ES2371932T3 - Derivados de pirazina como moduladores de los canales de sodio para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de pirazina como moduladores de los canales de sodio para el tratamiento del dolor. Download PDF

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Mark Ian Kemp
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es un grupo heteroarilo de miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo de oxígeno o azufre y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, alquil C1-C4-aminoalquilo C1-C4 y di(alquil C1-C4)aminoalquilo C1-C4; con la condición de que R1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo; Ar es en las que indica el punto de unión al anillo de pirazina; y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano y halo.

Description

Derivados de pirazina como moduladores de los canales de sodio para el tratamiento del dolor
La presente invención se refiere a derivados de pirazina. Más particularmente, la presente invención se refiere aderivados de N-[6-amino-5-arilpirazin-2-il]carboxamida sustituidos con heteroarilo y a procedimientos para lapreparación de, a intermedios utilizados en la preparación de, a composiciones que contienen, y a los usos de dichos derivados.
Los derivados de pirazina de la presente invención son moduladores de canal de sodio y tienen una serie deaplicaciones terapéuticas, particularmente, en el tratamiento del dolor. Más particularmente, los derivados depirazina de la invención son moduladores de NaV1.8. Los derivados de pirazina preferidos de la invención muestran una afinidad por el canal de NaV1.8 que es mayor que su afinidad por los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S). Los derivados de pirazina más preferidos de la invención muestran al menos una selectividad de dos vecespor el canal NaV1.8 en comparación con los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina, y lo más preferiblemente unaselectividad de 8 veces.
El canal NaV1.8 es un canal de sodio controlado por voltaje que se expresa en nociceptores, las neuronas sensorialesresponsables de la transducción de estímulos dolorosos. El canal de rata y el canal humano se han clonado en 1996 y 1998, respectivamente (Nature, 1996, 379: 257-262; Pain 1998 (Nov); 78 (2): 107-114). El canal NaV1.8 era conocido anteriormente como SNS (específico de neurona sensorial) y PN3 (periférico nervioso de tipo 3). El canalNaV1.8 es atípico porque muestra resistencia a los efectos bloqueantes de la toxina del pez globo tetrodotoxina, y secree que es la base de las corrientes de sodio controladas por voltaje lentas y resistentes a tetrodotoxina (TTX-R) registradas en neuronas ganglionares de raíz dorsal. El análogo molecular más cercano al canal NaV1.8 es el canal NaV1.5, que es el canal de sodio cardiaco, con el que comparte aproximadamente un 60% de homología. El canal NaV1.8 se expresa lo más fuertemente en las “células pequeñas” de los ganglios de raíz dorsal (DRG). Se cree queéstas son las células C- y A-delta, que son los supuestos nociceptores polimodales, o sensores de dolor. Encondiciones normales, el canal NaV1.8 no se expresa en ningún otro lugar que en subpoblaciones de neuronas DRG. Los canales NaV1.8 se cree que contribuyen al proceso de sensibilización de los DRG y también a la hiperexcitabilidad debida a lesión nerviosa. La modulación inhibidora de los canales NaV1.8 está dirigida a reducir la excitabilidad de los nociceptores, evitando que contribuyan al proceso excitatorio.
Los estudios han mostrado que la supresión de NaV1.8 conduce a un fenotipo de dolor sordo, principalmente por problemas inflamatorios (A.N. Akopian et al., Nat. Neurosci., 1999, 2; 541-548), y que la reducción de NaV1.8 reduce los comportamientos de dolor, en este caso dolor neuropático (J. Lai et al., Pain, 2002 (ene); 95 (1-2): 143-152). Coward et al. y Yiangou et al. han mostrado que NaV1.8 parece expresarse en condiciones de dolor (Pain, 2000 (marzo); 85 (1-2): 41-50 y FEBS Lett. 2000 (11 de feb); 467 (2-3): 249-252).
Se ha mostrado también que el canal NaV1.8 se expresa en estructuras relacionadas con la espalda y la pulpa dental,y hay evidencias de un papel en causalgia, afecciones intestinales inflamatorias y esclerosis múltiple (Bucknill et al., Spine 2002 (15 de ene); 27 (2): 135-140; Shembalker et al., Eur. J. Pain 2001; 5 (3): 319-323; Laird et al., J. Neurosci. 2002 (1 de oct); 22 (19): 8352-8356; Black et al., Neuroreport. 1999 (6 de abr); 10 (5): 913-918 y Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 11598-11602).
Varios moduladores de canal de sodio son conocidos por utilizarse como anticonvulsivos o antidepresivos, talescomo carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina y riluzol, todos los cuales se dirigen a canales de sodio sensibles atetrodotoxina (TTX-S) cerebrales. Dichos agentes TTX-S sufren efectos secundarios limitantes de la dosis, incluyendo vértigo, ataxia y somnolencia, debido principalmente a la acción de los canales TTX-S en el cerebro.
El documento WO-A-03/051366 aborda inhibidores de proteína quinasa útiles para el tratamiento del cáncer. Eldocumento WO-A-03/45924 aborda antagonistas de CRF1 útiles para el tratamiento de trastornos relacionados conel SNC. El documento WO-A-98/38174 aborda derivados de pirazina que se afirma que actúan como bloqueantes decanal de sodio.
Es un objetivo de la invención proporcionar nuevos moduladores del canal NaV1.8 que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos preferidos deberían unirse potentemente al canal NaV1.8 mostrando poca afinidad porotros canales de sodio, particularmente los canales TTX-S, y mostrar actividad funcional como moduladores delcanal NaV1.8. Deberían absorberse bien por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseerpropiedades farmacocinéticas favorables. Deberían ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.Los derivados de pirazina preferidos de la presente invención son selectivos para el canal NaV1.8 frente a los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S), conduciendo a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Por lo tanto, los derivados de pirazina de la presente invención son potencialmente útiles en el tratamiento de unamplio intervalo de trastornos, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico y tipos mixtos de dolor que implicanvísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistemaurogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y orofacial.
Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de pirazina de la presente invención incluyen esclerosismúltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos intestinales funcionales, enfermedades intestinales inflamatorias, dolor asociado a dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza en racimo y de tensión, neuropatíadiabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia y causalgia.
La invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomode oxígeno o azufre y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, alquil C1-C4-aminoalquilo C1-C4 ydi(alquil C1-C4)aminoalquilo C1-C4; con la condición de que R1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo;
Ar es
10 en las que � indica el punto de unión al anillo de pirazina; y
cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano y halo.
En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo y alcoxi, que contienen elnúmero necesario de átomos de carbono, pueden ser no ramificados o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen
15 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo.
Los ejemplos específicos de R1 incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo (cada uno sustituido opcionalmente como se especifica anteriormente).
20 En un aspecto preferido (A), la invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es
y R1 y R2 son como se definen anteriormente; más preferiblemente Ar es 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5diclorofenilo, 2,5-dicloro-3-metoxifenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 2,3-dicloro-5-metoxifenilo o 2
25 cloro-5-cianofenilo.
En un aspecto preferido (B), la invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es como se define anteriormente, en su aspecto más amplio oen un aspecto preferido según (A); y R1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; más preferiblemente, R1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno
30 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo e isopropilo; los grupos R1 preferidos individuales son 3-metilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 5-isopropilisoxazol-4-ilo, 5metilisoxazol-4-ilo o 3-etil-5-metilisoxazol-4-ilo.
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En un aspecto preferido (C), la invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I), o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar y R1 son como se definen anteriormente, en sus aspectos másamplios o en un aspecto preferido según (A) o (B), y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno,metoxi, etoxi, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro y fluoro; más preferiblemente cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi, ciano, trifluorometilo, cloro y fluoro.
Los derivados de pirazina preferidos específicos según la invención son aquellos enumerados en la sección deejemplos a continuación y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son derivados depirazina aún más preferidos según la invención aquellos compuestos seleccionados de:
N-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-cloro-5-cianofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-etil-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; y
N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida;
y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I), que son moduladores del canal NaV1.8, son potencialmente útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades. El tratamiento del dolor, particularmente dolor crónico, inflamatorio, neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso preferido.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir de estímulos potencialmentelesivos del entorno exterior. El sistema opera mediante un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias yse activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog.Neurobiol. 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales son conocidas como nociceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección organizada topográficamente sobrela médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas, delas que hay dos tipos principales: fibras A-delta (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por laentrada nociceptora se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asa dorsal, directamente o mediantenúcleos de transmisión del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
El dolor puede clasificarse generalmente como agudo o crónico. El dolor agudo empieza repentinamente y es devida corta (habitualmente doce semanas o menos). Habitualmente está asociado a una causa específica tal comouna lesión específica, y a menudo es punzante y grave. Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesionesespecíficas resultantes de cirugía, odontología, una distensión muscular o un esguince. El dolor agudo no da como resultado generalmente ninguna respuesta psicológica persistente. En contraposición, el dolor crónico es dolor alargo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses, y que conduce a problemas psicológicos yemocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatíadiabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolorpor cáncer, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Cuando aparece una lesión sustancial en el tejido corporal, por enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación nociceptora y hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de laherida y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación elevada de dolor.En dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles, al promover comportamientos protectores que pueden facilitarque tengan lugar procesos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez se cura la herida. Sin embargo, en muchos estados crónicos de dolor, la hipersensibilidad excede conmucho la duración del proceso de curación y a menudo es debida a lesión del sistema nervioso. Esta lesión conducea menudo a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas a maladaptación y actividad aberrante(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando se exhiben entre los síntomas del paciente incomodidad y sensibilidad anormal. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichossíntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, urente o pulsante; 2) respuestas de dolor exageradas
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a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia- Meyer et al., 1994, “Textbook of Pain”, 13-44). Aunque los pacientes que sufren diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerirestrategias de tratamiento diferentes. El dolor puede dividirse, por lo tanto, en una serie de diferentes subtipos según la diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo se induce por la lesión de tejido o por estímulos intensos con el potencial de causar lesión. Losaferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos mediante nociceptores en el sitio de lesión yactivan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Éste se transmite después por los tractosespinales al cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, “Textbook of pain”, 13-44). La activación de losnociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinadas transmiten rápidamente yson responsables de las sensaciones de dolor punzante y pulsante, mientras que las fibras C no mielinadastransmiten a una velocidad más lenta y conducen un dolor sordo o molesto. El dolor nociceptivo agudo moderado a grave es un rasgo destacado del dolor por traumatismo del sistema nervioso central, distensiones musculares/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor despuésde cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de hueso, dolorde cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado a terapia de cáncer (por ejemplo, síndrome posquimioterapéutico, síndrome de dolor posquirúrgico crónico o síndrome postradiación). El dolor por cáncer puedeaparecer también en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espaldapuede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones facetarias lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o ligamento longitudinal posterior. El dolor de espaldapuede resolverse naturalmente pero, en algunos pacientes en los que dura más de 12 semanas, se convierte en unaafección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en elsistema nervioso. La lesión nerviosa puede estar causada por traumatismo y enfermedad, y por tanto el término “dolor neuropático” abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Estas incluyen, pero sin limitación, neuropatíaperiférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía porcáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central post-apoplejía ydolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal,enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica. El dolor neuropático es patológico al no tener un papelprotector. A menudo está presente mucho después de que la causa original haya desaparecido, durandohabitualmente años y reduciendo significativamente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999, Lancet353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneosincluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxísmico o evocado anormalmente tal como hiperalgesia (sensibilidad aumentada a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión detejido o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994,“Textbook of Pain”, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es unade las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y la artritis reumatoide es una causacomún de incapacidad. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actualessugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994,“Textbook of Pain”, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que aumente la edad de la población, haciendo de esto unproblema de salud pública de magnitud enorme (Houge y Mersfelder, 2002, Ann. Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, “Textbook of Pain”, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atenciónmédica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física, y esconocida por ser la causa principal de incapacidad en la vejez. La espondilitis anquilosante es también unaenfermedad reumática que causa artritis de las articulaciones sacroilíacas y de columna vertebral. Varía desdeepisodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica graveque ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos corporales.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria intestinal(EII). El dolor visceral es dolor asociado a las vísceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) encontradoshabitualmente que causan dolor incluyen trastorno intestinal funcional (TIF) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII).Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que están actualmente sólo moderadamentecontrolados incluyendo, con respecto a TIF, reflujo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (SII) ysíndrome de dolor abdominal funcional (SDAF) y, con respecto a EII, enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa,todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado adismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de unárea, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
• dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatíasseronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis y
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piomiositis;
•
dolor cardiaco y vascular, incluyendo dolor causado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral,pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma e isquemia de músculo esquelético;
•
dolor de cabeza tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), dolor de cabeza enracimo, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza mixto y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares; y
•
dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de la boca ardiente y dolor temporomandibular miofascial.
Se espera que los derivados de pirazina de fórmula (I) sean también útiles en el tratamiento de esclerosis múltiple.
La invención se refiere también al uso terapéutico de los derivados de pirazina de fórmula (I) como agentes para tratar o aliviar los síntomas de trastornos neurodegenerativos. Dichos trastornos neurodegenerativos incluyen, porejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención cubre también el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen, pero sin limitación: apoplejía, traumatismo craneal y asfixia. Apoplejía designa una enfermedad vascular cerebral y puede designarse también como un accidente cerebrovascular (ACV), e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye tanto isquemia focal como global. Se incluyen tambiénataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemiacerebral. Estos trastornos vasculares pueden aparecer en un paciente que experimente endarterectomía carótidaespecíficamente, u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientosde diagnóstico vascular, incluyendo angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión, así como lesionessimilares observadas durante procedimientos de embolización, hiperfusión e hipoxia. La presente invención sería útilen una serie de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de derivación cardiaca, en incidentes de hemorragiaintracraneal, en asfixia perinatal, en parada cardiaca y en estado epiléptico.
Un médico experto podrá determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o tienen riesgo de, por ejemplo, apoplejía, así como que sufren apoplejía, para la administración mediante procedimientos de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido ybase de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato,camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato,maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato,pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/ dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen lassales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina,olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Pueden formarse también hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use”de Stahl y Wermuth, (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o másde tres procedimientos:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado,
(ii)
retirando un grupo lábil a ácido o a base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I); o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra mediante reacción con un ácido o baseapropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogersemediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos en el intervalo de totalmenteamorfo a totalmente cristalino. El término “amorfo” designa un estado en el que el material carece de orden de largoalcance a escala molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido ode un líquido. Típicamente, dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras calentar, ocurreun cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden (“transición vítrea”). El término “cristalino” designa una fase sólida en la que el material tiene una estructurainterna ordenada regular a escala molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picosdefinidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, exhibirán también las propiedades de un líquido,
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pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden (“punto defusión”).
Los compuestos de la invención pueden existir también en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato”se utiliza en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencióny una o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado,hidratos de canal o hidratos coordinados con ión metálico, véase “Polymorphism in Pharmaceutical Solids”, de K.R.Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculasde agua se aíslan del contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas intermedias. En hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales reticulados en los que están cercanas a otras moléculas de agua. Enhidratos coordinados con ión metálico, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.
Cuando el disolvente o agua está unido fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definidaindependiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o agua está unido débilmente, como en solvatosde canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
Se incluyen también en el alcance de la invención complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en losque el fármaco y al menos otro componente distinto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) ycocristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos entre sí mediante interacciones no covalentes, pero podrían ser también un complejo de unamolécula neutra con una sal. Los cocristales pueden prepararse mediante cristalización en estado fundido, medianterecristalización con disolventes o mediante trituración física conjunta de los componentes, véase Chem. Commun.17, 1889-1896, de O. Almarsson y M.J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de los complejos multicomponente, véase J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención pueden existir también en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecudas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y elestado líquido verdadero (en estado fundido o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambioen la temperatura se describe como “termotrópico” y el que resulta de la adición de un segundo componente, talcomo agua u otro disolvente, se describe como “liotrópico”. Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como “anfifílicos” y están constituidos por moléculas que poseen un grupo decabeza polar iónico (tal como –COO-Na+, -COO-K+ o –SO3-Na+) o no iónica (tal como –N-N+(CH3)3). Para másinformación, véase “Crystals and the Polarizing Microscope” de N.H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª edición (EdwardArnold, 1970).
En adelante en la presente memoria, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multicomponente y cristales líquidos de los mismos, y a solvatos, complejos multicomponente ycristales líquidos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en la presentememoria, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos(incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen en adelante en la presente memoria, y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma dedos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de bajaenergía, puede aparecer isomería tautomérica (“tautomería”). Ésta puede tomar la forma de la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se entiende que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomería. Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos losestereoisómeros y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que exhiben másde un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Se incluyen también sales de adición de ácido obase en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dltartrato o dl-arginina.
Las técnicas convencionales para preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral apartir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamenteactivo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereoisomérica resultante puedesepararse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirseen el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en formaenantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen deisopropanol, típicamente 2 a 20%, y de 0 a 5% en volumen de un alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. Laconcentración del eluído proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuestoracémico (racemato verdadero) designado anteriormente en el que se produce una forma homogénea del cristal que
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contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémicoen el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprenden cada una un soloenantiómero.
Cuando ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen idénticas propiedades físicas, puedentener diferentes propiedades físicas comparadas con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo “Stereochemistry of Organic Compounds” de E.L. Eliel y S.H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables defórmula I, en los que uno o más átomos están remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico perouna masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 13C y 14C, de cloro tales como 36Cl, de flúor tales como 18F, de yodo tales como 123I y 125I, de nitrógeno tales como 13N y 15N, de oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, de fósforo tales como 32P y de azufre tales como 35S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, concretamente 3H y carbono-14, concretamente 14C, son particularmente útiles con este fin a la vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.
La sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente 2H, puede proporcionar ciertasventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada
o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución por isótopos emisores de positrones tales como 11C, 18F, 15O y 13N puede ser útil en estudios detopografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo nomarcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, acetona-d6, DMSO-d6.
Están también dentro del alcance de la invención nuevos compuestos intermedios como se definen a continuación, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos comose definen anteriormente en la presente memoria para compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos lospolimorfos de las especies anteriormente citadas y formas cristalinas de las mismas.
En los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse sus propiedades biofarmacéuticas tales como solubilidad yestabilidad en solución (con el pH), permeabilidad, etc., para seleccionar la forma de dosificación y vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productoscristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas medianteprocedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. El secado por microondas o radiofrecuencia pueden utilizarse con este fin.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en cualquier combinación de los mismos). Generalmente, seadministrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.El término “excipiente” se utiliza en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del (de los)compuesto(s) de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma dedosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención, y procedimientos para su preparación, resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19ª edición, (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, demodo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual, mediantelas que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillasmasticables (incluyendo rellenas de líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida;películas; óvulos; pulverizaciones y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones puedenemplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol,
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propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.Las formulaciones líquidas pueden prepararse también mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partirde un saquito.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1% enpeso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma dedosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1% a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en pesode la forma de dosificación.
Los aglutinantes se utilizan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales ysintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Loscomprimidos pueden contener también diluyentes tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada porpulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón yfosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodioy polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos pueden contener también generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato desodio. Los lubricantes comprenden generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% enpeso a 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del gusto.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% enpeso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85%en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y deaproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante rodillos formando comprimidos. Las mezclas de comprimido o porciones de mezclas pueden granularse como alternativa en húmedo, en seco o enestado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de formar el comprimido. La formulación final puedecomprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada.
La formulación de comprimidos se aborda en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, vol. 1, de H. Lieberman y L.Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas de consumo oral para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película finaflexible solubles en agua o hinchables en agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, unhumectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprendetípicamente de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso, de solutos. Loscompuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88%en peso de solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de película puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos, y está presente típicamente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30a 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes refrigerantes, codisolventes (incluyendo aceites),emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascarantes del sabor.
Las películas según la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas acuosasfinas recubiertas sobre un soporte base pelable o papel. Esto puede hacerse en una estufa o túnel de secado,típicamente un secador recubridor combinado, o mediante liofilización o a vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
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Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente deEE.UU. nº 6.106.864. Se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersionesde alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en “Pharmaceutical Technology On-line”, 25 (2), 1-14, de Vermaet al. (2001). Se describe el uso de goma de mascar para conseguir liberación controlada en el documento WO00/35298.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente a la corriente sanguínea, al músculo oa un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial,intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial ysubcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendomicroaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales comosales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones,pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución estéril no acuosa o en una forma seca parautilizar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo mediante liofilización, puede conseguirse fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos,controlada, dirigida y programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de una suspensión o de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyenprótesis endovasculares recubiertas con fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel
o mucosa. Las formulaciones típicas con este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras,vendajes y microemulsiones. Pueden utilizarse también liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua,aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci. 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis,sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.)
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigiday programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación, típicamenteen forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en formade una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) a partirde un inhalador de polvo seco, en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba,pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una nieblafina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano, o en forma de gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del (delos) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativoadecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio activo, un(os) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional tal como trioletato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza a un tamañoadecuado para suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediantecualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración de chorro en espiral, trituración de chorro enlecho fluidizado, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión osecado por pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para uso enun inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, unabase de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actividad tal como l-leucina, manitol oestearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferiblemente la última.Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para produciruna niebla fina puede contener de 1 1g a 20 mg del compuesto de la invención por operación, y el volumen de operación puede variar de 1 1l a 100 1l. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I),propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden utilizarse en lugar de
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propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarinade sodio a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada utilizando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula quesuministra una cantidad medida. Las unidades según la invención se disponen típicamente para administrar unadosis medida o “ráfaga”. La dosis diaria total puede administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosisdivididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de unsupositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden utilizarsediversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y auricular incluyen ungüentos, geles, implantesbiodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse unpolímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, porejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplogoma gelano, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones pueden suministrarsetambién mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/auricular pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos,controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso encualquiera de los modos de administración anteriormente citados.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentran generalmente útiles para la mayoría de lasformas de dosificación y vías de administración. Pueden utilizarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como aditivo auxiliar, concretamente como vehículo, diluyente o solubilizante. Las más habitualmente utilizadas con estos finesson alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patenteinternacional nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamenteen el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, a discreción del médico, puede caer fuera del intervalo típicodado en la presente memoria.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos caigan fuera de este intervalo,tales como niños y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en la presente memoria a “tratamiento” incluyen referencias a tratamiento curativo,paliativo y profiláctico.
Un modulador del canal NaV1.8 puede combinarse útilmente con otro compuesto farmacológicamente activo, o condos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Porejemplo, puede administrarse un modulador del canal NaV1.8, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente, simultánea, secuencial o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
•
un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno,nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
•
un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufén, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno,olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco;
•
un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
•
una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
•
un antagonista de H1 que tiene acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
5 • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
•
un relajante de músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina,metocarbamol u orfrenadina;
•
un antagonista de receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido
10 cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, porejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro2(1H)-quinolinona;
• un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo15 o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
•
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
•
un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato o valproato;
•
un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]
20 naftiridin-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
• un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina,solifenacina, temiverina e ipratropio;
25 • un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
•
un analgésico de alquitrán de carbón, en particular paracetamol;
•
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina,trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol,
30 sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán;
•
un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide;
•
un beta-adrenérgico tal como propanalol;
•
un anestésico local tal como mexiletina;
35 • un corticosteroide tal como dexametasona;
•
un agonista o antagonista de receptor de 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptano, sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano o rizatriptano;
•
un antagonista de receptor 5-HT2A tal como (R)-(+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinmetanol (MDL-100907);
40 • un analgésico colinérgico (nicotínico) tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
• Tramadol®;
• un inhibidor de PDEV tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,445 metilendioxifenil)pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4
50 metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4propoxibencenosulfonamida;
• un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)-(3
aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino55 5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3fluorobencil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5
5 dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico;
•
un cannabinoide;
•
un antagonista de receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluR1);
•
un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina,fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el
10 metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
• un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina,oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, el metabolito de bupropión hidroxibupropión,nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal
15 como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
•
un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-noradrenalina tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
•
un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S
20 [2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2
25 (3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina o disulfuro de guanidinoetilo;
•
un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo;
•
un antagonista de prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
30 • un antagonista de leucotrieno B4 tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxicroman-7il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5Ehexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
• un inhibidor de 5-lipooxigenasa tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4il])fenoximetil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);
35 • un bloqueante de canal de sodio tal como lidocaína;
• un antagonista de 5-HT3 tal como ondansetrón;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Dichas combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo actividad sinérgica, en la terapia.
Considerando que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin
40 de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, puedancombinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de lascuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y medios para retener separadamente dichas
45 composiciones tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina dividida. Es un ejemplo de dicho kit el familiar envase de blíster utilizado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo,oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titularlas composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para
50 la administración y puede dotarse de un denominado recordatorio.
Todos los derivados de pirazina de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en losprocedimientos generales presentados a continuación o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. Lapresente invención abarca también uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los derivados depirazina de fórmula (I), además de cualquier nuevo intermedio utilizado en la misma.
55 En los siguientes procedimientos generales, Ar y R1 son como se definen anteriormente para un derivado de pirazina de fórmula (I), a menos que se indique otra cosa. Cuando se dan las relaciones de disolventes, las relaciones son envolumen.
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Según un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula(V), como se ilustra en el esquema 1:
como un trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc.
X es un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Cl, Br o I.
Y es un grupo saliente adecuado, típicamente Cl.
Los compuestos de fórmula (II) están comercialmente disponibles, en el caso del derivado clorado, o son conocidosen la bibliografía (J. Med. Chem. 1967, 10 (1), 66-75).
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) mediante la etapa deprocedimiento (i), una reacción de acoplamiento cruzado con ArM en presencia de un sistema catalizador adecuado(por ejemplo, paladio o níquel) y base. Se utilizan típicamente las condiciones “Suzuki”, que comprenden 1,2-3equivalentes de ácido borónico, base y 0,01-0,25 equivalentes de un catalizador de paladio con ligandos basados enfosfina en un disolvente orgánico a una temperatura de 50ºC a 100ºC. Las condiciones preferidas comprenden 2 equivalentes de ácido borónico, 1 equivalente de Cs2CO3 y 0,1 equivalentes de Pd(PPh3)4 en 1,4-dioxano/agua 2:1 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) según la etapa deprocedimiento (ii), un acoplamiento de tipo amida utilizando un cloruro de ácido o un ácido carboxílico activado mediante un agente adecuado, opcionalmente en presencia de un catalizador, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas comprenden cloruro de ácido y una amina de fórmula (III), con un exceso de base orgánicaadecuada tal como Et3N, lutidina o piridina en un disolvente adecuado, a una temperatura desde temperaturaambiente a 80ºC. Las condiciones preferidas comprenden 1,5 equivalentes de cloruro de ácido en piridina a 60ºC, o1,5 equivalentes de lutidina en acetonitrilo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) según la etapa de procedimiento (iii), una reacción de hidrólisis de éster en condiciones básicas o ácidas. Las condiciones típicas sonmediadas por base, utilizando una base de metal alcalino tal como LiOH, NaOH, KOH o K2CO3 en presencia deagua y un disolvente adecuado, a una temperatura desde temperatura ambiente a 100ºC. Las condiciones preferidascomprenden 3 equivalentes de LiOH·H2O en CH3OH/H2O 3:1 a 75ºC.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante descarboxilación en condiciones básicas o ácidas, requiriendo una temperatura de 50ºC a 150ºC (etapa de procedimiento (iv)). Lascondiciones típicas comprenden un exceso de ácido acuoso en un disolvente orgánico adecuado a una temperaturade 50ºC a 100ºC. Preferiblemente, la etapa de descarboxilación se lleva a cabo a reflujo en HCl acuoso 1 N/1,4dioxano 2:1.
Según un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VII) como se ilustra en el esquema 2.
Esquema 2
en las que M, X e Y son como se definen para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) según la etapa de5 procedimiento (i) como se describe anteriormente para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) mediante hidrólisis deéster según la etapa de procedimiento (iii) como se describe anteriormente para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) mediante descarboxilación según la etapa de procedimiento (iv) como se describe anteriormente para el esquema 1.
10 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) mediante una reacción de acoplamiento de tipo amida según la etapa de procedimiento (ii) como se describe anteriormente para el esquema
1.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse también según un tercer procedimiento como se describe en eldocumento WO-A 98/3817 (esquema 3)
Esquema 3
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse según la etapa de procedimiento (v), haciendo reaccionarcompuestos de fórmula (VIII) o una sal de los mismos, por ejemplo aminoacetamidina, con compuestos de fórmulaArCHO en presencia de una fuente de cianuro, por ejemplo, cianuro de potasio.
20 Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante ciclación y oxidación de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de hidróxido de litio en un disolvente alcohólico adecuado tal como metanol, con la reacción abierta alaire para oxidación.
Según un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(XII) como se ilustra en el esquema 4
Esquema 4
M, X e Y son como se definen para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) mediante hidrólisis de5 éster según la etapa de procedimiento (iii) como se describe anteriormente para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) mediantedescarboxilación según la etapa de procedimiento (iv) como se describe anteriormente para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI) mediante una reacciónde acoplamiento de tipo amida según la etapa de procedimiento (ii) como se describe anteriormente para el
10 esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) mediante una reacción deacoplamiento cruzado según la etapa de procedimiento (i) como se describe anteriormente para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse como alternativa a partir de compuestos de fórmula (XIII) comose ilustra en el esquema 5.
Esquema 5
en la que X es un átomo de halógeno.
La 2,6-diaminopirazina puede prepararse como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: “Organic and Bioorganic Chemistry”, (1972-1999), 1973, 6, 606.
20 Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse mediante una reacción de halogenación electrófila según la etapa de reacción (vii). Las condiciones típicas comprenden la reacción de 2,6-diaminopirazina con un halógeno,opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, yodo y acetato de plata o bromo en un disolventeadecuado. Las condiciones preferidas comprenden bromo en ácido acético a temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) como25 se ilustra en el esquema 6.
45 E06809149 16-11-2011
Esquema 6
en la que Y es como se define para el esquema 1; y
X es un átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) mediante una reacción de acoplamiento de tipo amida según la etapa de procedimiento (ii) como se describe para el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) mediante una reacciónde halogenación electrófila según la etapa de procedimiento (vii) como se describe para el esquema 5.
Con respecto a los procedimientos generales anteriores, se entenderá fácilmente por el experto que cuando estánpresentes grupos protectores, éstos serán generalmente intercambiables con otros grupos protectores de naturaleza similar, por ejemplo, cuando se describe que una amina está protegida con un grupo terc-butoxicarbonilo, éste puede intercambiarse fácilmente con cualquier grupo protector de amina adecuado. Los grupos protectoresadecuados se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”, de T. Greene y P. Wuts (3ª edición, 1999,John Wiley and Sons).
La presente invención se refiere también a nuevos compuestos intermedios como se definen anteriormente, a todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y a todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como sedefinen anteriormente en la presente memoria para derivados de pirazina de fórmula (I). La invención incluye todoslos polimorfos de las especies citadas anteriormente y las formas cristalinas de las mismas.
Cuando se preparan derivados de pirazina de fórmula (I) según la invención, está abierto a un experto en la técnicaseleccionar rutinariamente la forma de los compuestos intermedios que proporciona la mejor combinación de rasgos con este fin. Dichos rasgos incluyen punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermediay la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en el aislamiento.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (5) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s:singlete, d: doblete; t: triplete; c: cuartete; m: multiplete; a: ancho. Los espectros de masas (EM) se registraronutilizando ionización por electropulverización (IEP) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Se hanutilizado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: CDCl3: deuterocloroformo; DMSO-d6: deuterodimetilsulfóxido; CD3OD: deuterometanol; THF: tetrahidrofurano. CLEM indica cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (TR= tiempo de retención). Cuando se dan las relaciones de disolventes, las relaciones están en volumen.
Ciertos compuestos de los ejemplos y preparaciones se purificaron utilizando cromatografía líquida de alta resolución preparativa automatizada (HPLC). Las condiciones de HPLC en fase inversa fueron en sistemas FractionLynx. Se sometieron las muestras disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y de los resultados de un preanálisis, se realizó la purificación en condiciones ácidas o básicas atemperatura ambiente. Se llevaron a cabo operaciones ácidas en una columna Sunfire Prep C18 OBD (19 x 50 mm,5 1m), se llevaron a cabo operaciones básicas en una Xterra Prep MS C18 (19 x 50 mm, 5 1m), ambas de Waters.Se utilizó un caudal de 18 ml/min con una fase móvil A: agua + 0,1% (v/v) de modificador y B: acetonitrilo + 0,1%(v/v) de modificador. Para las operaciones ácidas, el modificador fue ácido fórmico, para las operaciones básicas, el modificador fue dietilamina. Una bomba LC binaria Waters 2525 suministró una fase móvil con una composición de5% de B durante 1 min, después se operó de 5% a 98% de B durante 6 min, seguido de una parada de 2 min a 98%de B. Se consiguió la detección utilizando un detector de absorbancia de longitud de onda dual 2487 de Watersfijado a 225 nm, seguido en serie por un detector PL-ELS 2100 de Polymer Labs y un espectrómetro de masas ZQ2000 de 4 vías MUX de Waters en paralelo. Se fijó el PL 2100 ELSD a 30ºC con 1,6 l/min de suministro de nitrógeno. Se ajustó el ZQ MS de Waters a los siguientes parámetros:
Voltaje de cono de EN+: 30 V, capilar: 3,20 kV,
Voltaje de cono de EN-: -30 V, capilar: -3,00 kV,
Gas de desolvatación: 600 l/h,
Temperatura fuente: 120ºC, Intervalo de barrido: 150-900 Da. Se accionó la recogida de fracciones tanto por EM como por ELSD.
Se realizó el análisis de control de calidad utilizando un procedimiento de CLEM ortogonal al procedimiento
5 preparativo. Se llevaron a cabo las operaciones ácidas en una Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5 1m), las operaciones básicas se llevaron a cabo en una Xterra C18 (4,6 mm x 50 mm, 5 1m), ambas de Waters. Se utilizó un caudal de1,5 ml/min con una fase móvil A: agua + 0,1% (v/v) de modificador y B: acetonitrilo + 0,1% (v/v) de modificador. Paraoperaciones ácidas, el modificador fue ácido fórmico, para operaciones básicas el modificador fue dietilamina. Unabomba LC binaria 1525 de Waters operó un gradiente de elución de 5% a 95% de B durante 3 min, seguido de 1 min
10 de detención a 95% de B. Se consiguió la detección utilizando un detector MUX UV 2488 de Waters fijado a 225 nm seguido en serie por un detector PL-ELS 2100 de Polymer Labs y un espectrómetro de masas ZQ 2000 de 4 víasMUX de Waters en paralelo. Se fijó el PL 2100 ELSD a 30ºC con 1,6 l/min de suministro de nitrógeno. Se ajustó elZQ MS de Waters a los siguientes parámetros:
Voltaje de cono EN+: 25 V, capilar: 3,30 kV,
15 Voltaje de cono EN-: -30 V, capilar: -2,50 kV,
Gas de desolvatación: 800 l/h,
Temp. fuente: 150ºC,
Intervalo de barrido: 160-900 Da.
Ejemplo 1
20 N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (también conocida como [6-amino-5(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
PROCEDIMIENTO A
Se combinó N-(6-amino-5-cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2, 0,05 g, 0,198 mmol)
25 con ácido 2,3,5-triclorobencenoborónico (0,062 g, 0,28 mmol), carbonato de cesio (0,045 g, 0,14 mmol) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,016 g, 0,014 mmol), y se suspendieron en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y agua(1 ml). Se calentó la reacción a 75ºC durante 5 horas y se añadieron alícuotas adicionales de carbonato de cesio(0,04 g) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,01 g). Después de 1 hora adicional a 75ºC, se dejó enfriar la reacción atemperatura ambiente y después se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo, se secó
30 la fase orgánica (MgSO4) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:1, proporcionando el producto en forma de un sólido blanquecino (30 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 4,09 (s, 3H), 6,13 (s a, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,50-7,51 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H).
EM m/z 397 [MH]+.
35 Ejemplo 2
N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO B
Se añadió cloruro de oxalilo (11,3 g, 89,5 mmol) a una suspensión densa de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico(7,5 g, 59,5 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y se dejó agitar la reacción a5 temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron otros 7 ml de cloruro de oxalilo seguidos de 1 gota de dimetilformamida, y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la reaccióna vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. Se disolvió el residuo en CH3CN (20 ml) y se añadió a unasolución de la 3-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 6, 9,0 g, 35,9 mmol) y lutidina (5,2 ml, 46,7mmol) en CH3CN (100 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas antes de concentrar a
10 vacío. Se recogió el residuo con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de agua. Se recogió la fase orgánica y se lavó de nuevo con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, antes de secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío,proporcionando una goma pegajosa. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de síliceeluyendo con acetato de etilo:heptano 2:1, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,8 (3H, s), 4,1 (3H, s), 5,85 (2H, s a), 6,95 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,45 (1H,15 m), 7,5 (1H, m), 8,55 (1H, s).
CLEM, TR= 3,35 min.
EM m/z: 359 [MH]+.
Ejemplo 3
N-[6-Amino-5-(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO C
Se añadió cloruro de oxalilo (36 1l, 0,41 mmol) a una suspensión densa de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (40mg, 0,32 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y se dejó agitar la reacción atemperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano.
25 Se disolvió el cloruro de ácido resultante en 1 ml de piridina anhidra y se añadió a una solución de 3-(7-cloro-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)pirazin-2,6-diamina (preparación 13, 50 mg, 0,18 mmol) en 2 ml de piridina anhidra. Secalentó la reacción a 60ºC durante una noche antes de concentrar a vacío y repartir entre 5 ml de diclorometano y 5ml de agua. Se separaron las fases utilizando un cartucho de separación de fases, se recogió la fase orgánica y seconcentró a vacío. Se disolvió el residuo en 1 ml de dimetilsulfóxido y se purificó utilizando HPLC preparativa.
30 CLEM, TR= 3,14 min.
EM m/z: 388 [MH]+. 19
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y B como se describen para los ejemplos 1 y 2 anteriores.A menos que se observe otra cosa, los detalles de preparación son como se describen para el procedimientodesignado.
Nº de ej.
Ar Nombre Datos Información de la preparación
4
2-cloro-5fluorofenilo N-[6-amino5-(2-cloro-5fluorofenil)pir azin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida CLEM TR= 2,92 min EM m/z: 347 [MH]+ Procedimiento A utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y ácido 2-cloro-5fluorofenilborónico
5
2,3diclorofenilo N-[6-amino5-(2,3diclorofenil)pi razin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida EM m/z: 363 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 4,25 (s, 3H), 4,45 (s a, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,04 (s a, 1H), 9,02 (s, 1H) Procedimiento A utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y 1,5 equivalentes de ácido 2,3diclorofenilborónico, 1 equivalente de carbonato de cesio y 0,1 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio
6
2,5-dicloro3metoxifenilo N-[6-amino5-(2,5dicloro-3metoxifenil)pi razin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida EM m/z 393 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 3,93 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 4,43 (s a, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,98 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H) Procedimiento A utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2), 2-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (preparación 20), 1 equivalente de carbonato de cesio y 0,1 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio
7
2,5diclorofenilo N-[6-amino5-(2,5diclorofenil)pi razin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida (también conocida como [6amino-5-(2,5diclorofenil)pi razin-2il]amida del ácido 2-metil2H-pirazol-3carboxílico) EM m/z: 363 [MH]+ RMN de 1H (DMSOd6): 4,10 (s, 3H), 6,00 (s a, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 4H), 8,60 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y ácido 2,5-diclorofenilborónico
8
2-cloro-3metoxifenilo N-[6-amino5-(2-cloro-3metoxifenil)pi razin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida EM m/z: 359 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 3,97 (s, 3H), 4,26 (s, 3H), 4,47 (s a, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,99 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H) Procedimiento B, utilizando 3-(2-cloro-3metoxifenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 15), 1,15 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5-carboxílico
9
2,3-dicloro6metoxifenilo N-[6-amino5-(2,3dicloro-6metoxifenil)pi razin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida EM m/z: 394 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 3,76 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 4,35 (s a, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,01 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H) Procedimiento B, utilizando 3-(2,3-dicloro-6metoxifenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 14), 1,2 equivalentes de lutidina y 1,1 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 1metil-1H-pirazol-5-carboxílico
10
2-cloro-5(trifluoromet il)-fenilo N-{6-amino5-[2-cloro-5(trifluorometil )fenil]pirazin2-il}-1-metil1H-pirazol-5carboxamida CLEM TR= 2,67 min EM m/z: 397 [MH]+ Procedimiento A: utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y ácido 2-cloro-5(trifluorometil)bencenoborónico. Calentado a 80ºC durante 3 horas
11
2-cloro-5cianofenilo N-[6-amino5-(2-cloro-5cianofenil)pir azin-2-il]-1metil-1Hpirazol-5carboxamida CLEM, TR= 2,31 min EM EN+: 354, EN-: 352 Procedimiento A, utilizando N-(6-amino-5cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y ácido 2-cloro-5cianofenilborónico. Calentado a 80ºC durante 3 horas.
Ejemplo 12
N-[6-Amino-5-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se combinó N-(6-amino-5-cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2, 0,1 g, 0,396 mmol) con2-(2,3-dicloro-5-metoxifenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (preparación 18) (0,156 g, 0,515 mmol), carbonatode cesio (0,129 g, 0,396 mmol) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,046 g, 0,04 mmol) y se suspendió en una mezcla
5 de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml). Se calentó la reacción a 80ºC durante 5 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre una solución acuosa decarbonato de sodio (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró a vacío. Sepurificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano 2:3 a1:1, proporcionando el producto en forma de un sólido blanquecino (72 mg).
10 EM m/z: 393 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,43 (s a, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),8,05 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H).
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
15 mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y B, como se describe anteriormente para los ejemplos 1 y 2. A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimientodesignado.
Nº de ej.
Ar Nombre Datos Información de la preparación
13
2,5-dicloro-3metoxifenilo N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3metoxifenil)pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 1,62 min EM m/z: 393 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2,5dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2,6diamina (preparación 9), 1,5 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico. Se agitó durante 18 horas
14
2,3,5triclorofenilo N-[6-amino-5-(2,3,5triclorofenil)-pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida (también conocida como [6amino-5-(2,3,5triclorofenil)pirazin-2-il]amida del ácido 5-metilisoxazol-4carboxílico) EM m/z 398 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 2,68 (s, 3H), 6,11 (s a, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-5metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 4) y ácido 2,3,5triclorofenilborónico
15
2-cloro-5metoxifenilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida CLEM, TR= 2,30 min EM m/z: 360 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico y 3-(2cloro-5-metoxifenil)pirazin-2,6diamina (preparación 6)
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y C como se describen anteriormente para los ejemplos 1y 3. A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
Ar Nombre Datos Información de la preparación
16
2-clorofenilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida EM m/z: 330 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 2,6 (s, 3H), 4,5 (s a, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 3), 1,1 equivalentes de ácido 2-clorofenilborónico, 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y 0,05 equivalentes de Pd(PPh3)4 Calentado durante 1 hora a 80ºC
17
2,3-diclorofenilo N-[6-amino-5-(2,3diclorofenil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida EM m/z 364 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 2,6 (s, 3H), 4,5 (s a, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (s a, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 3), 1,1 equivalentes de ácido 2,3-diclorofenilborónico, 1,5 equivalentes de carbonato de cesio, 0,2 equivalentes de Pd(PPh3)4. Calentado durante 1 hora a 80ºC
18
2,3,5triclorofenilo N-[6-amino-5-(2,3,5triclorofenil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida (también conocida como [6-amino-5(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2il]amida del ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico) EM m/z: 398 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 2,42 (s, 3H), 6,15 (s a, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,69 (s a, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 3) y ácido 2,3,5triclorofenilborónico
19
1-naftilo N-[6-amino-5-(1naftil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida (también conocida como (6-amino-5naftalen-1-ilpirazin-2il)amida del ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico) EM m/z 346 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 2,50 (s, 3H), 5,70 (s a, 2H), 7,40-7,60 (m, 5H), 8,00 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,60 (s, 1H) CLEM, TR= 2,86 min Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 3) y ácido 1naftalenborónico
20
2,5-diclorofenilo N-[6-amino-5-(2,5diclorofenil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4carboxamida (también conocida como [6-amino-5(2,5-diclorofenil)-pirazin-2il]amida del ácido 3metilisoxazol-4-carboxílico) EM m/z: 366 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 2,40 (s, 3H), 6,00 (s a, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 8,60 (s,1H), 9,60 (s, 1H), 10,65 (s a, 1H) Procedimiento A, utilizando N-(6amino-5-cloropirazin-2-il)-3metilisoxazol-4-carboxamida (preparación 3) y ácido 2,5diclorofenilborónico
21
7-cloro-2,3 N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3- CLEM, TR= 3,21 Procedimiento C, utilizando 3-(7-cloro
dihidro-1,4
dihidro-1,4-benzodioxin-5 min 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5
benzodioxin-5-ilo
il)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4- EM m/z: 388 [MH]+ il)pirazin-2,6-diamina (preparación 13) y ácido 3-metil-4-isoxazolcarboxílico
carboxamida
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos B y C como se describen anteriormente para los ejemplos 2y 3, utilizando 3-(2,5-diclorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 11). A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
22
isoxazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2,5diclorofenil)pirazin-2il]isoxazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,77 min EM m/z: 350 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 3isoxazolcarboxílico, 1,5 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro de ácido
23
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2,5diclorofenil)pirazin-2-il]-4metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxamida EM m/z 363 [MH]+ RMN de 1H (CD3OD): 2,4 (3H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 8,75 (1H, s) CLEM TR= 2,56 min Procedimiento C, utilizando ácido 4metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Cloruro de ácido preparado utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC
24
5-metilisoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(2,5diclorofenil)pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 2,28 min EM m/z: 364 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico. Agitado durante 1 hora
25
1-(2-metoxietil)-1H N-[6-amino-5-(2,5- CLEM TR= 2,82 Procedimiento B, utilizando ácido 1
pirazol-5-ilo
diclorofenil)pirazin-2-il]-1-(2 min (2-metoxietil)-1H-pirazol-5
metoxietil)-1H-pirazol-5carboxamida
EM m/z= 407 [MH]+ carboxílico (preparación 29)
26
isoxazolil-4-ilo N-[6-amino-5-(2,5diclorofenil)pirazin-2il]isoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 2,80 min EM m/z: 350 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4isoxazolcarboxílico
27
1-(2-metoxietil)-1H N-[6-amino-5-(2,5- CLEM TR= 2,83 Procedimiento B, utilizando ácido 1
pirazol-3-ilo
diclorofenil)pirazin-2-il]-1-(2 min (2-metoxietil)-1H-pirazol-3
metoxietil)-1H-pirazol-3carboxamida
EM m/z 407 [MH]+ carboxílico (preparación 30)
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos B y C como se describen anteriormente para los ejemplos 2y 3 y utilizando 3-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 6). A menos que se observe otra cosa, losdetalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
28
3-metilisoxazol-4ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-il]-3metilisoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 3,46 min EM m/z: 360 [MH]+ Procedimiento C utilizando 1,5 equivalentes de cloruro de ácido, preparado a partir de ácido 3-metil-4isoxazolcarboxílico
29
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-il]-4metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxamida CLEM TR= 2,63 min EM m/z: 360 [MH]+ Procedimiento C utilizando ácido 4metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se prepara el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC. Se deja la formación de enlace
amida durante 2 horas después a temperatura ambiente durante una noche. Se añade otro equivalente de cloruro de ácido y se deja la reacción durante 4 días
30
5-isopropil N-[6-amino-5-(2-cloro-5- CLEM TR= 3,40 Procedimiento B, utilizando ácido 5
isoxazol-4-ilo
metoxifenil)pirazin-2-il]-5isopropilisoxazol-4carboxamida min EM m/z: 388 [MH]+ isopropilisoxazol-4-carboxílico. Se deja la formación de cloruro de ácido durante 1 hora
31
3-etil-5 N-[6-amino-5-(2-cloro-5- CLEM TR= 2,15 Procedimiento B, utilizando ácido 3
metilisoxazol-4-ilo
metoxifenil)pirazin-2-il]-3-etil5-metilisoxazol-4carboxamida min EM m/z: 388 [MH]+ etil-5-metilisoxazol-4-carboxílico. Se prepara el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo a 60ºC durante una noche
32
isoxazol-5-ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2il]isoxazol-5-carboxamida CLEM TR= 2,66 min EM m/z: 346 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido isoxazol-5-carboxílico
33
isoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2il]isoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 2,93 min EM m/z: 345 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 1,5 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 4isoxazolcarboxílico
34
1-(2-metoxietil) N-[6-amino-5-(2-cloro-5- CLEM TR= 2,98 Procedimiento B, utilizando ácido 1
1H-pirazol-5-ilo
metoxifenil)pirazin-2-il]-1-(2 min (2-metoxietil)-1H-pirazol-5
metoxietil)-1H-pirazol-5carboxamida
EM m/z: 402 [MH]+ carboxílico (preparación 29)
35
1-(2-metoxietil) N-[6-amino-5-(2-cloro-5- CLEM TR= 2,63 Procedimiento B, utilizando ácido 1
1H-pirazol-3-ilo
metoxifenil)pirazin-2-il]-1-(2 min (2-metoxietil)-1H-pirazol-3
metoxietil)-1H-pirazol-3carboxamida
EM m/z: 403 [MH]+ carboxílico (preparación 30)
36
3,5dimetilisoxazol-4ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-il]-3,5dimetilisoxazol-4carboxamida CLEM TR= 4,3 min EM m/z: 374 [MH]+ Procedimiento C, utilizando ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
37
isoxazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2il]isoxazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,48 min EM, m/z: 346 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 1,5 equivalentes de lutidina y 1,5 equivalentes de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 3isoxazolcarboxílico
38
5-propilisoxazol-4ilo N-[6-amino-5-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-il]-5propilisoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 2,72 min EM m/z 386 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 5propil-4-isoxazolcarboxílico. Se deja la formación de cloruro de ácido durante 1 hora
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos B y C, como se describe anteriormente para los ejemplos 2y 3, utilizando 3-(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirazin-2,6-diamina (preparación 13). A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen en el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
39
5-metilisoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5il)pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida EM m/z: 388 [MH]+ RMN de 1H (DMSOd6): 2,7 (3H, s), 4,25 (4H, m), 5,9 (2H, s a), 6,85 (1H, s), 7,0 (1H, s), 8,6 (1H, s), 9,2 (1H, s), 10,5 (1H, s a) CLEM TR= 2,74 min Procedimiento B, utilizando 1,5 equivalentes de lutidina y 1 equivalente de cloruro de ácido preparado a partir de ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico
40
isoxazol-5-ilo N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5il)pirazin-2-il]isoxazol-5carboxamida CLEM TR= 2,82 min EM m/z: 374 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido isoxazol-5-carboxílico
41
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5il)pirazin-2-il]-4-metil-1,2,5oxadiazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,10 min EM m/z: 389 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxílico. Se prepara el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC
42
isoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5il)pirazin-2-il]isoxazol-4carboxamida CLEM TR= 3,11 min EM m/z: 374 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4-isoxazolcarboxílico
43
isoxazol-3-ilo N-[6-amino-5-(7-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5il)pirazin-2-il]isoxazol-3carboxamida CLEM TR= 3,07 min EM m/z: 373 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 3-isoxazolcarboxílico
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
mediante procedimientos análogos a los procedimientos B y C, como se describe anteriormente para los ejemplos 2y 3, utilizando 3-(1-naftil)pirazin-2,6-diamina (preparación 8). A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
44
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(1naftil)pirazin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3carboxamida CLEM TR= 2,76 min EM m/z 346 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxílico. Se preparó el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC. Se dejó la formación de enlace amida durante 4 días
45
isoxazol-3-ilo N-[6-amino-5-(1naftil)pirazin-2-il]isoxazol-3carboxamida CLEM TR= 3,65 min EM m/z: 332 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 3-isoxazolcarboxílico
46
1-metil-1Hpirazol-5-ilo N-[6-amino-5-(1naftil)pirazin-2-il]-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida EM m/z: 345 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 4,1 (s, 3H), 5,7 (s a, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,47,6 (m, 5H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (s, 1H). CLEM TR= 2,72 min Procedimiento C, utilizando ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
5 mediante procedimientos análogos al procedimiento B, como se describe anteriormente para los ejemplos 2, utilizando 3-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 9). A menos que se observe otra cosa, losdetalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
47
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3metoxifenil)pirazin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,43 min EM m/z= 394 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se preparó el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC. Se dejó la formación de enlace amida durante 4 días
48
isoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3metoxifenil)pirazin-2il]isoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 3,11 min EM m/z: 379 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4isoxazolcarboxílico. Se dejó la formación de enlace amida durante 4 días
Ejemplo 49
N-[6-Amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida
5 Se añadió cloruro de oxalilo (515 1l, 5,90 mmol) a una suspensión densa de ácido 3-metil-4-isoxazolcarboxílico (500 mg, 3,93 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió una gota de dimetilformamida y se dejó agitar la reacción atemperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano.Se disolvió el residuo en CH3CN (3,93 ml), proporcionando una solución 1 M. Se añadió la solución 1 M del clorurode ácido resultante (0,526 ml, 0,526 mmol) a una solución de 3-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina
10 (preparación 9, 0,15 g, 0,526 mmol) y lutidina (89 1l, 0,787 mmol) en CH3CN (10 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 días antes de concentrar a vacío. Se recogió el residuo conn 10 ml de diclorometano, se lavó con 5 ml de agua y se separaron las dos fases utilizando un cartucho de separación de fases.Se concentró la fase orgánica a vacío, proporcionando un sólido cremoso. Se purificó el residuo mediantecromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:1, proporcionando 62 mg del
15 producto del título en forma de un sólido/espuma blanco.
EM m/z: 394 [MH]+
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s a, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,65 (s a, 1H).
CLEM TR= 2,85 min.
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
5 mediante procedimientos análogos a los procedimientos A y B como se describen anteriormente para los ejemplos 1 y 2. A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimientodesignado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
50
5-metilisoxazol-4ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]-5metilisoxazol-4-carboxamida CLEM TR= 3,00 min EM m/z: 330 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 5metilisoxazol-4-carboxílico. Se dejó la formación de cloruro de ácido durante 1 hora
51
5-isopropil N-[6-amino-5-(2- CLEM TR= 3,17 Procedimiento B, utilizando 3-(2
isoxazol-4-ilo
clorofenil)pirazin-2-il]-5isopropilisoxazol-4-carboxamida min EM m/z: 358 [MH]+ clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 5isopropilisoxazol-4-carboxílico
52
isoxazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-3carboxamida CLEM TR= 2,96 min EM m/z: 316 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 3isoxazolcarboxílico. Se dejó la formación de cloruro de ácido durante 1 hora. Se dejó la acilación durante 3 horas
53
isoxazol-5-ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-5carboxamida CLEM TR=3,05 min EM m/z: 316 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido isoxazol-5carboxílico. Se dejó la formación de cloruro de ácido durante 1 hora. Se dejó la acilación durante 3 horas
(cont.)
54
isoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-4carboxamida CLEM TR=2,84 min EM m/z: 316 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 4isoxazolcarboxílico. Se dejó la formación de cloruro de ácido durante 1 hora. Se dejó la acilación durante 2 horas
55
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,23 min EM m/z: 331 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se preparó el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC
56
1-(2-metoxietil)1H-pirazol-5-ilo N-[6-amino-5-(2clorofenil)pirazin-2-il]-1-(2metoxietil)-1H-pirazol-5carboxamida CLEM TR= 2,86 EM m/z: 373 [MH]+ Procedimiento B, utilizando 3-(2clorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 10) y ácido 1-(2metoxietil)-1H-pirazol-5-carboxílico (preparación 29). Se dejó la formación de cloruro de ácido durante 1 hora
57
1-metil-1H N-[6-amino-5-(2- CLEM TR= 2,75 Procedimiento A, utilizando N-(6
pirazol-5-ilo
clorofenil)pirazin-2-il]-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida min EM m/z: 329 [MH]+ amino-5-cloropirazin-2-il)-1-metil1H-pirazol-5-carboxamida (preparación 2) y ácido 2clorofenilborónico
Se prepararon los siguientes ejemplos de fórmula general:
Mediante procedimientos análogos al procedimiento B, como se describe anteriormente para el ejemplo 2, utilizando3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 7). A menos que se observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento designado.
Nº de ej.
R1 Nombre Datos Información de la preparación
58
1-(2-metoxietil) N-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)- CLEM TR= 3,09 Procedimiento B, utilizando ácido
1H-pirazol-5-ilo
pirazin-2-il]-1-(2-metoxietil)-1Hpirazol-5-carboxamida min EM m/z: 406 [MH]+ 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5carboxílico (preparación 29). Se dejó la formación de enlace amida durante 4 días
59
4-metil-1,2,5oxadiazol-3-ilo N-[6-amino-5-(2,3diclorofenil)pirazin-2-il]-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida CLEM TR= 3,37 min EM m/z: 364 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxílico. Se preparó el cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo puro a 70ºC. Se dejó la formación de enlace amida durante 4 días
60
isoxazol-4-ilo N-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-4carboxamida CLEM TR= 3,02 min EM m/z: 349 [MH]+ Procedimiento B, utilizando ácido 4-isoxazolcarboxílico. Se dejó la formación de enlace amida durante 18 horas
Ejemplo 61
N-[6-Amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-carboxamida
Se preparó N-[6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-carboxamida mediante un procedimiento análogo5 al procedimiento B, como se describe anteriormente para el ejemplo 2, utilizando ácido 3-isoxazolcarboxílico y 3(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 12).
CLEM TR= 4,07 min.
EM m/z 386 [MH]+.
Ejemplo 62
10 N-[6-Amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-1H-pirazol-5-carboxamida
35 E06809149 16-11-2011
Se añadió cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,9 mmol) a una suspensión densa de ácido 2-(2-trimetilsilanilmetoxietil)-2Hpirazol-3-carboxílico (Heterocycles (1992), 34, 303-314) (428 mg, 1,76 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió 1gota de dimetilformamida y se agitó la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1 hora antes de concentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano. Se disolvió el cloruro de ácido resultante en 5 ml de acetonitrilo y se añadió a una solución de 3-(2,5-diclorofenil)pirazin-2,6-diamina (preparación 11, 300 mg, 1,18mmol) en acetonitrilo (15 ml) y 2,6-lutidina (0,21 ml, 1,8 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente enatmósfera de N2 durante 72 horas antes de concentrar a vacío, después se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y50 ml de agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró a vacío, proporcionando un aceite marrón quese purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo, heptano 1:2), proporcionando 52 mg del producto del título.
RMN de 1H (CD3OD) 0,00 (s, 9H), 1,90 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,022 ml, 0,0212 mmol, solución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una suspensióndel producto de acilación anterior (10 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y se calentó la reacción a 65ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre 5 ml de acetato de etilo y5 ml de agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en 1ml de dimetilsulfóxido y se purificó mediante HPLC preparativa.
CLEM TR= 2,04 min.
EM m/z: 349 [MH]+.
Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de ciertos intermedios utilizados para preparar los ejemplosanteriores.
Preparación 1
3-Cloropirazin-2,6-diamina
Se añadió hidróxido de litio (12,4 g, 0,30 mol) a una suspensión agitada de éster metílico del ácido 3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxílico (20 g, 99 mmol) en metanol (300 ml) y agua (120 ml), y se calentó la reacción a 90ºCdurante 1,5 horas antes de dejar enfriar a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a vacío, proporcionando una suspensión densa amarilla, se suspendió ésta en 1,4-dioxano (350 ml) y se añadió una solución acuosa 2 M de HCl (200 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar antes de retirar el 1,4-dioxano a vacío. Se llevó la solución acuosa resultante a pH 8 utilizando carbonato de sodio (acuoso saturado) y se extrajocon acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (300 ml), se secaron(Na2SO4) y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido amarillo (11,7 g, 82%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5,95 (s a, 2H), 6,02 (s a, 2H), 6,82 (s, 1H).
EM m/z: 147 [MH]+.
Preparación 2
N-(6-Amino-5-cloropirazin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,288 ml, 3,32 mmol) a una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,279 g, 2,21 mmol) en diclorometano (5 ml) seguido de 1 gota de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a temperatura
5 ambiente durante 4 horas antes de concentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano. Se recogió el residuo con piridina (1 ml), se añadió a una solución de 3-cloropirazin-2,6-diamina (preparación 1) (0,16 g, 1,11mmol) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 3 horas antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío.Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:1, proporcionando el producto en forma de un sólido pálido (100 mg).
10 RMN de 1H (DMSO-d6): 4,05 (s, 3H), 6,60 (s a, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H).
EM m/z: 255 [MH]+.
Preparación 3
N-(6-Amino-5-cloropirazin-2-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
15 Se añadió cloruro de oxalilo (0,06 ml, 0,69 mmol) a una solución de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (0,06 g, 0,48 mmol) seguido de 1 gota de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas antes deconcentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano. Se recogió el residuo con piridina (1 ml), seañadió a una solución de 3-cloropirazin-2,6-diamina (preparación 1) (0,035 g, 0,24 mmol) en piridina anhidra (3 ml) yse calentó la mezcla a 50ºC durante 3 horas antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar hasta sequedad a
20 vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:1, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (30 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,40 (s, 3H), 6,60 (s a, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,65 (s a, 1H).
CLEM TR= 2,35 min.
EM m/z: 254 [MH]+.
25 Preparación 4
N-(6-Amino-5-cloropirazin-2-il)-5-metilisoxazol-4-carboxamida Se añadió cloruro de oxalilo (0,8 ml, 10,3 mmol) a una solución de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (1 g, 6,9 mmol)en diclorometano (30 ml) seguido de 1 gota de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a temperatura ambientedurante 5 horas antes de concentrar a vacío y destilar azeotrópicamente con diclorometano. Se recogió el residuo
5 con piridina (3 ml), se añadió a una solución de 3-cloropirazin-2,6-diamina (preparación 1) (0,65 g, 4,6 mmol) en piridina anhidra (30 ml) y se calentó la mezcla a 50ºC durante 3 horas antes de enfriar a temperatura ambiente yconcentrar a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetatode etilo:heptano 1:1, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (360 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,51 (s, 3H), 6,71 (s a, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,63 (s a, 1H).
10 EM m/z: 254 [MH]+.
Preparación 5
Éster metílico del ácido 3,5-diamino-6-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-carboxílico
PROCEDIMIENTO D
15 Se añadieron ácido 2-cloro-5-metoxibencenoborónico (20 g, 107 mmol), carbonato de cesio (17,5 g, 53,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (620 mg, 0,54 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxílico (10,9 g, 53,7 mmol) en 220 ml de 1,4-dioxano y agua (40 ml). Se calentó la reacción en unbaño de aceite a 70-75ºC durante 2 horas. Se enfrió después la reacción y se vertió en 500 ml de agua. Se agitó lasuspensión densa resultante durante 10 minutos antes de filtrar a vacío. El sólido beige recogido se suspendió
20 después en 100 ml de metanol, se agitó durante 15 minutos, después se filtró, lavando la torta de filtrado con metanol, y se secó a vacío, proporcionando 17,4 g del producto del título.
RMN de 1H (DMSO-d6): RMN (DMSO): 3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,4 (s a, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05 (s a, 2H), 7,4 (d, 2H).
CLEM TR= 3,74 min.
25 EM m/z 309 [MH]+.
Preparación 6
3-(2-Cloro-5-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina
PROCEDIMIENTO E
Se añadió LiOH (6,7 g, 160 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 3,5-diamino-6-(2-cloro-5metoxifenil)pirazin-2-carboxílico (preparación 5, 16,5 g, 53,4 mmol) en 255 ml de metanol y 76 ml de agua y se agitó
5 la reacción a 90ºC durante 2 horas. Se concentró la reacción a vacío hasta sequedad. Se suspendió el residuo en 380 ml de 1,4-dioxano y se añadieron 230 ml de HCl 2 N. Se calentó la reacción a 100ºC durante 1 hora antes deenfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Se alcalinizó el residuo con NH3 880 y se extrajo con 2 x 300 ml de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con MgSO4 y se concentraron a vacío. Se trituróel residuo sólido con dietiléter y se filtró, proporcionando 10 g de un sólido amarillo claro.
10 RMN de 1H (DMSO-d6): 3,25 (3H, s), 5,2 (s a, 2H), 5,9 (s a, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (d, 1H).
CLEM TR= 2,92 min.
EM m/z: 251 [MH]+.
Preparación 7
3-(2,3-Diclorofenil)pirazin-2,6-diamina
PROCEDIMIENTO F
Se agitaron cianuro de potasio (500 mg, 7,7 mmol) y dibromhidrato de 2-aminoacetamidina (1,77 g, 7,5 mmol) enmetanol (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2,3-diclorobenzaldehído (1,34 g, 7,68 mmol) y seagitó la suspensión a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,0 g,
20 23,8 mmol) y se agitó la mezcla abierta a la atmósfera a temperatura ambiente durante 24 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). Se lavó la solución de acetato de etilo con agua (30ml), después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío, proporcionando una goma marrón clara.Se purificó ésta utilizando cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, proporcionando 370 mg del producto del título en forma de una goma marrón.
25 RMN de 1H (CDCl3): 4,26 (s a, 2H), 4,43 (s a, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, 1H).
EM m/z: 257 [MH]+.
Se prepararon los siguientes intermedios de fórmula general: mediante un procedimiento de dos etapas análogo al procedimiento D seguido por el procedimiento E. A menos quese observe otra cosa, los detalles de la preparación son como se describen anteriormente para las preparaciones 5 y
6.
Nº de preparación
Nombre Datos Información de la preparación
8
3-(1-naftil)pirazin-2,6diamina EM m/z 237 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 5,1 (2H, s a), 5,9 (2H, s a), 7,25 (1H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,9 (2H, m) Procedimiento D, utilizando ácido 1naftalenoborónico. Procedimiento E, utilizando 3 equivalentes de LiOH a 75ºC durante 5 horas, seguido de HCl 1 N durante 2,5 horas
9
3-(2,5-dicloro-3metoxifenil)-pirazin-2,6diamina EM m/z: 285 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 3,95 (s, 3H), 4,35 (s a, 2H), 4,5 (s a, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) Procedimiento D, utilizando 2-(2,5-dicloro3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (preparación 20). Procedimiento E, utilizando 5 equivalentes de LiOH a 90ºC durante 1 hora, seguido de HCl 2 M a 100ºC durante 2 horas
10
3-(2-clorofenil)pirazin-2,6diamina EM m/z: 221 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 5,20 (s a, 2H), 5,90 (s a, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,307,40 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 1H). CLEM TR= 2,01 min Procedimiento D, utilizando ácido 2clorofenilborónico
11
3-(2,5-diclorofenil)pirazin2,6-diamina EM m/z: 255 [MH]+ RMN de 1H (DMSO-d6): 5,49 (2H, s a), 6,03 (2H, s a), 7,15 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,52 (1H, d) Procedimiento D, utilizando ácido 2,5diclorofenilborónico
12
3-(2,3,5triclorofenil)pirazin-2,6diamina EM m/z 289 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3) 4,23 (2H, s a), 4,41 (2H, s a), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, s) Procedimiento D, utilizando 10% en moles de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y ácido 2,3,5-triclorofenilborónico
(cont.)
13
3-(7-cloro-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-il)pirazin2,6-diamina EM m/z: 279 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3): 4,28 (4H, m), 4,40 (2H, s a), 4,46 (2H, s a), 6,91 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,47 Procedimiento D, utilizando tetraquis(trifenilfosfina) paladio al 10% en moles y ácido (7-cloro-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-il)borónico (preparación 23). Se utilizaron 1,5 equivalentes de LiOH para la hidrólisis de éster (procedimiento E)
Preparación 14 3-(2,3-Dicloro-6-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina
5 Se preparó 3-(2,3-dicloro-6-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina mediante un procedimiento análogo al procedimiento F, como se describe anteriormente para la preparación 7, y utilizando 2,3-dicloro-6-metoxibenzaldehído (preparación27). Se agitó la reacción durante 5 horas con LiOH/aire.
RMN de 1H (CDCl3): 3,76 (s, 3H), 4,12 (s a, 2H), 4,35 (s a, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (s, 1H). EM m/z: 287 [MH]+.
10 Preparación 15 3-(2-Cloro-3-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina
Se preparó 3-(2-cloro-3-metoxifenil)pirazin-2,6-diamina mediante un procedimiento análogo al procedimiento F comose describe anteriormente para la preparación 7, y utilizando 2-cloro-3-metoxibenzaldehído. 15 RMN (CD3OD): 3,9 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,2 (1H, s), 7,35 (1H, m). EM m/z: 251 [MH]+. Preparación 16 1-Bromo-3-cloro-5-metoxibenceno
Se añadió metóxido de sodio (64 g, 1,18 mol) a una solución de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (25 g, 0,12 mol) enmetanol (800 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 9 días. Se concentró después a vacío la reacción a unquinto del volumen (150 ml), se enfrió y se añadió agua (1.000 ml). Se extrajo la mezcla con dietiléter (3 x 150 ml).
5 Se lavó la fase orgánica con salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó, proporcionando el producto del título (24,6 g).
RMN de 1H (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
CG-EM m/z: 222 [MH]+, TR= 3,86 min.
Preparación 17
10 1-Bromo-2,3-dicloro-5-metoxibenceno
Se agitaron 1-bromo-3-cloro-5-metoxibenceno (preparación 16, 6,0 g, 27 mmol) y ácido tricloroisocianúrico (2,3 g,9,9 mmol) en dimetilformamida (100 ml) a 50ºC durante 3 horas. Se añadió n-heptano y se filtró la mezcla retirando las impurezas insolubles. Se concentró después la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en
15 columna de gel de sílice, eluyendo con n-heptano:acetato de etilo 9:1, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco (5,0 g).
RMN de 1H (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).
CG-EM m/z: 256 [MH]+, TR= 4,60 min.
Preparación 18
20 2-(2,3-Dicloro-5-metoxifenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se combinaron 1-bromo-2,3-dicloro-5-metoxibenceno (preparación 17, 1,3 g, 5,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g,5,6 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 15 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,37 g, 0,51mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (10 ml) durante 5 horas a 83ºC en un recipiente sellado. Se vertió después la
25 mezcla en hielo y se extrajo con dietiléter. Se secó la fase orgánica y se evaporó. Se agitó el residuo en n-heptano, se filtró y se evaporó. Se realizó esta reacción tres veces y se combinó el material bruto para purificación mediantecromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con n-heptano:acetato de etilo 9:1, proporcionando el productoen forma de un aceite amarillo (3,1 g).
RMN de 1H (CDCl3): 1,40 (s, 12H), 3,80 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
30 CG-EM m/z: 304 [MH]+, TR= 5,78 min.
Preparación 19
1-Bromo-2,5-dicloro-3-metoxibenceno
Se agitaron 1-bromo-2,5-dicloro-3-fluorobenceno (40 g, 0,16 mol) y metóxido de sodio (44,3 g, 0,82 mol) en metanol(500 ml) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y después se5 inactivó con agua (500 ml). Se extrajo la mezcla con dietiléter (3 x 300 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó,
proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (40 g). RMN de 1H (CDCl3): 3,90 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 7,26 (d, 1H). EM m/z: 256 [MH]+. CG-EM m/z 256 [MH]+, TR= 4,58 min. 10 Preparación 20 2-(2,5-Dicloro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se combinaron 1-bromo-2,5-dicloro-3-metoxibenceno (preparación 19, 10 g, 39 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,9 g,43 mmol), acetato de potasio (11,5 g, 117 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,8 g, 4,015 mmol) y se agitó en dimetilsulfóxido (100 ml). Se purgó el matraz de reacción con nitrógeno durante 5 minutos antes de calentar a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se retiró el dimetilsulfóxido a vacío. Se repartió el residuoentre agua (500 ml) y diclorometano (3 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (300 ml), se secó (Na2SO4)y se evaporó, proporcionando un aceite negro. Se disolvió el residuo en dietiléter (200 ml) y se filtró a través de untapón de sílice, proporcionado un aceite verde. Se purificó éste utilizando cromatografía en columna de gel de sílice,
20 eluyendo con heptano:dietiléter 7:1, proporcionando 5,6 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): 1,40 (s, 12H), 3,89 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).
CG-EM m/z: 304 [MH]+; TR= 5,75 min.
Preparación 21
3-Bromo-5-clorobenceno-1,2-diol
25 Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (21,4 g de una solución acuosa al 35%, 0,22 mol) durante 15 minutos auna suspensión agitada de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (49,5 g, 0,21 mol) en NaOH acuoso 0,5 N (500ml, 0,25 mol) a 40ºC, y se agitó la mezcla resultante durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente,se diluyó con NaOH acuoso 1 N (200 ml) y se lavó con dietiléter (3 x 300 ml). Se acidificó la fase acuosa con HCl
30 concentrado hasta pH 2 y se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto deseado enforma de un sólido rojo/marrón (46,0 g, 99%).
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RMN de 1H (CDCl3): 5,40 (s, 1H), 5,55 (s a, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). EM m/z 224 [MH]+. P.f.: 71-73ºC. Preparación 22 5-Bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina
Se añadió una mezcla de 3-bromo-5-clorobenceno-1,2-diol (preparación 21, 2,68 g, 12 mmol) y NaOH (1,06 g, 26,2mmol) en agua (10 ml) durante 4 horas a una solución de 1,2-dibromoetano (1,44 ml, 16 mmol) y bromuro detetrabutilamonio (96 mg, 2,5% en moles) en agua (8 ml) a reflujo en atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante una noche la mezcla resultante. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con Et2O (3 x 100 ml) y se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Lapurificación mediante cromatografía ultrarrápida (pentano:diclorometano 9:1) proporcionó el producto deseado enforma de un aceite amarillo (1,78 g, 60%), que cristalizó en reposo dando un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCl3): 4,27 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).
P.f.: 56,5-58,0ºC.
Preparación 23
Ácido (7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)borónico
Se añadió n-butil-litio (2,63 ml de una solución 2,5 M en hexano, 6,6 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-7cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (preparación 22, 1,5 g, 6 mmol) en Et2O seco (45 ml) en atmósfera de nitrógeno a –70ºC, y se agitó la mezcla resultante durante 1 h. Se añadió después borato de trimetilo (0,92 ml, 8 mmol) y seagitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (60 ml) y se extrajo la fase acuosa con Et2O (3 x 100 ml). Se concentraron a vacío los extractos orgánicos combinados. Se recogió elresiduo con NaOH acuoso 1 M y se lavó con Et2O (100 ml). Se acidificó después la fase acuosa con HCl acuoso 2 N(pH 2) y se extrajo con dietiléter (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,12 g, 87%).
RMN de 1H (CDCl3): 4,30 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,62 (2H, s), 6,99 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
P.f.: 125-127ºC.
Preparación 24
2-Bromo-4,6-diclorofenol
Se añadió bromo (1,3 ml, 24,5 mmol) a una solución de 2,4-diclorofenol (4 g, 24,5 mmol) y acetato de sodio (2 g,24,5 mmol) en ácido acético (40 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. Se vertió lareacción en 600 ml de hielo y se filtró. Se extrajo el producto con diclorometano (200 ml), se secó sobre sulfato desodio y se concentró a vacío, proporcionando 5,5 g del producto del título en forma de un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCl3): 5,02 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,42 (1H, d). Preparación 25 1-Bromo-3,5-dicloro-2-metoxibenceno
5 Se combinaron 2-bromo-4,6-diclorofenol (preparación 24, 4,6 g, 19 mmol), carbonato de potasio (4,5 g, 32,3 mmol) y yoduro de metilo (1,8 ml, 20,5 mmol) en 46 ml de acetona, y se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió lareacción a 0ºC, se añadió HCl 1 N (acuoso) dando pH 3 y se extrajo la reacción con 50 ml de acetato de etilo. Selavó la fase orgánica con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (5,5 g).
10 RMN de 1H (CDCl3): 3,88 (3H, s), 7,35 (1H, m), 7,47 (1H, m).
Preparación 26
2-(3,5-Dicloro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se enfrió a –78ºC en atmósfera de nitrógeno 1-bromo-3,5-dicloro-2-metoxibenceno (preparación 25, 4,4 g, 17,5
15 mmol) en 95 ml de dietiléter. Se añadió gota a gota terc-BuLi (10 ml, 35,16 mmol) y se agitó la reacción durante 15 minutos. Se añadió 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,58 g, 29 mmol) y se agitó la reacción a –78ºCdurante 1 hora antes de verter la reacción en 50 ml de cloruro de amonio (acuoso) enfriado con hielo. Se extrajo elproducto con dietiléter (3 x 30 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera (2 x 25ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite amarillo. Se purificó éste
20 utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:acetato de etilo 9:1), proporcionando un aceite amarillo, 4,5 g.
RMN de 1H (CDCl3): 1,36 (12H, s), 3,04 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, d).
Preparación 27
2,3-Dicloro-6-metoxibenzaldehído
Se disolvió 3,4-dicloroanisol (12,5 g, 70,6 mmol) en tetrahidrofurano (130 ml) y se enfrió a –76ºC. Se añadió gota agota n-butil-litio (31 ml de 2,5 M en hexanos, 77,7 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de –70ºC. Se agitola solución a –70ºC durante 30 minutos, después se añadió gota a gota dimetilformamida (6,0 ml, 77,7 mmol). Sedejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertió después sobre hielo (500 ml) y se extrajo con30 dietiléter. Se lavaron los extractos de éter con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando el producto bruto. Se agitó este material y se calentó justo por debajo de
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la temperatura de reflujo en hexano (100 ml) y diclorometano (5 ml), después se enfrió y se separó el sólido por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (10,0 g). RMN de 1H (CDCl3): 3,92 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 10,46 (s, 1H). EM m/z: 206 [MH]-. Análisis de CHN: calculado: C 46,86%, H 2,95%. Encontrado: C 47,01%, H 3,01%. Preparación 28 1-(2-Metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvieron clorhidrato de 2-metoxietilhidrazina (ref.: J. Med. Chem. (1967) 11 (1), 79-83) (1,07 g, 8,5 mmol) y 4dimetilamino-2-oxobut-3-enoato de etilo (1,5 g, 8,5 mmol) en etanol (10 ml) y se calentó a 60ºC durante 7 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (80 ml) y una solución diluida decarbonato de sodio (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se retiró el disolvente a vacío,proporcionando una goma marrón. Se purificó por cromatografía este material en gel de sílice (30 g) utilizando 40%a 20% de heptano en acetato de etilo. Se recogió el producto más rápido en eluir, proporcionando éster etílico delácido 2-(2-metoxietil)-2H-pirazol-3-carboxílico en forma de 750 mg de un aceite amarillo móvil. Se recogió el producto más lento en eluir, proporcionando éster etílico del ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxílico en forma de 360 mg de un aceite amarillo.
Datos para el ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-carboxílico:
RMN de 1H (CDCl3): 1,37 (t, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,34 (c, 2H), 4,77 (t, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
EM m/z 199 [MH]+.
Se confirmaron las estructuras mediante las técnicas de RMN gHMBC (correlación heteronuclear de enlaces múltiples) y gHSQC (coherencia de cuanto simple homonuclear).
Datos para el ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
RMN de 1H (CDCl3): 1,32 (t, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,33 (c, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
EM m/z: 199 [MH]+.
Preparación 29
Ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se disolvió 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (preparación 28, 710 mg, 3,6 mmol) en etanol (10 ml), seañadió una solución de hidróxido de sodio (160 mg, 4,0 mmol) en agua (5 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el etanol a vacío, se acidificó el residuo con HCl 2 M (aproximadamente 2 ml) yse extrajo con diclorometano (40 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se retiró el diclorometano a vacío, proporcionando 590 mg de una espuma amarilla pálida.
RMN de 1H (CDCl3): 3,28 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,51 (d, 1H).
45 E06809149 16-11-2011
EM m/z: 171 [MH]+. Preparación 30 Ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Se disolvió 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación 28, 360 mg, 1,8 mmol) en etanol (6 ml), se añadió una solución de hidróxido de sodio (90 mg, 2,3 mmol) en agua (3 ml) y se agitó la solución a temperaturaambiente durante 3 horas. Se retiró el etanol a vacío y se acidificó el residuo con HCl 2 M (aproximadamente 1,5 ml),se evaporó la solución acuosa hasta sequedad a vacío y se extrajo el residuo con una mezcla de diclorometano (15ml) y 3 gotas de metanol. Se filtró la mezcla retirando los productos inorgánicos y se retiró el disolvente a vacío,proporcionando 310 mg de un aceite amarillo, que cristalizó en reposo.
RMN de 1H (CDCl3): 3,33 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
EM m/z: 171 [MH]+.
Puede medirse la capacidad de los derivados de pirazina de fórmula (I) de inhibir el canal NaV1.8 utilizando el ensayo descrito a continuación.
Ensayo VIPR para compuestos NaV1.8
Se utiliza este análisis para determinar los efectos de los compuestos sobre canales de sodio resistentes a tetrodotoxina (TTX-R) en líneas celulares que expresan NaV1.8 humano (HEK293), utilizando la tecnología de lectorde sonda de voltaje/iónica (VIPR) fluorescente de Aurora. Este experimento está basado en FRET (transferencia deenergía por resonancia de fluorescencia) y utiliza dos moléculas fluorescentes. La primera molécula, Oxonol (DiSBAC2(3)), es un ión hidrófobo cargado negativamente altamente fluorescente que “percibe” el potencial eléctrico transmembrana. En respuesta a cambios en el potencial de membrana, puede redistribuirse rápidamente entre dossitios de unión en extremos opuestos de la membrana plasmática. La redistribución dependiente del voltaje setransduce en una lectura fluorescente ratiométrica mediante una segunda molécula fluorescente (cumarina (CC2-DMPE)), que se une específicamente a una cara de la membrana plasmática y funciona como una pareja de FRETpara el ión sensible al voltaje móvil. Para posibilitar que funcione el ensayo, los canales tienen que mantenerse farmacológicamente en estado abierto. Esto se consigue tratando las células con deltametrina (para NaV1.8) overatridina (para el ensayo SHSY-5Y para canales TTX-S).
Mantenimiento celular:
Se hacen crecer células NaV1.8 humanas en matraces T225 en un incubador humidificado con 5% de CO2 hasta aproximadamente 70% de confluencia. La composición de los medios está constituida por DMEM/F-12, 10% de FCS y geneticina 300 1g/ml. Se dividen utilizando fluido de disociación celular 1:5 a 1:20, dependiendo de las necesidades del programa, y se hacen crecer durante 3-4 días antes de la siguiente división.
PROTOCOLO:
Día uno:
Se retiran de la placa células HEK-NaV1.8 (100 1l por pocillo) a placas recubiertas con poli-D-lisina antes de la experimentación del modo siguiente: 24 horas a 3,5 x 104 células/pocillo (3,5 x 105 células/ml) o utilizando la tecnología Select.
Día dos: ensayo VIPR
1.
Se equilibran los tampones a temperatura ambiente durante 2 horas o a 37ºC durante 30 minutos antes de laexperimentación.
2.
Se prepara tinte de cumarina (véase a continuación) y se almacena en la oscuridad. Se ceba con el lavador deplacas con tampón libre de Na+ y se lavan las células dos veces. Nota: el lavador de placas deposita ~30 1l de tampón residual por pocillo. Se añaden 100 1l de solución de cumarina (CC2-DMPE) (véase a continuación) a lascélulas y se incuba durante 45 minutos a temperatura ambiente evitando la luz brillante.
3.Se prepara tinte Oxonol (DiSBAC2(3)) (véase a continuación).
4.Se separa por aspiración la solución de cumarina de las células lavando con tampón libre de Na+.
5.Se añaden 30 1l de compuesto, después se añaden 30 1l de solución de Oxonol a las células y se incuba durante45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad (volumen total de pocillo ~90 1l).
E06809149 16-11-2011
6.Una vez se completa la incubación, las células están listas para el ensayo del potencial de membrana sustitutivode sodio utilizando el VIPR.
Se analizaron los datos y se reseñaron como relaciones normalizadas de intensidades medidas en los canales de460 nm y 580 nm. El proceso de cálculo de estas relaciones se realizó del modo siguiente. Una placa adicionalcontenía solución control con las mismas concentraciones de DiSBAC2(3) que se utilizan en las placas de células, sin embargo, no se incluyeron células en la placa de fondo. Se promediaron los valores de intensidad a cada longitud de onda para los puntos de muestra 5-7 (iniciales) y 44-49 (finales). Se restaron estos promedios de losvalores de intensidad promediados durante los mismos periodos de tiempo en todos los pocillos de ensayo. Larelación inicial obtenida de las muestras 3-8 (Ri) y la relación final obtenida de las muestras 45-50 (Rf) se definen como:
Ri: (intensidad a 460 nm, muestras 3-5 – fondo a 460 nm, muestras 3-5) (intensidad a 580 nm muestras 3-5 – fondo a 580 nm, muestras 3-5)
Rf: (intensidad a 460 nm, muestras 25-30 – fondo a 460 nm, muestras 25-30) (intensidad a 580 nm, muestras 25-30 – fondo a 580 nm, muestras 25-30)
Los datos finales se normalizan a la relación de partida de cada pocillo y se reseñan como Rf/Ri. Este análisis serealiza utilizando un programa informático específico diseñado para datos generados por VIPR.
Se representan los valores de la relación Rf/Ri utilizando Excel Labstats (ajuste de curva) o se analizan mediante ECADA para determinar un valor de CI50 para cada compuesto.
Tampón de sustitución de Na+ a pH 7,4 (ajustar con NaOH 5 M) - solución madre 10 x
Componente PM/concn Peso/volumen Conc. 10 x (mM) Conc. 1 x (mM)
NaCl
58,44 93,5 g 1600 160
KCl
74,55 3,35 g 45,0 4,5
CaCl2
solución 1 M 20 ml 20,0 2
MgCl2
203,31 2,03 g 10,0 1
Hepes
238,3 23,83 g 100 10
H2O d
1 l
Tampón libre de Na+ a pH 7,4 (ajustar con KOH 5 M) - solución madre 10 x
Componente
PM/concn Peso/volumen Conc. 10 x (mM) Conc. 1 x (mM)
Colina
139,6 223,36 g 1.600 160
CaCl2
solución 1 M 1 ml 1,0 0,1
MgCl2
203,31 2,03 g 10,0 1,0
Hepes
238,3 23,83 g 100 10
H2O d
1 l
Tampón libre de Na+ 1 x: 400 ml 10 x + 3.600 ml H2O d Tampón libre de Na+ 2x: 100 ml 10 x + 400 ml H2O d Tampón de sustitución de Na+ 1 x: 50 ml sustitución de Na+ 10 x + 450 ml H2O d
Cumarina (CC2-DMPE): para 2 placas:
Mezclar primero 220 1l de cumarina (1 mM) + 22 1l de Pluronic (al 20%) en un tubo + 22 ml de tampón libre de Na+ 1 x, agitar suavemente con vórtex.
E06809149 16-11-2011
Concn. solución Concn. de ensayo final Cumarina (1 mM): 10 1M 10 1M
Oxonol (DiSBAC2(3)): para 2 placas: 48 1l de Oxonol (5 mM) + 120 1l de tartrazina (200 mM) agitar con vórtex 5 8,0 ml de tampón libre de Na+ 2 x agitar con vórtex 1,6 1l de deltametrina (5 mM) agitar con vórtex
Concn. de solución Concn. de ensayo final Oxonol (5 mM) 30 1M 10 1M Deltametrina (5 mM) 1 1M 330 nM
10 Tartrazina (200 mM) 3 Mm 1,0 Mm
Ensayo TTX-S
Se realiza el ensayo TTX-S en la línea celular SHSY-5Y que expresa constitutivamente una serie de canales desodio controlados por voltaje sensibles a tetrodotoxina, incluyendo NaV1.2, NaV1.3 y NaV1.7. Se siguió el procedimiento detallado anteriormente para el ensayo NaV1.8, con la excepción de que se sustituyó la deltametrina por veratridina
15 en el ensayo como abridor de los canales de sodio, a una concentración de ensayo final de 50 Mm.
Se ensayaron los compuestos de los ejemplos en el ensayo descrito anteriormente utilizando un procedimiento dedisolución automatizado para obtener una solución de los compuestos de ensayo.
Nº de ejemplo
CI50 NaV1.8 (Mm) CI50 TTX-S (Mm) Relación de selectividad
2
3,24 38,3 11,8
3
15,2 >28,8 >1,89
4
8,73 >30,2 >3,46
5
6,14 ->26,3 ->4,28
6
4,71 >20,0 >4,25
7
3,80 20,5 5,40
11
4,47 >30,2 >6,76
12
1,31 16,6 12,67
13
10,4 >25,8 >2,48
14
1,36 14,7 10,8
15
>30,2 >30,4 -
16
1,01 >24,0 >23,6
17
0,425 12,5 29,4
20
0,511 9,20 18,00
21
4,81 20,9 4,35
23
8,04 >28,5 >3,54
28
2,61 25,6 9,81
29
7,97 >29,4 >3,69
30
3,63 >29,6 >8,15
(cont.)
31
5,38 >28,1 >5,22
32
6,12 >30,2 >4,93
33
>22,7 ->30,2 ->1,33
34
15,6 ->30,2 ->1,94
36
13,9 >30,2 >2,18
37
>29,4 >30,2 -
38
>30,2 >30,4 -
39
5,45 >17,7 >3,25
41
12,7 >28,2 >2,22
43
>21,1 >30,1 ->1,43
44
16,5 >27,4 >1,67
48
8,06 >30,2 >3,75
49
0,629 >13,6 >21,6
50
10,3 >29,9 >2,90
51
0,964 >21,1 >21,89
55
>21,5 ->30,2 ->1,40
56
>26,7 >30,2 -
57
>28,4 >30,2 -
58
9,42 >30,2 >3,21
59
7,23 >25,9 >3,58
60
7,19 >30,2 >4,20
62
>30,2 >30,2 -
Cuando se realizaron experimentos replicados dando como resultado conjuntos múltiples de datos para un compuesto de ensayo, los datos presentados representan el valor medio de todos los experimentos replicados.
Se ensayaron también ciertos compuestos de los ejemplos en el ensayo descrito anteriormente, en el que se siguióun procedimiento de disolución manual obteniendo una solución de los compuestos de ensayo. Los datos así obtenidos se presentan a continuación:
Nº de ejemplo
CI50 NaV1.8 (IM) CI50 TTX-S (IM) Relación de selectividad
1
0,988 11,2 11,4
14
0,276 3,49 12,7
18
0,417 >30,0 >72,0
7
3,98 15,1 3,79
19
4,72 >30,0 >6,36
20
0,188 12,5 66,5
Cuando se realizaron experimentos replicados dando como resultado conjuntos múltiples de datos para un compuesto de ensayo, los datos presentados representan el valor medio de todos los experimentos replicados.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    5 en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo de oxígeno o azufre y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, alquil C1-C4-aminoalquilo C1-C4 ydi(alquil C1-C4)aminoalquilo C1-C4; con la condición de que R1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo;
    10 Ar es
    en las que � indica el punto de unión al anillo de pirazina; y
    cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano y halo.
    15 2. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que Ar es
  2. 3. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación
    1 ó 2, en la que cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi, etoxi, ciano, metilo, etilo,20 trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro y flúor.
  3. 4.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquierade las reivindicaciones 1 a 3, en la que cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi, ciano, trifluorometilo, cloro y flúor.
  4. 5.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
    25 de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Ar es 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-dicloro-3metoxifenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 2,3-dicloro-5-metoxifenilo o 2-cloro-5-cianofenilo.
  5. 6.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquierade las reivindicaciones 1 a 5, en la que R1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4.
  6. 7.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquierade las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno sustituido con uno, dos o tressustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo e isopropilo.
  7. 8.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
    5 de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R1 es 3-metilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 5-isopropilisoxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo o 3-etil-5-metilisoxazol-4-ilo.
  8. 9. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de: N-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida;
    10 N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
    15 N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-cianofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-etil-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; y
    20 N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida;
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 10. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
    aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con uno o más25 excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 11.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define enuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.
  11. 12.
    El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
    define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de30 una enfermedad o afección para la que esté indicada un modulador del canal NaV1.8.
  12. 13.
    Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad o afección es dolor.
  13. 14.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se defineen una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para laque está indicada un modulador del canal NaV1.8.
    35 15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de dolor.
  14. 16. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y otro agente farmacológicamente activo.
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