JP2009514937A - ピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
式中、R1は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、およびジ−((C1〜C4)アルキル)アミノ(C1〜C4)アルキルからそれぞれ独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、(a)1から4個の窒素原子、または(b)1個の酸素もしくは1個の硫黄原子、および0、1、もしくは2個の窒素原子を含む、5員ヘテロアリール基であり、ただしR1は、イミダゾリル、オキサゾリル、および1,2,4−トリアゾリルではなく、
Arは、
式中、→は、ピラジン環に結合する位置を示し、
各R2は独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、シアノ、およびハロから選択される。
N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−シアノフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−エチル−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物である。
・筋痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害に起因する疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を含む心臓および血管痛、
・片頭痛(前兆を伴う片頭痛、および前兆を伴わない片頭痛)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管障害に伴う頭痛などの頭痛、ならびに、
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定保護基を除去することによる、または
(iii)式(I)の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3−>−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR−>−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR1−>−NH2)、
(iv)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph−>−PhOH)、および。
・オピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、たとえばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツレート鎮静薬、たとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、たとえばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルサイクリジン、
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなど、
・骨格筋弛緩薬、たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン(orphrenadine)、
・NMDA受容体アンタゴニスト、たとえばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサン、またはペルジンフォテル(perzinfotel)、たとえばNR2Bアンタゴニスト、たとえばイフェンプロジル、トラキソプロジル、または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン、
・アルファ−アドレナリン作動薬、たとえばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメテトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)、またはバルプロエート、
・タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2、またはNK−1アンタゴニスト、たとえば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S)、
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・COX−2選択的阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・神経弛緩薬、たとえばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(登録商標)、またはサリゾタンなど、
・バニロイド受容体アゴニスト(たとえばレジニフェラトキシン)またはアンタゴニスト(たとえば、カプサゼピン)、
・ベータ−アドレナリン作動薬、たとえばプロプラノロールなど、
・局所麻酔薬、たとえばメキシレチンなど、
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾンなど、
・5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニスト、たとえばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなど、
・5−HT2A受容体アンタゴニスト、たとえばR(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)、
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、たとえばイスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)、またはニコチンなど、
・Tramadol(登録商標)、
・PDEV阻害剤、たとえば5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなど、
・アルファ−2−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸、および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸など、
・カンナビノイド、
・代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト、
・セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばセルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d、l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなど、
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、たとえばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン(Vivalan(登録商標))など、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばレボキセチン、特に(S,S)−レボキセチンなど、
・デュアルセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど、
・誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、たとえばS−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィドなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジルなど、
・プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、たとえばN−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、または4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸など、
・ロイコトリエンB4アンタゴニスト、たとえば1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)、またはDPC−11870など、
・5−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)1,4−ベンゾキノン(CV−6504)など、
・ナトリウムチャネル遮断剤、たとえばリドカインなど、
・5−HT3アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロンなど、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
Xは、クロスカップリング反応に適した基であり、典型的にCl、Br、またはIである。
Yは、適切な脱離基であり、典型的にClである。
2,6−ジアミノピラジンは、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1972〜1999)1973、6、606に記載のとおり調製することができる。
ES+コーン電圧:30v キャピラリー:3.20kv
ES−コーン電圧:−30v キャピラリー:−3.00kv
脱溶媒ガス:600L/時
ソース温度:120℃
走査範囲 150〜900Da
画分収集は、MSおよびELSDの両方で誘導した。
精度管理分析は、分取法と直交する(orthogonal)LCMS法を用いて行った。酸性実験はSunfire C18(4.6×50mm、5μm)で行い、塩基性実験はXterra C18(4.6×50mm、5μm)で行ったが、いずれもWaters製である。移動相A:水+0.1%修飾剤(v/v)およびB:アセトニトリル+0.1%修飾剤(v/v)で流速1.5mL/分を用いた。酸性実験では、修飾剤はギ酸であり、塩基性実験では、修飾剤はジエチルアミンであった。Waters 1525バイナリLCポンプは、3分間かけてB5%から95%の勾配溶離を流し、その後B95%で1分間保持した。検出は、225nmに設定したWaters MUX UV 2488検出器、次いで連続して並列のPolymer Labs PL−ELS 2100検出器およびWaters ZQ 2000 4方向MUX質量分析器を用いて達成した。PL 2100 ELSDは、窒素供給1.6L/分で30℃に設定した。Waters ZQ MSは、以下のパラメータに合わせた。
ES+コーン電圧:25v キャピラリー:3.30kv
ES−コーン電圧:−30v キャピラリー:−2.50kv
脱溶媒ガス:800L/時
ソース温度:150℃
走査範囲 160〜900Da
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(別名2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド)
N−(6−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(調製2、0.05g、0.198mmol)を2,3,5−トリクロロベンゼンボロン酸(0.062g、0.28mmol)、炭酸セシウム(0.045g、0.14mmol)、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.016g、0.014mmol)を合わせ、1,4−ジオキサン(5ml)と水(1ml)の混合物に懸濁した。反応物を75℃で5時間加熱し、炭酸セシウム(0.04g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.01g)の追加のアリコートを添加した。75℃でさらに1時間の後、反応物を室温に冷まし、その後、真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル:ヘプタン1:1で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た(30mg)。
1HNMR(d6−DMSO):4.09(s,3H)、6.13(br s,2H)、7.25(d,1H)、7.50〜7.51(m,2H)、7.90(d,1H)、8.55(s,1H)、10.60(br s,1H)。
MS m/z 397[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
ジクロロメタン(100ml)中の1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(7.5g、59.5mmol)のスラリーに、塩化オキサリル(11.3g、89.5mmol)を添加した。ジメチルホルムアミド1滴を添加し、反応物を室温で7時間攪拌した。さらに塩化オキサリル7ml、次いでジメチルホルムアミド1滴を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をCH3CN(20ml)に溶解し、3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2,6−ジアミン(調製6、9.0g、35.9mmol)とルチジン(5.2ml、46.7mmol)のCH3CN(100ml)溶液に添加した。反応物を室温で4時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル200mlに溶解し、水100mlで洗浄した。有機層を集め、水50mlおよびブライン50mlで再び洗浄し、その後、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、粘着性のゴムを得た。残留物を酢酸エチル:ヘプタン2:1で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た。
1HNMR(d6−DMSO):3.8(3H,s)、4.1(3H,s)、5.85(2H,br s)、6.95(1H,m)、7.05(1H,m)、7.25(1H,m)、7.45(1H,m)、7.5(1H,m)、8.55(1H,s)。
LCMS Rt=3.35分
MS m/z 359[MH]+
N−[6−アミノ−5−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
ジクロロメタン(2ml)中の1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(40mg、0.32mmol)のスラリーに、塩化オキサリル(36μl、0.41mmol)を添加した。ジメチルホルムアミド1滴を添加し、反応物を室温で3時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。得られた酸塩化物を無水ピリジン1mlに溶解し、3−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−ピラジン−2,6−ジアミン(調製13、50mg、0.18mmol)の無水ピリジン2ml溶液に添加した。反応物を一晩、60℃に加熱し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタン5mlと水5mlに分配した。相分離カートリッジを用いて層を分離し、有機層を集め、真空下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド1mlに溶解し、分取HPLCを用いて精製した。
LCMS Rt=3.14分
MS m/z 388[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
MS m/z 393[MH]+
1HNMR(CDCl3):3.80(s,3H)、4.23(s,3H)、4.43(br,s,2H)、6.70(s,1H)、6.90(d,1H)、7.10(s,1H)、7.50(d,1H)、8.05(br s,1H)、9.05(s,1H)。
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
MS m/z 394[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):2.4(s,3H)、3.9(s,3H)、6.0(br s,2H)、7.0(m,1H)、7.3(m,1H)、8.6(s,1H)、9.6(s,1H)、10.65(br s,1H)。
LCMS Rt=2.85分
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド
LCMS Rt=4.07分
MS m/z 386[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1HNMR(CD3OD)0.00(s,9H)、1.90(t,2H)、3.65(t,2H)、5.55(s,2H)、6.95(s,1H)、7.45〜7.55(m,3H)、7.90(s,1H)、8.80(s,1H)。
LCMS Rt=2.04分
MS m/z 349[MH]+
3−クロロ−ピラジン−2,6−ジアミン
1HNMR(d6−DMSO):5.95(br s,2H)、6.02(br s,2H)、6.82(s,1H)。
MS m/z 147[MH]+
N−(6−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):4.05(s,3H)、6.60(br s,2H)、7.20(d,1H)、7.50(d,1H)、8.30(s,1H)、10.60(br s,1H)。
MS m/z 255[MH]+
N−(6−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):2.40(s,3H)、6.60(br s,2H)、8.35(s,1H)、9.60(s,1H)、10.65(br s,1H)。
LCMS Rt=2.35分
MS m/z 254[MH]+
N−(6−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):2.51(s,3H)、6.71(br,s,2H)、8.35(s,1H)、9.12(s,1H)、10.63(br,s,1H)。
MS m/z 254[MH]+
3,5−ジアミノ−6−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン220mlおよび水(40ml)中の3,5−ジアミノ−6−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(10.9g、53.7mmol)の懸濁液に、2−クロロ−5−メトキシベンゼンボロン酸(20g、107mmol)、炭酸セシウム(17.5g、53.7mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(620mg、0.54mmol)を添加した。反応物を70〜75℃で2時間、油浴で加熱した。次いで、反応物を冷却し、水500mlに注ぎ入れた。得られたスラリーを10分間攪拌した後、真空下で濾過した。次いで、収集したベージュ色の固体をメタノール100mlでスラリーにし、15分間攪拌、その後、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥して、表題生成物17.4gを得た。
1HNMR(d6−DMSO):NMR(DMSO):3.65(s,3H)、3.75(s,3H)、6.4(br s 2H)、6.9(d,1H)、7.0(dd,1H)、7.05(br,s,2H)、7.4(d,2H)。
LCMS Rt=3.74分
MS m/z 309[MH]+
3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2,6−ジアミン
メタノール255mlおよび水76ml中の3,5−ジアミノ−6−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製5、16.5g、53.4mmol)の懸濁液に、LiOH(6.7g、160mmol)を添加し、反応物を90℃で2時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮乾固した。残留物を1,4−ジオキサン380mlでスラリーにし、2N HCl230mlを添加した。反応物を100℃に1時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を880NH3で塩基性化し、酢酸エチル2×300mlで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して、淡黄色の固体10gを得た。
1HNMR(d6−DMSO):3.25(3H,s)、5.2(br,s,2H)、5.9(br,s,2H)、6.8(d,1H)、6.9(dd,1H)、7.15(s,1H)、7.4(d,1H)。
LCMS Rt=2.92分
MS m/z 251[MH]+
3−(2,3−ジクロロフェニル)−ピラジン−2,6−ジアミン
シアン化カリウム(500mg、7.7mmol)および2−アミノアセトアミジン二臭化水素酸塩(1.77g、7.5mmol)を室温で1時間、メタノール(15ml)中で攪拌した。2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1.34g、7.68mmol)を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。水酸化リチウム一水和物(1.0g、23.8mmol)を添加し、混合物を室温で24時間、大気に暴露しながら攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(80ml)と水(50ml)に分配した。酢酸エチル溶液を水(30ml)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、淡褐色のゴムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチルで溶出してこれを精製し、褐色のゴムとして表題生成物370mgを得た。
1HNMR(CDCl3):4.26(br s,2H)、4.43(br s,2H)、7.26(d,1H)、7.31(m,1H)、7.46(s,1H)、(7.50(d,1H)
MS m/z 257[MH]+
3−(2,3−ジクロロ−6−メトキシフェニル)ピラジン−2,6−ジアミン
1HNMR(CDCl3):3.76(s,3H)、4.12(br s,2H)、4.35(br s,2H)、6.86(d,1H)、7.47(d,1H)、7.52(s,1H)
MS m/z 287[MH]+
3−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)ピラジン−2,6−ジアミン
NMR(CD3OD):3.9(3H,s)、6.95(1H,m)、7.15(1H,m)、7.2(1H,s)、7.35(1H,m)
MS m/z 251[MH]+
1−ブロモ−3−クロロ−5−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.80(s,3H)、6.84(s,1H)、6.96(s,1H)、7.10(s,1H)。
GC−MS m/z 222[MH]+、Rt=3.86分
1−ブロモ−2,3−ジクロロ−5−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.80(s,3H)、7.00(s,1H)、7.20(s,1H)。
GC−MS m/z 256[MH]+、Rt=4.60分
2,(2,3−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.40(s,12H)、3.80(s,3H)、7.08(s,1H)、7.10(s,1H)。
GC−MS m/z 304[MH]+、Rt=5.78分
1−ブロモ−2,5−ジクロロ−3−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.90(s,3H)、6.86(d,1H)、7.26(d,1H)。
MS m/z 256[MH]+
GC−MS m/z 256[MH]+、Rt=4.58分
2−(2,5−ジクロロ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.40(s,12H)、3.89(s,1H)、6.98(s,1H)、7.20(s,1H)。
GC−MS m/z 304[MH]+、Rt=5.75分
3−ブロモ−5−クロロ−ベンゼン−1,2−ジオール
1HNMR(CDCl3):5.40(s,1H)、5.55(br s,1H)、6.88(d,1H)、7.05(d,1H)。
MS m/z 224[MH]+
MP 71〜73℃
5−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン
1HNMR(CDCl3):4.27(t,2H)、4.35(t,2H)、6.86(d,1H)、7.10(d,1H)。
MP 56.5〜58.0℃
(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ボロン酸
1HNMR(CDCl3):4.30(t,2H)、4.37(t,2H)、5.62(2H,s)、6.99(d,1H)、7.37(d,1H)。
MP 125〜127℃
2−ブロモ−4,6−ジクロロフェノール
1HNMR(CDCl3):5.02(1H,s)、7.32(1H,d)、7.42(1H,d)
1−ブロモ−3,5−ジクロロ−2−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.88(3H,s)、7.35(1H,m)、7.47(1H,m)。
2−(3,5−ジクロロ−2−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.36(12H,s)、3.04(3H,s)、7.45(1H,d)、7.55(1H,d)。
2,3−ジクロロ−6−メトキシベンズアルデヒド
1HNMR(CDCl3):3.92(s,3H)、6.89(d,1H)、7.58(d,1H)、10.46(s,1H)
MS m/z 206[MH]-
CHN分析:計算値 C、46.86%、H、2.95%、実測値 C、47.01%、H、3.01%
エチル1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートおよびエチル1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸のデータ
1HNMR(CDCl3):1.37(t,3H)、3.32(s,3H)、3.77(t,2H)、4.34(q,2H)、4.77(t,2H)、6.84(s,1H)、7.50(s,1H)
MS m/z 199[MH]+
構造はgHMBC(異核多結合相関(Heteronuclear Multiple Bond Correlation))およびgHSQC(同核単一量子コヒーレンス(Homonuclear Single Quantum Coherence))NMR技法によって確認した。
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のデータ
1HNMR(CDCl3):1.32(t,3H)、3.25(s,3H)、3.68(t,2H)、4.29(t,2H)、4.33(q,2H)、6.72(s,1H)、7.44(s,1H)
MS m/z 199[MH]+
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1HNMR(CDCl3):3.28(s,3H)、3.75(t,2H)、4.73(t,2H)、6.91(d,1H)、7.51(d,1H)
MS m/z 171[MH]+
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR(CDCl3):3.33(s,3H)、3.78(t,2H)、4.40(t,2H)、6.86(d,1H)、7.54(d,1H)
MS m/z 171[MH]+
このスクリーニングは、Auroraの蛍光電位/イオンプローブリーダー(VIPR)の技術を利用して、ヒトNav1.8(HEK293)発現細胞系におけるテトロドトキシン耐性(TTX−R)ナトリウムチャネルに対する化合物の影響を求めるために用いられる。この実験はFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)に基づくものであり、2種の蛍光分子を用いる。第1の分子、オキソノール(DiSBAC2(3))は、膜貫通電位を「感知する」高蛍光負電荷疎水性イオンである。これは膜電位の変化に反応して、原形質膜の反対側にある2つの結合部位間に迅速に再分布できる。電位依存性再分布は、原形質膜の片面に特異的に結合し、可動電位感知イオンのFRET相手として機能する第2蛍光分子(クマリン(CC2−DMPE))を介して、レシオメトリック蛍光読み取り値に変換される。アッセイを可能にするために、チャネルは薬理的に開口状態で保持されなければならない。これは細胞をデルタメトリン(Nav1.8の場合)またはベラトリジン(TTX−Sチャネルに関するSHSY−5Yアッセイの場合)で処理することによって達成される。
ヒトNav1.8細胞を、5%CO2加湿インキュベータ中、T225フラスコで約70%コンフルエンスに増殖させる。培地組成は、DMEM/F−12、10% FCS、および300μg/mlジェネティシンからなる。それらの細胞は、日程計画の必要性に応じて、細胞解離液1:5から1:20を用いて分割し、次の分割の前に3〜4日間増殖させる。
第1日
以下のとおり、実験前にHEK−Nav1.8細胞(ウェル当たり100μl)をポリ−D−リシン被覆プレートにプレートアウトする。24時間@3.5×104細胞/ウェル(3.5×105細胞/ml)またはSelectの技法を用いる。
第2日:VIPRアッセイ
1.実験前に室温で2時間、または37℃で30分間、緩衝液を平衡させる。
2.クマリン染料を調製し(下記参照)、暗所で保存する。Na+不含緩衝液を含有するプレートウォッシャーでプライムし、細胞を2回洗浄する。注記:プレートウォッシャーはウェル当たり〜30μlの残留緩衝液を堆積させる。クマリン(CC2−DMPE)溶液(下記参照)100μLを細胞に加え、明るい光を避けて室温で45分間インキュベートする。
3.オキソノール(DiSBAC2(3))染料を調製する(下記参照)。
4.Na+不含緩衝液中で洗浄することによって、細胞からクマリン溶液を吸引除去する。
5.化合物30μl、次いでオキソノール溶液30μlを細胞に加え、暗所において室温で45分間インキュベートする(ウェル総容量〜90μl)。
6.ひとたびインキュベーションが完了したら、細胞はナトリウム付加膜電位に関してVIPRを用いてアッセイを行う準備が整う。
Ri=(強度460nm、サンプル3〜5−バックグラウンド460nm、サンプル3〜5)/(強度580nm、サンプル3〜5−バックグラウンド580nm、サンプル3〜5)
Rf=(強度460nm、サンプル25〜30−バックグラウンド460nm、サンプル25〜30)/(強度580nm、サンプル25〜30−バックグラウンド580nm、サンプル25〜30)
2×Na+不含緩衝液:−100ml 10× + 400ml dH2O
1×Na+付加緩衝液:−50ml 10×Na+付加 + 450ml dH2O
最初に管でクマリン(1mM)220μl+プルロニック(20%)22μl+1×Na+−不含緩衝液22mlを混合し、静かにボルテックスする。
オキソノール(5mM)48μl+タートラジン(200mM)120μl ボルテックス
2×Na+−不含緩衝液8.0ml ボルテックス
デルタメトリン(Deltametherin)(5mM)1.6μl ボルテックス
TTX−Sアッセイは、Nav1.2、Nav1.3、およびNav1.7を含むいくつかのテトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャネルを構成的に発現するSHSY−5Y細胞系で行う。Nav1.8アッセイに関して上に詳述した手順に従ったが、ただし最終アッセイ濃度50μMで、ナトリウムチャネルの開口剤として、このアッセイではデルタメトリンの代わりにベラトリジンを用いた。
Claims (18)
-
Arは、
式中、→は、ピラジン環に結合する位置を示し、
各R2は独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、シアノ、およびハロから選択される式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 各R2が独立して、水素、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 各R2が独立して、水素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- Arが、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル、2,3,5−トリクロロフェニル、2−クロロ−5−メトキシフェニル、2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル、または2−クロロ−5−シアノフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択された1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、3−メチルイソオキサゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−4−イル、または3−エチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−シアノフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−3−エチル−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
から選択された、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- NaV1.8チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する薬剤を製造するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 疾患または状態が疼痛である、請求項12に記載の使用。
- ヒトを含む哺乳動物において、NaV1.8チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項1から9のいずれか一項および10にそれぞれ記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を投与することを含む方法。
- 疾患または状態が疼痛である、請求項14に記載の方法。
- NaV1.8チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態の治療に用いるための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 疼痛の治療に用いるための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と別の薬理活性剤との組合せ。
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