxipropoxi)-benceno

Se trató 2-bromofenol (861 mg, 4,97 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (1000 mg, 6,53 mmol) en acetonitrilo (10 ml)como para la preparación 62 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un líquido incoloro (1,23 g,101%).

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,90 - 1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,86 (dt, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,31 15 (dt, 1H), 7,55 (dd, 1H).

Preparación 72

2-[2-(3-Metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató 2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-benceno (Preparación 71, 1,11 g, 4,53 mmol) como para la preparación 6320 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color verde oscuro (1,42 g, > 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,26 (s, 12H), 1,86 - 1,92 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,86 - 6,92 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 1H).

Se trató 2-[2-(3-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (Preparación 72, 684 mg, 2,34 mmol) 5 como para la preparación 51 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (217 mg, 75%).

EMCL (2 min) Rt = 0,90 min, EM m/z 274 [MH] + RMN de 1H (d6-DMSO): 1,80 - 1,87 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,92 - 6,96 (m, 2H), 7,01 - 7,03 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H).

10 Preparación 74 2-Metoxipropiléter del ácido tolueno-4-sulfónico

Se añadió a una solución agitada de 2-metoxi-propan-1-ol (1,70 ml, 18,86 mmol) en diclorometano (20 ml) 2,6lutidina (4,38 ml, 37,9 mmol) seguido de cloruro de para-toluensulfonilo (4320 mg, 22,6 mmol) por partes. La mezcla

15 se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporaron los disolventes a vacío, después se añadieron acetato de etilo (100 ml) y ácido cítrico saturado (acuoso) (100 ml). Se separaron las fases y el extracto orgánico selavó con ácido cítrico saturado adicional (acuoso) (2 x 40 ml). El extracto orgánico se lavó después con bicarbonatosódico saturado (solución acuosa) (50 ml) después se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacíoproporcionando el compuesto del título bruto (4,51 g, 56%). El material se recogió sin purificación adicional.

20 RMN de 1H (CDCl3): 1,08 (d, 3H), 2,42 (d, 3H), 3,26 (3, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).

Preparación 75

2-Bromo-4-fluoro-1-(2-metoxipropoxi)-benceno

Se añadió a una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (790 mg, 4,14 mmol) en acetonitrilo (12 ml) carbonato de potasio

25 (1,43 g, 10,3 mmol) y 2-metoxipropiléter del ácido tolueno-4-sulfónico (Preparación 74, 2,32 g, 5,0 mmol) en acetonitrilo (6 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfriódespués se concentró a vacío. Se añadieron terc-butil-dimetiléter (100 ml) y carbonato ácido de sodio saturado(solución acuosa) (100 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con carbonato ácido de sodio saturado(solución acuosa) (50 ml) después agua (20 ml). Después la fase orgánica se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se

30 filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano : tolueno (9 : 1) a tolueno (100%). Las fracciones similares se evaporaron a vacío después se destilaronazeotrópicamente con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (475mg, 31%).

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,15 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62 -3,70 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,55 (dd, 5 1H).

Preparación 76

2-[5-Fluoro-2-(2-metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

La mezcla de 2-bromo-4-fluoro-1-(2-metoxipropoxi)-benceno (Preparación 75, 475 mg, 1,30 mmol),

10 bis(pinacolato)diboro (420 mg, 1,66 mmol), acetato de potasio (500 mg, 5,16 mmol) y 1,1’[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (95 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se desgasificó tresveces y se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió después el disolvente se retiró a vacío.El producto bruto se diluyó con terc-butil-dimetiléter (60 ml) y solución saturada de salmuera (30 ml) después se filtró a través de arbocel ™. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) después solución saturada de salmuera (10

15 ml) antes de secar sobre MgSO4 (s) anhidro. La solución se filtró después se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color marrón oscuro (577 mg, > 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,20 (d, 3H), 1,30 (s, 12H), 3,30 (s, 3H), 3,58 - 3,63 (m, 1H), 3,80 - 3,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H).

20 Preparación 77

2-Bromo-1-(2-metoxipropoxi)-benceno

Se trató una solución de 2-bromofenol (790 mg, 4,14 mmol) en acetonitrilo (6 ml) como para la preparación 75proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (580 mg, 56%). 25 RMN de 1H (d6-DMSO): 1,20 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,62 - 3,70 (m, 1H), 4,00 (d, 2H), 6,90 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,55 (dd, 1H). Preparación 78 2-[2-(2-Metoxipropoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató 2-bromo-(1-(2-metoxipropoxi)-benceno (Preparación 77, 580 mg, 2,31 mmol) como para la preparación 76proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color marrón oscuro (1,02 g, > 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,10 (d, 3H), 1,25 (s, 12H), 3,35 (s, 3H), 3,58 - 3,63 (m, 1H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 6,86 - 6,92(m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).

Preparación 79

2-Bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benceno

Se añadió a una solución agitada de 2-bromo-4-clorofenol (3,38 mg, 16,3 mmol) en 1-2-metil-2-pirrolidinona anhidra

10 (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno, carbonato de cesio (8,0 g, 24,4 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0ºC antes de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato decesio (8,0 g, 24,4 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de trifluorometanosulfonato de 2,2,2trifluoroetilo (3,78 g, 16,3 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La reacción se dejó calentar hasta temperaturaambiente y se agitó durante 14 horas. Para estimular la reacción completa la mezcla de reacción se calentó hasta

15 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente después se añadió agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con heptano (3 x 50 ml). Se combinaron todos los extractosorgánicos después se secaron sobre Na2SO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuestodel título bruto en forma de un aceite de color amarillo (4,20 g, 89%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (CDCl3): 4,39 (c, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H).

20 Preparación 80

2-[5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -[1,3,2]-dioxaborolano

Se añadió a una solución agitada de 2-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benceno (Preparación 79, 0,110 g, 0,38mmol), acetato de potasio (0,336 g, 3,42 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,290 g, 1,14 mmol) en dimetoxietano 25 desgasificado (4,5 ml) 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,009 g, 0,011 mmol). La mezcla de reacción se selló en un vial de microondas de 5 ml antes de irradiarse en un microondas a 120ºC durante 20 minutos con agitación. El tubo después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de que la mezcla se retirara delrecipiente y se filtrara a través de un lecho de arbocel ™. Esto se lavó después con diclorometano (50 ml) antes deque los lavados de disolvente recogidos se concentraran a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en

30 forma de un aceite de color marrón (128 mg, 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

Preparación 81

2-Bromo-4-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benceno Se trató una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (3,74 g, 19,6 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (25 ml) comopara la preparación 79 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color amarillo (4,60 g,86%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (CDCl3): 4,38 (c, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 2H), 7,37 (d, 1H). Preparación 82 2-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató una solución de 2-bromo-4-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benceno (Preparación 81, 0,150 g, 0,52 mmol) 10 como para la preparación 80 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color marrón (145 mg, 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

Preparación 83

3-(2-Bromo-4-fluorofenoxi)-tetrahidrofurano

15 Se añadió a una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (500 mg, 2,62 mmol) en acetonitrilo (5 ml) carbonato de potasio (1090 mg, 7,75 mmol) seguido de 3-bromotetrahidrofurano (1000 mg, 6,62 mmol) y la solución resultante se calentóa 85ºC en un Reacti-vial ™ durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió después los disolventes se retiraron avacío, se añadieron terc-butil-dimetiléter (20 ml) e hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%) (10 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio adicional (solución acuosa al 10%) (10 ml)

20 después solución saturada de salmuera (10 ml). Después la fase orgánica se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color amarillo (983 mg,> 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

RMN de 1H (d6-DMSO): 1,83 - 2,22 (m, 2H), 3,82 - 3,89 (m, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,53 - 7,55 (dd, 1H). Preparación 84 2-[5-Fluoro-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil -[1,3,2]-dioxaborolano

5 Se trató una solución de 3-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-tetrahidrofurano (Preparación 83, 0,200 g, 0,77 mmol) como parala preparación 80 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de una goma de color marrón (191 mg, 81%). El material se recogió sin purificación adicional. RMN de 1H (d6-DMSO): 1,25 (m, 12H), 2,05 - 2,11 (m, 2H), 3,71 - 3,88 (m, 4H), 4,87 - 4,92 (m, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 10 1H), 7,13 - 7,23 (m, 2H). Preparación 85 2-Bromo-4-etoxi-1-trifluorometoxi-benceno

Se añadió a una solución de 3-bromo-4-trifluorometoxifenol (1,0 g, 2,48 mmol) en acetona (30 ml) yoduro de etilo

15 (0,795 ml, 9,94 mmol) seguido de carbonato de potasio (1,37 g, 9,94 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió después se filtró y se concentró a vacío. Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) y la solución se filtró a través de un cartucho de separación de fase. Se recogióla fase orgánica, y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro(884 mg, 80%). El material se recogió sin purificación adicional.

20 EMCL (2 min) Rt = 1,82 min, EM m/z 286 [MH] +

RMN de 1H (d6-DMSO) 1H: 1,25 (t, 3H), 4,05 (c, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H).

Preparación 86

Ácido [5-etoxi-2-(trifluorometoxi)fenil]borónico

Se añadió a una solución agitada de 2-bromo-4-etoxi-1-trifluorometoxi-benceno (Preparación 85, 884 mg, 3,10mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) n-butillitio (solución 2 M en ciclohexanos, 2,33 ml, 4,65 mmol) mientras semantiene la temperatura por debajo de -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a esta 5 temperatura durante 1 hora después se añadió tri-isopropilborato (875 mg, 4,65 mmol), y la reacción se mantuvo a 70ºC durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se inactivó después mediante la adición de cloruro deamonio (solución acuosa) (5 ml), seguido de la acidificación con ácido clorhídrico (solución acuosa 2 N) (10 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacíoproporcionando el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color blanco (552 mg, 71%). El material se

10 recogió sin purificación adicional.

Preparación 87

2-Bromo-1-(2-cloroetoxi)-4-fluorobenceno

Se añadió a una solución de 2-cloroetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (2,80 g, 11,93 mmol) en N,N

15 dimetilformamida anhidra (10 ml) 2-bromo-4-fluorofenol (2,73 g, 14,30 mmol), y carbonato de potasio (3,30 g, 23,90 mmol). Después la reacción resultante se calentó a 50ºC con agitación durante 6 horas. Después de enfriar hastatemperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con hidróxido de sodio (solución acuosa 1 M, 30 ml) y seañadió terc-butildimetiléter (50 ml). Se separaron las fases y el extracto orgánico se lavó con solución saturada desalmuera (30 ml), antes de secarse sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediante

20 cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo : heptano 1 : 99 a 10 : 90 produjo el compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro (1,50 g, 50%).

RMN de 1H (CDCl3): 3,82 - 3,85 (t, 2H), 4,23 - 4,26 (t, 2H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H).

Preparación 88

2-Bromo-4-fluoro-1-viniloxi-benceno

25 Se añadió a una solución enfriada en hielo de 2-bromo-1-(2-cloroetoxi)-4- fluorobenceno (Preparación 87, 1,2 g, 4,73mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) bajo nitrógeno terc-butóxido de potasio sólido (1,06 g, 9,47 mmol) porpartes durante 5 minutos. La solución resultante se dejó que alcanzara temperatura ambiente, después la agitaciónse continuó durante 72 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. Se añadieron terc-butildimetiléter (25 ml) y

30 agua (25 ml) y se separaron las fases. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de salmuera (20 ml) después se secó sobre MgSO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color amarillo (745 mg, 73%). El material se recogió sin purificación adicional.

EM m/z 233 [M + NH4]

RMN de 1H (CDCl3): 4,42 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,69 - 7,02 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H).

Preparación 89 2-Bromo-1-ciclopropoxi-4-fluoro-benceno

Se añadió dietilcinc (1M en tolueno, 23 ml, 23 mmol) bajo nitrógeno con agitación a una solución de 2-bromo-4

5 fluoro-1-viniloxi-benceno (Preparación 88, 1,0 g, 4,61 mmol) en diclorometano (45 ml) a -10ºC (sal de hielo-MeOH), teniendo cuidado de mantener la temperatura por debajo de 0ºc. Después se añadió diyodometano (6,17 g, 23mmol) en diclorometano (10 ml) mediante una jeringa a la mezcla de reacción durante 5 minutos asugurándose que la mezcla de reacción permanecía a una temperatura por debajo de +5ºC (temperatura interna). La mezcla dereacción se agitó a esta temperatura durante veinte minutos y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y la

10 agitación se continuó durante 72 horas. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (solución acuosa) (5 ml) después se retiró la fase orgánica, mientras la acuosa se extraía con diclorometano adicional (20 ml). Las fasesorgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 (s) anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediantecromatografía en columna eluyendo con terc-butildimetiléter : heptano 1 : 99 a 1 : 19 proporcionó el compuesto del título casi puro (93 mg, 9%).

15 RMN de 1H (CDCl3): 0,77 - 0,85 (m, 4H), 3,72 - 3,79 (m, 1H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,25 (dd, 1H).

Preparación 90

2-(2-Ciclopropoxi-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

Se trató una solución de 2-bromo-1-ciclopropoxi-4-fluorobenceno (Preparación 89, 0,100 g, 0,43 mmol) como para la

20 preparación 80 proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color marrón (120 mg, 100%). El material se recogió sin purificación adicional.

La capacidad de los derivados de piridina de la fórmula (I) para inhibir el canal NaV1.8 se puede medir usando el ensayo descrito a continuación.

Ensayo VIPR para los compuestos Nav1.8

25 Esta criba se usa para determinar los efectos de los compuestos sobre los canales de sodio resistentes a tetrodotoxina (TTX-R) en la línea celular que expresa Human Nav1 .8 (HEK293), utilizando la tecnología de TensiónFluorescente de aurora / Lector de sonda de ion (VIPR). Este experimento se basa en FRET (FluorescenceResonance Energy Transfer, transferencia de energía de resonancia por fluorescencia) y usos de dos moléculasfluorescentes. La primera molécula, Oxonol (DiSBAC2 (3)), es un ion altamente fluorescente, cargado

30 negativamente, hidrófobo que “detecta ” el potencial eléctrico trans-membrana. En respuesta a los cambios en el potencial de membrana, se puede redistribuir rápidamente entre dos sitios de unión sobre lados opuestos de lamembrana plasmática. La redistribucón dependiente de la tensión se transduce en una lectura fluorescente ratiométrica mediante una segunda molécula fluorescente (Coumarin (CC2-DMPE)) que se une de manera específica a una cara de la membrana plasmática y funciona como una pareja FRET al ion sensible a la tensión

35 móvil. Para permitir que el ensayo funcione, los canales se tienen que mantener farmacológicamente en el estado abierto. Esto se logra mediante tratamiento de las células con o bien deltametrina (para Nav1.8) o veratridina (para el ensayo SHSY-5Y para los canales TTX- S)

Mantenimiento de células: Se desarrollaron Células Nav1.8 humanas en matraces T225, en un incubador humidificado de CO2 al 5% hasta aproximadamente 70% de confluencia. La composición media consta de DMEM/F-2, FCS al 10% y 300 1g/ml de Geneticina. Se dividen usando fluido de disociación de células 1:5 a 1:20, dependiendo de las necesidaddes deprogramación, y se desarrollaron durante 3 - 4 días antes de la siguiente división.

PROTOCOLO

Día Uno:

Se sembraron células HEK-Nav1.8 (100 1l por pocillo) en placas revestidas con poli-D-lisina antes de la experimentación como sigue: - 24 horas @ 3,5 x 104 células / pocillo (3,5 x 105 células / ml) o usando la tecnología de selección:

Día dos. Ensayo VIPR

1.

Equilibrar tampones a temperatura ambiente durante 2 horas o a 37ºC durante 30 minutos antes de laexperimentación.

2.

Preparar tinte de Cumarina (véase a continuación) y almacenar en la oscuridad. Cebar el lavador de placas con tampón sin Na+ y lavar las células dos veces, Nota: Depósitos de lavador de placas ~ 30 1l de tampónresidual por pocillo. Añadir 100 1l de solución de Cumarina (CC2 -DMPE) (véase a continuación) a lascélulas y se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente evitando la luz brillante.

3.

Preparar tinte de Oxonol (DISBAC2(3)) (véase a continuación):

4.

Retirar mediante aspiración la solución de Cumarina de las células mediante lavado en tampón sin Na+.

5.

Añadir 30 1l de compuesto después añadir 30 1l de solución de Oxonol a las células e incubar durante 45minutos a temperatura ambiente en la oscuridad (oolumen de pocillo total -90 1l)

6.

Una vez que se ha completado la incubación, las células están listas para ser ensayadas usando VlPR

para que el potencial de membrana se recupere de nuevo. Los datos se analizaron y se reseñaron como relaciones normalizadas de intensidades medidas en los canales de460 nm y 530 nm. El procedimiento de cálculo de estas relaciones se realizó como sigue. Una placa adicionalcontenía solución de control con las mismas concentraciones de DisBAC2(3) como se usan en las placas de células,sin embargo no se incluyó ninguna célula en la placa de fondo. Los valores de intensidad en cada longitud de onda se promediaron para los puntos de muestra 5 -7 (inicial) y 44 - 49 (final). Estos promedios se sustrajeron de losvalores de intensidad durante los mismos períodos de tiempo en todos los pocillos de ensayo. La relación inicialobtenida de las muestras 3 - 8 (Ri) y la relación final obtenida de las muestras 45 - 50 (Rf) se definen como:

Ri = (intensidad 460 nm, muestras 3 - 5 - antecedente 460 nm, muestras 3 - 5) (Intensidad 580 nm, muestras 3 - 5 - antecedente 580 nm, muestras 3 - 5)

Rf = (intensidad 460 nm, muestras 25 - 30 - antecedente 460 nm, muestras 25 - 30) 15 (intensidad 580 nm,

muestras 25 - 30 - antecedente 580 nm, muestras 25 - 30) Los datos finales se normalizan a la relación de partida de cada pocillo y se reseñan como Rf/Ri. Este análisis se realiza usando un programa específico computarizado diseñado para los datos generados de VIPR.

Los valores de relación de Rf/Ri se representan gráficamente usando Excel Labstats (ajuste de curva) o analizadosmediante ECADA para determinar un valor de CI50 para cada compuesto. Tampón coadyuvante de Na+ pH 7,4 (ajustado con NaOH 5 M) — 10 X de solución madre Componente: Peso molecular/Concn: peso/volumen Conc. 10X (mM) Conc 1X (mM): NaCI 58,44 93,59 g 1600 160 KCl 74,.55 3,35 g 45,0 4,5 CaCl2 solución 1 M 20 ml 20,0 2 MgCl2 203,31 2,03 g 10,0 1 Hepes 238,3 23,83 g 100 10 dH2O 1l

Tampón sin Na+ pH 7,4 (ajustado con KOH 5 M) — solución madre 10 X Componente: Peso molecular/Concn: peso/volumen Conc 10X. (mM) Conc 1X (mM): Cloruro de colina 139,6 223,36g 1600 160 CaCl2 solución 1 M 1 ml 1,0 0,1

5 MgCl2 203,31 2,03 g 10,0 1,0 Hepes 238,3 23,83 g 100 10 dH2 O 1L Tampón 1 X sin Na+: - 400 ml 10 X + 3600 ml de dH2O Tampón 2 X sin Na+: - 100 ml 10 X + 400 ml de dH2O

10 Tampón 1X coadyuvante de Na+: 50 ml de coadyuvante 10X de Na+ + 450 ml de dH2O Cumarina (CC2-DMPE): para dos placas: Primero mezclar 220 1l de Cumarina (1 mM) + 22 1l de Plurónic (20%) en un tubo + 22 ml de Na+ 1X, agitado en

aparato Vórtex suavemente. Conc de Soluciónn Conc. Final del ensayon

15 Cumarina (1 mM) 10 1M 10 1M Oxonol (DISBAC2(3)): para 2 placas:- 48 1l de Oxonol (5 mM) + 120 ul de Tartrazina (200 mM) Vortex 8,0 ml de tampón 2X sin Na+ Vortex 1,6 1l de Deltametrin (5 mM) Vortex

20 Conc de Soluciónn Conc. Final del ensayon Oxonol (5 mM) 30 1M 10 1M Deltametrina (5 mM) 1 1M 330 nM Tartrazina (200 mM) 3 mM 1,0 mM Ensayo TTX-S

25 El ensayo de TTX-S se realizó en la línea celular SHSY-5Y que expresa de manera constitutiva una serie de canales de sodio activados por la tensión sensibles a tetrodotoxina incluyendo Nav1,2, Nav1,3 y Nav1,7. Se siguió el procedimiento detallado anteriormente para el ensayo de Nav1,8 con la excepción de que la deltamidina se sustituyópor la vertridina en el ensayo como un abridor de los canales de calcio, a una concentración de ensayo final de 501M

30 Ensayo de Nav1,5 El ensayo de Nav1,5 se realiza en células HEK293 que expresan Nav1,5 humano de la misma manera que el ensayo de Nav1,8.

Nº de

CI50 de CI50 de CI50 de TTX-S Nº de CI50 de CI50 de CI50 de TTX

ejemplo

Nav1,8 (1M) Nav1,5 (1M) (1M) ejemplo Nav1,8 (1M) Nav1,5 (1M) S (1M)

1

5,8 24 > 32 91 2,6 > 32 > 32

2

1,7 > 32 30 92 0,57 19 17

3

0,90 15 11 93 1,5 > 32 7,1

4

0,68 94 > 32 31 19

5

0,90 > 32 > 32 95 > 32 > 32 29

6

1,1 13 23 96 5,9 7,1 12

(continuación) (continuación)

7

0,63 6,3 9,2 97 1,9 5,4

8

1,6 20 7,6 98 2,0 10

9

4,2 27 > 32 99 3,2 15 6,6

10

25 > 32 > 32 100 6,3 4,4

11

2,4 18 11 101 3,7 6,2

12

3,0 > 32 > 32 102 2,3 5,4

13

8,8 > 32 > 32 103 4,1 8,4

14

8,4 > 32 > 32 104 3,3 8,0

15

10, 13 21 105 3,5 7,7

16

1,9 11 9,6 106 5,3 16 8,1

17

3,4 19 7,7 107 2,5 2,5 3,1

18

1,6 8,5 1,8 108 26 > 32 27

19

14 > 32 25 109 5,7 27

20

1,0 17 14 110 1,5 2,3

21

23 27 111 0,51 16 6,1

22

1,0 4,6 112 0,94 7,7 4,5

23

1,6 17 9,4 113 3,8 14 8,7

24

0,44 8,5 11 114 0,31 4,1 4,0

25

1,6 10 115 0,28 7,9 5,3

26

0,56 11 8,5 116 2,3 28 26

27

0,37 10 3,2 117 2,3 21 12

28

0,67 9,5 118 13 16 13

29

0,55 6,4 8,2 119 2,0 31 26

30

1,3 16, 28 120 12 10 5,2

31

3,9 30 20 121 10 8,6 3,2

32

0,64 7,8 2,6 122 19 14 12

33

6,5 > 32 23 123 2,4 > 32

34

3,1 16 19 124 11 12 8,6

35

11 > 32 > 32 125 25 > 32

36

1,3 6,4 2,2 126 5,9 > 32

37

0,44 3,6 1,2 127 > 32 10 > 32

38

2,6 25 26 128 15 > 32 > 32

39

0,93 21 13 129 3,5 20

40

20 31 30 130 2,3 22

41

0,25 12 11 131 0,64 18

42

2,5 > 32 22 132 1,5 > 32

43

0,32 12 10 133 2,9 > 32

44

3,2 8,1 134 0,41 18

45

2,6 13 135 0,28 26

46

1,2 30 136 0,60 27

47

1,4 7,4 6,1 137 1,2 18

48

0,76 22 3,3 138 1,0 23

49

6,1 12 139 2,1 7,5

50

3,1 19 9,8 140 0,43 18

51

2,6 4,5 141 5,4 > 32

52

0,95 16 6,4 142 0,96 17

53

2,3 22 15 143 0,97 24

54

1,2 20 18 144 0,53 23

55

23 > 32 > 32 145 1,5 28

56

2,4 17 8,1 146 - 13

57

3,7 > 32 21 147 12 > 32

58

9,3 31 17 148 0,56 10

59

3,6 31 17 149 4,0 > 32

60

4,3 20 > 32 150 2,5 19

(continuación)

61

1,3 9,7 9,7 151 5,1 > 32

62

5,1 17 11 152 1,9 31

63

4,3 16 4,4 153 8,8 > 32

64

5,0 14 3,7 154 0,47 10

65

5,3 12 3,2 155 18 > 32

66

2,4 11 156 3,1 31

67

5,0 31 22 157 9,5 > 32

68

3,9 17 5,0 158 15 > 32

69

16 16 3,6 159 4,7 > 32

70

11 28 14 160 13 > 32

71

> 32 > 32 > 32 161 6,7 > 32

72

8,6 15 162 0,09 7,7

73

4,7 > 32 18 163 0,48 9,9

74

4,2 30 164 -

75

1,4 24 165 -

76

0,86 6,5 166 -

77

5,0 > 32 167 11 > 32

78

1,4 14 8,3 168 -

79

5,8 22 169 4,9 > 32

80

3,4 15 15 170 0,90 21

81

1,1 2,9 7,5 171 -

82

9,3 > 32 > 32 172 -

83

3,3 4,1 12 173 -

84

2,4 5,3 6,5 174 -

85

7,0 31 28 175 23 > 32 20

86

5,3 7,5 19 176 1,4 10

87

6,1 9,9 15 177 1,3 12

(continuación)

88

1,5 9,8 7,3 178 -

89

4,4 > 32 > 32 179 -

90

0,55 > 32 > 32

Cuando se llevaron a cabo experimentos replicados que daban como resultado conjuntos múltiples de datos para uncompuesto de ensayo, los datos presentados representan el valor medio de todos los experimentos replicados.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula (I):

   o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

   5 R1 se selecciona entre:

   (i)

   fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4),alcoxi(C1-C4) alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4) amino y di-(alquil (C1-C4)) amino; y

   (ii)

   un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo de

   10 oxígeno o uno de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)amino y di-(alquil (C1-C4)) amino, con la condición de que R1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo.

   Ar es

   en las que - indica el punto de unión al anillo de piridina; cada R2 es independientemente alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), ciano o halo; n es 0 a 4; m es 0 a 7;

   20 p es 0 a 3; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), ciano o halo; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C4), Het1-o Het1 alquilo (C1-C4)-; y Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de oxígeno.

   25 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre:

   (i)fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4); o

   (ii) un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y 1,2,3-triazolilo,

   30 estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4).
2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamenteaceptable del mismo, en el que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre

   en el que -indica el punto de union al resto carbonilo y en el que R5 es alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o 5 alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4).

3. 4.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, enel que R5 es metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, o trifluorometilo.

4. 5.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

   10 Ar es
5. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C4),

   15 OR4, alcoxi (C1- C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y halo; y en el que R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C4),haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C4).
6. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, metoximetilo, metoxietoxi, metoxipropoxi,

   20 ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro y flúor.
7. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es alquilo (C1-C4), OR4, alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4),haloalquilo (C1-C4), ciano o halo.

   25 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, metoximetilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro o flúor.
8. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que se selecciona entre:

   30 N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida,

   N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-amino-5-[2-(ciclopropiloxi)-5-fluorofenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida ; N-{6-amino-5-[2-(ciclopropiloxi)-5-fluorofenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,5-diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]- 5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-(2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-[2-clorofenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(difluorometil)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-{6-Amino-5-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-5-(metoximetil)isoxazol-4-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il]-5-(metoximetil)isoxazol-4-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida,

   N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-5-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(2-etoxi-5-fluorofenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida;

   N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-etoxifenil)piridin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

   N-{6-Amino-5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida;

   y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. 11.

   Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, juntocon uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. 12.

    Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se hadefinido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso como un medicamento.

11. 13.

    Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de dolor.

12. 14.

    Una combinación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.

    Figura 1 Termograma de DSC para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida Figura 2 Patrón de PXRD para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida Figura 3 Espectro de IR-TF para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida Figura 4 Espectro de Raman-FT para N-{6-amino-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-3-metilisoxazol-4-carboxamida