CN101356169A

CN101356169A - 吡嗪衍生物

Info

Publication number: CN101356169A
Application number: CNA2006800504914A
Authority: CN
Inventors: K·R·吉布森; C·波因萨德; M·S·格洛索普; M·I·坎普; S·M·丹顿
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2009-01-28
Also published as: CR9954A; TNSN08196A1; JP2009514937A; ZA200803671B; NO20082496L; DOP2006000243A; PE20070715A1; TW200804353A; AU2006310215A1; IL191059A0; CA2624621A1; ECSP088412A; CA2624621C; MA29926B1; ES2371932T3; EA200801011A1; NL2000284A1; AR057855A1; ATE525372T1; BRPI0618129A2

Abstract

本发明涉及下式的化合物及其药学上可接受的盐及溶剂化物、制备该化合物的方法、制备该化合物所使用的中间体及含有这些化合物的组合物以及该化合物用于治疗疼痛的用途。

Description

吡嗪衍生物

技术领域

本发明涉及吡嗪衍生物。更特定而言，本发明涉及杂芳基取代的N-[6-氨基-5-芳基-吡嗪-2-基]甲酰胺衍生物及用于制备这些衍生物的方法、制备这些衍生物所使用的中间体、含有这些衍生物的组合物及这些衍生物的用途。

本发明的吡嗪衍生物为钠通道调节剂并具有多种治疗应用，尤其可用于疼痛的治疗。更特定而言，本发明的吡嗪衍生物为Na_v1.8调节剂。本发明优选的吡嗪衍生物对Na_v1.8通道显示出的亲和力大于其对河豚毒素敏感性钠通道(TTX-S)的亲和力。本发明的更优选的吡嗪衍生物显示对Na_v1.8。通道的选择性至少是对河豚毒素敏感性钠通道的选择性的2倍且最优选为8倍。

背景技术

Na_v1.8通道系一种在伤害感受器中表现的电压门控式钠通道，这些感觉神经元负责传导疼痛刺激。大鼠通道及人类通道已分别在1996年及1998年得到克隆(Nature 1996；379：257-262：Pain1998(Nov)；78(2)：107-114)。Na_v1.8通道先前作为SNS(感觉神经元特异性)及PN3(末梢神经类型3)。Na_v1.8通道不具典型性，此乃因其显示出对河豚鱼毒素河豚毒素的阻断作用的抗性且据信其为从背根神经节神经元记录的缓慢电压门控式及河豚毒素抗性(TTX-R)钠电流的原因。对于Na_v1.8通道的最近分子为Na_v1.5通道，Na_v1.5通道是心脏钠通道，Na_v1.8通道与其具有约60％的同源性。Na_v1.8通道在背根神经节(DRG)的“小细胞”中表达度最高。据认为这些细胞系为推定的多态伤害感受器或疼痛感受器的C-及A-δ细胞。在正常条件下，Na_v1.8通道不会在除DRG神经元亚群以外的任何地方表达。据认为，Na_v1.8通道对DRG敏化过程以及还有因神经损伤引起的超常兴奋性起作用。Na_v1.8通道的抑制调节目的在于通过阻止这些通道对兴奋过程超作用来降低伤害感受器的兴奋性。

曾有研究显示，Na_v1.8基因剔除会引起钝痛表型，主要对炎性激发如此(A.N.Akopian等人，Nat.Neurosci.1999；2；541-548))，且显示Na_v1.8基因下调可降低疼痛行为，在此情形中疼痛为神经性疼痛(J.Lai等人，Pain，2002(1月)；95(1-2)：143-152)。Coward等人及Yiangou等人已显示Na_v1.8似乎可在疼痛条件下表达(Pain.2000(3月)；85(1-2)：41-50及FEBS Lett.2000(2月11日)；467(2-3)：249-252)。

Na_v1.8通道亦曾显示可在与背部及牙髓有关的结构中表达且有证据表明其可在灼痛、炎性肠病及多发性硬化中起作用(Bucknill等人，Spine.2002(1月15日)；27(2)：135-140：Shembalker等人，Eur J Pain.2001；5(3)：319-323：Laird等人，JNeurosci.2002(10月1日)：22(19)：8352-8356：Black等人，Neuroreport.1999(4月6日)：10(5)：913-918及Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000：97：11598-11602)。

已知一些钠通道调节剂可用作抗痉挛药或抗抑郁药，例如卡马西平(carbamazepine)、阿米替林(amitriptyline)、拉莫三嗪(lamotrigine)及利鲁唑(riluzole)，上述所有药物均靶向脑部河豚毒素敏感性(TTX-S)钠通道。这些TTX-S药剂遭受了剂量限制性副作用，包括头晕，共济失调及嗜睡，主要原因在于其作用于脑部TTX-S通道。

WO-A-03/051366论述可用于治疗癌症的蛋白激酶抑制剂。WO-A-03/45924论述可用于治疗CNS相关病症的CRF₁拮抗剂。WO-A-98/38174论述据称可作为钠通道阻断剂起作用的吡嗪衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供为优良药物候选物的新颖Na_v1.8通道调节剂。较优选化合物应可有效结合Na_v1.8通道而对其他钠通道(尤其为TTX-S通道)显示出微弱亲和力，并显示出作为Na_v1.8通道调节剂的功能活性。这些化合物应自胃肠道吸收良好、代谢稳定并具有合意的药物动力学特性。其应无毒并展现很少的副作用。此外，理想药物候选物应以稳定、不吸湿且易于调配的物理形式存在。本发明优选的吡嗪衍生物对Na_v1.8通道的选择性优于河豚毒素敏感性(TTX-S)钠通道，从而在副作用特性方面得到改良。

因此，本发明的吡嗪衍生物可有效用于治疗多种病症，尤其为疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、伤害性疼痛，包括术后疼痛、及涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS的混合型疼痛，包括癌症疼痛，背部及口面部疼痛。

可用本发明的吡嗪衍生物治疗的其它病症包括多发性硬化、神经变性病症、刺激性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎，神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、骨盆痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头疼，糖尿病性神经病、周边神经疼痛、坐骨神经痛、纤维肌肉疼痛以及灼痛。

本发明提供一种式(I)的吡嗪衍生物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中R¹为5员杂芳基基团，该基团含有(a)1至4个氮原子或(b)1个氧原子或1个硫原子及0、1或2个氮原子，其视情况经一或多个各自独立选自下列的取代基取代：(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、氨基、(C₁-C₄)烷基氨基，二-((C₁-C₄)烷基)氨基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₁-C₄)烷基及二-((C₁-C₄)烷基)氨基(C₁-C₄)烷基；但限制条件为R¹不为咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；

Ar为

其中→表示连接至吡嗪环的位点；且

每一R²为独立选自氢、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷氧基、氰基及卤素。

在上述定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘。含有所需数目碳原子的烷基及烷氧基可无支链或有支链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。卤代烷基的实例包括三氟甲基。

R¹的具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基(每一个视情况如上所述取代)。

在一优选方面(A)中，本发明提供一种式(I)的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar为

且R¹及R²系如上所定义；更优选地，Ar为2-更优选氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二氯-3-甲氧基苯基、2，3，5-三氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基，2，3-二氯-5-甲氧基苯基或2-氯-5-氰基苯基。

在一优选方面(B)中，本发明提供一种式(I)的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在其最广泛的方面中或在一(A)下的较优选方面中，Ar系如上所定义；且R¹系吡唑基或异噁唑基，每一个视情况经(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基取代：更优选地，R¹系吡唑基或异噁唑基，每一个视情况经1、2或3个独立选自甲基、乙基及异丙基的取代基取代；各个较优选R¹基团为3-甲基异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、5-异丙基异噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-4-基或3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基。

在较优选方面(C)中，本发明提供一种式(I)的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在其最广泛的方面中或在一(A)或(B)下的较优选方面中，Ar及R¹系如上所定义，且每一R²系独立选自氢、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯及氟；更优选地，每一R²系独立选自氢、甲氧基、氰基、三氟甲基、氯及氟。

本发明的具体较优选吡嗪衍生物系那些列示于下文实例部分中的衍生物及其药学上可接受的盐及溶剂化物。本发明的甚佳吡嗪衍生物系那些选自下列的化合物：

N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡嗪-5-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]-5-异丙基异噁唑-4-甲酰胺：

N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2-基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氰基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺：

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-3-乙基-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；及

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-5-异丙基异噁唑-4-甲酰胺；

及其药学上可接受的盐或溶剂化物。

具体实施方式

作为Na_v1.8通道调节剂的式(I)化合物可有效用于治疗一系列的病症。疼痛尤其为慢性、炎性、神经性、伤害性及内脏痛的治疗为较优选用途。

生理疼痛是用于警告来自外界环境的潜在有害刺激的危险的重要保护性机制。该系统系通过一套特定初级感觉神经元运作且可由有害刺激通过外周转导机制活化(有关评述参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。已知这些感觉纤维是伤害感受器且已知其特征在于具有低传导速度的小直径轴突。伤害感受器可对有害刺激的强度、持续时间及性质进行编码并依靠其按地形组织的伸向脊髓的凸起对刺激位置进行编码。在伤害感受神经纤维上发现有伤害感受器，该纤维主要有两种类型：A-δ纤维(有髓鞘)及C纤维(无髓鞘)。在背角中进行复杂加工后，由伤害感受器输入形成的活动可直接或经由脑干转驿核传递至丘脑腹侧基底核且随后传递于皮层上，于其中形成疼痛感觉。

一般可将疼痛分为急性或慢性两种。急性疼痛发生突然且持续不久(通常为12周或更短)。其通常与具体诱因(例如具体损伤)有关且通常剧烈而严重。该疼痛类型可在经历由外科手术、牙科手术、应变或扭伤引起的具体损伤后出现。急性疼痛通常不会导致任何持续性心理反应。相反，慢性疼痛系长期疼痛，通常持续3个月以上并会导致明显的心理及精神问题。慢性疼痛的常见实例系神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病性神经病变、疱疹后神经性疼痛)、腕隧道综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节痛及慢性术后疼痛。

当身体组织因疾病或创伤出现实质性损伤时，伤害感受器活化特征发生改变且在外周、损伤周围的局部区域及伤害感受器中止处的中心区存在敏感反应。这些作用会加重疼痛感觉。在急性疼痛中，这些机制可用于引发保护性行为从而能够较佳地实施修复过程。正常预期系一旦损伤痊愈敏感性即可恢复正常。然而，在诸多慢性疼痛状态中，超敏性远长于治愈过程且通常系因神经系统损伤所致。该损伤常会导致与适应不良及异常活动有关的感觉神经纤维的异常(Woolf及Salter，2000，Science，288，1765-1768)。

当患者症状中出现不适及异常敏成性特征时会出现临床疼痛。患者往往存在很大差异且可呈现各种疼痛症状。这些症状包括：1)自发疼痛，其可系钝痛、灼痛或刺痛；2)对有害刺激的放大疼痛反应(痛觉过敏)；及3)因通常无害刺激产生的疼痛(异常疼痛-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。虽然患有各种形式的急性与慢性疼痛的患者会具有类似症状，但根本机制会有所不同，从而需要不同的治疗策略。因此也可根据不同的病理学特征将疼痛分为多种不同亚型，包括伤害感受性、炎性及神经性疼痛。

伤害感受性疼痛可由组织损伤或具有引起损伤的潜力的强烈刺激诱发。疼痛传入系通过损伤部位的伤害感受器进行刺激传导所活化并在其末端位置上活化脊髓中的神经元。随后将其沿脊髓束向上传递直至大脑，并于其中感觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。活化伤害感受器可活化两类传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维传送迅速且负责剧痛及刺痛感觉，而无髓鞘的C纤维系以慢速传送且输送钝痛或酸痛。中度至重度急性伤害感受性疼痛系源自中枢神经系统创伤、应变/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、术后疼痛(各类外科手术后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背痛的疼痛的主要特征。癌症疼痛可以系慢性疼痛，例如肿瘤相关疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或与癌症治疗有关的疼痛(例如化疗后综合症、慢性术后疼痛综合症或放射后综合症)。对化疗、免疫疗法，激素疗法或放射线治疗产生反应时亦会出现癌症疼痛。背痛可由椎间盘突出或破裂或腰椎面关节，骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带的异常引起。背痛可自然消散，但在背痛持续12周以上的某些患者中，背痛会成为使人变得特别虚弱的慢性病症。

目前将神经性疼痛定义为由神经系统的原发病变或功能障碍所引发或诱发的疼痛。神经损伤可由创伤及疾病引起，因此术语“神经性疼痛”涵盖具有不同病因的多种病症。这些包括(但不限于)周围神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕隧道综合症、中央中风后疼痛及与慢性酒精中毒相关的疼痛、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏症(Parkinson’sdisease)、癫痫及维他命缺乏。神经性疼痛系病理疼痛，乃因其不具有保护性作用。其在原始病因消失之后亦常出现，常会持续数年，从而显著降低患者的生活质量(Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难于治疗，乃因即使在患有相同疾病的患者中其亦经常不同(Woolf及Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147：Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其包括自发疼痛(可持续不断)及突发性或异常诱发的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常疼痛(对通常无害刺激的敏感性)。

炎性过程是一系列响应组织损伤或在外源物质存在下所活化的复杂的生化及细胞事件，其可导致肿胀及疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节痛系最常见的炎性疼痛。在发达国家，类风湿性疾病系最常见的慢性炎性病症之一且类风湿关节炎是残疾的常见病因。尚不知晓类风湿关节炎的精确病因，但当前假说提出：遗传及微生物因素二者可能系重要的(Grennan及Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。曾估计差不多有1,600万美国人患有有症状性骨关节炎(OA)或变性关节疾病，其中大部分人年龄在60岁以上，且预计此会随着人口年龄的增加而提高至4,000万，此使其成为极重要公共健康问题(Houge及Mersfelder，2002，Ann Pharmacother，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。因相关疼痛，大部分患有骨关节炎的患者会寻求医治。关节炎对社会心理及身体功能造成了重大影响，且已知其系造成后半生残疾的主要原因。粘连性脊椎炎也是一种可引起脊骨及骶髂关节关节炎的风湿性疾病。其系从一生间断性发生背痛事件变化到侵袭脊骨、周围关节及其它身体器官的重度慢性疾病。

另一类炎性疼痛系内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏痛是与包括腹腔器官在内的内脏有关的疼痛。这些器官包括性器官、脾及消化系统的一部分。可将与内脏器官有关的疼痛分为消化道内脏痛及非消化道内脏痛。常见可引起疼痛的胃肠疾病(GI)病症包括功能性肠病(FBD)及炎性肠病(IBD)。这些GI病症包括目前仅能适当控制的诸多疾病状态，就FBD而言包括胃食管逆流疾病、消化不良、刺激性肠综合症(IBS)及功能性腹痛综合症(FAPS)，且就IBD而言包括克隆氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎，这些皆会经常性地引起内脏痛。其它内脏痛类型包括与痛经、膀胱炎及胰腺炎相关的疼痛及骨盆痛。

应注意，某些疼痛类型具有多重病因，因此可将其归为一种以上的范围，举例而言，背痛及癌症疼痛既具有伤害感受性组份亦具有神经性组份。

其它类型的疼痛包括：

●由肌肉-骨骼病症引起的疼痛，包括肌肉痛、纤维肌痛症、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、肌肉失养症、糖原分解、多发性肌炎及脓性肌炎；

●心脏及血管疼痛，包括由绞痛症、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏(Raynaud’s)现象、硬皮症及骨骼肌局部缺血引起的疼痛；

●头疼，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛及无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合型头痛及与血管病症相关的头痛；及

●口面部疼痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征及颞下颌的肌筋膜疼痛。

还预期式(I)的吡嗪衍生物可用于治疗多发性硬化。

本发明还涉及式(I)的吡嗪衍生物作为治疗或减轻神经变性病症的症状的作用剂的治疗用途。这些神经变性病症包括(例如)阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨庭顿氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏症及肌萎缩侧索硬化。本发明也涵盖治疗被称急性脑损伤的神经变性病症。这些包括(但不限于)：中风、头部外伤及窒息。中风系指脑血管疾病且还可指脑血管意外(CVA)并包括患性血栓塞性中风。中风包括局灶性及整体缺血二者。还包括瞬时大脑局部缺血发作及伴有大脑局部缺血的其它脑血管问题。这些血管病症会在经历颈动脉内膜剥离术(具体而言)或其他脑血管或血管外科手术(一般而言)或诊断性血管手术(包括脑血管造影术及诸如此类)的患者中出现。其它事件为头部外伤、脊髓创伤或来自全身性缺氧症、缺氧、低血糖症、低血压的损伤以及手术期间所见来自脑复析、血流灌注不足及缺氧的类似损伤。本发明可用于一定范周的(例如)心脏桥接手术期间的偶发事件、颅内出血、围产期窒息、心动停止及癫痫持续状态的偶发事件。

熟练医师能够通过本发明的方法确定其中受试者易患(例如)中风或处于中风危险以及正患有中风待给药的适当情形。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱式盐。

适宜酸加成盐由可形成无毒盐的酸形成。实例包括：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、氢氯酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟萘甲酸盐。

适宜碱式盐系由可形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐及锌盐。

还可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。

有关适宜盐的评述参见Stahl及Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。

式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一种或多种制备：

(i)通过使式(I)的化合物与期望酸或碱起反应；

(ii)通过自式(I)的化合物的适宜前体上去除酸-或碱-不稳定保护基团；或

(iii)通过与适宜酸或碱起反应或借助适宜离子交换柱将(I)化合物的一种盐转变成另一种盐。

全部三种反应通常皆在溶液中实施。所得盐可经沉淀析出并通过过滤收集或通过蒸发掉溶剂而重新得到。所得盐的离子化程度可在完全离子化至几乎未离化之间变化。

本发明的化合物可以自完全非晶形至完全结晶的连续固体状态存在。术语“非晶形”指一种材料状态，在此状态下，该材料在分子水平缺乏长程排序，并依赖于温度而展示固体或液体的物理特性。通常，该材料不给出明显的X-射线衍射图，并且当其展示固体的特性时，在形态上更多时候描述为液体。通过加热，可发生从固体特性向液体特性的转变，其特征在于状态转变，通常为二级相变(“玻璃化转变”)。术语“结晶”指固体相，在此固体相下，该材料在分子水有具有规则排序的内部结构并给出区别性的具有确定峰的X-射线衍射图。该材料当经充分加热时也会展示液体的特性，但该从固体至液体的变化的特征在于相变，通常为一级相变(“熔点”)。

本发明的化合物也可以未溶剂化及溶剂化形式存在，本文所用术语“溶剂化物”指一包含本发明的化合物及一或多种药学上可接受的溶剂化物分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，使用术语“水合物”。

当前公认的有机水合物分类系统系定义独立位点水合物、通道水合物或金属离子配位水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain编辑，Marcel Dekker，1995)。独立位点水合物系其中水分子系通过插入有机分子间而经分隔相互间不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在晶格通道上水分子相互毗邻。在金属离子配位水合物中，水分子键结至金属离子上。

当溶剂或水为紧密结合时，该复合物会具有明确的不依赖于湿度的化学计量。然而，当溶剂或水为微弱键结时(如在通道水合物及吸湿化合物中)，水/溶剂含量将会取决于湿度及干燥状况。在这些情况下，非化学计量是正常的。

本发明的范围也涵盖多组份络合物(不同于盐及溶剂化物)，其中药物及至少一种其它组份系以化学计量或非化学计量存在。此类型的络合物包括包合物(药物-宿主包合络合物)及共晶体。通常将后者定义为通过非共价相互作用键合在一起的中性分子组份的结晶络合物，但也可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、从溶剂中重结晶或一起物理研磨各组份制备。参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896，(2004)。有关这些多组份络合物的综合评述参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。

在经受适宜条件时，本发明的化合物还可以介晶态(中间相或液品)存在。介晶态系介于真晶态与真液态(熔融物或溶液)之间的中间状态。将因温度变化出现的介晶现象描述为“正温”且将由第二组份(例如水或另一溶剂)的加入引起的介晶现象描述为“液向性”。将有潜力形成液向性中间相的化合物描述为“两亲性”且其由具有离子性(例如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺或-SO₃ ^-Na⁺、)或非离子性(例如-NN⁺(CH₃)₃)极性头基的分子构成。对于更多信息，参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。

下文中所有对式(I)化合物的提及包括提及其盐、溶剂化物、多组份络合物及液晶以及其盐的溶剂化物、多组份络合物及液晶。

本发明的化合物包括如上文定义的式(I)化合物，包括如下文定义的其所有多晶型物及晶癖、其前药及异构体(包括光学、几何及互变异构体)及同位素标记的式(I)化合物。

如所指出，所谓式(I)的化合物的”前药”亦涵盖于本发明的范畴内。因此式(I)的化合物的某些衍生物本身稍有或不具有药理活性，但当将其投予至身体内部或表面上时可通过例如水解解离将其转化成具有期望活性的式(I)化合物。将这些衍生物称作“前药”。有关前药使用的进一步信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)与BioreversibleCarriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)中找到。

举例而言，本发明前药可通过用为本领域技术人员所已知的某些基团(如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述的“前体基团”)取代存在于式(I)化合物中的适宜官能团来产生。

本发明前药的某些实例在式(I)的化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)时，包括其酰胺，例如，其中式(I)的化合物的氨基官能团的一或两个氢视情况经(C₁-C₁₀)烷酰基取代的化合物。

可在前述参考文献中找到合乎上述实例及其它前药类型实例的取代基的其它实例。

此外，某些式(I)化合物本身可作为其它式(I)化合物的前药。

本发明的范围还涵盖式(I)的化合物的代谢物，即，在投予该药物时于活体内形成的化合物。本发明代谢物的一些实例包括：

(i)在式(I)的化合物含有甲基基团时，包括其羟甲基衍生物(-CH₃->-CH₂OH)；

(ii)在式(I)的化合物含有烷氧基基团时，包括其羟基衍生物(--OR->-OH)；

(iii)在式(I)的化合物含有仲氨基基团时，包括其伯胺衍生物(-NHR¹->-NH₂)；及

(iv)在式(I)的化合物含有苯基部分时，包括其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)。

含有一或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以两个或两个以上立体异构体的形式存在。在结构异构体可经由低能屏障互换时，会出现互变异构现象(“互变现象”)。此可在含有芳族部分的化合物中采取所谓化合价互变现象的形式。其遵循：单个化合物可存在不止一种类型的异构现象。本发明的范围涵盖式(I)化合物的所有立体异构体及互变异构体，包括显示不止一种类型的异构现象的化合物及其一或多种的混合物。亦涵盖酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子具旋光活性，例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸，或具外消旋性，例如，d1-酒石酸盐或d1-精氨酸。

用于制备/分离单个对映异构体的习用技术包括由适宜旋光纯前体进行手性合成或使用(例如)手性高压液相层析法(HPLC)进行外消旋异构体(或盐或衍生物的外消旋异构体)的解析。

或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适宜旋光活性化合物(例如，醇)反应，或在式(I)化合物包含酸性或碱性部分的情况下可与酸或碱(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构混合物可通过层析法及/或分级结晶分离且可通过本领域技术人员所熟知的方法将非对映异构体的一或两个转化成相应的纯对映异构体。

可通过使用由烃(通常为庚烷或己烷)且含有0至50体积％的异丙醇(通常为2至20％)及0至5体积％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)构成的流动相在不对称树脂上实施层析法(通常为HPLC)来获得呈对映异构体富集形式的本发明手性化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱物可得到经富集的混合物。

在所有外消旋物均结晶时，可能形成两种不同类型的晶体。第一类为上文指出的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生一均质形式的晶体，其含有两种等摩尔量的对映异构体。第二类系外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，每一种均含有单一种对映异构体。

尽管以外消旋混合物形式存在的两种晶体形式具有相同的物理特性，但其可具有不同于真外消旋物的物理特性。外消旋混合物可通过本领域技术人员习知的习用技术分离-例如参见，E.L.Eliel及S.H.Wilen编辑的Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley，1994)。

本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但具有与在自然界中占优势的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子取代。

适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素(例如²H及³H)、碳的同位素(例如¹¹C、¹³C及¹⁴C)、氯的同位素(例如³⁶Cl)、氟的同位素(例如¹⁸F)，碘的同位素(例如¹²³I¹²⁵I)、氮的同位素(例如¹³N及¹⁵N)、氧的同位素(例如，¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)、磷的同位素(例如³²P)及硫的同位素(例如³⁵S)。

某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的，可用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即¹⁴C)因易于纳入且容易检测而尤其可用于此目的。

用较重同位素(例如氘，即²H)进行取代具有更强的代谢稳定性从而能够提供某些治疗优势，例如，活体内半衰期增加或剂量需要量减少，因而在某些情况下较优选。

用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)进行取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用来检测底物受体占据情况。

同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员习知的传统技术来制备或可由与那些阐述于伴附实例及制备方法中者相类似的过程使用适宜同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂制备。

本发明药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶化溶剂可经同位素取代者，例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

本发明的范围亦涵盖如下文所定义的新颖中间体化合物、如前文对式(I)的化合物定义的其所有盐、溶剂化物及络合物及其盐的所有溶剂化物及络合物。本发明涵盖前述物质的所有多晶型物及其晶癖。

应评定式(I)化合物的诸如溶解性及溶液稳定性(在不同pH下)、渗透性等生物药学特性，以选择最适宜的剂型及投予途径来治疗预定适应症。

欲用于医药应用的本发明的化合物可以晶体或非晶形产品形式投予。其可通过(例如)沉淀、结晶化、冻干、喷雾干燥、或蒸发干燥以(例如)固体栓剂、粉剂、或薄膜形式获得。微波或射频干燥法可用于此目的。

本发明的化合物可单独投予，或与一或多种其它本发明的化合物组合投予，或与一或多种其它药物组合投予(或以其任一组合形式)。一般而言，其将作为与一或多种药学上可接受的赋形剂联合的调配物投予。本文所用术语“赋形剂”系描述除本发明的化合物外的任一成份。对赋形剂的选择在很大程度上取决于(例如)以下因素：投予的具体方式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响、及剂型的性质。

适于递送本发明的化合物的医药组合物及用于制备其的方法对于本领域技术人员是显而易见的。这些组合物及用于制备其的方法可在(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(MackPublishing公司，1995)中找到。

本发明的化合物可口服投予。口服投予可包括吞咽(因此，该化合物可进入胃肠道)及/或口腔、舌、或舌下投予，藉此，该化合物可直接从口进入血流。

适合口服投予的调配物包括固体、半固体及液体系统，例如，片剂；包含多粒子或纳米粒子、液体、或粉剂的软质或硬质胶囊：含锭(包括添充有液体的)：咀嚼片；凝胶剂；快速释放剂型；薄膜剂；阴道片；喷雾剂；及口腔/粘膜粘贴片。

液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这些调配物可作为软质或硬质胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)内的填充物使用并通常包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适宜油，及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体调配物也可通过(例如)装在药袋中的固体的再构成制备。

本发明的化合物也可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如那些阐述于Liang及Cher所著的Expert Opinion in TherapeuticPatents(11(6)，981-986(2001))中的。

对于片剂剂型，依赖于剂量，该药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更优选占该剂型的5重量％至60重量％。除该药物外，片剂中通常包含崩解剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。一般而言，该崩解剂应占剂型的1重量％至25重量％、较优选5重量％至20重量％。

粘合剂通常用来将粘着特性赋予片剂调配物。适宜粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。

片剂也可视情况包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80，及助流剂，例如二氧化硅及滑石粉。当含有时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量至1重量％。

片剂通常亦包含润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠、及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，较优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、保存剂及遮味剂。

例示性片剂包含至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10％的崩解剂、及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂掺合物可直接或通过辊压缩来形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分在制片前可经湿-、干-、或熔融-粒化、熔融凝结、或挤出。最终调配物可包含一或多层并可经包衣或不经包衣；其甚至可装入胶囊中。

片剂调配物论述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)。

供人类或动物使用的经口可消耗性膜剂通常系柔软的水溶性或水可润胀的薄膜剂型，其可迅速溶解或具粘膜粘附性，并通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改良剂及溶剂。该调配物的某些组份可执行一种以上的功能。

式(I)化合物可为水溶性的或非水溶性的。水溶性化合物通常包含1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％的溶质。较低溶解的化合物可包含更高比例的组成，通常含高达88重量％溶质。另外，式(I)化合物可呈多粒子珠粒形式。

该成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，并且其含量通常介于0.01至99重量％之间、更通常介于30至80重量％之间。

其他可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂及增味剂、保存剂、催涎剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。

依照本发明的膜剂通常为通过对涂覆至可剥离衬底支持物或纸上的水性薄膜实施蒸发干燥而制备。此可在干燥烘箱或管道(通常为组合的涂覆干燥器)中实施，或通过冻干或利用真空干燥器实施。

口服投予的固体调配物可调配成能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序性释放。

适用于本发明目的的以修饰方式释放调配物阐述于美国专利第6,106,864号中。其它适宜释放技术(例如高能分散液及渗透性经涂覆粒子)的详细资料参见Pharmaceutical Technology On-line(25(2)，1-14，Verma等人(2001))。使用咀嚼胶达成的控制释放阐述于WO 00/35298中。

本发明的化合物也可直接投予至血流、肌肉、或内部器官中。适合非经肠投予的方式包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑囊腔内及皮下投予。适用于非经肠投予的装置包括针式(包括微型针)注射器、无针式注射器及输注技术。

非经肠调配物通常系水性溶液，可包含赋形剂(例如盐、碳水化合物)及缓冲剂(较优选至3至9的pH值)，但对于某些应用，其可能更适合调配为无菌非水性溶液或调配为干燥形式以同一适宜媒剂(例如无菌、无致热源的水)组合使用。

非经肠调配物在无菌条件下的制备(例如通过冷冻干燥法)可容易地使用本领域技术人员所熟知的标准医药技术完成。

用于制备非经肠溶液的式(I)化合物的溶解性可借助适当调配技术(例如加入增溶剂)来增强。

非经肠投予的调配物可经调配而能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序性释放。因此，本发明的化合物可调配成悬浮液或固体、半固体、或触变液体，以植入的储积物形式投予来提供活性化合物的改良释放。该调配物的实例包括药物涂覆支架及包含载有药物的聚(d1-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。

本发明的化合物也可经局部、皮(内)、或经皮投予至皮肤或粘膜。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒施粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微型乳剂。也可使用脂质体典型载剂包括乙醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。也可加入增渗剂-参见(例如)JPharm Sci，88(10)，955-958，Finnin&Morgan(1999年10月)。

其它局部投予方式包括通过电穿孔、离子电渗法、声透法、超音促渗法及微型针或无针(例如，Powder ject^TM、Bioject^TM等)注射。

局部投予的调配物可经调配而能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序性释放。

本发明的化合物也可经鼻内投予或通过吸入投予，该投予的典型形式为：来自干粉吸入器的干燥粉剂(或单独的，作为混合物(例如，与乳糖的干燥掺合物)，或作为混合的组份粒子(例如，与磷脂(如磷脂酰胆碱)混合))，作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(较优选为使用电流体动力的雾化器以生成细雾)、或喷雾器的喷雾剂(其中使用或未使用适宜推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，或作为滴鼻剂。对于鼻内使用，该粉剂可包含生物粘附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压溶器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有由(例如)乙醇、乙醇水溶液、或用于活性物质分散、增溶或延长释放的适宜作用剂及(视情况)表面活性剂(例如三油酸山梨醇酐酯、油酸、或寡聚乳酸)构成的本发明的化合物的溶液或悬浮液。

于干燥粉剂或悬浮液调配物中使用之前，将该药品微米尺寸化至适宜通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任一适当粉末化方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨，超临界流体处理)来形成纳米粒子、高压均化、或喷雾干燥而达成。

用于吸入器或吹药器中的胶囊(例如通过明胶或羟丙基甲基纤维素制成的)、泡罩及药筒可经调配而包含本发明的化合物的粉末混合物、适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能改良剂(例如1-白氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁)。乳糖可为无水的或以单水合物的形式，较优选为后者。其它适宜赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

适合用于使用电流体动力学以生成细雾的喷雾器中的溶液调配物每次喷射可包含1微克至20毫克本发明的化合物，并且该喷射体积可在1微升至100微升间变化。典型调配物可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于替代丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。

适宜矫味剂(例如薄荷脑及左薄荷脑)、或增甜剂(例如糖精或糖精钠)可添加至那些欲以吸入/鼻内方式投予的本发明调配物中。

吸入/鼻内方式投予的调配物可使用(例如)PGLA调配成能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序性释放。

当使用干粉吸入剂及气溶胶时，剂量单位借助可递送计量数量的阀来确定。本发明的装置通常经安排可投予计量剂量或“喷烟”。整个日剂量可以单个剂量或更通常以分开的剂量全天投予。

本发明的化合物可经直肠或阴道(例如以栓剂、阴道栓、或灌肠剂的形式)投予。可可油为习用栓剂基质，但适当时可使用多种替代物。

经直肠或阴道投予的调配物可经调配而能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序性释放。

本发明的化合物也可直接投予至眼或耳内，通常呈存于等渗且pH经调节的无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液或溶液的液滴剂形式。其它适合于经眼或耳投予的调配物包括软膏、凝胶、可生物降解的(例如可吸收凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、晶状体及微粒或泡状体系(例如非离子表面活性剂囊泡或脂质体)。可将诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，结兰胶)等聚合物与防腐剂(例如，苯扎氯铵)一起掺入。该调配物也可通过离子电渗法递送。

经眼或耳投予的调配物可经调配而能直接释放及/或以修饰方式释放。以修饰方式释放调配物包括延时释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序性释放。

本发明的化合物可与可溶性大分子体(例如，环糊精及其适宜衍生物或包含聚乙二醇的聚合物)联合使用，以改善其在以任一上述投予方式使用时的溶解度、溶解速率、遮味情况、生物利用度及/或稳定性。

发现药物-环糊精复合物(举例而言)可广泛用于大多数剂型及投予途径。包含复合物及不包含复合物皆可使用。作为与药物直接复合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载剂、稀释剂、或增溶剂。最经常用于该目的的为α-、β-、及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请案WO 91/11172号、WO 94/02518号及WO 98/55148号。

对于投予给人类患者，本发明的化合物的总日剂量通常介于0.1毫克至1000毫克之间，当然需视投予方式而定。该总日剂量可以单个或分开剂量投予且可按医师判断超出本文所给的典型范围。

这些剂量基于具有约60公斤至70公斤重量的平均人类受试者。医师能够易于确定用于体重超出此范围的受试者(例如婴儿及老年人)的剂量。

为避免产生疑问，本文中提及“治疗”包括治愈性治疗、缓解性治疗及预防性治疗的提及。

Na_v1.8通道调节剂可有效地与另一具有药理活性的化合物或两种或两种以上其它具有药理活性的化合物联合使用，特别用于治疗疼痛。举例而言，Na_v1.8通道调节剂(特别系如上定义的式(I)化合物或其一药学上可接受的盐或溶剂化物)可与一或多个选自下列的作用剂联合同时、依序或分开投予：

●类鸦片镇痛药，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡烷(levorphanol)、烯丙左吗喃(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟可待酮(oxycodone)、二氢可待因酮(hydrocodone)、普帕西芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、丙烯去甲吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)，布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；

●非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘普酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥色拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(苯基丁氮酮)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；

●巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴z比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞麦妥(theamylal)或戊硫巴比妥(thiopental)；

●具有镇静作用的苯并二氮，例如氯地庚波(chlordiazepoxide)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；

●具有镇静作用的H₁拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、普鲁米近(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；

●镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide、美普巴迈(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或二氯醛比林(dichloralphenazone)；

●骨骼肌松弛药，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海拉明(orphrenadine)；

●NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃或其代谢产物右吗喃(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美满町(memantine)、吡咯并喹啉奎宁(pyrroloquinoline quinine)、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-六氢吡啶甲酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex

，吗啡与右美沙芬(dextromethorphan)的组合调配物)、托吡酯(topiramate)、纳拉美肯(neramexane)或普增福特(perzinfotel)，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、崔索普地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-六氢吡啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

●α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、碟美塔托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉：

●三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)：

●抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiratmate)或丙戊酸盐(valproate)：

●速激肽(NK)拮抗剂，尤其为NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮辛并[2，1-g][1，7]-奈啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基六氢吡啶(2S，3S)；

●毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索利纳新(solifenacin)、替米维林(temiverine)及异丙托铵(ipratropium)；

●COX-2选择性抑制剂，例如塞利考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)或鲁米考昔(lumiracoxib)；

●煤焦油镇痛药，尤其为对乙酰氨基酚(paracetamol)；

●神经安定药，例如达哌啶醇(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、羟哌氟丙嗪(perphenazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥兰扎平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、施立碟(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、比非普诺(bifeprunox)、安瑟纳平(asenapine)、鲁拉希酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴拉皮利酮(balaperidone)、帕林朵(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦里纳坦(meclinertant)、Miraxion或沙立佐坦(sarizotan)；

●香草精类受体(vanilloid receptor)激动剂(例如树胶脂毒素(resinferatoxin)或拮杭剂(例如辣椒平(capsazepine))；

●β-肾上腺素能药，例如普萘洛尔(propranolol)；

●局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；

●皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；

●5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其为5-HT_1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马曲担(sumatriptan)、那扭曲坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；

●5-HT_2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-六氢吡啶甲醇(MDL-100907)；

●胆碱能(尼古丁)镇痛药，例如艾玻尼克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；

●Tramadol

●PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(威而刚(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡啶并[2’，1’；6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或犀利士(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯啉-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯啉-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

●α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环苯基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

●大麻素(cannabinoid)；

●亲代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mG1uR1)拮抗剂；

●血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraine)、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰(desmethylcitalopram)、依他普仑(escitalopram)、d，1-芬氟拉明(d，1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxectine)、萘法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；

●去甲肾上腺素(noradrenaline)(去甲肾上腺素(norepinephrine))再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢产物羟基安非他酮(hydroxybuproprion)、诺米芬新(nomifensine)及维洛沙秦(viloxazine)(Vivalan)，尤其为选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其为(S，S)-瑞波西汀；

●二元血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如万拉法新(venlafaxine)、万拉法新代谢产物O-去甲基万拉法新(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢产物去甲氯丙咪嗪(desmethylclomipramine)、杜洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；

●诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氟苄晴、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄睛、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；

●乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如杜尼匹次(donepezil)；

●前列腺素E₂亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡碇-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

●白三烯B4拮杭剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-克-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

●5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504)；

●钠通道阻断剂，例如利多卡因(lidocaine)；

●5-TH3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；

及其药学上可接受的盐及溶剂化物。

这些组合在治疗上提供明显优势，包括协同作用。

由于理想情况系投予活性化合物的组合，举例而言，出于治疗特定疾病或病症的目的，本发明涵盖：两种或两种以上医药组合物(其中至少一种包含本发明的化合物)可方便地组合成适宜同时投予这些组合物的试剂盒形式。

因此，本发明的试剂盒包含两种或两种以上分开的医药组合物(其中至少一种包含本发明的式(I)化合物)及用于分别保存这些组合物的装置(例如容器、分开式小瓶，或分开式箔片包装)。此试剂盒的实例系用于片剂、胶囊等的包装的常见泡罩包装。

本发明试剂盒尤其适用于投予不同剂型(例如，经口及非经肠)、适用于以不同剂量间隔投予单独的组合物、或适用于相互滴定分析单独的组合物。为有助于依从性，该试剂盒通常包含用药说明，并可能提供有所谓的记忆辅助对象。

所有式(I)的吡嗪衍生物均可通过下文所示一般方法中阐述的程序或其常规改变制备。除其中所使用的所有新颖中间体外本发明亦涵盖用于制备式(I)的吡嗪衍生物的这些方法中的任何一种或多种。

除非另有说明，否则在下列一般方法中Ar及R¹系如上对式(I)的吡嗪衍生物所定义。在给定溶剂比例之处，比例均以体积计。

根据第一个方法，式(I)的化合物可由式(V)的化合物如反应图1所示制备。

反应图1

M为适合交联偶合反应的视情况经取代的金属或硼基团，例如三烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷或卤化锌。

X为适合交联偶合反应的基团，通常为Cl、Br或I。

Y为适合的离去基团，通常为Cl。

式(II)的化合物在氯衍生物的情形中可购得，或可从文献中了解(J.Med.Chem.1967，10(1)，66-75)。

式(III)的化合物可由式(II)的化合物通过过程步骤(i)(与ArM的交联偶合反应)在适宜催化剂系统(例如钯或镍)及碱存在下制备。通常采用“Suzuki”条件，包括1.2至3当量的硼酸、碱及0.01至0.25当量的钯催化剂(具有以膦为主的配体)在一有机溶剂中于50℃至100℃的温度下进行。较优选条件包括2当量的硼酸、1当量的Cs₂CO₃及0.1当量Pd(PPh₃)₄于2∶1的1，4-二噁烷/水中在80℃下进行。

式(IV)的化合物可由式(III)的化合物根据过程步骤(ii)(酰胺偶合)使用经适宜试剂活化的酰氯或羧酸，视情况在催化剂存在下于适宜溶剂中制备。典型条件包括酰氯及式(III)的胺与过量的适宜有机碱(例如Et₃N、二甲基吡啶或吡啶)在适宜溶剂中于室温至80℃的温度下反应。较优选条件包括1.5当量酰氯于吡啶中在60℃下反应，或与1.5当量二甲基吡啶于乙腈中在室温反应。

式(V)的化合物可由式(IV)的化合物根据过程步骤(iii)(酯水解反应)在碱性或酸性条件下制备。典型条件为由碱调介，使用碱金属碱(例如LiOH、NaOH、KOH或K₂CO₃)在水及适宜溶剂存在下于室温至100℃的温度下进行。较优选条件包括3当量的LiOH·H₂O于3∶1 CH₃OH/H₂O中在75℃下进行。

式(I)的化合物可由式(V)的化合物通过脱羧作用在需要50℃至150℃的温度的碱性或酸性条件下(过程步骤(iv))制备。典型条件包括过量的酸水溶液于适宜有机溶剂中在50℃至100℃的温度下进行。较优选地，脱羧作用步骤在回流下于2∶1的1N HCl水溶液/1，4-二噁烷中进行。

根据第二个方法，式(I)的化合物可由式(VII)的化合物如反应图2所示制备。

反应图2

其中M、X及Y系如对反应图1所定义。

式(III)的化合物可由式(II)的化合物根据如对反应图1所述的过程步骤(i)制备。

式(VI)的化合物可由式(III)的化合物通过酯水解根据如对反应图1所述的过程步骤(iii)制备。

式(VII)的化合物可由式(VI)的化合物通过脱羧作用根据如对反应图1所述的过程步骤(iv)制备。

式(I)的化合物可由式(VIII)的化合物通过酰胺偶合反应根据如对反应图1所述的过程步骤(ii)制备。

式(VII)的化合物也可根据第三个方法如WO-A-98/3817(反应图3)中所述制备。

反应图3

式(IX)的化合物可根据过程步骤(v)通过式(VIII)的化合物或其盐(例如氨基乙脒)与式ArCHO的化合物在氰化物源(例如氰化钾)存在下反应来制备。

式(VII)的化合物可由式(IX)的化合物在氢氧化锂存在下于适宜醇溶剂(例如甲醇)中进行环化及氧化反应制备，其中反应暴露于空气中以进行氧化。

根据第四个方法，式(I)的化合物可由式(XII)的化合物如反应图所示4制备。

反应图4

M、X及Y系如对反应图1所定义。

式(X)的化合物可由式(II)的化合物通过酯水解根据如对反应图1所述的过程步骤(iii)制备。

式(XI)的化合物可由式(X)的化合物通过脱羧作用根据如对反应图1所述的过程步骤(iv)制备。

式(XII)的化合物可由式(XI)的化合物通过酰胺偶合反应根据如对反应图1所述的过程步骤(ii)制备。

式(I)的化合物可由式(XII)的化合物通过交联偶合反应根据如对反应图1所述的过程步骤(i)制备。

另一选择为，式(XI)的化合物可由式(XIII)的化合物如反应图5所示制备。

反应图5

其中X为卤素原子。

2，6-二氨基吡嗪可如J.Chem.Soc.Perkin Trans.1：Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)1973，6，606中所述制备。

式(XI)的化合物可由亲电子卤化反应根据反应步骤(vii)制备。典型条件包括2，6-二氨基吡嗪与卤素视情况在催化剂(例如碘及乙酸银或溴)存在下于适宜溶剂中反应。较优选条件包括室温下于乙酸的溴中进行。

另一选择为，式(XII)的化合物可由式(XIV)的化合物如反应图6所示制备。

反应图6

其中Y为如对反应图1所定义；且

X为卤素原子。

式(XIV)的化合物可由式(XIII)的化合物通过酰胺偶合反应根据如对反应图1所述的过程步骤(ii)制备。

式(XII)的化合物可由式(XIV)的化合物通过亲电子卤化反应根据如对反应图5所述的过程步骤(vii)制备。

参阅上述一般方法，熟练技术者会容易了解，在存在保护基团之处，这些基团一般可与具有类似性质的其它保护基团互换，例如在所述胺经叔丁氧羰基保护之处，此保护基团可容易地与任何适宜胺保护基团互换。适宜保护基团阐述于“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.Greene及P.Wuts(第3版，1999，John Wiley andSons)。

本发明也是关于如上定义的新颖中间体化合物，如上文对式(I)的吡嗪衍生物定义的其所有盐、溶剂化物及络合物及其盐的所有溶剂化物及络合物。本发明包括上述物质的所有多晶型物及其晶癖。

在根据本发明制备式(I)的吡嗪衍生物时，本领域技术人员会了解可按常规选择可提供用于此目的的最佳特征组合的中间体化合物的形式。这些特征包括该中间体形式的熔点、溶解度、加工性能及产率以及在产物分离时实施纯化的容易性。

通过下列代表性实例举例说明本发明。

¹H核磁共振(NMR)谱在任何情况下皆与预期结构相一致。特征性化学位移(δ)系以距四甲基甲硅烷的百万分率低场给出，并使用惯用缩写词来指明主峰，例如，s，单峰；d，双峰；t，三峰：q，四峰：m，多峰：br，峰宽。质谱(MS)使用电喷射离子化(ESI)或常压化学离子化(APCI)记录。下列缩写已用于常见溶剂：CDCl₃，含氘氯仿；D₆-DMSO，含氘二甲基亚砜；CD₃OD，含氘甲醇；THF，四氢呋喃。LCMS表示液相色谱质谱(R_t＝保留时间)。在给出溶剂比例之处，比例均以体积计。

这些实例及制备方法的某些化合物均使用自动制备型高效液相层析法(HPLC)纯化。反相HPLC条件于FractionLynx系统上进行。将试样溶于1毫升DMSO中。根据化合物的性质及预分析的结果，纯化可在酸性条件或碱性条件下于环境温度实施。酸性作业在Sunfire Prep C18 OBD柱(19×50毫米，5微米)上实施，碱性作业在Xterra Prep MS C18(19×50毫米，5微米)上实施，两种柱均购自Waters。对于流动相A：水+0.1％改性剂(v/v)及B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)采用18毫升/分钟的流速。对于酸性作业，改性剂为甲酸，对于碱性作业改性剂为二乙胺。Waters2525二元LC泵提供流动相。组成为5％B保持1分钟，然后由5％至98％B运行6分钟，之后在98％B下保持2分钟。

使用设置在225纳米处的Waters 2487双波长吸光度检测器及其后方并行串接的Polymer Labs PL-ELS 2100检测器及Waters ZQ 20004道MUX质谱仪达成检测。将PL 2100 ELSD设置在30℃，以1.6升/分钟供给氮气。依据下列参数调节Waters ZQ MS：

ES+锥电压：30伏毛细管：3.20千伏

ES-锥电压：-30伏毛细管：-3.00千伏

去溶剂化气体：600升/小时

光源温度：120℃

扫描范围150至900Da

通过MS及ELSD二者启动馏分收集。

质量控制分析使用与制备型方法正交的LCMS方法实施。酸性作业在Sunfire C18(4.6×50毫米，5微米)上实施，碱性作业在Xterra C18(4.6×50毫米，5微米)上实施，两种柱均购自Waters。对流动相A：水+0.1％改性剂(v/v))及B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)采用1.5毫升/分钟的流速。对于酸性作业，改性剂为甲酸，对于碱性作业，改性剂为二乙胺。Waters 1525二元LC泵运行一5％至95％B保持3分钟的梯度洗脱，之后在95％B下保持1分钟。使用设置在225奈米处的Waters MUX UV 2488检测器及其后方并行串接的Polymer Labs PL-ELS 2100检测器及Waters ZQ 20004道MUX质谱仪达成检测。将PL 2100 ELSD设置在30℃，以1.6公升/分钟供给氮气。依据下列参数调节WatersZ Q MS：

ES+锥电压：25伏毛细管：3.30千伏

ES-锥电压：-30伏毛细管：-2.50千伏

去溶剂化气体：800升/小时

光源温度：150℃

扫描范围160至900Da

实例1

N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

(亦称作2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺)

方法A

将N-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备方法2，0.05克，0.198毫摩尔)与2，3，5-三氯苯硼酸(0.062克，0.28毫摩尔)、碳酸铯(0.045克，0.14毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0.016克，0.014毫摩尔)合并，并悬浮于1，4-二噁烷(5毫升)与水(1毫升)的混合物中。将反应物在75℃下加热5小时并进一步加入等份的碳酸铯(0.04克)及四(三苯基膦)钯(0.01克)。在75℃进一步加热1小时后，使反应物冷却至室温且随后于真空中浓缩。使剩余物在水与乙酸乙酯之间分配且干燥有机层(MgSO₄)并蒸发。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到灰白色固体状产物(30毫克)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：4.09(s，3H)，6.13(br s，2H)，7.25(d，1H)，7.50-7.51(m，2H)，7.90(d，1H)，8.55(s，1H)，10.60(br s，1H).MS m/z 397[MH]⁺

实例2

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

方法B

将草酰氯(11.3克，89.5毫摩尔)加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(7.5克，59.5毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)的浆液。加入一滴二甲基甲酰胺并将反应物在室温搅拌7小时。加入另外7毫升草酰氯，之后加入1滴二甲基甲酰胺，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应物于真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。将剩余物溶于CH₃CN(20毫升)并加至3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-吡嗪-2，6-二胺(制备方法6，9.0克，35.9毫摩尔)及二甲基吡啶(5.2毫升，46.7毫摩尔)溶于CH₃CN(100毫升)的溶液中。将反应物于室温搅拌4小时且之后于真空中浓缩。使剩余物吸收于200毫升乙酸乙酯中并用100毫升水洗涤。收集有机层并再用50毫升水及50毫升盐水洗涤，之后经由MgSO₄干燥并于真空中浓缩，得到粘胶。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用2∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到白色固体状的产物。

¹HNMR(d₆-DMSO)：3.8(3H，s)，4.1(3H，s)，5.85(2H，br s)，6.95(1H，m)，7.05(1H，m)，7.25(1H，m)，7.45(1H，m)，7.5(1H，m)，8.55(1H，s).LCMS Rt＝3.35min

MS m/z 359[MH]⁺

实例3

N-[6-氨基-5-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑一5-甲酰胺

方法C

将草酰氯(36微升，0.41毫摩尔)加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(40毫克，0.32毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)的浆液中。加入一滴二甲基甲酰胺并将反应物在室温搅拌3小时，然后于真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。将所得酰氯溶于1毫升无水吡啶并加至3-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-吡嗪-2，6-二胺(制备方法13，50毫克，0.18毫摩尔)的2毫升无水吡啶的溶液中。将反应物加热至60℃过夜，然后于真空中浓缩并在5毫升二氯甲烷与5毫升水之间分配。使用相分离卫柱(cartridge)分离各层并收集有机层且于真空中浓缩。将剩余物溶于1毫升二甲基亚砜中并使用制备型HPLC纯化。

LCMS Rt＝3.14分钟

MS m/z 388[NH]⁺

实例12

N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

将N-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备方法2，0.1克，0.396毫摩尔)与2，(2，3-二氯-5-甲氧基-苯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(制备方法18，0.156克，0.515毫摩尔)、碳酸铯(0.129克，0.396毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0.046克，0.04毫摩尔)合并，并悬浮于1，4-二噁烷(1毫升)及水(0.5毫升)的混合物中。将反应物在80℃下加热5小时。将反应物冷却至室温且随后于真空中浓缩。使剩余物在碳酸钠水溶液(20毫升)与乙酸乙酯(20毫升)之间分配且干燥有机层(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用2∶3至1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到灰白色固体状产物(72毫克)。

MS m/z 393[MH]⁺

¹HNMR(CDCl₃)：3.80(s，3H)，4.23(s，3H)，4.43(br，s，2H)，6.70(s，1H)，6.90(d，1H)，7.10(s，1H)，7.50(d，1H)，8.05(br s，1H)，9.05(s，1H).

实例49

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺

将草酰氯(515微升，5.90毫摩尔)加入3-甲基-4-异噁唑甲酸(500毫克，3.93毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)的浆液。加入一滴二甲基甲酰胺并将反应物在室温搅拌3小时，然后于真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。将剩余物溶于CH₃CN(3.93毫升)，得到1M溶液。将所得酰氯(0.526毫升，0.526毫摩尔)的1M溶液加入3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2，6-二胺(制备方法9，0.15克，0.526毫摩尔)及二甲基吡嗪(89微升，0.787毫摩尔)的CH₃CN(10毫升)的溶液中。将该反应物于室温搅拌4天，之后于真空中浓缩。使剩余物溶于10毫升二氯甲烷中，用5毫升水洗涤，并使用相分离卫柱将两层分开。有机层于真空中浓缩，得到乳霜状固体。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到62毫克白色固体/发泡体状的标题产物。

MS m/z 394[MH]⁺

¹HNMR(d₆-DMSO)：2.4(s，3H)，3.9(s，3H)，6.0(br s，2H)，7.0(m，1H)，7.3(m，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)，10.65(br s，1H)。

LCMS Rt＝2.85分钟

下方通式的以下实例：

均如对实例2所述以类似于方法B的方法使用3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2，6-二胺(制备方法7)制备。除非另有说明，否则制备细节如所提及的方法所述。

实例编号	R¹	名称	数据.	制备信息
实例编号	R¹	名称	数据.	制备信息	58	1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基	N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰基	LCMS Rt＝3.09分钟MS m/z 406[MH]⁺	方法B.使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法29)。酰胺键形成进行4天
59	4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基	N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺	LCMS Rt＝3.37分钟MS m/z 364[MH]⁺	方法B，使用4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酸。使用纯净亚硫酰氯在70℃制备酰氯。酰胺键形成进行4天	58	1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基	N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰基	LCMS Rt＝3.09分钟MS m/z 406[MH]⁺	方法B.使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法29)。酰胺键形成进行4天
59	4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基	N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺	LCMS Rt＝3.37分钟MS m/z 364[MH]⁺	方法B，使用4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酸。使用纯净亚硫酰氯在70℃制备酰氯。酰胺键形成进行4天	60	异噁唑-4-基	N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基]异噁唑-4-甲酰胺	LCMS Rt＝3.02分钟MS m/z 349[MH]⁺	方法B，使用4-异噁唑甲酸。酰胺键形成进行18小时

实例61

N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-甲酰胺

N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-甲酰胺如对实例2所述以类似于方法B的方法使用3-异噁唑甲酸及3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2，6-二胺(制备方法12)制备。

LCMS Rt＝4.07分钟

MS m/z 386[MH]⁺

实例62

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺

将草酰氯(0.17毫升，1.9毫摩尔)加入2-(2-三甲基甲硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸)(Heterocycles(1992)。34303-314)(428毫克，1.76毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)的浆液，加入1滴二甲基甲酰胺并将反应物在N₂下于室温搅拌1小时，然后于真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。将所得酰氯溶于5毫升乙腈并将其加至3-(2，5-二氯-苯基)吡嗪-2，6-二胺(制备方法11，300毫克，1.18毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)及2，6-二甲基吡嗪(0.21毫升，1.8毫摩尔)的溶液。将反应物在室温在N₂下搅拌72小时，之后于真空中浓缩，随后在50毫升乙酸乙酯与50毫升水之间分配。有机层经由MgSO₄干燥并于真空中浓缩，得到褐色油，通过柱层析法对其进行纯化(乙酸乙酯，庚烷，1∶2)，得到52毫克标题产物。

¹HNMR(CD3OD)0.00(s，9H)，1.90(t，2H)，3.65(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.90(s，1H)，8.80(s，1H).

LCMS Rt＝2.04min

在上述酰化作用产物(10毫克，0.21毫摩尔)于四氢呋喃(3毫升)的悬浮液中加入四丁基氟化铵(0.022毫升，0.0212毫摩尔，1.0M溶于四氢呋喃的溶液)并将反应物在65℃下加热2小时。将反应混合物于真空中浓缩并使剩余物在5毫升乙酸乙酯与5毫升水之间分配。有机物经由MgSO₄干燥并于真空中浓缩。将所得剩余物溶于1毫升二甲基亚砜并通过制备型HPLC纯化。

LCMS Rt＝2.04分钟

MS m/z 349[MH]⁺

以下制备方法举例说明用于制备上述实例的某些中间体的制备。

制备方法1

3-氯-吡嗪-2，6-二胺

将氢氧化锂(12.4克，0.30摩尔)加入经搅拌的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(20克，99毫摩尔)于甲醇(300毫升)及水(120毫升)的悬浮液并将反应物在90℃下加热1.5小时，之后将其冷却至室温。将反应物于真空中浓缩，得到一黄色浆液并将此浆液悬浮于1，4-二噁烷(350毫升)中且加入2M HCl水溶液(200毫升)。将混合物在100℃下加热2小时且随后将其冷却，之后在真空中去除1，4-二噁烷。用碳酸钠(饱和水溶液)使所得水溶液的pH达8且萃取至乙酸乙酯(3×300毫升)中。合并的有机层用盐水(300毫升)洗涤，经干燥(Na₂SO₄)并于真空中浓缩，得到黄色固体(11.7克，82％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：5.95(br s，2H)，6.02(br s，2H)，6.82(s，1H).

MS m/z 147[MH]⁺

制备方法2

N-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

将草酰氯(0.288毫升，3.32毫摩尔)加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.279克，2.21毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的悬浮液中，随后加入1滴二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌4小时，之后于真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。使剩余物吸收于吡嗪(1毫升)中并将其加入3-氯-吡嗪-2，6-二胺(制备方法1)(0.16克，1.11毫摩尔)的溶液中并将混合物在60℃下加热3小时，之后冷却至室温并于真空中浓缩。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到灰白色固体状的产物(100毫克)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：4.05(s，3H)，6.60(br s，2H)，7.20(d，1H)，7.50(d，1H)，8.30(s，1H)，10.60(br s，1H).

MS m/z 255[MH]⁺

制备方法3

N-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺

将草酰氯(0.06毫升，0.69毫摩尔)加入3-甲基-异噁唑-4-甲酸(0.06克，0.48毫摩尔)的溶液中，随后加入1滴二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌4小时，之后在真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。使剩余物吸收于吡啶(1毫升)中并将其加入3-氯-吡嗪-2，6-二胺(制备方法1)(0.035克，0.24毫摩尔)溶于无水吡啶(3毫升)的溶液中且将混合物在50℃下加热3小时，之后冷却至室温并在真空中浓缩至干燥状态。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到白色固体状的产物(30毫克)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：2.40(s，3H)，6.60(br s，2H)，8.35(s，1H)，9.60(s，1H)，10.65(br s，1H).LCMS Rt＝2.35min MS m/z 254[MH]⁺

制备方法4

N-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺

将草酰氯(0.8毫升，10.3毫摩尔)加入5-甲基-异噁唑-4-甲酸(1克，6.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)的溶液中，之后加入1滴二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌5小时，随后在真空中浓缩并与二氯甲烷共沸。使剩余物吸收于吡啶(3毫升)中并将其加入3-氯-吡嗪-2，6-二胺(制备方法1)(0.65克，4.6毫摩尔)溶于无水吡啶(30毫升)的溶液且将混合物在50℃下加热3小时，之后冷却至室温并于真空中浓缩。剩余物经硅胶柱层析法纯化，其中用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到白色固体状的产物(360毫克)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：2.51(s，3H)，6.71(br，s，2H)，8.35(s，1H)，9.12(s，1H)，10.63(br，s，1H).MS m/z 254[MH]⁺

制备方法5

3，5-二氨基-6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

方法D

在3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(10.9克，53.7毫摩尔)于220毫升1，4-二噁烷及水(40毫升)的悬浮液中加入2-氯-5-甲氧基苯硼酸(20克，107毫摩尔)、碳酸铯(17.5克，53.7毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(620毫克，0.54毫摩尔)。将反应物在油浴中于70至75℃下加热2小时。然后将反应物冷却并倒入500毫升水中。将所得浆液搅拌10分钟，之后在真空下过滤。然后将浅褐色的固体在100毫升甲醇中制成浆液。搅拌15分钟，随后过滤，用甲醇洗涤滤饼并真空干燥，得到17.4克标题产物。

¹HNMR(d₆-DMSO)：NMR(DMSO)：3.65(s，3H)，3.7 5(s，3H)，6.4(br s 2H)，6.9(d，1H)，7.0(dd，1H)，7.05(br，s，2H)，7.4(d，2H).

LCMS Rt＝3.74min

MS m/z 309[MH]⁺

制备方法6

3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-吡嗪-2，6-二胺

方法E

在3，5-二氨基-6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备方法5，16.5克，53.4毫摩尔)于255毫升甲醇及76毫升水的悬浮液中加入LiOH(6.7克，160毫摩尔)，且将反应物在90℃下搅拌2小时。将反应物于真空中浓缩至干燥状态。将剩余物在380毫升1，4-二噁烷中制成浆液，并加入230毫升2N HCl。将反应物加热至100℃保持1小时，之后冷却至室温并于真空中浓缩。用880毫升NH₃使剩余物呈碱性并萃取至2×300毫升乙酸乙酯中。合并有机层，经MgSO₄干燥并于真空中浓缩。固体剩余物用二乙醚研磨并过滤，得到10克的浅黄色固体。

¹HNMR(d₆-DMSO)：3.25(3H，s)，5.2(br，s，2H)，5.9(br，s，2H)，6.8(d，1H)，6.9(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.4(d，1H).

LCMS Rt＝2.92min

MS m/z 251[MH]⁺

制备方法7

3-(2，3-二氯苯基)-吡嗪-2，6-二胺

方法F

将氰化钾(500毫克，7.7毫摩尔)及2-氨基乙脒二氢溴酸盐(1.77克，7.5毫摩尔)在甲醇(15毫升)中于室温下搅拌1小时。加入2，3-二氯苯甲醛(1.34克，7.68毫摩尔)并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。加入氢氧化锂一水合物(1.0克，23.8毫摩尔)并将该混合物在室温搅拌24小时同时将其置于空气中。使反应混合物在乙酸乙酯(80毫升)与水(50毫升)之间分配。该乙酸乙酯溶液用水(30毫升)洗涤，随后经由无水硫酸钠干燥并于真空中蒸发，得到浅褐色胶。此产物用硅胶柱层析法纯化，其中用乙酸乙酯洗脱，得到370毫克褐色胶状标题产物。

¹HNMR(CDCl₃)：4.26(br s，2H)，4.43(br s，2H)，7.26(d，1H)，7.31(m，1H)，7.46(s，1H)，(7.50(d，1H)MS m/z 257[MH]⁺

制备方法14

3-(2，3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2，6-二胺

3-(2，3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2，6-二胺如对制备方法7所述以类似于方法F的方法且使用2，3-二氯-6-甲氧基苯甲醛制备(制备方法27)。将反应物与LiOH/空气一起搅拌5小时。

¹HNMR(CDCl₃)：3.76(s，3H)，4.12(br s，2H)，4.35(br s，2H)，6.86(d，1H)，7.47(d，1H)，7.52(s，1H)

MS m/z 287[MH]⁺

制备方法15

3-(2-氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2，6-二胺

3-(2-氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2，6-二胺如对制备方法7所述以类似于方法F的方法且使用2-氯-3-甲氧基苯甲醛制备。

NMR(CD₃OD)：3.9(3H，s)，6.95(1H，m)，7.15(1H，m)，7.2(1H，s)，7.35(1H，m)->MS m/z 251[MH]⁺

制备方法16

1-溴-3-氯-5-甲氧基苯

在1-溴-3-氯-5-氟苯(25克，0.12摩尔)溶于甲醇(800毫升)的溶液中加入甲醇钠(64克，1.18摩尔)。将该反应物加热至回流保持9天。然后将反应物于真空中浓缩至1/5体积(150毫升)，将其冷却并加入水(1000毫升)。该混合物用二乙醚(3×150毫升)萃取。有机层用盐水(2×100毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到标题产物(24.6克)。

¹HNMR(CDCl₃)：3.80(s，3H)，6.84(s，1H)，6.96(s，1H)，7.10(s，1H).

GC-MS m/z 222[MH]⁺，Rt＝3.86min

制备方法17

1-溴-2，3-二氯-5-甲氧基苯

将1-溴-3-氯-5-甲氧基苯(制备方法16，6.0克，27毫摩尔)及三氯异氰脲酸(2.3克，9.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中于50℃搅拌3小时。加入正庚烷并将混合物过滤以去除不溶的杂质。然后将混合物于真空中浓缩并通过硅胶柱层析法纯化剩余物，其中用9∶1的正庚烷∶乙酸乙酯洗脱，得到白色固体状标题产物(5.0克)。

¹HNMR(CDCl₃)：3.80(s，3H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H).

GC-MS m/z 256[MH]⁺，Rt＝4.60min

制备方法18

2-(2，3-二氯-5-甲氧基-苯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷

将1-溴-2，3-二氯-5-甲氧基苯(制备方法17，1.3克，5.1毫摩尔)、双(戊酰(pinacolato))二硼(1.4克，5.6毫摩尔)、乙酸钾(1.5克，15毫摩尔)及1，1’-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.37克，0.51毫摩尔)合并，且于二甲基亚砜(10毫升)中在83℃下于密闭容器中搅拌5小时。然后将混合物倒至冰上且用二乙醚萃取。干燥有机层且蒸发。将剩余物在正庚烷中搅拌，过滤并蒸发。此反应实施3次且将粗制材料合并，以通过硅胶柱层析法纯化，其中用9∶1的正庚烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的产物(3.1克)。

¹HNMR(CDCl₃)：1.40(s，12H)，3.80(s，3H)，7.08(s，1H)，7.10(s，1H).GC-MS m/z 304[MH]⁺，Rt＝5.78min

制备方法19

1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯

将1-溴-2，5-二氯-3-氟苯(40克，0.16摩尔)及甲醇钠(44.3克，0.82摩尔)在甲醇(500毫升)中于回流温度下搅拌16小时。将反应物冷却至环境温度，然后用水(500毫升)猝灭。该混合物用二乙醚(3×300毫升)萃取，经干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到白色固体状的产物(40克)。

¹HNMR(CDCl₃)：3.90(s，3H)，6.86(d，1H)，7.26(d，1H).

MS m/z 256[MH]⁺

GC-MS m/z 256[MH]⁺，Rt＝4.58min

制备方法20

2-(2，5-二氯-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷

将1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯(制备方法19，10克，39毫摩尔)、双(戊酰)二硼(10.9克，43毫摩尔)、乙酸钾(11.5克，117毫摩尔)及1，1’-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.8克，4.0毫摩尔)合并且在二甲基亚砜(100毫升)中搅拌。反应烧瓶用氮气净化5分钟。之后加热至80℃保持16小时。将该混合物冷却并在真空中去除二甲基亚砜。使剩余物在水(500毫升)与二氯甲烷(3×200毫升)之间分配。有机层用盐水(300毫升)洗涤，经干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到黑色油。将剩余物溶于二乙醚(200毫升)中并经由硅石塞过滤，得到绿色油。此产物用硅胶柱层析法纯化，其中用7∶1的庚烷∶二乙醚洗脱，得到5.6克白色固体状标题产物。

¹HNMR(CDCl₃)：1.40(s，12H)，3.89(s，1H)，6.98(s，1H)，7.20(s，1H).GC-MS m/z 304[MH]⁺，Rt＝5.75min

制备方法21

3-溴-5-氯-苯-1，2-二酚

在15分钟内向经搅拌的3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(49.5克，0.21摩尔)于0.5N NaOH水溶液(500毫升，0.25摩尔)的40℃悬浮液中逐滴加入过氧化氢(21.4克的35％水溶液，0.22摩尔)并将所得混合物搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用1N NaOH水溶液(200毫升)稀释并用二乙醚(3×300毫升)洗涤。水性层用浓HCl酸化至pH2并用Et₂O(3×200毫升)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经干燥(Na₂SO₄)，过滤并于真空中浓缩，得到红色/褐色固体状的期望产物(46.0克，99％)。

¹HNMR(CDCl₃)：5.40(s，1H)，5.55(br s，1H)，6.88(d，1H)，7.05(d，1H).MS m/z 224[MH]⁺

制备方法22

5-溴-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯

在1，2-二溴乙烷(1.44毫升，16毫摩尔)及四丁基溴化铵(96毫克，2.5摩尔％)溶于水(8毫升)的溶液中于回流在氮气下于4小时内加入3-溴-5-氯-苯-1，2-二酚(制备方法21，2.68克，12毫摩尔)及NaOH(1.06克，26.2毫莫耳)存于水(10毫升)的混合物，且将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(100毫升)稀释。该混合物用Et₂O(3×100毫升)萃取，且将合并的有机萃取物于真空中浓缩。通过急骤层析(9∶1的戊烷∶二氯甲烷)进行纯化，得到黄色油状的期望产物(1.78克，60％)，其在静置时结晶成黄色固体。

¹HNMR(CDCl₃)：4.27(t，2H)，4.35(t，2H)，6.8 6(d，1H)，7.10(d，1H).MP 56.5-58.0℃

制备方法23

(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环杂环己烯-5-基)硼酸

在氮气下于-70℃下在经搅拌的5-溴-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(制备方法22，1.5克，6毫摩尔)溶于无水Et₂O(45毫升)的溶液中加入正丁基锂(2.63毫升的2.5M溶于己烷的溶液，6.6毫摩尔)并将所得混合物搅拌1小时。然后加入硼酸三甲酯(0.92毫升，8毫摩尔)且将该混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液(60毫升)且水性层用Et₂O(3×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物于真空中浓缩。使剩余物吸收于1M NaOH水溶液中并用Et₂O(100毫升)洗涤。然后用2N HCl水溶液酸化水性层(pH2)并用二乙醚(3×100毫升)萃取。合并有机萃取物，经干燥(MgSO₄)，过滤并于真空中浓缩，得到白色固体状的期望产物(1.12克，87％)。

¹HNMR(CDCl₃)：4.30(t，2H)，4.37(t，2H)，5.62(2H，s)，6.99(d，1H)，7.37(d，1H).MP 125-127℃

制备方法24

2-溴-4，6-二氯苯酚

在2，4-二氯苯酚(4克，24.5毫摩尔)及乙酸钠(2克，24.5毫摩尔)溶于乙酸(40毫升)的溶液中加入溴(1.3毫升，24.5毫摩尔)并将该反应物在室温搅拌14小时。将反应物倒入600毫升冰中并过滤。将产物萃取入二氯甲烷(200毫升)，经由硫酸钠干燥并于真空中浓缩，得到5.5克黄色固体状的标题产物。

¹HNMR(CDCl₃)：5.02(1H，s)，7.32(1H，d)，7.4 2(1H，d)

制备方法25

1-溴-3，5-二氯-2-甲氧基苯

将2-溴-4，6-二氯苯酚(制备方法24，4.6克，19毫莫耳)、碳酸钾(4.5克，32.3毫摩尔)及碘甲烷(1.8毫升，20.5毫摩尔)合并于46毫升丙酮中并加热至回流保持18小时。将反应物冷却至0℃，加入1N HCl(水溶液)，使其达pH3，并将反应物萃取入50毫升乙酸乙酯中。有机层用盐水(2×20毫升)洗涤，经由硫酸钠干燥并于真空中浓缩，得到褐色固体状的标题化合物(5.5克)。

¹HNMR(CDCl₃)：3.88(3H，s)，7.35(1H，m)，7.47(1H，m).

制备方法26

2-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷

将于95毫升二乙醚的1-溴-3，5-二氯-2-甲氧基苯(制备方法25，4.4克，17.5毫莫耳)在氮气下冷却至-78℃。逐滴加入^tBuLi(10毫升，35.16毫摩尔)并将该反应物搅拌15分钟。加入2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.58克，29毫摩尔)并将反应物在-78℃下搅拌1小时，之后将该反应物倒入50毫升冰冷的氯化铵(水溶液)中。该产物用二乙醚(3×30毫升)萃取，合并的有机层用水(50毫升)及盐水(2×25毫升)洗涤，经由硫酸钠干燥，并于真空中浓缩，得到黄色油。此产物用硅胶柱层析法(庚烷∶乙酸乙酯为9∶1)纯化，得到黄色油4.5克。

¹HNMR(CDCl₃)：1.36(12H，s)，3.04(3H，s)，7.45(1H，d)，7.55(1H，d).

制备方法27

2，3-二氯-6-甲氧基苯甲醛

将3，4-二氯苯甲醚(12.5克，70.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(130毫升)中并冷却至-76℃。逐滴加入正丁基锂(31毫升的2.5摩尔，于己烷中，77.7毫摩尔)，使温度保持在-70℃以下。将该溶液在-70℃下搅拌30分钟，然后逐滴加入二甲基甲酰胺(6.0毫升，77.7毫摩尔)。使混合物升温至室温且随后将其倒至冰(500毫升)上并用二乙醚萃取。该醚萃取物用盐水洗涤，之后经由无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中去除溶剂，得到粗制产物。将此材料加以搅拌并将其在己烷(100毫升)及二氯甲烷(5毫升)中加热至刚好低于回流温度，然后冷却，并过滤出固体，得到灰白色粉末状标题化合物(10.0克)。

¹HNMR(CDCl₃)：3.92(s，3H)，6.89(d，1H)，7.58(d，1H)，10.46(s，1H)MS m/z 206[MH]^-

CHN分析：计算值，C，46.86％，H，2.95％，实测值，C，47.01％，H，3.01％

制备方法28

1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯及1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯

将2-甲氧基乙基肼盐酸盐(参阅：J.Med.Chem.(1967)11(1)79-83)(1.07克，8.5毫摩尔)及4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(1.5克，8.5毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)并在60℃下加热7小时。溶剂在真空中蒸发并将剩余物在乙酸乙酯(80毫升)与稀碳酸钠溶液(40毫升)之间分配。有机层经由无水Na₂SO₄干燥并于真空中去除溶剂，得到褐色胶。使用40％至20％于乙酸乙酯的庚烷在硅胶(30克)上层析该材料。收集流速较高的产物，得到为750毫克的可流动的黄色油的2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。收集流速较低的产物，得到为360毫克的黄色油的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。

1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸的数据：

¹HNMR(CDCl₃)：1.37(t，3H)，3.32(s，3H)，3.77(t，2H)，4.34(q，2H)，4.77(t，2H)，6.84(s，1H)，7.50(s，1H)MS m/z 199[MH]⁺

通过gHMBC(异核多键相关(Heteronuclear Multiple BondCorrelation))及gHSQC(同核单量子相干(Homonuclear Single QuantumCoherence))NMR技术确认结构。

有关1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸的数据：

¹HNMR(CDCl₃)：1.32(t，3H)，3.25(s，3H)，3.68(t，2H)，4.29(t，2H)，4.33(q，2H)，6.72(s，1H)，7.44(s，1H)MS m/z 199[MH]⁺

制备方法29

1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸

将1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(制备方法28，710毫克，3.6毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)，加入氢氧化钠(160毫克，4.0毫摩尔)溶于水(5毫升)的溶液并将该溶液在室温搅拌2小时。于真空中去除乙醇并用2M HCl(约2毫升)酸化剩余物且用二氯甲烷(40毫升)萃取。有机层经由无水Na₂SO₄干燥，经过滤并于真空中去除二氯甲烷，得到590毫克的浅黄色发泡体。

¹HNMR(CDCl₃)：3.28(s，3H)，3.75(t，2H)，4.73(t，2H)，6.91(d，1H)，7.51(d，1H)MS m/z 171[MH]⁺

制备方法30

1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸

将1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(制备方法28，360毫克，1.8毫摩尔)溶于乙醇(6毫升)，加入氢氧化钠(90毫克，2.3毫摩尔)溶于水(3毫升)的溶液并将该溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除乙醇并用2M HCl(约1.5毫升)酸化剩余物，在真空中将该水溶液蒸发至干燥状态并用二氯甲烷(15毫升)与3滴甲醇的混合物萃取剩余物。将混合物过滤以去除无机物并在真空中去除溶剂，得到310毫克的黄色油，将该油在静置时结晶。

¹HNMR(CDCl₃)：3.33(s，3H)，3.7 8(t，2H)，4.40(t，2H)，6.86(d，1H)，7.54(d，1H)

式(I)的吡嗪衍生物抑制Nav_1.8通道的能力可使用下述分析测量。

Nav1.8化合物的VIPR分析

此筛选用于确定化合物对人类Nav1.8(HEK293)表达细胞系中抗河豚毒素(TTX-R)钠通道的影响，采用Aurora荧光电压/离子探针读数器(VIPR)的技术。此实验是基于FRET(荧光共振能量传递)并使用两种荧光分子。第一个分子，即Oxonol(DiSBAC₂(3))是具有高荧光性、带负电荷的疏水离子，其可“感受”跨膜电位。响应于膜电位的变化，其会迅速地在位于质膜对侧的两个结合位点之间进行重新分配。经由第二个荧光分子(香豆素(Coumarin，CC2-DMPE))将电压依赖性重新分配转换成公制荧光读数，该第二个荧光分子可特异结合到质膜的一面上并作为可移动的电压感受离子的FRET伙伴发挥作用。为使该分析运行，这些通道需在药理学上保持开放状态。此可通过用溴氰菊酯(deltamethrin)(用于Nav_1.8)或藜芦定(veratridine)(用于TTX-S通道的SHSY-5Y分析)处理细胞来实现。

细胞保持：

使人类Nav1.8细胞在位于5％CO₂加湿培养箱中的T225培养烧瓶中生长至约70％汇合。培养基组合物由DMEM/F-12，10％FCS及300微克/毫升遗传霉素(Geneticine)构成。按细胞/离解流体1∶5至1∶20来将其分开，此需视程序安排的需要而定，且使细胞生长3至4天，之后将其第二次分开。

方案：

第一天：

在实验前将HEK-Nav1.8细胞(100微升/孔)铺至涂有聚-D-赖氨酸的平板上，具体如下：24小时，3.5×10⁴个细胞/孔(3.5×10⁵个细胞/毫升)或使用Select技术。

第二天：VIPR分析：

1.实验前将缓冲液在室温平衡2小时或在37℃平衡30分钟。

2.制备香豆素染料(见下文)并保存在暗处。用具有不含Na+的缓冲液的洗板器起始并将细胞洗涤两次。注意：洗板器会在每孔中沉积约30微升残余缓冲液。在细胞中加入100微升香豆素(CC2-DMPE)溶液(见下文)并在室温培育45分钟，避开亮光。

3.制备Oxonol(DiSBAC₂(3))染料(见下文)：

4.过在不含Na+的缓冲液中洗涤自细胞中吸出香豆素溶液。

5.在细胞中加入30微升化合物，然后加入30微升Oxonol溶液并在室温于暗处培育45分钟(总孔体积约90微升)。

6.培育完成后，细胞准备好可用VIPR对钠反加膜电位加以分析。

对数据加以分析并报告为460纳米及580纳米通道中测量的强度的归一化比值。计算这些比值的方法如下实施。另一板含有具有与细胞板中所用者相同的DisBAC2(3)浓度的对照溶液，然而在背景板中未纳入细胞。对试样点5至7(初始)及44至49(最终)求取每一波长下强度值的平均值。自对相同时间段内所有分析孔求取的强度平均值中减去上述平均值。由试样3至8(Ri)获得的初始比值及由试样45至50(Rf)获得的最终比值系如下定义：

将最终数据归一化为每一孔的起始比值并报告为Rf/Ri。此分析使用为VIPR合成数据设计的计算化的专门程序实施。

Rf/Ri比值使用Excel Labstats(曲线拟合)绘示或经由ECADA分析以确定每一化合物的IC50值。

Na+-反加缓冲液pH7.4(用5M NaOH调节)-10×储存液

组份：	Mwt/浓度 ⁿ	重量/体积	10×浓度(mM)	1×浓度(mM)
组份：	Mwt/浓度 ⁿ	重量/体积	10×浓度(mM)	1×浓度(mM)	NaCl	58.44	93.5克	1600	16
KCl	74.55	3.35克	45.0	4.5	NaCl	58.44	93.5克	1600	16
KCl	74.55	3.35克	45.0	4.5	CaCl ₂	1M溶液	20毫升	20.0	2
MgCl ₂	203.31	2.03克	10.0	1	CaCl ₂	1M溶液	20毫升	20.0	2
MgCl ₂	203.31	2.03克	10.0	1	Hepes	238.3	23.83克	100	10
dH ₂ O		1升			Hepes	238.3	23.83克	100	10

不含Na+的缓冲液，pH7.4(用5M KOH调节)-10×储存液

组份	Mwt/浓度n：	重量/体积	10×浓度(mM)	1×浓度(mM)
组份	Mwt/浓度n：	重量/体积	10×浓度(mM)	1×浓度(mM)	胆碱	139.6	223.36克	1600	160
CaCl ₂	1M溶液	1毫升	1.0	0.1	胆碱	139.6	223.36克	1600	160
CaCl ₂	1M溶液	1毫升	1.0	0.1	MgCl ₂	203.31	2.03克	10.0	1.0
Hepes	238.3	23.83克	100	10	MgCl ₂	203.31	2.03克	10.0	1.0
Hepes	238.3	23.83克	100	10	dH ₂ O		1升

1×不含Na+的缓冲液：-400毫升10×+3600毫升dH₂O

2×不含Na+的缓冲液：-100毫升10×+400毫升dH₂O

1×Na+反加缓冲液：-50毫升10×Na+反加+450毫升dH₂O

香豆素(CC2-DMPE)：用于2个板：

首先在管中混合220微升香豆素(1mM)+22微升Pluronic(20％)+22毫升1×不含Na+的缓冲液，轻轻涡旋。

溶液浓度 ⁿ ：最终分析浓度 ⁿ

香豆素(1mM)10μM 10μM

Oxonol(DiSBAC₂(3))：用于2个板：

48微升Oxonol(5mM)+120微升酒石黄(Tartrazine)(200mM) 涡旋

8.0毫升2×不含Na+的缓冲液涡旋

1.6微升溴氰菊酯(5mM) 涡旋

溶液浓度 ⁿ ：最终分析浓度 ⁿ

Oxonol(5mM) 30μM 10μM

溴氰菊酯(5mM) 1μM 330nM

酒石黄(200mM) 3mM 1.0mM

TTX-S分析

TTX-S分析系在SHSY-5Y细胞系中实施，该细胞系可组成表达多种河豚毒素敏感性电压门控式钠通道，包括Nav_1.2、Nav_1.3及NaV_1.7。可依照上述用于Nav_1.8分析的详细程序实施，只是在该分析中用藜芦定取代溴氰菊酯作为这些钠通道的开启剂，最终分析浓度为50μM。

实例的这些化合物在上述分析中加以测试，使用自动溶解程序获得这些测试化合物的溶液。

实例编号	Nav_1.8IC50(μM)	TTX-S IC50(μM)	选择性比值
实例编号	Nav_1.8IC50(μM)	TTX-S IC50(μM)	选择性比值	2	3.24	38.3	11.8
3	15.2	＞28.8	＞1.89	2	3.24	38.3	11.8
3	15.2	＞28.8	＞1.89	4	8.73	＞30.2	＞3.46
5	6.14	-＞26.3	-＞428	4	8.73	＞30.2	＞3.46
5	6.14	-＞26.3	-＞428	6	4.71	＞20.0	＞4.25
7	3.80	20.5	5.40	6	4.71	＞20.0	＞4.25
7	3.80	20.5	5.40	11	4.47	＞30.2	＞6.76
12	1.31	16.6	12.67	11	4.47	＞30.2	＞6.76
12	1.31	16.6	12.67	13	10.4	＞25.8	＞2.48
14	1.36	14.7	10.8	13	10.4	＞25.8	＞2.48
14	1.36	14.7	10.8	15	＞30.2	＞30.4	-
16	1.01	＞24.0	＞23.6	15	＞30.2	＞30.4	-
16	1.01	＞24.0	＞23.6	17	0.425	12.5	29.4
20	0.511	9.20	18.00	17	0.425	12.5	29.4
20	0.511	9.20	18.00	21	4.81	20.9	4.35
23	8.04	＞28.5	＞3.54	21	4.81	20.9	4.35
23	8.04	＞28.5	＞3.54	28	2.61	25.6	9.81
29	7.97	＞29.4	＞3.69	28	2.61	25.6	9.81
29	7.97	＞29.4	＞3.69	30	3.63	＞29.6	＞8.15
31	5.38	＞28.1	＞5.22	30	3.63	＞29.6	＞8.15
31	5.38	＞28.1	＞5.22	32	6.]2	＞30.2	＞4.93
33	＞22.7	-＞30.2	-＞1.33	32	6.]2	＞30.2	＞4.93
33	＞22.7	-＞30.2	-＞1.33	34	15.6	-＞30.2	-＞1.94
36	13.9	＞30.2	＞2.18	34	15.6	-＞30.2	-＞1.94
36	13.9	＞30.2	＞2.18	37	＞29.4	＞30.2	-
38	＞30.2	＞30.4	-	37	＞29.4	＞30.2	-
38	＞30.2	＞30.4	-	39	5.45	＞17.7	＞3.25
41	12.7	＞28.2	＞2.22	39	5.45	＞17.7	＞3.25
41	12.7	＞28.2	＞2.22	43	＞21.1	＞30.1	-＞1.43
44	16.5	＞27.4	＞1.67	43	＞21.1	＞30.1	-＞1.43
44	16.5	＞27.4	＞1.67	48	8.06	＞30.2	＞3.75
49	0.629	＞13.6	＞21.6	48	8.06	＞30.2	＞3.75

50	10.3	＞29.9	＞2.90
50	10.3	＞29.9	＞2.90	51	0.964	＞21.1	＞21.89
55	＞21.5	＞30.2	-＞1.40	51	0.964	＞21.1	＞21.89
55	＞21.5	＞30.2	-＞1.40	56	＞26.7	＞30.2	-
57	＞28.4	＞30.2	-	56	＞26.7	＞30.2	-
57	＞28.4	＞30.2	-	58	9.42	＞30.2	＞3.21
59	7.23	＞25.9	＞3.58	58	9.42	＞30.2	＞3.21
59	7.23	＞25.9	＞3.58	60	7.19	＞30.2	＞4.20
62	＞30.2	＞30.2	-	60	7.19	＞30.2	＞4.20

在实施重复实验对测试化合物得到多组数据的情形中，所呈现的数据表示来自所有重复实验的平均值。

这些实例的某些化合物也在其中依照手动溶解程序得到这些测试化合物的溶液的上述分析中加以测试。如此得到的数据如下所示：

实例编号	Nav_1.8IC50(μM)	TTX-S IC50(μM)	选择性比值
实例编号	Nav_1.8IC50(μM)	TTX-S IC50(μM)	选择性比值	1	0.988	11.2	11.4
14	0.276	3.49	12.7	1	0.988	11.2	11.4
14	0.276	3.49	12.7	18	0.417	＞30.0	＞72.0
7	3.98	15.1	3.79	18	0.417	＞30.0	＞72.0
7	3.98	15.1	3.79	19	4.72	＞30.0	＞6.36
20	0.188	12.5	66.5	19	4.72	＞30.0	＞6.36

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中R¹为5员杂芳基基团，该基团含有(a)1至4个氮原子或(b)1个氧原子或1个硫原子及0、1或2个氮原子，其视情况经一或多个各自独立选自下列的取代基取代：(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、氨基、(C₁-C₄)烷基氨基、二-((C₁-C₄)烷基)氨基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₁-C₄)烷基及二-((C₁-C₄)烷基)氨基(C₁-C₄)烷基；但限制条件为R¹不为咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；

Ar为

且→表示连接至该吡嗪环的位点；且

每一R²是独立选自氢、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷氧基、氰基及卤素。

2.如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar为

3.如权利要求1或2的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每一R²独立选自氢、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯及氟。

4.如权利要求1～3的任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每一R²独立选自氢、甲氧基、氰基、三氟甲基、氯及氟。

5.如权利要求1～4的任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar为2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二氯-3-甲氧基苯基、2，3，5-三氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、2，3-二氯-5-甲氧基苯基或2-氯-5-氰基苯基。

6.如权利要求1～5的任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是吡唑基或异噁唑基，每一个视情况被(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基取代。

7.如权利要求1～6的任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是吡唑基或异噁唑基，每一个视情况经1、2或3个独立选自甲基、乙基及异丙基的取代基取代。

8.如权利要求1～7的任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是3-甲基异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、5-异丙基异噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-4-基或3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基。

9.如权利要求1～8的任一项的式(I)的化合物，其选自：

N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺：

N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺：

N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]-5-异丙基异噁唑-4-甲酰胺：

N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氰基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

10.一种药物组合物，其包括如权利要求1～9的任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及一或多种医药上可接受的赋形剂。

11.如权利要求1～9中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作药物。

12.如权利要求1～9的任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于制造用于治疗需使用Nav_1.8通道调节剂进行治疗的疾病或病况的药物中的用途。

13.如权利要求12的用途，其中该疾病或病况为疼痛。

14.治疗哺乳动物包括人的需使用Nav_1.8通道调节剂进行治疗的疾病或病况的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1～9的任一项和权利要求10分别所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物。

15.如权利要求14的方法，其中所述疾病或病况是疼痛。

16.如权利要求1～9的任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗需使用Na_v1.8通道调节剂进行治疗的疾病或病况。

17.如权利要求1～9的任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗疼痛。

18.如权利要求1～9的任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与另一药理学活性剂的组合。