CN101160285A - 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些化合物可用于治疗哺乳动物中由VR1受体过度活化所导致的病况，例如疼痛等。本发明也提供包含上述化合物的药物组合物。

Description

适用于治疗疼痛的N-(N-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的取代的N-(N-磺酰氨基芳基甲基)环丙烷甲酰胺类化合物和它们在疗法中的用途。这些化合物特别可用作VR1(I型香草素(vanilloid))受体的拮抗剂，因而可用于在哺乳动物，尤其人类中治疗疼痛、神经痛、神经病、神经损伤、灼伤、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆敏感性过高、膀胱疾病、炎症等。本发明也涉及包含上述化合物的药物组合物和可用于制备上述化合物的中间体化合物。
背景技术
香草素受体1(VR1)是一种配体门控的非选择性阳离子通道。现认为它是瞬时型感受器潜在超家族的成员。VR1被认为是一种多觉(polymodal)伤害感受器，它整合多种疼痛刺激，例如有害的热、质子和香草素(European Journal of Physiology 451：151-159，2005)。VR1主要分布于感觉(Aδ-和C-)纤维，它们是双极性神经元，在感觉神经节中具有somata。这些神经元的外周纤维支配皮肤、粘膜和几乎全部的内部器官。也认为VR1存在于膀胱、肾、脑、胰腺和各种器官中。大量使用VR1激动剂，例如辣椒碱或仙人掌毒素的研究已经提示，VR1阳性神经被认为参与多种生理学应答，包括伤害感受(ClinicalTherapeutics.13(3)：338-395，1991，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 314：410-421，2005，和Neuroscience Letter388：75-80，2005)。基于VR1的组织分布和角色，VR1拮抗剂将具有良好的治疗潜力。
国际专利申请No.WO-A-2005003084讨论了4-(甲基磺酰氨基)苯基类似物，它们据称具有作为VR1拮抗剂的活性。国际专利申请No.WO200216318公开了多种作为香草素受体调控剂的磺酰氨基苄基硫脲衍生物和N-磺酰氨基苄基-2-苯氧基乙酰胺衍生物。国际专利申请No.2004047738公开了多种作为钾通道开放剂的芳基环丙基羧酸酰胺。
如果提供通过系统给药具有增强的与VR1受体结合活性并且具有良好的半衰期的改进的VR1选择性拮抗剂，将是理想的。其他潜在的优点包括较小的毒性、良好的吸收、良好的溶解性、低的蛋白结合亲和性、较少的药物-药物相互作用、减少了的HERG通道抑制活性、减少了的QT延长和良好的代谢稳定性。
发明的简要说明
现已发现，取代的N-(N-磺酰氨基芳基甲基)环丙烷甲酰胺化合物是强效的VR1拮抗剂，通过系统给药具有镇痛活性。本发明化合物可以显示较低的毒性、良好的吸收、良好的半衰期、良好的溶解性、低的蛋白结合亲和性、较少的药物-药物相互作用、减少了的HERG通道抑制活性、减少了的QT延长和良好的代谢稳定性。
本发明提供下式(I)化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684D00021
其中
A和B独立地是CR12或N；
D和E各自独立地是CR9或N；
R1代表(C1-C6)烷基；
R2代表氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R6、R10和R11各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成3-至7-元的碳环或杂环，其中一个或两个不相邻的碳原子任选地被氧原子、硫原子或NH代替；
R7和R9各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、NH2、[(C1-C6)烷基]NH-、[(C1-C6)烷基]2N-、H2N-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2N(C1-C6)烷氧基；H2N-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基或者含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环；
R8代表卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、[(C1-C6)烷基]NH-或[(C1-C6)烷基]2N-；或者
当E是CR9时，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成5-8元的碳环或杂环，其中一个或两个不相邻的碳原子任选地被氧、硫、N或NH基团代替，其中该碳环或杂环是未取代的或者被一个或多个各自独立选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和羟基(C1-C6)烷基的取代基取代；并且
R12代表氢、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
发明的详细说明
本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”和“(C1-C3)烷基”意指直链或支链饱和基团，具有所需数量的碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2-甲基丁基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和2-甲基丁基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”意指被至少一个羟基取代的如上所定义的(C1-C6)烷基基团，包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基异丙基(例如2-羟基-1，1-二甲基乙基)、羟基正丁基、羟基异丁基、羟基仲丁基和羟基叔丁基。优选的羟基烷基是羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基异丙基(例如2-羟基-1，1-二甲基乙基)和羟基正丁基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”意指(C1-C6)烷基-O-(其中(C1-C6)烷基基团是如上所定义的)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”意指被羟基取代的如上所定义的(C1-C6)烷氧基基团，包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基正丙氧基、羟基异丙氧基、羟基正丁氧基、羟基异丁氧基、羟基仲丁氧基和羟基叔丁氧基。优选的羟基烷氧基是羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基正丙氧基和羟基正丁氧基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基”意指被如上所定义的(C1-C6)烷氧基取代的如上所定义的(C1-C6)烷基基团。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基”意指被如上所定义的(C1-C6)烷氧基取代的如上所定义的(C1-C6)烷氧基基团。优选的烷氧基-烷氧基是甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”意指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的(C1-C6)烷基基团，包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基、溴甲基和4，4，4-三氟-3-甲基丁基。优选的卤代(C1-C6)烷基是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”和“卤代(C1-C3)烷氧基”意指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的(C1-C6)烷基-O-或(C1-C3)烷基-O-，包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基、溴甲氧基和4，4，4-三氟-3-甲基丁氧基。优选的卤代(C1-C6)烷基-O-或卤代(C1-C3)烷基-O-是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷硫基”和“卤代(C1-C3)烷硫基”意指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的(C1-C6)烷基-S-或(C1-C3)烷基-S-，包括但不限于氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙硫基、2，2，2-三氯乙硫基、3-氟丙硫基、4-氟丁硫基、氯甲硫基、三氯甲硫基、碘甲硫基、溴甲硫基和4，4，4-三氟-3-甲基丁硫基。优选的卤代(C1-C6)烷硫基或卤代(C1-C3)烷硫基是氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙硫基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基”和“卤代(C1-C3)烷基亚磺酰基”意指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的(C1-C6)烷基-SO-或(C1-C3)烷基-SO-，包括但不限于氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、2-氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基亚磺酰基、2，2，2-三氯乙基亚磺酰基、3-氟丙基亚磺酰基、4-氟丁基亚磺酰基、氯甲基亚磺酰基、三氯甲基亚磺酰基、碘甲基亚磺酰基、溴甲基亚磺酰基和4，4，4-三氟-3-甲基丁基亚磺酰基。优选的卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基或卤代(C1-C3)烷基亚磺酰基是氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、2-氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基亚磺酰基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基磺酰基”和“卤代(C1-C3)烷基磺酰基”意指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C3)烷基-SO2-，包括但不限于氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基磺酰基、2，2，2-三氯乙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、4-氟丁基磺酰基、氯甲基磺酰基、三氯甲基磺酰基、碘甲基磺酰基、溴甲基磺酰基和4，4，4-三氟-3-甲基丁基磺酰基。优选的卤代(C1-C6)烷基磺酰基或卤代(C1-C3)烷基磺酰基是氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基磺酰基。
本文所用的术语“3至7元碳环”和“5至8元碳环”意指具有所需数量碳原子的饱和碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的碳环是环丙基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“3至7元杂环”和“5至8元杂环”意指具有所需数量碳原子的碳环，其中一个或两个不相邻的碳原子被氧、硫或NH代替。这类杂环的实例包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢吡咯、四氢吡喃、四氢吡啶、四氢吡嗪、四氢嘧啶和3，4-二氢-2H-吡喃。优选的杂环是四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢吡啶和3，4-二氢-2H-吡喃。
本文所用的术语“含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环”意指5-或6-元杂环，含有1至3个氮杂原子或者1或2个氮杂原子和1个氧或1个硫杂原子，包括但不限于1H-吡咯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷子基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉代基和硫吗啉代基。优选的5-或6-元杂环是2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基和硫吗啉代基。
本文所用的术语“[(C1-C6)烷基]NH-”表示烷基-NH-(其中烷基是如上所定义的)，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基。优选的烷基氨基是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基。
本文所用的术语“[(C1-C6)烷基]2N-”意指二烷基-N-(其中烷基是如上所定义的)，包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二正丙基氨基、甲基正丙基氨基、乙基正丙基氨基二异丙基氨基、二正丁基氨基、甲基正丁基氨基二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基。优选的二烷基氨基是二甲氨基、二乙氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基。
优选地，A是CR12，B是CR12或N，D是CR9，并且E是CR9或N；更优选地，A是CR12，B是CR12或N，D是CR9，并且E是CR9或N，其中B和E不同时是N；进而更优选地，A是CR12，B是CR12或N，D是CR9，E是CR9或N，除了当B是N，并且R8是三氟甲基时；或者当E是N，并且R2是氟时；最优选地，A是CR12，B是CR12，D是CR9，并且E是CR9。
优选地，R1是(C1-C3)烷基；更优选甲基。
优选地，R2是氢、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；更优选氢、氟、甲基、乙基、羟甲基或羟基乙基。
优选地，R3是氢或(C1-C3)烷基；进而更优选氢、甲基或乙基；最优选甲基或乙基。
优选地，R4是氢或(C1-C3)烷基；进而更优选氢、甲基或乙基；最优选氢。
优选地，R5、R6、R10和R11各自独立地是氢、卤素、(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基，更优选地，R5是氢；更优选地，R6是氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基(C1-C3)烷基；进而更优选氢、甲基、乙基、甲氧基或羟甲基；最优选甲基、乙基或甲氧基；更优选地，R10和R11各自独立地是氢。
优选地，R7和R9各自独立地是氢、卤素、羟基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-、吡啶基、哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代基；更优选氢、氟、氯、羟甲基、二甲氨基、4-吡啶基(4-基-吡啶)、哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代基；最优选氢或氟。
优选地，R8是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基或卤代(C1-C3)烷基磺酰基；更优选(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷硫基或卤代(C1-C3)烷基磺酰基；进而更优选叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基磺酰基、2-羟基-1，1-二甲基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；最优选叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
优选地，R12是氢、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；更优选氢、氟、甲基、乙基、羟甲基或羟基乙基。
优选地，R5和R6是反式的。
优选的本发明化合物包括其中式(I)中的每个变量选自每个变量的优选基团的那些。
具体优选的本发明化合物是在下节实施例中列出的那些和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式(I)化合物是VR1拮抗剂，有可能用于治疗一系列障碍，特别是在哺乳动物，尤其人类中治疗急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV-相关性神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、灼伤、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆敏感性过高、骨盆疼痛、月经疼痛、膀胱疾病(例如失禁、排尿障碍、肾绞痛和膀胱炎)、炎症(例如灼伤、类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经变性疾病(例如中风、中风后疼痛和多发性硬化)、肺疾病(例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管收缩)、胃肠障碍(例如胃食管反流疾病(GERD)、吞咽困难、溃疡、肠易激综合征(IBS)、炎性肠疾病(IBD)、结肠炎和克罗恩氏病)、局部缺血(例如脑血管缺血)、呕吐(例如癌症化疗-诱发的呕吐)和肥胖等。疼痛、特别是神经病性疼痛的治疗是优选的用途。
生理性疼痛是一种重要的保护机理，旨在警戒来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险。系统通过一组特异性初级感觉神经元发挥作用，仅仅经由外周转导机理被有害刺激活化(参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164的综述)。这些感觉纤维已知是伤害感受器，是传导速率慢的特征性地小直径轴突。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和特性，并且凭借它们向脊髓的地形组织性投影，还编码刺激的位置。发现有伤害感受器上的伤害感受神经纤维有两种主要类型，A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害感受器输入所生成的活动在后角中的复杂加工之后直接或者经由脑干交接(relay)核转移到前底(ventrobasal)丘脑，然后到皮质，在那里生成疼痛的感觉。
疼痛一般可以分为急性的或慢性的。急性疼痛突然开始，并且是短暂存在的(通常十二周或更少)。它通常与具体的原因有关，例如具体的损伤，并且经常是尖锐的和严重的。它是发生在由手术、牙齿处理、挫伤或扭伤所致具体的损伤之后的一类疼痛。急性疼痛一般不导致任何持续性生理应答。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续三个月以上，引起显著的生理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例是神经病性疼痛(例如疼痛性糖尿病性神经病、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性手术后疼痛。
当机体组织经由疾病或创伤发生实质性损伤时，伤害感受器活化的特征被改变，在伤害感受器终止的外周、损伤周围局部和中央存在敏感化。这些效应引起疼痛的感觉强化。在急性疼痛中，这些机理可以用于促进保护行为，其可更好地能够使修复过程发生。正常的预期将是一旦损伤已经愈合，敏感性恢复正常。不过，在很多慢性疼痛状态中，敏感性过高远比愈合过程长久，并且经常是由神经系统损伤引起的。这种损伤经常引起与适应障碍和异常活性有关的感觉神经纤维的异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
当在患者的症状中有不适和异常敏感性特征时，呈现临床疼痛。患者趋于是相当异质的，并且可以呈现各种疼痛症状。这类症状包括：1)自发性疼痛，其可以是迟钝性、烧灼性或刺痛；2)夸大的响应于有害刺激的疼痛(痛觉过敏)；3)由正常无害刺激产生疼痛(异常性疼痛)(Meyer等，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式急性与慢性疼痛的患者可以具有相似的症状，不过基础性机理可以是不同的，因此可能需要不同的治疗策略。疼痛也可以因此根据不同的病理生理学分为许多不同的亚型，包括伤害感受性、炎性和神经病性疼痛。
伤害感受性疼痛是由组织损伤或者由具有导致损伤潜力的强烈刺激所诱发的。伤害感受器在损伤部位转导刺激而活化疼痛传入纤维，在它们结束的水平上活化脊髓中的神经元。然后上行脊束交接至脑，在那里感知疼痛(Meyer等，1994，Textbook of Pain，13-44)。伤害感受器的活化活化两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维迅速传送，负责尖锐和剧烈而突然的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较缓慢的速率传送，传达钝痛或酸痛。适中至严重的急性伤害感受性疼痛是如下疼痛的突出特性：中枢神经系统创伤疼痛、挫伤/扭伤疼痛、灼伤疼痛、心肌梗塞疼痛、急性胰腺炎疼痛、术后疼痛(任意类型外科手术之后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背部疼痛。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如肿瘤相关性疼痛(例如骨疼痛、头痛、面疼痛或内脏疼痛)或者与癌症疗法有关的疼痛(例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或放射后综合征)。癌症疼痛也可以响应于化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而发生。背部疼痛可以是由椎间盘突出或破裂或者腰面(lumber facet)关节、骶髂关节、脊旁肌肉或后纵韧带异常引起的。背部疼痛可以自然消散，但是在有些持续12周的患者中，它变为可能是特别衰弱性的慢性病。
神经病性疼痛目前被定义为由神经系统的原发性损伤或功能障碍所引发或导致的疼痛。创伤和疾病可以导致神经损害，因而术语“神经病性疼痛”涵盖不同病因的很多障碍。它们包括但不限于外周神经病、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢疼痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛和与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏有关的疼痛。神经病性疼痛是病理性的，因为它没有保护作用。它经常存在于最初原因已经消失之后良久，普遍持续数年，显著降低患者的生活质量(Woolf和Mannion 1999 Lancet353：1959-1964)。神经病性疼痛的症状是难以治疗的，因为它们经常是异质的，即使在患有相同疾病的患者之间也是如此(Woolf&Decosterd，1999，Pain Supp.6，S141-S147；Woolf和Mannion 1999Lancet 353，1959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以是连续性的和陈发性的或者异常发作的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
炎性过程是一系列复杂的生化与细胞事件，响应于组织损伤或外来物质的存在而活化，导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo 1994，Textbook of Pain 45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿病是发达国家最常见的慢性炎症之一，类风湿性关节炎是残疾的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因是未知的，但是目前的假设提示了遗传和微生物学因素可能都是重要的(Grennan&Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。根据估计，大约一千六百万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或变性性关节疾病，其中大多数年龄在60岁以上，并且预计随着人口年龄的增长会增加到四千万，使其成为重大的公共健康问题(Houge&Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多数骨关节炎患者由于伴随的疼痛寻求医学关注。关节炎对心理社会和身体功能具有显著的影响，已知其是晚年生活能力丧失的主导原因。关节强硬性脊椎炎也是一种风湿性疾病，它导致脊柱和骶髂关节的关节炎。它从终生发生的背部疼痛的间歇性发作，变化为攻击脊柱、外周关节和其他机体器官的严重的慢性疾病。
另一种类型的炎性疼痛是内脏疼痛，包括与炎性肠疾病(IBD)有关的疼痛。内脏疼痛是与内脏有关的疼痛，涵盖腹腔的器官。这些器官包括性器官、脾脏和一部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分为消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。普遍遇到的引起疼痛的胃肠(GI)障碍包括功能性肠障碍(FBD)和炎性肠疾病(IBD)。这些GI障碍包括在目前仅被适度控制的广泛范围的疾病状态，就FBD来说，包括胃-食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹部疼痛综合征(FAPS)，就IBD来说，包括克罗恩氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们全部都经常都引起内脏疼痛。其他类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛和骨盆疼痛。
应当注意，有些类型的疼痛具有多种病因，因而可以分在多个领域中，例如背部疼痛和癌症疼痛既具有伤害感受性组元(component)又具有神经病性组元。
其他类型的疼痛包括：
●肌肉-骨骼障碍，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清-阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、营养不良病、糖原分解、多肌炎和脓性肌炎引起的疼痛；
●心脏与血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬化病和骨骼肌缺血导致的疼痛；
●头部疼痛，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛和没有先兆的偏头痛)、簇性头痛、紧张型疼痛混合型疼痛以及与血管障碍有关的头痛；
●口面部疼痛，包括牙痛、耳痛、烧灼性口综合征和颞下颌肌筋膜疼痛。
本发明提供药物组合物，它包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。该组合物优选地可用于治疗如上所定义的病况。
本发明进一步提供用作药品的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
进而，本发明提供治疗哺乳动物，优选人类中如上所定义的病况的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
进而，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药品中的用途，该药品用于治疗如上所定义的病况。
进而，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物与另一种药理活性物质的组合。
进而，本发明提供式(Ia)的中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A、B、D、E、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12具有如上所定义的含义；并且R2a代表(C1-C6)烷氧基羰基。
优选地，R2a是(C1-C3)烷氧基羰基；更优选是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
进而，本发明提供式(II)的中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684D00132
其中A、B、R1、R2、R3和R4具有如上所定义的含义。
进而，本发明提供式(III)中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684D00141
D、E、R5、R6、R8、R7、R10和R11具有如上所定义的含义。
本发明优选的中间体化合物包括其中式(Ia)、(II)或(III)中的每个变量选自上述每个变量的优选基团的那些。
在本说明书中，尤其在“一般合成”和“实施例”中，可能使用下列缩写：
BEP                     2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐
BOP                     苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六
                        氟磷酸盐
CDI                     氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑
Co(TPP)                 5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩Co(II)
DCC                     二环己基碳二亚胺
DCM                     二氯甲烷
DME                     1，2-二甲氧基乙烷，二甲氧基乙烷
DMF                     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                    二甲亚砜
EDC                     1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐
                        酸盐
EtOAc                   乙酸乙酯
EtOH                    乙醇
HOBt                    1-羟基苯并三唑
MeOH                    甲醇
NMP                     N-甲基-2-吡咯烷酮
PdCl2(pddf)·CH2Cl2     二氯化钯-1，1’-双(二苯膦基)二茂铁-
                        二氯甲烷络合物
THF                     四氢呋喃
TFA          三氟乙酸
一般合成
本发明化合物可以借助这种类型化合物的制备所熟知的多种方法加以制备，例如如下反应方案所示。下文所用的术语“保护基团”表示羟基或氨基保护基团，它选自如Protective Groups in OrganicSynthesis(由T.W.Greene等人编辑)(John Wiley&Sons，1999)所述典型的羟基或氨基保护基团。在下列一般方法中，A、B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12是如前面关于式(I)化合物所定义的，另有规定除外。
下列反应方案举例说明式(I)化合物的制备。
方案1
Figure S2006800127684D00151
步骤1A
在该步骤中，可以如下制备式(I)酰胺化合物：在有或没有偶联试剂的存在下，在惰性溶剂中，使式(II)胺化合物与式(III)酸化合物进行偶联反应。该反应也可以经由活化的羧酸衍生物进行。适合的偶联试剂是常用在肽合成中的那些，例如包括二酰亚胺类(例如DCC、EDC)、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、BEP、CDI、BOP、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯。
反应可以在碱的存在下进行，例如HOBt、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺。
反应通常和优选地在溶剂的存在下进行。对于所采用的溶剂的属性没有特别的限制，只要至少在一定程度上它对反应或者对所牵涉的试剂没有不利影响，并且能够溶解试剂。适合的溶剂的实例包括丙酮；硝基甲烷；DMF；NMP；环丁砜；DMSO；2-丁酮；乙腈；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷、氯仿；和醚类，例如THF和1，4-二烷。
反应可以发生在广泛的温度下，精确的反应温度对本发明来说不是关键的。优选的反应温度将取决于这样的因素，如溶剂的属性和所使用的原料或试剂。不过，一般而言，我们发现在温度为-20℃至100℃，更优选约0℃至60℃的温度下进行反应是方便的。反应所需的时间也可以广泛变化，取决于很多因素，主要有反应温度和所采用的试剂和溶剂的属性。不过，只要反应是在上述优选的条件下进行的，5分钟至1周，更优选30分钟至24小时的时间通常将足够。
作为替代选择，式(III)化合物可以首先借助与卤化剂的反应转化为酰基卤衍生物，卤化剂例如草酰氯、磷酰氯和亚硫酰氯。所得酰基卤衍生物然后可以与上述式(II)化合物反应，得到式(I)化合物。
方案2
该方案举例说明式(II)化合物的制备
Figure S2006800127684D00161
其中X是适合的离去基团，例如sulfoxy或者卤素，例如氯；
M1是金属，例如锂，或者MgY，其中Y代表氢或者卤素，例如氟、氯、溴或碘；
M2是金属，例如锂，或者MgY，其中Y代表氢或者卤素，例如氟、氯、溴或碘。
步骤2A
在该步骤中，可以如下制备式(V)化合物：在过渡金属催化剂的存在下，在惰性溶剂中，用金属氰化物试剂氰化式(IV)化合物。
适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如MeOH或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和DME。适合的金属氰化物试剂例如包括：碱金属氰化物，例如氰化锂、氰化钠或氰化钾；过渡金属氰化物，例如氰化铁(II)、氰化钴(II)、氰化铜(I)、氰化铜(II)或氰化锌(II)；氰基硼氢化钠；和氰化三甲基甲硅烷。
该反应可以在适合的过渡金属催化剂的存在下进行。同样对于所用催化剂的属性没有特别的限制，任何常用在这种类型反应中的催化剂都可以同样用在这里。这类催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、双(三苯膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯和三苯胂。
反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。
步骤2B
在该步骤中，可以如下制备式(VI)亚胺化合物：式(V)氰基化合物与式R3M1有机金属化合物亲核加成。反应可以在溶剂的存在下进行。适合的溶剂的实例例如包括：烃类，例如已烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF和1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
式R3M1有机金属化合物可以借助R3卤化物化合物的反应制备。该反应可以在有机金属试剂或金属的存在下进行。适合的有机金属试剂的实例包括：烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；和芳基锂，例如苯基锂和萘基锂。适合的金属的实例包括镁。优选的惰性溶剂例如包括：烃类，例如己烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF、1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100℃至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤2C
在该步骤中，可以如下制备式(II)胺化合物：式(VI)亚胺化合物与式R4M2有机金属化合物亲核加成。反应可以在溶剂的存在下进行。适合的溶剂的实例例如包括：烃类，例如己烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF和1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
式R4M2有机金属化合物可以借助R4卤化物化合物的反应制备。该反应可以在有机金属试剂或金属的存在下进行。适合的有机金属试剂的实例包括：烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；和芳基锂，例如苯基锂和萘基锂。适合的金属的实例包括镁。优选的惰性溶剂例如包括：烃类，例如己烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF、1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100℃至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
当R3和R4都是氢时，可以从式(V)化合物制备式(II)化合物，如方案3所述。
方案3
Figure S2006800127684D00191
步骤3A
在该步骤中，可以如下制备式(II)化合物：在例如已知的氢解条件下，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如甲酸或甲酸铵，在惰性溶剂中，进行式(V)化合物的氢化。如果需要的话，反应可以在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自：镍催化剂，例如阮内镍；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；铑-氧化铝；和三(三苯膦)氯化铑。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇和乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。反应可以在氢气氛下进行，压力为1至100atm，优选1至10atm。
方案4
该方案举例说明式(III)化合物的制备。
Figure S2006800127684D00201
Ra是适合的保护基团，例如(C1-C4)烷基或苄基；
M3是三丁基锡烷、三甲基锡烷、三苯基锡烷、三丁基硅烷、三甲基硅烷、三苯基硅烷、二苯基硼烷、硼酸二甲酯、溴化镁等。
步骤4A
在该步骤中，可以如下制备式(VIII)化合物：在碱性条件下，在惰性溶剂中，使用三氟甲磺酸脱水物进行式(VII)化合物的三氟甲磺化反应。优选的碱例如选自但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。适合的溶剂的实例包括：甲苯；二甲苯；DME；DMSO；THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和二乙醚。反应温度一般在-78℃至200℃的范围内，优选地在0℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至20小时。
步骤4B
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在烯化条件下，在过渡金属催化剂的存在下，在惰性溶剂中，用乙烯基金属、乙酸乙烯酯或乙烯基甲基醚试剂进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物的烯化作用。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和二乙醚；在有或没有含水碱的存在下，例如含水KOH、NaOH、LiOH或K2CO3。适合的乙烯基试剂例如包括金属乙烯基试剂，例如三丁基乙烯基锡烷、异丙烯基三氟硼酸钾、三甲基乙烯基锡烷、三苯基乙烯基锡烷、三丁基乙烯基硅烷、三甲基乙烯基硅烷、三苯基乙烯基硅烷、二苯基乙烯基硼烷、硼酸乙烯基二甲酯和溴化乙烯基镁。
该反应可以在适合的过渡金属催化剂的存在下进行。同样对于所用催化剂的属性没有特别的限制，任何常用在这种类型反应中的催化剂都可以同样用在这里。这类催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、双(三苯膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
步骤4C
在该步骤中，也可以如下制备式(XII)化合物：在惰性溶剂中，用式(XI)化合物和重氮试剂烯化式(X)化合物。
适合的溶剂的实例包括：二甘醇二甲醚；DMSO；DME；THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。适合的重氮试剂例如包括重氮酯，例如重氮乙酸甲酯、重氮乙酸乙酯、重氮乙酸苄酯和重氮乙酸叔丁酯。
该反应可以在适合的催化剂的存在下进行。这类催化剂的实例包括：乙酸Rh(II)、Ru2(OAc)4Cl、RuCl2(PPh3)(p-伞花烃)、Cu(0)、Cu(乙酰丙酮化物)2、Co(TPP)和Pd(OAc)2。该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、N-甲基咪唑、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
步骤4D
在该步骤中，可以如下制备式(III)酸化合物：在惰性溶剂中，进行式(XII)酯化合物的水解。
水解可以借助常规程序进行。在典型的程序中，水解是在碱性条件下进行的，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下。适合的溶剂例如包括：醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，例如THF、DME和1，4-二烷；酰胺，例如DMF和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，例如DMSO。优选的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1，4-二烷、DMF和DMSO。该反应可以在-20℃至100℃范围内的温度下进行，通常为20℃至65℃，时间为30分钟至24小时，通常为60分钟至10小时。
水解也可以在酸性条件下进行，例如在氢卤化物的存在下，例如氯化氢和溴化氢；磺酸，例如对-甲苯磺酸和苯磺酸；对-甲苯磺酸吡啶；或者羧酸，例如乙酸和TFA。适合的溶剂例如包括：醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，例如THF、DME和1，4-二烷；酰胺，例如DMF和六甲基磷酸(phospholic)三酰胺；和亚砜，例如DMSO。优选的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1，4-二烷、DMF和DMSO。该反应可以在-20℃至100℃范围内的温度下进行，通常为20℃至65℃，时间为30分钟至24小时，通常为60分钟至10小时。
方案5
该方案举例说明式(X)化合物的制备。
Figure S2006800127684D00231
步骤5A
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在烯化条件或碱性条件下，在惰性溶剂中，使用就地从适合的膦试剂和二卤甲烷试剂制备的式(XIV)phosphinilide或者正膦烯化式(XIII)化合物。
适合的溶剂的实例包括：甲苯；苯；二甲苯；二甘醇二甲醚；DMSO；DME；THF；二乙醚；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。适合的膦试剂例如包括三苯膦和三丁膦。适合的二卤甲烷试剂例如包括甲基溴、乙基溴、甲基碘、乙基碘、甲基氯、乙基氯、溴乙酸甲酯、溴乙腈、1-溴丙酮、亚乙基(三苯基)正膦、(三苯基亚膦基(phosphoranylidene))乙腈和甲基(三苯基亚膦基)乙酸酯。
优选的碱例如选自但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。
反应可以在0℃至300℃的温度下进行，更优选20℃至200℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
当R10和R11都是氟时，可以从式(XV)化合物制备式(III)化合物，如方案6所述。
方案6
Figure S2006800127684D00241
步骤6A
在该步骤中，可以如下制备式(XVI)化合物：在环丙烷化条件下，在惰性溶剂中，使用就地制备的碳烯试剂，用氯二氟乙酸钠环丙烷化式(XV)化合物。适合的溶剂的实例包括：二甘醇二甲醚；DMSO；DME；醚类，例如THF、二乙醚或1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。适合的碳烯试剂例如包括CH2I2、CHCl3、氯二氟乙酸钠、三甲基甲硅烷基氟磺酰基二氟乙酸酯、碘化三甲基氧化锍和重氮甲烷。
该反应可以在有或没有适合的催化剂的存在下进行。同样对于所用催化剂的属性没有特别的限制，任何常用在这种类型反应中的催化剂都可以同样用在这里。这类催化剂的实例包括：Zn(0)、Cu(0)、Cu(乙酰丙酮化物)2、Co(TPP)和Pd(OAc)2。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：乙酰氯、苯甲酸甲酯、氟化钠、三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠和二异丙氨基锂。反应可以在0℃至300℃的温度下进行，更优选20℃至200℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
步骤6B
在该步骤中，可以如下制备式(XVII)化合物：在酸性条件下或者借助氢化作用，进行式(XVI)化合物的去保护。
当采用酸性条件时，反应温度一般在0至200℃的范围内，优选室温。反应时间一般为1分钟至24小时，优选5分钟至1小时。适合的试剂例如包括盐酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和乙酸。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。
氢化例如是利用已知的氢解条件进行的，在适合的金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如甲酸或甲酸铵，在惰性溶剂中。如果需要的话，反应是在酸性条件下进行的，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自：镍催化剂，例如阮内镍；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；铑-氧化铝；和三(三苯膦)氯化铑。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。反应可以在氢气氛下进行，压力为1至100atm，优选1至10atm。
步骤6C
在该步骤中，可以如下制备式(III)化合物：在惰性溶剂中，使用氧化剂进行式(XVII)化合物的氧化。氧化剂的实例包括草酰氯-DMSO(Swern氧化条件)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、二氧化锰和过钌酸四丙铵(TPAP)。该反应可以在适合的惰性溶剂中进行，例如卤代烃，例如氯仿、二氯乙烷和1，2-二氯乙烷。该反应可以在-100至80℃范围内的温度下进行，通常为-80至50℃，时间为5分钟至30小时，通常为15分钟至20小时。
当R1O和R11都是氢时，可以从式(XVII)化合物制备式(III)化合物，如方案7所述。
方案7
Figure S2006800127684D00261
Ra是适合的保护基团，例如(C1-C4)烷基或苄基。
步骤7A
在该步骤中，可以如下制备式(XIX)化合物：在环丙烷化条件下，在惰性溶剂中，使用就地制备的碳烯环丙烷化式(XVIII)化合物。适合的溶剂的实例包括：二甘醇二甲醚；DMSO；DME；THF；二乙醚；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。适合的试剂例如包括CH2I2、CHCl3、氯二氟乙酸钠、三甲基甲硅烷基氟磺酰基二氟乙酸酯、碘化三甲基氧化锍和重氮甲烷。
该反应可以在有或没有适合的催化剂的存在下进行。同样对于所用催化剂的属性没有特别的限制，任何常用在这种类型反应中的催化剂都可以同样用在这里。这类催化剂的实例包括：锆(0)、铜(0)、铜(乙酰丙酮化物)2、Co(TPP)和Pd(OAc)2。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：乙酰氯、苯甲酸甲酯、氟化钠、三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠和二异丙氨基锂。反应可以在0℃至300℃的温度下进行，更优选20℃至200℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
步骤7B
在该步骤中，可以如步骤4D所述进行式(XIX)酯化合物的水解，制备式(III)化合物。
当R4是氢时，可以从式(XX)化合物制备式(II)化合物，如方案8所述。
方案8
Figure S2006800127684D00271
步骤8A
在该步骤中，可以如下制备式(XXI)化合物：在碱性条件下，在惰性溶剂中，使用三氟甲磺酸酐(trifilic anhydrate)进行式(XX)化合物的三氟甲磺酸反应。
优选的碱例如选自但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在-78℃至200℃的范围内，优选地在0℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至20小时。
步骤8B
在该步骤中，可以如下制备式(XXII)化合物：在催化剂和4，5-双(二苯膦基)-9，9-去甲基呫吨(Xantphos)的存在下，在碱性条件下，在惰性溶剂中，使式(XXI)化合物与烷基磺酰胺偶联，如Buchwald，S.L.Journal of American chemical society，2002，124，6043-6048所述。适合的催化剂的实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和钯试剂，例如乙酸钯和二苄基丙酮钯。优选的碱例如选自但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在0至200℃的范围内，优选地在100℃至140℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选5分钟至1小时。
步骤8C
在该步骤中，可以如下制备式(XXIV)化合物：在催化剂和还原剂的存在下，在惰性溶剂中，进行式(XXII)化合物和式(XXIII)亚磺酰胺的脱水和还原。脱水是在脱水剂的存在下进行的。适合的脱水剂的实例包括：氢卤化物，例如氯化氢和溴化氢；磺酸，例如对-甲苯磺酸和苯磺酸；磺酰氯，例如甲磺酰氯和对-甲苯磺酰氯；氢氧化甲氧羰基氨磺酰基三乙铵；对-甲苯磺酰基异氰酸酯；和乙醇钛(IV)。反应温度一般在0至200℃的范围内，优选地在50℃至100℃的范围内。反应时间一般为1分钟至48小时，优选12小时至24小时。还原可以在适合的还原剂的存在下进行，在惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的还原剂例如选自但不限于NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn。反应温度一般在-78℃至室温的范围内，优选地在-70℃至0℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。
步骤8D
在该步骤中，可以如下制备式(II)化合物：在酸性条件下，在惰性溶剂中，利用D.Cogan等人，Journal of American Chemical Society，1999，121，268-269的方法，进行式(XXIV)化合物的去保护和盐生成。反应温度一般在0至200℃的范围内，优选室温。反应时间一般为1分钟至24小时，优选5分钟至1小时。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。
方案9
该方案举例说明式(XXII)化合物的可替代性制备。
步骤9A
在该步骤中，可以如下制备式(XXVII)化合物：在例如已知的磺酰化条件下，在碱的存在下，在惰性溶剂中，用式(XXVI)化合物进行式(XXV)化合物的磺酰化。优选的碱例如选自但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。
步骤9B
在该步骤中，可以如下制备式(XXII)化合物：在例如已知的Friedal-Crafts酰化条件下，在金属和酰基卤的存在下，用R3Cl进行式(XXVII)化合物的Friedal-Crafts酰化。该反应可以在惰性溶剂中进行。适合的溶剂的实例包括：卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和芳族烃，例如硝基苯和氯苯。适合的催化剂的实例包括卤化铝，例如氯化铝和溴化铝。该反应可以在-50℃至200℃的温度下进行，优选约-10℃至150℃，时间为5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
当R4是氢时，可以从式(XXVII)化合物制备式(II)化合物，如方案10所述。
方案10
Figure S2006800127684D00301
步骤10A
在该步骤中，可以如下制备式(XXIX)化合物：在碱性条件下，在惰性溶剂中，使用路易斯酸进行式(XXII)化合物的脱水。优选的路易斯酸例如选自但不限于四氯化钛、四氯化铝或四氯化锆。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在-78至200℃的范围内，优选地在0℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至20小时。
步骤10B
在该步骤中，可以如下制备式(XXX)化合物：在适合的还原剂的存在下，在惰性溶剂中或者没有溶剂，进行式(XXIX)化合物的还原。优选的还原剂例如选自但不限于NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn。反应温度一般在-78℃至室温的范围内，优选地在-70℃至0℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。
还原也可以在适合的金属催化剂的存在下，在氢气氛下，在惰性溶剂中进行。优选的金属催化剂例如选自：镍催化剂，例如阮内镍；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；铑-氧化铝；和氯化三(三苯膦)铑。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。该反应可以在氢气氛下进行，压力为1至100atm，优选1至10atm。
步骤10C
在该步骤中，可以如下制备式(II)化合物：在例如已知的氢解条件下，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如甲酸或甲酸铵，在惰性溶剂中，进行式(XXX)化合物的氢化。如果需要的话，反应可以在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自：镍催化剂，例如阮内镍；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；铑-氧化铝；和氯化三(三苯膦)铑。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。该反应可以在氢气氛下进行，压力为1至100atm，优选1至10atm。
步骤10D
在该步骤中，可以如下制备式(II)化合物：式(XXX)化合物与例如氯化氢的甲醇溶液、1，4-二烷溶液和水溶液生成盐。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。
方案11
该方案举例说明式(X)化合物的制备。
步骤11A
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在烯化条件下，利用乙烯基金属、乙酸乙烯酯或乙烯基甲基醚试剂，在过渡金属催化剂的存在下，在惰性溶剂中，用式(IX)化合物烯化式(VII)化合物。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和二乙醚；在有或没有含水碱的存在下，例如含水KOH、NaOH、LiOH或K2CO3。适合的乙烯基试剂例如包括金属乙烯基试剂，例如三丁基乙烯基锡烷、三甲基乙烯基锡烷、三苯基乙烯基锡烷、三丁基乙烯基硅烷、三甲基乙烯基硅烷、三苯基乙烯基硅烷、二苯基乙烯基硼烷、硼酸二甲基乙烯酯、乙烯基三氟硼酸钾或溴化乙烯基镁。
适合的过渡金属催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸盐、碳酸氢钠和/或碘化钠。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
当R4、R5、R6、R10和R11都是氢；D是CR9，其中R9是H；E是N；并且R7是NH2、(C1-C6)烷基NH或[(C1-C6)烷基]2N时，可以从式(XXXI)化合物制备式(I)化合物，如方案12所述。
方案12
Figure S2006800127684D00331
步骤12A
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在烯化条件下，在惰性溶剂中，或者在碱条件下，在惰性溶剂中，使用就地制备的式(XI)化合物或者正膦进行烯化，然后在还原条件下，在惰性溶剂中，用还原剂进行式(XXXI)化合物的还原。还原可以在适合的还原剂的存在下，在惰性溶剂中或者没有溶剂下进行。优选的还原剂例如选自但不限于硼氢化钠、氢化铝锂或硼氢化锂。适合的溶剂的实例包括：THF、1，4-二烷、DMF、乙腈；醇类，例如MeOH或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在-78℃至室温的范围内，优选地在-70℃至0℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。
步骤12B
借助如上步骤4C中所述的反应，可以从式(X)化合物制备式(XII)化合物。
步骤12C
借助如上步骤4D中所述的反应，可以从式(XII)化合物制备式(III)化合物。
步骤12D
借助如上步骤1A中所述的反应，可以从式(III)化合物制备式(XXXII)化合物。
步骤12E
在该步骤中，可以如下制备式(I)化合物：在惰性溶剂中或者没有溶剂下，使式(XXXII)化合物与胺HNR’R”偶联。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；和卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
当D和E都是CR9，R8是叔丁基或2，2，2-三氟-1，1-甲基乙基时，可以从式(XXXIII)化合物制备式(VII)化合物，如方案13所述。
方案13
Figure S2006800127684D00351
步骤13A
在该步骤中，可以如下制备式(XXXIV)有机金属化合物：进行式(XXXIII)化合物与烷基锂的直接金属化反应。该反应可以在有机金属试剂或金属的存在下进行。适合的有机金属试剂的实例包括：烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；和芳基锂，例如苯基锂和萘基锂。优选的反应惰性溶剂例如包括：烃类，例如己烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF和1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100℃至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤13B
在该步骤中，可以如下制备式(XXXV)化合物：进行式(XXXIV)化合物与酮试剂的亲核加成。适合的酮试剂的实例包括：二烷基酮，例如丙酮；和卤代烷基酮，例如1，1，1-三氟丙酮。优选的反应惰性溶剂例如包括：烃类，例如己烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF和1，4-二烷；或者其混合物。反应温度一般在-100℃至50℃的范围内，优选地在-100℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤13C
在该步骤中，可以如下制备式(XXXVI)化合物：用卤化剂进行式(XXXV)化合物的卤化。卤化可以在适合的卤化剂的存在下，在惰性溶剂中或者没有溶剂下进行。优选的反应惰性溶剂例如包括：烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；或者其混合物。优选的卤化剂选自下列实例，但不限于：亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、氯化钛和五氯化磷，任选地组合有催化性吡啶，最优选的是亚硫酰氯与催化性吡啶的组合。反应温度一般在-100℃至200℃的范围内，优选地在-40℃至100℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤13D
在该步骤中，可以如下制备式(XXXVII)化合物：在惰性溶剂中进行式(XXXVI)化合物与烷基化剂的取代反应。优选的烷基化剂选自下列实例，但不限于：三烷基金属，例如三甲基铝、三乙基铝；卤化烷基镁，例如溴化甲基镁，在添加性化合物的存在下，例如溴化锂；卤化二烷基锌，例如由二甲基锌和氯化钛制备的二氯化二甲基锌；最优选的是三甲基铝。优选的反应惰性溶剂例如包括：卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、DME、THF和1，4-二烷；烃类，例如正己烷、环己烷、苯和甲苯；或者其混合物。反应温度一般在-100℃至200℃的范围内，优选地在-40℃至100℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤13E
在该步骤中，可以如下制备式(VII)化合物：在惰性溶剂中用去烷基化剂进行式(XXXVII)化合物的去烷基化。适合的去烷基化剂的实例包括：卤化硼，例如三溴化硼或三氯化硼；和卤化氢，例如溴化氢。优选的反应惰性溶剂例如包括：卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在-100℃至200℃的范围内，优选地在-80℃至80℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
当B是N，并且A是CH或CR12时，可以从式(XXXVIII)化合物制备式(XXII)化合物，如方案14所述。
方案14
Figure S2006800127684D00371
步骤14A
在该步骤中，可以如下制备式(XXXIX)化合物：在适合的金属催化剂的存在下，在惰性溶剂中，用烷基化剂进行式(XXXVIII)化合物的烷基化。优选的烷基化剂选自但不限于：三烷基金属，例如三甲基铝或三乙基铝；和卤化烷基镁，例如溴化甲基镁。反应可以在添加性化合物的存在下进行，例如溴化锂或者卤化二烷基锌，例如由二甲基锌和氯化钛制备的二氯化二甲基锌，优选三甲基铝。适合的金属催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的反应惰性溶剂例如包括：卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；乙酸；1，4-二烷；THF；DMF；二甲亚砜；和二甘醇二甲醚。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。
反应温度一般在-100℃至200℃的范围内，优选地在-40℃至100℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选1小时至10小时。
步骤14B
在该步骤中，借助如上步骤9A所述方法，可以从式(XXXIX)化合物制备式(XXXX)化合物。
步骤14C
在该步骤中，借助如上步骤2A所述方法，可以从式(XXXX)化合物制备式(XXXXI)化合物。
步骤14D
在该步骤中，可以如下制备式(XXII)化合物：在惰性溶剂中，用烷基化剂进行式(XXXI)化合物的烷基化。优选的烷基化剂和惰性溶剂与步骤14A的那些相同。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
方案15
步骤15A
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXIII)化合物：在适合的催化剂的存在下，在惰性溶剂中或者没有溶剂下，从式(XXXXII)化合物生成缩醛。二烷基缩醛的生成可以在适合的缩醛生成剂和催化剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
优选的缩醛生成剂的实例包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。优选的催化剂的实例包括：三溴化四丁铵；三氯化四丁铵；氯化氢；和金属氯化物，例如氯化铝(III)、氯化锌或三氯化硼(III)。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。反应温度一般在-78℃至室温的范围内，优选地在-70℃至0℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。
步骤15B
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在催化剂的存在下，在惰性溶剂中或者没有溶剂下，进行式(XXXXIII)化合物的烯化。烯化反应可以在适合的试剂和添加剂的存在下、在惰性溶剂中进行。优选的试剂例如选自但不限于：琥珀酸酐与三乙胺；以及琥珀酸酐与吡啶。优选的添加剂例如选自但不限于苯甲酸、三氟甲磺酸和对-甲苯磺酸。适合的溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。
反应温度一般在-78℃至室温的范围内，优选地在-70℃至0℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。
当R3是甲基时，可以从式(XXXXIV)化合物制备式(XXII)化合物，如方案16所述。
方案16
Figure S2006800127684D00391
X代表卤素，例如碘、溴、氯或氟。
步骤16A
在该步骤中，可以如下制备式(XXII)化合物：在水-有机共溶剂混合物中，在适合的过渡金属催化剂的存在下，在有或没有碱的存在下，在酰化条件下使用正丁基乙烯基醚作为试剂进行式(XXXXIV)化合物的酰化，继之以在酸性条件下水解。
适合的有机溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和二乙醚，在有或没有含水碱的存在下，例如含水KOH、NaOH、LiOH或K2CO3。适合的催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。
该反应可以用适合的酸酸化。这类酸试剂的实例包括：浓氯化氢水溶液、在水存在下的磺酸。
反应可以在0℃至200℃的温度下进行，优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
方案17：
该方案举例说明式(XIII)化合物的制备。
Figure S2006800127684D00401
X是卤素。
步骤17A
在该步骤中，可以如下制备式(XIII)化合物：在水-有机共溶剂混合物中，在偶联条件下，在适合的过渡金属催化剂的存在下，在有或没有碱的存在下，使式(XXXXV)化合物与烷基或芳基金属试剂偶联。
适合的过渡金属催化剂的实例包括：四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。优选的催化剂是四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯代钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)。
适合的烷基或芳基金属试剂包括但不限于烃基代硼酸，例如苯基硼酸、4-吡啶基硼酸、环丙基硼酸和甲基硼酸。
适合于水-有机共溶剂混合物的有机溶剂的实例包括：THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和二乙醚；在有或没有含水碱的存在下，例如含水KOH、NaOH、LiOH或K2CO3。
该反应可以在适合的添加剂的存在下进行。这类添加剂的实例包括：三苯膦、三-叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯、三苯胂、氯化四丁铵、氟化四丁铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。反应可以在0℃至200℃的温度下进行，更优选20℃至120℃。反应时间一般为5分钟至96小时，更优选30分钟至24小时。
当R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成环丙烷环时，可以从式(XXXXV)化合物制备式(II)化合物，如方案18所述。
方案18
Figure S2006800127684D00421
其中P代表适合的胺保护基团，例如苯甲酰基或叔甲氧羰基。
步骤18A
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXVII)化合物：在酸性条件下，在惰性溶剂中，进行式(XXXXVI)化合物的硝化。硝化可以在适合的硝化剂和酸的存在下、在惰性溶剂中进行。
优选的硝化剂的实例包括但不限于硝酸、硝酸钾和硝酸铜(II)。优选的酸的实例包括但不限于乙酸、乙酸酐和硫酸。适合的溶剂的实例包括THF；1，4-二烷；DMF；乙腈；水；乙酸乙酯；醇类，例如甲醇或乙醇；和卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。反应温度一般在-78℃至100℃的范围内，优选地在-15℃至50℃的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。
步骤18B
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXVIII)化合物：在烷基化条件下，在惰性溶剂中，进行式(XXXXVII)化合物的环丙烷生成。烷基化可以在适合的烷基化剂和金属氢化物的存在下、在惰性溶剂中进行。
优选的烷基化剂的实例包括但不限于二溴乙烷、二碘乙烷和二氯乙烷。优选的金属氢化物的实例包括但不限于氢化钠、氢化钾和氢化锂。适合的溶剂的实例包括THF、1，4-二烷和DMF。反应温度一般在-78℃至100℃的范围内，优选地在-78℃至室温的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至6小时。
步骤18C
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXIX)化合物：在例如已知的氢解条件下，在适合的金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如甲酸或甲酸铵，在惰性溶剂中，进行式(XXXXVIII)化合物的氢化。如果需要的话，反应可以在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自：镍催化剂，例如阮内镍；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；铑-氧化铝；氯化三(三苯膦)铑；Fe；Zn；Sn；和SnCl2。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。该反应可以在氢气氛下进行，压力为1至100atm，优选1至10atm。
步骤18D
在该步骤中，借助如上步骤9A所述方法，可以从式(XXXXVIII)化合物制备式(XXXXIX)化合物。
步骤18E
在该步骤中，借助如上步骤4D所述方法，可以从式(XXXXIX)化合物制备式(XXXXX)化合物。
步骤18F
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXXI)化合物：在已知的Curtius条件下，在惰性溶剂中，进行式(XXXXX)羧酸向相应胺衍生物的转化。Curtius反应可以在醇的加入后，在适合的次膦酰(phosphinic)叠氮化物试剂和碱的存在下、在惰性溶剂中进行。优选的次膦酰叠氮化物试剂的实例包括但不限于二苯基磷酰叠氮化物。优选的碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙胺、甲醇钠和叔丁基乙醇化物。优选的醇的实例包括但不限于苄醇和叔丁醇。适合的溶剂的实例包括THF、1，4-二烷、DMF、DMSO和二甘醇二甲醚。反应温度一般在-78℃至200℃的范围内，优选地在0℃至溶剂回流温度的范围内。反应时间一般为1分钟至1天，优选3小时至12小时。
步骤18G
在该步骤中，可以如下制备式(XXXXXI)化合物：在已知的去保护条件下进行式(XXXXX)化合物的去保护。可以采用氢化条件，如上步骤10C所述。作为替代选择，其他可以用于转化氨基甲酸酯，例如氨基甲酸叔丁酯为伯胺的去保护条件包括在惰性溶剂下的碱性条件。优选的碱例如包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。适合的惰性水性或非水性有机溶剂的实例包括：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在20℃至60℃的范围内。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。
当R10和R11都是氢时，可以从式(XXXXXII)化合物制备式(X)化合物，如方案19所述。
方案19
Figure S2006800127684D00441
步骤19A
在该步骤中，可以如下制备式(X)化合物：在酸性条件下，在惰性溶剂中，进行式(XXXXXII)化合物的脱水。优选的酸的实例包括但不限于对-甲苯磺酸、氯化氢和三氟乙酸。优选的溶剂的实例包括但不限于：醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如THF或1，4-二烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、二氯乙烷或氯仿；和乙酸；或者其混合物。反应可以在20℃至100℃范围内，优选地在20℃至60℃的范围内的温度下进行。反应时间一般为10分钟至4天，优选30分钟至24小时。
当B是CR12；R2是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；并且R12是氢或(C1-C6)烷基时，可以从式(XXV)化合物制备式(XXII)化合物，如方案20所述。
方案20
该方案举例说明一种改进了的方案9方法，以从式(XXV)化合物制备式(XXII)化合物。式(XXII)和式(XXV)化合物分别包括在式(XXII)和式(XXV)化合物内。
Figure S2006800127684D00451
X：卤素原子，例如溴和氯；
A，B：CH、CR12、N；
R2：氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R12：氢或(C1-C6)烷基。
步骤20
在该步骤中，可以如下制备式(XXII)化合物：进行式(XXV)化合物与式(XXVI)化合物的磺酰化反应一罐过程，随后进行与R3Cl的Friedel-Crafts酰化反应。不需要的N-酰化产物的生成基本上被一罐程序所抑制。磺酰化反应是在例如已知的磺酰化条件下、在碱的存在下、在惰性溶剂中进行的。反应无需使用溶剂即可进行。优选的碱和适合的惰性有机溶剂的实例与步骤9A相同。反应可以在20℃至100℃范围内的温度下进行，优选地在-20℃至40℃的范围内。反应时间一般为5分钟至4天，优选10分钟至3小时。在磺酰化完成后，应当进行与R3Cl的Friedel-Crafts酰化反应，无需对在先反应进行任何后处理程序。与R3Cl的Friedel-Crafts酰化反应是在例如已知的Friedel-Crafts酰化下、在金属和酰基卤的存在下进行的。该反应可以在惰性溶剂中进行。适合的溶剂和适合的催化剂的实例与步骤9B相同。该反应可以在-50℃至200℃的温度下进行，优选约-10℃至150℃，时间为5分钟至48小时，优选10分钟至24小时。
按照该方案，能够更加选择性地制备式(XXIId)化合物，含有少量副产物。换句话说，与已知的方法相比能够有效地提高式(XXIId)化合物的收率，例如与如上方案9或者Kostsova，A.G.；Tkachenko，N.N.；Eveseeva，I.I.；Zhurnal Obshchei Khimii，1961，31，2241-6中所述方法相比。
当R3是甲基；并且R12是羟基(C1-C6)烷基时，可以从式(XXXXXII)化合物制备式(II)化合物，如方案21所述。
方案21
Figure S2006800127684D00461
步骤21A
在该步骤中，在步骤8C的条件下通过式(XXXXXII)化合物的还原，可以制备式(XXXXXIII)化合物。
步骤21B
在该步骤中，在步骤8D的条件下通过式(XXXXXIII)化合物的去保护，可以制备式(II)化合物。
当R12是羟基(C1-C6)烷基时，可以从式(Ia)化合物制备式(I)化合物，如方案22所述。
方案22
Figure S2006800127684D00471
步骤22
在该步骤中，在步骤8C所述条件下通过式(Ia)化合物的还原，可以制备式(I)化合物。
上述一般合成中的原料是商业上可获得的或者可以借助本领域技术人员已知的常规方法得到。
式(I)化合物和在上述制备方法中提到的中间体可以借助常规程序分离和纯化，例如重结晶或色谱法纯化。
上述各种一般方法可以用于在所需化合物逐步生成的任意阶段引入所需基团，并且将被领会到在这类多阶段的方法中这些一般方法可以以不同方式组合。多阶段方法中的反应顺序当然应当加以选择，以便所用反应条件不影响在最终产物中需要的分子中的基团。
评估生物学活性的方法：
人VR1拮抗剂测定法
使用人VR1高度表达性细胞进行Ca2+造影测定，可以测定VR1拮抗剂活性。高度表达人VR1受体的细胞可从若干不同的常规方法获得。一种标准方法是从人背根神经节(DRG)或肾克隆，例如按照杂志文章；Nature，389，pp816-824，1997中所述的方法。作为替代选择，高度表达VR1受体的人角角形成细胞也是在杂志文章中已知的和公布过的(Biochemical and Biophysical Research Communications，291，pp124-129，2002)。在该文章中，人角质形成细胞在加入辣椒碱后证明有VR1介导的细胞内Ca2+增加。此外，上调人VR1基因的方法也可用于获得专有细胞，该基因通常是沉默基因或者不产生可检测水平的VR1受体。这类基因修饰方法在Nat.Biotechnol.，19，pp440-445，2001中有详细描述。
使表达人VR1受体的细胞维持在培养瓶中，在37℃下，在含有5％CO2的环境中，直至用于测定。借助下列程序进行细胞内Ca2+造影测定，以测定VR1拮抗活性。
从瓶子中除去培养基，向其中加入fura-2/AM荧光钙指示剂，在培养基中的浓度为5μM。将瓶子置于CO2培养箱中，培养1小时。然后将表达人VR1受体的细胞从瓶子上脱离，继之以用磷酸盐缓冲盐水PBS(-)洗涤，重新悬浮在测定缓冲液中。向测定平板中加入80μl等分试样的细胞悬液(3.75×105细胞/ml)，离心使细胞自旋沉降(950rpm，20℃，3分钟)。
辣椒碱刺激测定法：
利用FDSS 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)，一种荧光造影系统监测辣椒碱-诱导的细胞内钙浓度的变化。将在Krebs-RingerHEPES(KRH)缓冲液(115mM NaCl，5.4mM KCl，1mM MgSO4，1.8mM CaCl2，11mM D-葡萄糖，25mM HEPES，0.96mM Na2HPO4，pH7.3)中的细胞悬液预先与不同浓度的供试化合物或KRH缓冲液(缓冲液对照)在室温黑暗条件下温育15分钟。然后借助FDSS 6000自动向测定平板中加入辣椒碱溶液，在测定混合物中的浓度为300nM。
酸刺激测定法：
利用FDSS 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)，一种荧光造影系统监测酸-诱导的细胞内钙浓度的变化。将在静息缓冲液(HBSS，补充有10mM HEPES，pH 7.4)中的细胞悬液预先与不同浓度的供试化合物或静息缓冲液(缓冲液对照)在室温黑暗条件下温育15分钟。借助FDSS 6000自动向刺激溶液(HBSS，补充有MES，最终测定缓冲液pH5.8)中加入细胞。从酸性刺激后由缓冲液对照样品所证明的增加的一半测定VR1拮抗剂的IC50值。
拮抗剂活性的测定
在辣椒碱溶液或酸性缓冲液的加入之前1分钟开始监测荧光信号的变化(λex＝340nm/380nm，λem＝510-520nm)，持续5分钟。从激动剂刺激后由缓冲液对照样品所证明的增加的一半测定VR1拮抗剂的IC50值。
慢性收缩损伤模型(CCI模型)：
使用雄性Sprague-Dawley大鼠(270-300g；B.W.，Charles River，Tsukuba，Japan)。按照Bennett和Xie所述方法进行慢性收缩损伤(CCI)手术(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.Pain，33：87-107，1988)。简而言之，将动物用戊巴比妥钠(64.8mg/kg，i.p.)麻醉，通过股二头肌进行钝器解剖，在大腿中部的水平暴露左侧共用坐骨神经。在坐骨三叉近侧除去粘连的组织，在其周围松散地系上4条结扎线(4-0丝线)，留有约1mm间隔。与CCI手术相同进行假手术，坐骨神经结扎除外。手术后两周，向后爪足底表面施用von Frey毛发(VFHs)，评价机械性异常性疼痛。引发响应所需的最低量的VFH的力被记录为爪收回阈(PWT)。在给药后0.5、1和2小时进行VFH试验。利用Kruskal-Wallis检验，继之以多重比较的Dunn氏检验或者配对比较的Mann-WhitneyU-检验，分析实验数据。
Caco-2渗透性
按照Shiyin Yee，Pharmaceutical Research，763(1997)中所述方法测量Caco-2渗透性。
使Caco-2细胞在过滤载体(Falcon HTS多孔插入系统)上生长14天。从顶部和基底外侧腔室除去培养基，将单层用预先温热的0.3ml顶部缓冲液和1.0ml基底外侧缓冲液在37℃振荡水浴中预温育0.75小时，50次循环/分钟。顶部缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM MES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mMMgCl2(pH6.5)组成。基底外侧缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM HEPES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mMMgCl2(pH7.4)组成。在预温育结束时，除去培养基，向顶部腔室加入供试化合物在缓冲液中的溶液(10μM)。将插入物移动至含有新鲜基底外侧缓冲液的小孔，温育1小时。借助LC/MS分析测量缓冲液中的药物浓度。
从接受器侧面上底物的累积出现斜率计算流出率(F，质量/时间)，从下列方程式计算表观渗透系数(Papp)。
Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)
其中SA是转运工具(transport)的表面面积(0.3cm2)，VD是供体体积(0.3ml)，MD是t＝0时供体侧面上药物的总量。全部数据代表2个插入物的平均值。借助Lucifer Yellow转运工具测定单层完整性。
人多非利特结合
可以将表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊悬浮在10倍体积的50mM Tris缓冲液中，在25℃下用2M HCl调节为pH7.5，其中含有1mM MgCl2、10mM KCl。将细胞用Polytron匀浆器匀浆(在最大功率下持续20秒)，在4℃下以48,000g离心20分钟。以相同方式再将沉淀重新悬浮、匀浆和离心一次。弃去所得上清液，将最终的沉淀重新悬浮(10倍体积的50mM Tris缓冲液)，以最大功率匀浆20秒。将膜匀浆制成等分试样，在-80℃下贮存直到使用。利用ProteinAssay Rapid Kit和ARVO SX平板读数器(Wallac)测定等分试样的蛋白质浓度。全部操作、储备溶液和设备都始终保存在冰上。就饱和试验而言，在200μl的总体积中进行实验。对于总结合或非特异结合，分别在有或没有最终浓度为10μM的多非利特(20μl)的存在下，在室温下温育20μl[3H]-多非利特和160μl膜匀浆(每孔20-30μg蛋白质)达60分钟，测定饱和。全部温育都利用Skatron细胞收获器经过聚醚酰亚胺(PEI)浸渍玻璃纤维滤纸进行快速真空过滤来终止，继之以用50mMTris缓冲液(pH7.5，25℃)洗涤两次。利用Packard LS计数器进行液体闪烁计数，量化与受体结合的放射性。
就竞争试验而言，以半对数格式将化合物在96孔聚丙烯平板中稀释成4点稀释液。全部稀释都是先在DMSO中进行的，然后转移至50mM Tris缓冲液(pH7.5，25℃)中，其中含有1mM MgCl2、10mMKCl，以便最终的DMSO浓度等于1％。在测定平板中一式三份(4μl)分配化合物。在6个小孔中分别将总结合和非特异性结合小孔设置为载体和最终浓度10μM的多非利特。以5.6x最终浓度制备放射性配体，向每孔加入这种溶液(36μl)。测定开始于加入YSi聚-L-赖氨酸闪烁近似测定(Scintillation Proximity Assay)(SPA)珠(50μl，1mg/孔)和膜(110μl，20μg/孔)。继续在室温下温育60分钟。将平板在室温下温育另外3小时，使珠沉降。利用Wallac MicroBeta平板计数器进行计数，量化与受体结合的放射性。
IHERG测定法
使用稳定表达HERG钾通道的HEK293细胞进行电生理学研究。在HEK细胞中稳定转染这种通道的方法可以在其它地方找到(Z.Zhou等，1998，Biophysical Journal，74，pp230-241)。在实验当天之前，从培养瓶中收获细胞，平板接种在含有10％胎牛血清(FCS)的标准最低必需培养基(MEM)中的玻璃盖玻片上。将接种的细胞贮存在37℃培养箱中，维持在95％O2/5％CO2的气氛中。在收获后15-28小时之间研究细胞。
利用标准膜片箝技术，以全细胞模式研究HERG电流。在实验期间，利用组成(mM)如下的标准外部溶液浇盖细胞：NaCl，130；KCl，4；CaCl2，2；MgCl2，1；葡萄糖，10；HEPES，5；用NaOH调节为pH7.4。利用膜片箝放大器和膜片吸移管进行全细胞记录，它们在填充有组成(mM)如下的标准内部溶液时具有1-3兆欧姆的电阻：KCl，130；MgATP，5；MgCl2，1.0；HEPES，10；EGTA 5；用KOH调节为pH 7.2。只有进入电阻低于15MΩ、封存电阻＞1GΩ的那些细胞才被接受供进一步实验。施用系列电阻补偿，直至最大80％。没有减去渗漏。不过，可接受的进入电阻取决于所记录的电流的大小和能够安全使用的系列电阻补偿的水平。在达到全细胞构型和经过用吸移管溶液进行细胞透析的足够时间(＞5分钟)后，向细胞施用标准电压方案，以唤起膜电流。电压方案如下。使膜从-80mV的保持电位去极化至+40mV达1000ms。继之以下行电压斜面(ramp)(速率0.5mV msec-1)回到保持电位。在实验期间每4秒连续向细胞施用电压方案(0.25Hz)。测量在斜面期间在-40mV附近引发的峰电流的幅度。一旦在外部溶液中获得稳定唤起的电流响应，借助蠕动泵施用载体(在标准外部溶液中的0.5％DMSO)达10-20分钟。只要在载体对照条件下所唤起的电流响应的幅度存在最小变化，施用0.3、1、3、10μM供试化合物达10分钟。10分钟时间包括供应溶液穿过试管从溶液储器经由泵达到记录腔室的时间。细胞暴露于化合物溶液的时间在腔室内的药物浓度完全达到尝试浓度之后5分钟以上。随后存在10-20分钟的洗涤期，以评估可逆性。最后，使细胞暴露于高剂量的多非利特(5μM)，一种特异性IKr阻滞剂，以评价不敏感的内源性电流。
全部实验都是在室温(23±1℃)下进行的。在计算机上在线记录所唤起的膜电流，利用膜片箝放大器和专用数据分析软件在500-1KHz(Bessel-3dB)下过滤，在1-2KHz下取样。在计算机上离线测量出现在-40mV附近的峰电流幅度。
在载体对照条件下和在药物的存在下计算十个幅度值的算术平均值。利用下式-日一化电流值，得到每次实验中IN的降低百分比：IN＝(1-ID/IC)×100，其中ID是在药物存在下的平均电流值，IC是在对照条件下的平均电流值。对每种药物浓度或时间-匹配的对照进行单独的实验，每次实验中的算术平均值被定义为研究的结果。
药物-药物相互作用测定法
这种方法基本上包括在3μM每种化合物的存在下测定从荧光探针生成产物的抑制百分比。
更具体地，测定是如下进行的。将化合物与重组CYP、100mM磷酸钾缓冲液和作为底物的荧光探针预温育5分钟。反应开始于加入温热的NADPH生成系统，它由0.5mM NADP(预计；就2D6而言为0.03mM)、10mM MgCl2、6.2mM DL-异柠檬酸和0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶(ICD)组成。在37℃下(预计；就1A2和3A4而言为30℃)温育测定平板，历经20至30分钟每分钟读取荧光。
数据计算是如下实现的：
1.计算线性区的斜率(时间-荧光单位)
2.借助下列方程式计算化合物的抑制百分比
{(vo-vi)/vo}×100＝％抑制
其中
vo＝对照反应的速率(没有抑制剂)
vi＝在化合物存在下反应的速率
表1.药物-药物相互作用测定的条件
1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
底物底物(μM)酶(pmol)EX./Em(λ) Vivid blue(Aurora)1050408/465 MFC(Gentest)3050408/535 Vivid blue(Aurora)105408/465 AMMC(Gentest)150400/465 Vivid red(Aurora)25530/595
人肝微粒体(HLM)中的半衰期
在96-深孔平板上，将供试化合物(1μM)与3.3mM MgCl2和0.78mg/mL HLM(HL101)温育在37℃的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中。将反应混合物分为两组，非P450组和P450组。仅向P450组反应混合物中加入NADPH。在0、10、30和60分钟时间点收集P450组的等分试样，其中0分钟时间点表示向P450组反应混合物中加入NADPH的时间。在-10和65分钟时间点收集非P450组的等分试样。将所收集的等分试样用含有内标的乙腈溶液萃取。离心(2000rpm，15分钟)使所沉淀的蛋白质自旋沉降。借助LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。
将化合物/内标的峰面积比的自然对数对时间作图，得到半衰期值。与各点最佳适配的直线的斜率为代谢速率(k)。利用下列方程式将其转化为半衰期值：
半衰期＝ln 2/k
一碘乙酸盐(MIA)-诱发的OA模型
将雄性6周龄Sprague-Dawley(SD，Japan SLC或Charles RiverJapan)大鼠用戊巴比妥麻醉。剪去MIA注射部位(膝部)的毛发，用70％乙醇清洁。利用29G针头在右膝关节内注射25μl的MIA溶液或盐水。利用失能性(incapacitance)测试器(Linton Instrumentation，Norfolk，UK)评估关节损伤对左(未处置)和右(损伤)膝之间的重量分布的效应。测量每只后肢所发挥的力，以克计。借助每只爪上所负载的重量差异，测定重量-承受(WB)缺陷。训练大鼠每周测量一次WB，直至MIA注射后20天。在MIA注射后21天测量化合物的止痛效果。在化合物给予之前，测量WB缺陷的“前期数值(pre value)”。在化合物的给予之后，测定WB缺陷的衰减，作为止痛效果。
完全Freund佐剂(CFA)诱发的大鼠热性与机械性痛觉过敏 热性痛觉过敏
使用雄性6周龄SD大鼠。向大鼠后爪的足底表面内注射完全Freund佐剂(CFA，含300μg结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis)H37RA(Difco，MI)的100μL液体石蜡(Wako，Osaka，Japan))。CFA注射后2天，利用足底试验装置(Ugo-Basil，Varese，意大利)，借助以前所述方法(Hargreaves等人，1988)测定热性痛觉过敏。在任何刺激之前，使大鼠适应测试环境达至少15分钟。向后爪足底表面施加热辐射，测定爪收回潜伏期(PWL，秒)。调节热辐射的强度，以产生10至15秒的稳定PWL。每100g体重给予体积为0.5mL的供试化合物。在给药后1、3或5小时后测量PWL。
机械性痛觉过敏
使用雄性4周龄SD大鼠。向大鼠后爪的足底表面内注射CFA(含300μg结核分枝杆菌H37RA(Difco，MI)的100μL液体石蜡(Wako，Osaka，Japan))。CFA注射后2天，利用痛觉计(Ugo-Basil，Varese，意大利)，通过测量对于压力的爪收回阈(PWT，克)，测试机械性痛觉过敏。温和地约束动物，经由塑料尖向后爪背侧表面施加稳态增加的压力。测定引发爪收回所需的压力。每100g体重给予体积为0.5mL的供试化合物。在给药后1、3或5小时后测量PWT。
在上述人VR1拮抗剂测定法和HLM半衰期试验方法中测试了实施例的化合物。IC50和T1/2值列在下表中。
表2.
    实施例#     IC50(nM)     T1/2(分钟)
    1     330     13
    2     11.2     32
    3     885
    4     190     9
    5     40     5
    6     18.3     18
    7     15     33
    8     38     37
    9     171     42
    10     3.59     22
    11     3.59     22
    12     27     83
    13     146     12
    14     203     ＞120
    15     0.71     38
    16     6.59     53
    17     10.3     51
    18     282     119
    19a     23     ＞120
    19b     71     ＞120
    20     47     ＞120
    21     20.1     ＞120
    22     1.2     37
    23     10.9     ＞120
    24     19.3     23
    25     26.6     30
    26     78.3     38
    27     7.83     25
    28     12.3     61
    29     17.9     19
    30     138     32
    31     192     ＞120
    32     0.934     10.8
    33     56.2     39
    34     4.72     ＞120
    35     156     25
    36     19     23
    37     197     41
    38     70.9     40
    39     9.12     15
    40     32.5     35
    41     0.234     21
    42     0.713     19.7
    43     20.7     41
    44     2     29
    45     5.84     29
    46     12.6     23
    47     7.64     11
    48     203     21
    49     125     3
    50     239     4
    51     15.6     5
    52     1150
    53     125     44
    54     234     96
    55     297     42
    56     1251     ＞120
    57     30.5     91
    58     39.6     34
    59     263     22
    60     25.1     ＞120
    61     3.17     ＞120
    62     7.79     6
    63     6.66     35.6
    64     4.62     14
    65     1043
    66     0.421     34
    67     5.64     95
    68     62     18
    69     212     30
    70     0.83     38
    71     0.48     15.8
    72     8.5     52.6
    73     0.76     ＞120
    74     21     ＞120
    75     11.8     10
    76     26.3     33
    77     50.5     50
    78     ＜3
    79     20.5     22
    80     3.01     117
    81     42.2     ＞120
   82     62     26
   83     63.8     65
   84     24.5     3
   85     52.7     未计算
   86     4.8
   87     19.9
   88     ＜3
   89     ＜3
   90     86.3
   91     ＜3
   Capsazepine(对照)     237-455
药物物质
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酸苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的。实例包括铝、精氨酸、二苄基乙二胺、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
关于适合的盐的综述，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”by Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易如下制备：一起混合式(I)化合物的溶液和所需酸或碱的溶液(根据需要)。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集，或者可以借助溶剂的蒸发回收。盐的离子化程度可以从完全离子化到几乎不离子化。
本发明化合物可以存在未溶剂化和溶剂化的形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子络合物，包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
在本发明的范围内包括络合物，例如包合物，即药物-宿主包合络合物，其中与上述溶剂化物相对比，药物和宿主是以化学计算量或非化学计算量存在的。也包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的药物络合物，它们可以化学计算量或非化学计算量存在。所得络合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这类络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文所有对式(I)化合物的提及包括对其盐、溶剂化物和络合物及其盐的溶剂化物和络合物的提及。
本发明化合物包括如上所定义的式(I)化合物、如下所定义的其多晶型、前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素-标记的式(I)化合物。
如所述，本发明包括如上所定义的式(I)化合物的所有多晶型。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的所谓“前体药物”。因而，某些本身可能很少或没有药理活性的式(I)化合物的衍生物在被给药至体内或体上时，能够转化为具有所需活性的式(I)化合物，例如借助水解裂解作用。这类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物使用的进一步信息可以参见‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)和‘BioreversibleCarriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物例如可以如下生产：用本领域技术人员已知的作为“前体部分”的某些部分代替存在于式(I)化合物中的适当官能度，例如根据H Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述。
根据本发明的一些前体药物实例包括：
(i)若式(I)化合物含有羧酸官能度(-COOH)，则包括它的酯，例如用(C1-C8)烷基代替氢；
(ii)若式(I)化合物含有醇官能度(-OH)，则包括它的醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基甲基代替氢；和
(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)，则包括它的酰胺，例如用(C1-C10)烷酰基代替一个或两个氢。
在上述参考文献中可以找到根据上述实例和其他前体药物类型实例的代替基团的进一步实例。
最后，某些式(I)化合物本身可以充当其他式(I)化合物的前体药物。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以存在两种或更多种立体异构体。若式(I)化合物含有烯基或亚烯基，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。若化合物例如含有酮基或肟基或者芳族部分，可能存在互变异构现象(互变异构)。由此可见，单一化合物可以存在多种类型的异构现象。
在本发明的范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变形式，包括表现多种类型的异构现象的化合物，和其一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
顺式/反式异构体可以借助本领域技术人员熟知的常规技术加以分离，例如色谱法和分级结晶。
个别对映体的常规制备/分离技术包括从适合的光学纯前体的手性合成或者外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分，例如采用手性高效液相色谱法(HPLC)。
作为替代选择，外消旋物(或外消旋前体)可以与适合的光学活性化合物反应，例如醇，或者在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱反应，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非对映体混合物可以借助色谱法和/或分级结晶分离，非对映体中的一种或两种可以借助技术人员熟知的手段转化为相应的纯对映体。
在不对称树脂上利用色谱法、通常为HPLC，可以得到本发明手性化合物(和其手性前体)的对映体-富集形式，流动相由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，通常为2至20％，和0至5％烷基胺，通常为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液，得到所富集的混合物。
立体异构体集成物可以借助本领域技术人员已知的常规技术加以分离，例如参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
本发明包括式(I)化合物的所有药学上可接受的同位素-标记的化合物，其中一个或多个原子被原子序数相同、但是原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的原子所代替。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2H和3H，碳，例如11C、13C和14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I和125I，氮，例如13N和15N，氧，例如15O、17O和18O，磷，例如32P，和硫，例如35S。
某些同位素-标记的式(I)化合物，例如结合放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C，鉴于它们容易结合和容易检测，特别可用于这种目的。
被更重的同位素、例如氘、即2H取代，由于代谢稳定性更大而可以提供某些治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在有些环境中可能是优选的。
被正电子发射性同位素、例如11C、18F、15O和13N取代，可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，用于检查底物受体占据性。
同位素标记的式(I)化合物一般可以借助本领域技术人员已知的常规技术或者类似于所附实施例和制备例中所述方法加以制备，使用适当的同位素标记的试剂代替前面所采用的非标记试剂。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
打算药用的本发明化合物可以作为结晶性或无定形产物给药。例如可以借助沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，得到它们的固体塞、粉末或薄膜。微波或射频干燥可以用于这种目的。
它们可以单独给药或者与一种或多种其他本发明化合物联合给药或者与一种或多种其他药物给药(或者它们的任意组合)。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合而成的制剂给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述本发明化合物以外的任意成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于特定给药方式、赋形剂对溶解性与稳定性的影响和剂型属性等因素。
适合于递送本发明化合物的药物组合物和它们的制备方法将为本领域技术人员所轻易显而易见。这类组合物和它们的制备方法例如可以参见‘Remington′s Pharmaceutical Sciences’，第19版(MackPublishing Company，1995)。
口服给药
本发明化合物可以口服给药。口服给药可包括吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用颊或舌下给药，借此化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼剂、多粒子与纳米粒、凝胶剂、固溶体、脂质体、薄膜(包括黏膜黏附性的)、卵状小体、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以借助固体的重构，例如从药囊来制备。
本发明化合物也可以以快速溶解、快速崩解的剂型使用，例如Liang和Chen(2001)的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中所述的那些。
就片剂剂型而言，根据剂量，药物可以占到剂型的1wt％至80wt％，更通常为剂型的5wt％至60wt％。除了药物以外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。
粘合剂一般用于赋予片剂以粘合特性。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然与合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂也可以任选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，和助流剂，例如二氧化硅和滑石粉。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。
片剂一般也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
示范性片剂含有至多约80％药物、约10wt％至约90wt％粘合剂、约0wt％至约85wt％稀释剂、约2wt％至约10wt％崩解剂和约0.25wt％至约10wt％润滑剂。
片剂掺合物可以直接或者用辊子压制成片。片剂掺合物或掺合物部分可替代地可以被湿法-、干法-或融化-造粒、融化凝结或者挤出，然后压片。最终的制剂可以包含一层或多层，并且可以包衣或未包衣；它甚至可以是包封的。
片剂的配制讨论在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
固体口服给药制剂可以被配制成即时和/或调控释放。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
适合于本发明目的的调释制剂描述在美国专利No.6,106,864中。其他适合的释放技术，例如高能分散体和渗透与包衣粒子的细节参见Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。利用口香糖达到控制释放描述在WO 00/35298中。
肠胃外给药
本发明化合物也可以直接给药进入血流、肌肉或内部器官。适合于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。适合于肠胃外给药的装置包括针头(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其中可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH3至9)，但是就有些应用而言，它们可能更适合配制成无菌的非水性溶液或者与适合的载体结合使用的干粉形式，所述载体例如无菌、无热原的水。
本领域技术人员利用标准药学技术，可以容易实现肠胃外制剂在无菌条件下的制备，例如冻干法。
利用适当的制剂技术可以增加用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解性，例如掺入溶解性增强剂。用无针注射给药使用的制剂包含粉末形式的本发明化合物以及适合的载体例如无菌、无热原的水。
肠胃外给药制剂可以被配制成即时和/或调控释放。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。因而，本发明化合物可以被配制成固体、半固体或触变液体，作为植入药库给药，提供活性化合物的调释。这类制剂的实例包括药物-涂覆的斯滕特固定模和PGLA微球。
局部给药
本发明化合物也可以局部给药至皮肤或黏膜，也就是皮肤或透皮给药。这种目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒布粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液状石蜡、白矿蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂；例如参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
其他局部给药手段包括下列递送方式：电穿孔、离子电渗、声子透入(phonophoresis)、声波透入(sonophoresis)和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射。
局部给药制剂可以被配制成即时和/或调控释放。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
吸入/鼻内给药
本发明化合物也可以鼻内或吸入给药，通常以干粉形式(单独或者例如作为与乳糖的干燥掺合物的混合物或者作为混合组分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂酰胆碱)从干粉吸入器给药或者作为气雾喷雾剂从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或雾化器中给药，使用或者不使用适合的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内使用而言，粉剂可以包含生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化器含有本发明化合物的溶液或悬液，其中例如包含乙醇、含水乙醇或适合的代用剂，用于活性成分的分散、增溶或延长释放；作为溶剂的推进剂；和可选的表面活性剂，例如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸。
在用在干粉或悬液制剂之前，将药物产品微粉化为适合于吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。借助任意适当的粉碎方法可以达到这一点，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工成纳米粒、高压均质化或喷雾干燥。
用在吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡眼包装和药筒可以被配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改进剂(例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者一水合物形式，优选后者。其他适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合用在利用电流体动力学产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次揿动可以含有1μg至20mg本发明化合物，揿动体积可以从1μl至100μl不等。典型的制剂可以包含式(I)化合物、丙二醇、无菌的水、乙醇和氯化钠。可以用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以向打算吸入/鼻内给药的那些本发明制剂中加入适合的矫味剂，例如薄荷醇或左薄荷醇，或者甜味剂，例如糖精或糖精钠。
吸入/鼻内给药的制剂可以被配制成即时和/或调控释放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单元用递送计量的量的阀门测定。根据本发明的单元通常被安排给予计量剂量或“喷雾”，其含有1μg至10mg式(I)化合物。总的每日剂量通常将在1μg至10mg范围内，这可以在全天中以单一剂量或者更通常以分开的剂量形式给予。
直肠/阴道内给药
本发明化合物可以经直肠或阴道给药，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是需要时可以使用各种代用品。
直肠/阴道给药制剂可以被配制成即时和/或调控释放。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向-和程序-释放。
其他技术
本发明化合物可以与可溶性大分子实体组合，例如环糊精及其适合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它们的溶解度、溶出速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性，以用于任意上述给药方式。
例如，药物-环糊精复合体被发现一般可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合的复合体。作为与药物直接复合的替代选择，环糊精可以用作辅助添加剂，也就是作为载体、稀释剂或增溶剂。最普遍用于这些目的的是α-、β-与γ-环糊精，其实例可以在国际专利申请No.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
剂量
就人类患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量通常在0.1mg至3000mg的范围内，优选1mg至500mg，这当然取决于给药的方式。例如，口服给药可能需要总每日剂量为0.1mg至3000mg，优选1mg至500mg，而静脉内剂量可能仅需要0.1mg至1000mg，优选0.1mg至300mg。总每日剂量可以以单一或分开的剂量给予。
这些剂量基于体重约65kg至70kg的普通人类受治疗者而言。医师将容易能够确定体重超出该范围的受治疗者，例如婴儿和老人用剂量。
为了避免疑问，本文对“治疗”的提及包括对治愈、缓和以及预防性治疗的提及。
VR1拮抗剂可以用于与另一种药理活性化合物或者与两种或更多种其他药理活性化合物组合，特别是在疼痛的治疗中。例如，VR1拮抗剂、特别是如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物可以与一种或多种选自如下的药物同时、依次或分开给药：
●阿片类止痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左吗啡、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
●非甾族抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、丙嗪、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
●巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、布塔巴比妥、布塔比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或硫喷妥；
●具有镇静作用的苯并二氮杂，例如利眠宁、氯氮、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
●具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环利嗪；
●镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
●骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
●NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex，吗啡与右甲吗喃的组合制剂)、托吡酸酯、neramexane或perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、traxoprodil或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
●α-肾上腺素能剂，例如多沙唑嗪、坦索洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
●三环类抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
●抗惊厥剂，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酸酯或丙戊酸酯；
●速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、aprepitant、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
●毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、solifenacin、替米维林和异丙托铵；
●COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、deracoxib、艾托考昔或lumiracoxib；
●煤焦油止痛剂，特别是对乙酰氨基酚；
●精神安定剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion或沙立佐坦；
●香草素受体激动剂(例如仙人掌毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如抗辣椒碱)；
●β-肾上腺素能剂，例如普萘洛尔；
●局部麻醉剂，例如美西律；
●皮质甾类，例如地塞米松；
●5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲普坦；
●5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
●胆碱能(烟碱)止痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
●曲马朵(Tramadol)；
●PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
●α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸、(2S)-2-氨基-4-乙基-2-甲基己酸和(2S)-2-氨基甲基-5-乙基-庚酸；
●大麻素；
●代谢型谷氨酸1亚型受体(mGluR1)拮抗剂；
●5-羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、依他普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、那法唑酮、西立氯胺和曲唑酮；
●去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬新和维洛沙秦(Vivalan)，尤其选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀；
●双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢产物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢产物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙米嗪；
●诱导型氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；
●乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多内佩齐；
●前列腺素E2 4亚型(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
●白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
●5-脂加氧酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504)；
●钠通道阻滞剂，例如利多卡因；
●5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
因为可能需要给予活性化合物的组合，例如出于治疗特定疾病或病症的目的，位于在本发明的范围内的是，可以适宜地以适合于组合物共同给药的药盒(kit)形式组合两种或更多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物。
因而，本发明的药盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的式(I)化合物，和单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。这样的药盒的实例是熟悉的泡眼包装，用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒特别适合于给予不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的剂量间隔给予单独的组合物，或者用于滴定独立的组合物。为了有助于顺应性，药盒通常包含给药的指导，并且可以带有所谓的记忆辅助装置。
实施例
下列非限制性实施例举例说明本发明，其中除非另有规定：全部操作都是在室温或环境温度下进行的，也就是在18-25℃的范围内；在减压下利用旋转蒸发器进行溶剂的蒸发，浴温最高为60℃；借助薄层色谱法(TLC)监测反应，给出反应时间仅供说明；所给出的熔点(mp)是未校正的(多晶型可能导致不同的熔点)；借助下列技术中的至少一种确保全部所分离的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F254预涂敷的TLC平板)、质谱法、核磁共振光谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)或微量分析。给出收率仅供说明目的。利用Merck硅胶60(230-400目ASTM)或Fuji Silysia氨基键合的二氧化硅(Chromatorex，30-50μM)或Biotage氨基键合的二氧化硅(35-75μm，KP-NH)或Biotage二氧化硅(32-63μm，KP-Sil)进行急骤柱色谱法。借助下列装置和条件进行HPLC纯化。装置：UV-触发式制备型HPLC系统，Waters(柱：XTerraMS C18，5μm，19×50mm或30×50mm)，检测器：UV 254nm条件：CH3CN/0.05％ HCOOH水溶液或CH3CN/0.01％ NH3水溶液；20ml/min(19×50mm)或40ml/min(30×50mm)，环境温度。用在反应中的微波装置是Emrys optimizer(Personal chemistry)。借助P-1020(Jasco)测量旋光度。在Integrity(Waters)质谱计上获得低分辨率质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱计上获得低分辨率质谱数据(ESI)。在270MHz(JEOL JNM LA 270分光计)或300MHz(JEOLJNM-LA300分光计)下测定NMR数据，使用氘代氯仿(99.8％D)或DMSO(99.9％D)作为溶剂，另有指定除外，相对于四甲基硅烷(TMS)内标而言，以百万分之份数(ppm)表示；所用常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰等。借助Shimazu红外分光计(IR-470)测量IR光谱。化学符号具有它们通常的含义：bp(沸点)、mp(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq.(当量)、quant.(定量收率)、sat.(饱和)、aq(水)。
在下列实施例中，术语“实施例XX化合物”表示实施例XX的标题化合物。
实施例1
2-(4-叔丁基苯基)-N-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00731
向反式-2-(4-叔丁基苯基)环丙烷甲酸(435mg，1.89mmol))[Journal of medicinal chemistry，2005，vol.48，71-90]的DMF(10ml)溶液中加入EDC(572mg，3.0mmol)、DMAP(73mg，0.6mmol)、三乙胺(0.836ml)和N-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲烷磺酰胺盐酸盐(507mg，1.89mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，全部用EtOAc/己烷(3∶1)萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶2)洗脱，得到标题化合物(75mg，9％收率)，为白色固体。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δppm 1.30(9H，s)，1.59-1.69(3H，m)，2.48-2.55(1H，m)，3.02(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，5.98(1H，brs)，6.49(1H，brs)，7.03-7.12(4H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，t，J＝8.4Hz)。MS(ESI)：m/z 419(M+H)+。
实施例2
2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
2A)4-乙酰基-2-甲基苯基三氟甲烷磺酸酯
向经过搅拌的1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(6.0g，40mmol)的DCM(100ml)溶液中连续加入三氟甲磺酸酐(8.7ml，52mmol)和三乙胺(10ml)。将混合物在室温下搅拌16小时，用水淬灭，用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EtOAc(5∶1)洗脱，得到9.6g(85％收率)标题化合物，为黄色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.45(3H，s)，2.62(3H，s)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.92(1H，s)。
2B)N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
向适合于微波反应的试管中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(205mg，0.20mmol)、实施例2A化合物(1.41g，5.0mmol)、甲烷磺酰胺(570mg，6.0mmol)和碳酸铯(1.63g，7.0mmol)。使混合物受到120℃微波照射，同时搅拌10分钟。过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到390mg(34％收率)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.34(3H，s)，2.59(3H，s)，3.11(3H，s)，6.47(1H，br.s)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，m)。
MS(ESI)：m/z 228(M+H)+，226(M-H)-。
2C)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-甲基苯基] 甲烷磺酰胺
在氮气氛下，向乙醇钛(IV)(1.32g，5.8mol)与实施例2B化合物(800mg，3.5mmol)的THF(20ml)溶液中加入(R)-(+)-叔丁烷亚磺酰胺，将混合物在70℃下加热16小时。用水淬灭反应，滤出所得白色沉淀。使滤液在EtOAc与水之间分配。然后分离有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱。将所得黄色的油溶于THF(10ml)，在-70℃下将该溶液加入到硼氢化钠(242mg，6.4mmol)的THF(10ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌5小时，然后用MeOH淬灭。在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩混合物，得到530mg(45％收率)标题化合物，为浅黄色固体。
MS(ESI)：m/z 333(M+H)+，331(M-H)-。
2D)N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
向实施例2C化合物(530mg，1.60mmol)中加入盐酸-MeOH(2.0M，5.0ml)和1，4-二烷(5.0ml)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。加入二乙醚，以沉淀出盐酸胺。然后过滤沉淀，用二乙醚洗涤，得到450mg(quant.)标题化合物，为白色固体。借助DaicelChiralcel OD-H(4.6×250mm)测定对映体纯度(＞99％ee)，用含0.1％二乙胺的己烷/乙醇(80∶20体积比)洗脱，柱温为40℃。保留时间：10.2分钟(R-形式)，12.8分钟(S-形式)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(3H，m)，2.31(3H，s)，2.98(3H，s)，4.27(1H，m)，7.31-7.38(3H，m)。
MS(ESI)：m/z 227(M-H)-。
2E)4-叔丁基-3-氟苯酚
在室温下混合四氯化锆(11.7g，50mmol)的DCM(130ml)溶液、叔丁基甲基醚(4.44g，50mmol)和3-氟苯酚(5.6g，50mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。用水淬灭反应，全部用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发得到粗残余物，经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从只有己烷至己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到4.25g(51％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.34(9H，s)，4.97(1H，brs)，6.56-6.50(2H，m)，7.13(1H，t，J＝8.7Hz)。
2F)4-叔丁基-3-氟苯基三氟甲烷磺酸酯
向实施例2E化合物(4.25g，25mmol)的吡啶(30ml)与DCM(50ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(10.6g，37.5mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。用水淬灭后，混合物用己烷萃取。在真空中浓缩萃取液，粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用只有己烷至己烷/乙酸乙酯(9∶1)逐渐洗脱，得到6.7g(88％收率)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.38(9H，s)，6.95-7.03(2H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 301(M+H)+。
2G)1-叔丁基-2-氟-4-乙烯基苯
向实施例2F化合物(3.27g，10.9mmol)的DMF(100ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡烷(3.8g，12.0mmol)、氯化锂(4.62g，108mmol)和二氯双三苯膦钯(0.383g，0.54mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。在30℃下搅拌另外20小时后，用水淬灭反应，全部用己烷萃取。蒸发溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物(1.87g，96％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.33(s，9H)，5.25(1H，d，J＝10.8Hz)，5.72(1H，d，J＝18.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝10.8，18.9Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.16-7.36(1H，m)。
2H)乙基2-(4-叔丁基-3-氟苯基)环丙烷甲酸酯
向实施例2G化合物(1.86g，10.4mmol)、Co(TPP)(0.21g，0.3mmol)与1-甲基-1H-咪唑(2.56g，31mmol)的甲苯(12ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(1.66g，14.5mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟。然后将混合物在80℃下搅拌另外1小时。蒸发溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从己烷至己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物(2.13g，77％，反式)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，t，J＝8.1Hz)，1.24-1.30(1H，m)，1.35(9H，s)，1.55-1.62(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.43-2.50(1H，m)，4.17(2H，q，J＝8.1Hz)，6.73(1H，br，J＝8.1Hz)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 265(M+H)+。
2I)2-(4-叔丁基-3-氟苯基)环丙烷甲酸
向实施例2H化合物(2.13g，6.8mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)和MeOH(10ml)，将混合物在80℃下搅拌30分钟。反应完成后，将碱性混合物用2M HCl水溶液酸化，全部用EtOAc萃取。蒸发溶剂，得到1.63g(89％收率)标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)：m/z 235(M-H)-。
2J)2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨 基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例2I化合物(33mg，0.14mmol)的THF(0.5ml)溶液中加入CDI(22.7mg，0.14mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后向该反应中加入三乙胺(0.5ml)和实施例2D化合物(37mg，0.14mmol)。将混合物搅拌3小时后，过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯/氯甲烷(1∶2∶2)洗脱，得到标题化合物(7.5mg，12％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.30(9H，br)，1.16-1.38(5H，m)，1.84-1.96(1H，m)，2.18-2.29(1H，m)，2.28(3H，br)，2.95(3H，br)，4.83-4.94(1H，m)，6.83-6.93(2H，m)，7.12-7.23(4H，m)，8.51-8.55(1H，m)，9.01(1H，br)。MS(ESI)：m/z 447(M+H)+。
实施例3
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00781
3A)乙基2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基环丙烷甲酸酯
在环境温度下，向经过搅拌的1-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]乙酮(711mg，4.44mmol，反式)(Org.Lett.，2002，4(1)，107-109)、N-甲基咪唑(1.06ml，13.3mmol)与Co(TPP)(89mg，0.13mmol)的甲苯(10ml)溶液一次性加入重氮乙酸乙酯(0.65ml，6.21mmol)。进行与实施例2H所述相似的程序，得到标题化合物(236mg，22％)，为深黄色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.42-1.60(5H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.59(3H，s)，4.14-4.27(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.88-7.94(2H，m)。
3B)2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基) 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
将实施例3A化合物(236mg，0.96mmol)在2M氢氧化钠水溶液(2ml，4.0mmol)与MeOH(6ml)中的混合物在85℃下加热1.5小时。冷却至环境温度后，在真空中蒸发溶剂，残余物用水稀释。将水溶液用二乙醚洗涤，用2M盐酸水溶液酸化至pH 1，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的溶液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗的酸化合物(205mg)，为深黄色固体。在环境温度下向经过搅拌的实施例2D化合物(249mg，0.94mmol)、该粗酸化合物(205mg，0.94mmol)、HOBt(144mg，0.94mmol)、EDC(324mg，0.83mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(380mg，3.76mmol)。进行实施例1所述反应程序，得到标题化合物(310mg，81％，2步)，为淡黄色无定形固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37-1.65(8H，m)，1.70-1.82(1H，m)，2.32(3H，s)，2.58(3H，m)，3.02(3H，m)，5.06-5.20(1H，m)，5.94-6.05(1H，m)，6.24(1H，br.s)，7.15-7.25(2H，m)，7.29-7.45(3H，m)，7.86-7.92(2H，m)。
3C)2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基 -4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在-78℃下，向经过搅拌的实施例3B化合物(245mg，0.57mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入0.98mol/l甲基锂的二乙醚溶液(2.92ml，2.85mmol)。在-78℃下20分钟后，将混合物升温至0℃，搅拌40分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用DCM萃取。合并溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。经过氨基键合的硅胶柱色谱法纯化，用DCM-MeOH(30∶1-20∶1)洗脱，得到白色固体，将其从己烷-EtOAc中重结晶，得到标题化合物(128mg，50％)，为白色固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.32-1.80(16H，m)，2.31(3H，s)，3.00(3H，s)，5.05-5.20(1H，m)，5.85-5.96(1H，m)，6.30(1H，br.s)，7.14-7.26(4H，m)，7.37-7.46(3H，m)。
MS(ESI)：m/z 443(M-H)-，m/z 445(M+H)+。
实施例4
2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苄基}环丙烷甲酰胺
4A)4-(4-氰基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
将4-(4-碘-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺(18.0g，57.9mmol)、氰化锌(8.49g，74.3mmol)与四(三苯膦)钯(0)(6.68g，5.78mmol)在DMF(130ml)中的混合物在100℃下加热3小时。将混合物用EtOAc/甲苯(8∶1)稀释，通过C盐垫过滤沉淀。将有机层用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到白色固体，将从丙酮-己烷中分离，得到10.3g(85％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(3H，s)，3.11(3H，s)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.76(2H，m)，9.50(1H，s)。
4B)4-[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺单盐酸盐
利用氢气囊使实施例4A化合物(10.0g，47.6mmol)在THF(150ml)-MeOH(100ml)-浓盐酸水溶液(35ml)中的混合物经过10％Pd-C(1.50g)氢化24小时。通过C盐垫过滤反应混合物，用THF/水(1∶1)(300ml)洗涤滤饼。在真空中蒸发滤液和洗液，残余物用EtOAc-水稀释残余物。分离水层，在真空中蒸发，得到粗产物，从MeOH-二异丙醚中分离，得到11.5g(95％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(3H，s)，2.99(3H，s)，3.95(2H，s)，7.27-7.41(m，3H)，8.66(3H，br.s)。MS(ESI)：m/z 213(M-H)-。
4C)2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基} 环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例2I化合物(94.5mg，0.40mmol)的THF(2.0ml)溶液中加入CDI(71mg，0.44mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后向该反应中加入三乙胺(0.5ml)和实施例4B化合物(120mg，0.48mmol)。进行与实施例2J所述相同的程序，得到89mg(51％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.14-1.42(2H，m)，1.30(9H，s)，1.86-1.96(1H，m)，2.20-2.31(1H，m)，2.29(3H，s)，2.95(3H，s)，4.26(2H，d，J＝5.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，s)，7.06-7.24(m，4H)，8.60(1H，t，J＝5.4Hz)，9.03(1H，br)。
MS(ESI)：m/z 433(M+H)+。
实施例5
2-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苄基}环丙烷甲酰胺
在室温下，向反式-2-(4-叔丁基苯基)-2-甲基环丙烷甲酸(92.9mg，0.40mmol)[EP 188887 A1(1986)]的THF(2.0ml)溶液中加入CDI(71mg，0.44mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后向该反应中加入三乙胺(0.5ml)和实施例4B化合物(120mg，0.48mmol)。进行与实施例2J所述相同的程序，得到7mg(4％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.24-1.33(4H，m)，1.30(9H，s)，1.41(1H，dd，J＝5.4，8.1Hz)，1.73(1H，dd，J＝8.1Hz)，2.31(3H，s)，3.01(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.4Hz)，5.95(1H，br)，6.16-6.27(1H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 429(M+H)+。
实施例6
N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00811
6A)4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基三氟甲烷磺酸酯
向4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯酚(1.2g，6mmol)的吡啶(8ml)与DCM(12ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.54g，9mmol)和DMAP(12mg，0.1mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。进行与实施例2F所述相同的程序，得到标题化合物(1.8g，89％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δ1.59(6H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)。
6B)1-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-乙烯基苯
向实施例6B化合物(1.80g，5.3mmol)的DMF(50ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡烷(1.86g，5.8mmol)、氯化锂(2.25g，53mmol)和二氯双三苯膦钯(186mg，0.26mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，继之以另外在28℃下搅拌10小时。进行与实施例2G所述相同的程序，得到标题化合物(815mg，72％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.57(6H，s)，5.27(1H，d，J＝10.8Hz)，5.76(1H，d，J＝16.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝10.8，16.2Hz)，7.38-7.47(4H，m)。
6C)2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H所述相同的程序中，向实施例6B化合物(0.8g，3.73mmol，反式)、Co(TPP)(0.075g，0.1mmol)与1-甲基-1H-咪唑(0.92g，11mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(0.6g，5.26mmol)，得到标题化合物(1.0g，89％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.28(3H，t，J＝8.1Hz)，1.25-1.35(1H，m)，1.55(6H，s)，1.55-1.64(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.47-2.54(1H，m)，4.17(2H，q，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，j＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 301(M+H)+。
6D)2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸
在与实施例2I所述相同的程序中，向实施例6C化合物(1.0g，3.3mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠溶液(3ml)和MeOH(3ml)，得到0.82g(90％收率)标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)：m/z 271(M-H)-。
6E)N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例6D化合物(109mg，0.4mmol)的THF(2.0ml)溶液中加入CDI(71mg，0.44mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，向该反应中加入三乙胺(0.5ml)和实施例4B化合物(120mg，0.48mmol)。进行与实施例2J所述相同的程序，得到标题化合物(115mg，64％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.20-1.31(1H，m)，1.36-1.45(1H，m)，1.52(6H，s)，1.89-1.98(1H，m)，2.29(3H，s)，2.95(3H，s)，4.26(2H，d，J＝5.4Hz)，7.07-7.17(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，8.61(1H，t，J＝5.4Hz)，9.03(1H，br)。
MS(ESI)：m/z 469(M+H)+。
实施例7
2-(4-叔丁基苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00831
7A)2-(4-叔丁基苯基)环丙烷甲酸
用DAICEL CHIRALPAK AD-H分离外消旋的反式-2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸[Journal of medicinal chemistry，2005，vol.48，71-90](柱子大小：2×25cm，流动相：己烷/乙醇/三氟乙酸＝95/5/0.1，柱温：40℃，流速：20ml/min，检测：220nm，保留时间：7.5min和8.6min)。后面的级分用于下一步。
[α]D＝+281.1(c＝0.94，甲醇，池温＝21.0℃)。
7B)2-(4-叔丁基苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯 基}乙基)环丙烷甲酰胺
在0℃下，向经过搅拌的实施例7A化合物(276mg，1.26mmol)的DCM(3ml)溶液中加入草酰氯(240mg，1.89mmol)和DMF(1滴)。在室温下搅拌1小时后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DCM(1ml)。在0℃下将上述溶液加入到实施例2D化合物(288mg，1.26mmol)与三乙胺(382mg，3.78mmol)的DCM(5ml)溶液中。在室温下搅拌5小时后，将混合物用DCM稀释，用2M盐酸水溶液、盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物，将其用氨基键合的硅胶柱(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. 大小30至50μm)纯化，用DCM-MeOH(200∶1)洗脱，得到所需化合物。从己烷-EtOAc中分离这种产物，得到384mg(71％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.10-1.37(14H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.29(3H，s)，2.96(3H，s)，4.82-4.95(1H，m)，7.00-7.33(7H，m)，8.48-8.55(1H，m)，9.01(lH，br)。
MS(ESI)：m/z 429(M+H)+。
实施例8
2-(4-叔丁基苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00841
在与实施例7B相同的程序中处理用在实施例1中的羧酸(50.0mg，0.23mmol)和N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐(50mg，0.23mmol)，得到42.5mg(38％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.30(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，1.56-1.64(2H，m)，2.44-2.50(1H，m)，3.02(3H，s)，5.04-5.13(1H，m)，5.92(1H，d，J＝7.4Hz)，6.60(1H，s)，7.00-7.33(7H，m)，7.51(1H，t，J＝8.9Hz)。MS(ESI)：m/z 419(M+H)+。
实施例9
2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙 基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00842
9A)N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
将3-氨基-6-氯-2-甲基吡啶(2.0g，14.0mmol)与甲烷磺酰氯(1.92g，16.8mmol)在吡啶(40ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂后，所得粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到1.70g(55％收率)标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.47(3H，s)，3.05(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，9.47(1H，s)。MS(ESI)：m/z 221(M+H)+。
9B)N-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向适合于微波使用的试管中装入实施例9A化合物(1.66g，7.52mmol)、氰化锌(1.11g，9.45mmol)与四(三苯膦)钯(0)(872mg，0.754mmol)的DMF(14.1ml)溶液。使混合物受到100℃微波照射，同时搅拌30分钟。然后将混合物用甲苯/EtOAc(1∶10)稀释，滤出沉淀。将有机层用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中蒸发有机层，得到粗产物，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到标题化合物(835mg，53％)，为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.50(3H，s)，3.15(3H，s)，7.85(2H，s)，9.81(1H，s)。
MS(ESI)：m/z 212(M+H)+。
9C)N-(6-乙酰基-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
在0℃下，向实施例9B化合物(423mg，2.0mmol)的THF(9.9ml)溶液中滴加溴化甲基镁(6.7ml，6.0mmol)的二乙醚溶液，同时搅拌。在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰冷的水(10ml)中，用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，浓缩，得到深红色固体，将其从EtOAc-己烷中分离，得到246mg(54％收率)标题化合物，为微红色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(3H，s)，2.59(3H，s)，3.13(3H，s)，7.80-7.89(2H，m)，9.68(1H，s)。MS(ESI)：m/z 229(M+H)+。
9D)N-[2-甲基-6-((1R)-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)吡啶-3-基] 甲烷磺酰胺
在室温N2下，向实施例9C化合物(959mg，4.20mmol)、(1R)-1-苯乙胺(611mg，5.04mmol)与三乙胺(2.34ml，16.8mmol)的DCM(30ml)溶液中加入氯化钛(IV)(495mg，2.61mmol)的DCM(5ml)溶液。在相同温度下搅拌17小时后，蒸发减少反应体积至一半的程度(ca.20m)。将混合物用EtOH(40ml)稀释，然后在H2压力(4.3kg/cm2)下、在室温下经过阮内镍氢化。搅拌5小时后，通过C盐垫过滤反应混合物，用DCM洗涤。浓缩滤液，残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用丙酮/己烷(1∶1)洗脱，得到0.67g(48％收率)标题化合物，为黄色粘性的油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.25(6H，m)，2.45(3H，s)，3.02(3H，s)，3.26-3.48(2H，m)，7.13-7.37(6H，m)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 334(M+H)+。
9E)N-{6-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基吡啶-3-基}甲烷磺酰胺盐酸盐
在室温N2下，向实施例9D化合物(0.82g，2.46mmol)的EtOH(25ml)溶液加入10％Pd-C(0.32g)和甲酸铵(6.20g，98mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，通过C盐垫过滤。将滤液用10％HCl-MeOH处理，然后浓缩，从MeOH-乙醚中分离产物，得到0.54g(83％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.56(3H，s)，3.06(3H，s)，4.38-4.54(1H，m)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(2H，br.s.)，9.50(1H，s)。
MS(ESI)：m/z 230(M+H)+。
9F)2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙 基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
使用实施例13D化合物(99.2mg，0.346mmol)和实施例9E化合物(92.1mg，0.35mmol)进行实施例13C所述程序，得到固体，从DCM-己烷中分离，得到50.9mg(30％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.18-1.47(8H，m)，1.54(6H，s)，1.94-2.10(1H，m)，2.49(3H，s)，3.01(3H，s)，4.84-5.01(1H，m)，7.13-7.23(1H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.53-8.71(1H，m)，9.27(1H，s)。
MS(ESI)：m/z 498(M+H)+。
实施例10
2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
10A)6-叔丁基吡啶-3-基-三氟甲烷磺酸酯
在与实施例2F所述相同的程序中，向6-叔丁基吡啶-3-醇(6.51g，43.1mmol，Journal of Chemical Research，Synopses，1978，7，246)的吡啶(50ml)与DCM(80ml)溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(14.6g，51.7mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(53mg，0.43mmol)，得到10.8g(89％收率)标题化合物，为淡黄色油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.38(9H，s)，7.44(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)。
10B)2-叔丁基-5-异丙烯基吡啶
将实施例10A化合物(10.8g，38.2mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(5.66g，38.2mmol，Org.Lett.2002，4，107)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.56g，1.91mmol)与三乙胺(5.32ml，38.2mmol)在正丙醇(400ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时，然后在90℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，全部用己烷萃取。浓缩萃取液，残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯＝30/1洗脱，得到标题化合物(5.96g 89％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.37(9H，s)，2.15(3H，s)，5.12(1H，s)，5.39(1H，s)，7.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)8.68(1H，d，J＝2.0Hz)。
10C)2-(6-叔丁基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯
向2-叔丁基-5-异丙烯基吡啶(5.96g，34mmol)、Co(TPP)(0.69g，1.0mmol)与1-甲基-1H-咪唑(8.37g，102mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(5.4g，48mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌1小时。然后蒸发溶剂，经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从己烷至己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到标题化合物(3.51g，39％，反式)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，1.37-1.50(2H，m)，1.53(3H，s)，1.93(1H，dd，J＝5.9，8.6Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.51(1H，dt，J＝2.5Hz)。MS(ESI)：m/z 248(M+H)+。
10D)2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基环丙烷甲酸
向实施例10C化合物(3.51g，13.4mmol)的THF(25ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(14ml)和MeOH(25ml)，将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将碱性混合物用二乙醚洗涤，分离水层，用2MHCl水溶液中和至pH 5～6，全部用乙酸乙酯萃取，继之以蒸发，得到3.22g(quant.)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.37(9H，s)，1.45-1.60(2H，m)，1.60(3H，s)，1.96-2.01(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，8.58(1H，d，J＝2.2Hz)。
MS(ESI)m/z 232(M-H)-。
10E)2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在与实施例1所述相同的程序中，向实施例10D化合物(17mg，0.073mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入EDC(21mg，0.12mmol)、HOBt(12mg，0.080mmol)、三乙胺(0.031ml)和实施例2D胺化合物(19mg，0.073mmol)，得到非对映体产物的混合物(1∶1)标题化合物(19mg，59％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32-1.73(18H，m)，2.32(3H，s)，3.03(3H，s)，5.07-5.16(1H，m)，5.82-5.86(1H，m)，6.10(1H，brs)，7.18-7.30(3H，m)，7.40-7.49(2H，m)，8.50(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS(ESI)：m/z 444(M+H)+。
实施例11
2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺·单盐酸盐
Figure S2006800127684D00891
11A) 2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基环丙烷甲酸
借助Daicel Chiralpak AD-H(20×250mm)分离外消旋的2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基环丙烷甲酸，用正己烷/EtOH/TFA/二乙胺＝95/5/0.05/0.05洗脱，柱温为40℃。得到标题化合物，为后面的级分(保留时间为2.9min)。
11B)2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例11A化合物(600mg，2.57mmol)的DMF(10ml)溶液中加入EDC(739mg，3.86mmol)、HOBt(433mg，2.83mmol)、三乙胺(1.07ml)和实施例2D的胺(681mg，2.57mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，全部用EtOAc/己烷＝3/1萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到878mg(77％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δppm 1.35(9H，s)，1.35-1.39(1H，m)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.55(1H，m)，1.55(3H s)，1.65-1.69(1H，m)，2.32(3H，s)，3.02(3H，s)，5.07-5.16(1H，m)，5.97(1H，d，J＝7.3Hz)，6.22(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.46(2H，m)，8.50(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS(ESI)：m/z 444(M+H)+。
11C)2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺单盐酸盐
将实施例11B化合物(878mg)的10％HCl-MeOH(15ml)溶液在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩混合物，用二异丙醚稀释。过滤所得沉淀，用二异丙醚洗涤，得到1.0g(100％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSOd-6，300MHz)：δppm 1.30-1.50(2H，m)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(9H，s)，1.46(3H，s)，2.05-2.15(1H，m)，2.29(3H，s)，2.96(3H，s)，4.90-4.94(1H，m)，7.13-7.23(3H，m)，7.80-7.85(1H，m)，8.18-8.24(1H，m)，8.55-8.68(2H，m)，9.02(1H，s)，
MS(ESI)：m/z 444(M+H)+。
[α]D＝+88.2(c＝0.48，甲醇，池温＝21.0℃)
实施例12
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[6- (三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00901
12A)5-异丙烯基-2-(三氟甲基)吡啶
在与实施例10B所述相同的程序中处理5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(452mg，2.0mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(355mg，2.4mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(82mg，0.1mmol)与三乙胺(0.28ml，2.0mmol)在正丙醇(20ml)中的混合物。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(20/1)洗脱，得到219mg(59％收率)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 2.20(3H，s)，5.32(1H，s)，5.52(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，8.83(1H，s)。
12B)2-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H所述相同的程序中，向5-异丙烯基-2-(三氟甲基)吡啶(219mg，1.17mmol)、Co(TPP)(26mg，0.039mmol)与1-甲基-1H-咪唑(320mg，3.9mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(208mg，1.8mmol)。粗残余物(201mg，63％收率标题化合物，为黑色的油)无需纯化即可用于进一步反应。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.31(3H，t，J＝6.9Hz)，1.25-1.60(5H，m)，1.96-2.05(1H，m)，4.15-4.27(2H，m)，7.58-7.80(2H，m)，8.65-8.70(1H，m)。
MS(ESI)：m/z 274(M+H)+。
12C)2-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸
使用实施例12B化合物(201mg，0.736mmol)的THF(4ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(1ml)和MeOH(5ml)进行实施例2I所述程序，得到63mg(35％收率，反式)标题化合物，为褐色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.53(3H，s)，1.50-1.62(2H，m)，1.98-2.07(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76-7.82(1H，m)，8.68-8.71(1H，m)，
MS(ESI)：m/z 246(M+H)+。
12D) 2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
使用实施例12C化合物(62mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液、EDC(73mg，0.38mmol)、HOBt(43mg，0.278mmol)、三乙胺(0.106ml)和实施例2D化合物(67mg，0.253mmol)进行实施例1所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到31mg(27％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.41-1.80(8H，m)，2.30-2.40(4H，m)，3.01-3.08(3H，m)，5.08-5.20(1H，m)，5.90-5.95(1H，m)，6.17-6.19(1H，m)，7.14-7.22(2H，m)，，7.38-7.54(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.72(1H，s)。MS(ESI)＝m/z 456(M+H)+。
实施例13
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[6- (三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
13A)1-异丙烯基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯
使用4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基三氟甲烷磺酸酯(13.3g，40mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(7.0g，47.6mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.6g，1.98mmol)与三乙胺(5.5ml，40mmol)在正丙醇(400ml)中的混合物进行实施例10B所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(100/1)洗脱，得到6.32g(70％收率)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.58(6H，s)，2.16(3H，s)，5.10(1H，s)，5.40(1H，s)，7.47(4H，s)。
13B)2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸乙 酯
使用实施例13A化合物(6.32g，27.7mmol)、Co(TPP)(558mg，0.83mmol)与1-甲基-1H-咪唑(6.82g，83mmol)、重氮乙酸乙酯(4.42g，38.8mmol)的甲苯(50ml)溶液进行实施例2H所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱法柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(50/1)洗脱，得到6.75g(78％收率，反式)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.48(2H，m)1.53(3H，s)，1.57(6H，s)，1.96(1H，dd，J＝5.9，8.7Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)。
13C)2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸
使用实施例13B化合物(6.75g，21.5mmol)的THF(50ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(22ml)和MeOH(50ml)进行实施例2I所述程序，得到5.16g(84％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.48-1.57(2H，m)，1.57(6H，s)，1.59(3H，s)，1.99(1H，dd，J＝5.3，7.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 285(M+H)-。
13D) 2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸
借助Daicel Chiralpak OJ-H(20×250mm)分离外消旋的2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸，用含0.1％TFA的正己烷/EtOH(98/2)洗脱，在柱温为40℃的条件下。得到标题化合物，为后面的级分(保留时间为12分钟)。
13E)2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
在室温N2下，向实施例13D化合物(100mg，0.33mmol)的DCM(3ml)溶液中加入草酰氯(0.087ml，1.0mmol)和DMF(一滴)。搅拌1小时后，蒸发所得溶液，将残余物用甲苯溶解，继之以蒸发。将所得产物溶于无水二氯甲烷(3ml)，在室温下加入到实施例9E化合物(94mg，0.33mmol)的吡啶(3ml)溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/2)洗脱，得到47mg(29％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.22-1.70(13H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.57(3H，s)，3.04(3H，s)，5.13-5.22(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.39-7.52(3H，m)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)。MS(ESI)：m/z 498(M+H)+。
实施例14
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2- 基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00931
14A)2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
向1-异丙烯基-4-(三氟甲基)苯(4.93g，26.5mmol)[Tetrahedron(2003)，59(17)，2999-3002]、Co(TPP)(534g，0.795mmol)与1-甲基-1H-咪唑(6.53g，79.5mmol)的甲苯(50ml)溶液加入重氮乙酸乙酯(4.23g，37.0mmol)。然后按照实施例2H所述程序进行反应和后续操作。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(20/1)洗脱，得到5.92g(82％收率，反式)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.31(3H，t，J＝7.0Hz)1.40-1.54(2H，m)，1.54(3H，s)，1.95-2.00(1H，m)，4.15-4.28(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，
14B)2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(外消旋)
使用14A(5.92g，21.7mmol)的THF(30ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(22ml)和MeOH(30ml)进行实施例2I所述程序，得到5.0g(94％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 1.50-1.57(2H，m)1.60(3H，s)，2.00(1H，dd，J＝5.9，8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)：m/z 243(M+H)-。
14C)(1S，2S)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸
借助Daicel Chiralpal OJ-H(20×250mm)分离实施例14B的外消旋化合物，用正己烷/2-丙醇/TFA＝97/3/0.001洗脱，柱温为40℃。得到标题化合物，为后面的级分(保留时间为8分钟)。
[α]D＝+167.5(c＝0.59，甲醇，池温＝21.0℃)
14D) (1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶 -2-基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C化合物(159mg，0.651mmol)的DMF(6.5ml)溶液中加入HBTU(296mg，0.782mmol)、三乙胺(0.27ml，1.95mmol)和实施例9E化合物(150mg，0.651mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，全部用DCM萃取。将萃取液经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。经过制备型薄层色谱法(Merek，硅胶60 F254，1mm)纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱两次，得到白色固体，从己烷-DCM中分离，得到标题化合物(138mg，46％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300M Hz)δppm 1.39(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.61(4H，m)，1.81(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，2.57(3H，s)，3.05(3H，s)，5.09-5.24(1H，m)，6.24(1H，br.s.)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.1 5(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)  MS(ESI)：m/z 456(M+H)+，454(M-H)-。
实施例15
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}- 乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00951
向实施例14C化合物(262mg，1.07mmol)、三乙胺(0.472ml)与HBTU(514mg，1.36mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例2D的胺(328mg，1.24mmol)。然后按照实施例14D所述程序进行反应和后续操作。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到481mg(99％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.57(2H，m)，1.59(3H，s)1.68-1.72(1H，m)，2.31(3H，s)，3.01(3H，s)，5.05-5.21(1H，m)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.21(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：m/z455(M+H)+。
[α]D＝+104.3(c＝0.42，甲醇，池温＝21.0℃)
实施例16
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00952
16A)1-异丙烯基-4-(三氟甲氧基)苯
在0℃下，向经过搅拌的60％氢化钠(1.96g，49mmol)的悬浮液中滴加DMSO(20ml)，将混合物在80℃下搅拌30分钟。冷却混合物至0℃后，在0℃下滴加溴化甲基三苯基(17.5g，49mmol)的DMSO(60ml)溶液，在环境温度下搅拌45分钟。然后在环境温度下向这种混合物中滴加1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(5g，24.5mmol)，在环境温度下搅拌1小时。用少量丙酮淬灭反应，用己烷和水稀释。过滤所得沉淀，分离有机层。蒸发溶剂后，将残余物用己烷洗涤，在真空中浓缩，得到5.1g(quant.)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 2.15(3H，s)，5.10-5.15(1H，m)，5.36(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44-7.52(2H，m)，
16B)2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H所述相同的程序中，向实施例16A化合物(5.0g，24.5mmol)、Co(TPP)(494mg，0.735mmol)与1-甲基-1H-咪唑(6.0g，73.5mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(3.91g，34.3mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(20/1)洗脱，继之以己烷洗脱，在～10℃下放置2小时。然后过滤，蒸发滤液，得到4.25g(60％收率，反式)标题化合物，为紫色的油。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 1.30(3H，t，J＝6.1Hz)1.37-1.48(2H，m)，1.52(3H，s)，1.95(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，4.15-4.26(2H，m)，7.14(2H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.35(2H，m)，
16C)2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酸(外消旋)
使用实施例16B化合物(4.25g，14.7mmol)的THF(20ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(15ml)和MeOH(20ml)进行实施例2I所述程序，得到3.82g(quant.)标题化合物，为淡褐色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.45-1.57(2H，m)1.58(3H，s)，1.98(1H，dd，J＝6.6，8.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.37(2H，m)，
MS(ESI)：m/z 259(M+H)-。
16D)2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺
使用实施例16C化合物(100mg，0.384mmol)的DMF(4ml)溶液、HBTU(175mg，0.461mmol)、三乙胺(0.16ml)和实施例2D化合物(102mg，0.384mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到151mg(83％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 1.33-1.74(9H，m)，2.32(3H，s)，3.02(3H，s)，5.08-5.17(1H，m)，5.84-5.89(1H，m)，6.17(1H，s)，7.13-7.29(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)：m/z 471(M+H)+。
实施例17
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00971
17A)5-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-[(甲基磺酰基) 氨基]苯甲酸乙酯
向5-乙酰基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(13-2g，49mmol，PCT国际申请WO2005003084)、乙醇钛(IV)(100ml)与THF(100ml)的混合物中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.9g，49mmol，Advanced Asymmmetry)，将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后滴加到0℃的硼氢化钠(7.4g，195mmol)溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后升温至室温。用MeOH淬灭反应，搅拌30分钟。然后向混合物加入水。搅拌10分钟后，通过C盐垫过滤所得悬浮液，用EtOAc洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其装上硅胶色谱柱，用DCM与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到4.3g(23％收率)标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 1.24(9H，s)，1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，3.07(3H，s)，3.39(1H，br.s )，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，4.55(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，10.49(1H，br.s)。MS(ESI)：m/z 391[M+H]+，389[M-H]-。
17B)5-[(1R)-1-氨基乙基]-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯
向实施例17A化合物(4.3g，11mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入10％盐酸-MeOH溶液(30ml)。然后按照实施例2D所述程序处理混合物，得到3.1g(87％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，3.19(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，4.45(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(2H，br.s)，10.14(1H，br.s)。
17C)2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-{(1R)-1-[({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基) 苯基]环丙基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯
使用实施例16C化合物(100mg，0.384mmol)的DMF(4ml)溶液、HBTU(175mg，0.461mmol)、三乙胺(0.16ml)和实施例17B化合物(124mg，0.384mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到175mg(86％收率)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.35-1.76(12H，m)，3.06(3H，s)，4.39(2H，t，J＝7.3Hz)，5.11-5.40(1H，m)，5.90-5.94(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.48-7.56(1H，m)，7.69-7.76(1H，m)，7.97-8.07(1H，m)，10.45-10.54(1H，m)。MS(ESI)：m/z 529(M+H)+。
17D)2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺
在0℃下，向氢化铝锂(25mg，0.66mmol)在THF(50ml)中的混合物中加入实施例17C(175mg，0.33mmol)的溶液。在0℃下搅拌3小时后，加入氟化钾和硫酸钠十水合物。搅拌5小时后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液，得到粗残余物。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/4)洗脱，得到92mg(57％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 1.26-1.74(8H，m)，2.36-2.43(1H，m)，3.04(3H，s)，4.71-4.78(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，5.85-5.97(1H，m)，7.13-7.34(7H，m)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42-7.75(1H，m)。MS(ESI)：m/z 487(M+H)+。
实施例18
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(2，2，2- 三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D00991
按照类似于实施例8所述的程序，但是使用实施例6D的羧酸(50.0mg，0.23mmol)代替实施例1的羧酸，得到标题化合物，为白色固体(收率71％)。
1H NMR(DMSOd-6，270MHz)δppm 1.16-1.41(5H，m)，1.52(6H，s)，1.88-1.97(1H，m)，2.14-2.27(1H，m)，2.97-3.03(3H，m)，4.87-4.99(1H，m)，7.08-7.24(4H，m)，7.27-7.38 1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，8.53-8.69(1H，m)，9.54(1H，s)。MS(ESI)：m/z 487(M+H)+。
实施例19
Figure S2006800127684D00992
19a)N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三 氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺(外消旋)
进行实施例1所述程序，使用2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(外消旋)(100mg，0.434mmol)[Journal of Organic Chemistry(1997)，62(26)，9114-9122.]的DMF(2ml)溶液、EDC(125mg，0.651mmol)、HOBt(74mg，0.477mmol)、三乙胺(0.18ml)和实施例2D化合物(115mg，0.434mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，从MeOH中分离，得到20mg(10％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSOd-6，300MHz)δppm 1.32(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23-1.43(2H，m)，1.99-2.05(1H，m)，2.29(3H，s)，2.28-2.39(1H，m)，2.96(3H，s)，4.85-4.96(1H，m)，7.11-7.23(3H，m)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，8.56(1H，d，J＝8.1Hz)，9.02(1H，brs)。MS(ESI)：m/z 441(M+H)+。
19b)N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三 氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺(非对映体混合物)
在实施例19a之后，在减压下蒸发滤液，得到标题化合物(80mg，42％收率)，为非对映体产物的混合物(1∶2)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSOd-6)δ1.24-1.43(5H，m)，1.99-2.05(1H，m)，2.26-2.35(4H，m)，2.94-2.96(3H，m)，4.85-4.94(1H，m)，7.09-7.23(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.57-7.64(2H，m)，8.53-8.62(1H，m)，8.99(1H，brs)。MS(ESI)：m/z 441(M+H)+。
实施例20
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- [4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01001
20A)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基) 苯基]甲烷磺酰胺
在0℃下，向氢化铝锂(1.6g，43mmol)在THF(50ml)中的混合物中加入实施例17B化合物(4.2g，11mmol)的THF(100ml)溶液。在0℃下搅拌3小时后，加入氟化钾和硫酸钠十水合物。搅拌5小时后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液，得到3.6g(97％收率)标题化合物，为淡黄色油。
MS(ESI)：m/z 391[M+H]+，389[M-H]-。
20B)N-[4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲烷磺酰胺
向实施例20A化合物(3.6g，10mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％盐酸-MeOH溶液(30ml)，进行实施例2D所述程序，得到2.5g(87％收率)标题化合物，为黄色的油。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(3H，t，J＝6.6Hz)，3.01(3H，s)，4.36(1H，m)，4.63(2H，s)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(2H，br.s)，9.13(1H，br.s)。
MS(ESI)：m/z 243[M-H]-。
20C)N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
使用2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(160mg，0.695mmol)的DMF(2ml)溶液、EDC(200mg，1.04mmol)、HOBt(118mg，0.765mmol)、三乙胺(0.29ml)和实施例20B化合物(197mg，0.695mmol)进行实施例1所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/2)洗脱，得到44mg(14％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.30-1.72(5H，m)，2.43-2.72(2H，m)，2.97(3H，s)，4.66(2H，s)，5.02-5.06(1H，m)，6.22(1H，s)，7.12-7.27(5H，m)，7.41-7.60(4H，m)。MS(ESI)：m/z 457(M+H)+。
实施例21
(lS，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01011
使用实施例14C羧酸(112mg，0.459mmol)的DMF(4ml)溶液、HBTU(209mg，0.55mmol)、三乙胺(0.19ml)和N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐(115mg，0.459mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到124mg(61％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.38-1.42(1H，m)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.59(3H，s)，1.68-1.73(2H，m)，3.00(3H，s)，5.11-5.20(1H，m)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.52(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 441(M+H)+。
实施例22
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
Figure S2006800127684D01021
22A)2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-{(1R)-1-[({(1S，2S)-2-甲基-2-[4-(三氟 甲基)苯基]环丙基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯
使用实施例14C羧酸(80mg，0.328mmol)的DMF(3ml)溶液、HBTU(149mg，0.394mmol)、三乙胺(0.137ml)和实施例17B的胺(106mg，0.328mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到154mg(92％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 1.25-1.74(12H，m)，3.05(3H，s)，4.39(2H，t，J＝7.3Hz)，5.06-5.19(1H，m)，5.93(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.48-7.58(1H，m)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95-8.07(1H，m)，10.43-10.55(1H，m)，
MS(ESI)：m/z 513(M+H)+。
22B)(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
使用实施例22A化合物(154mg，0.30mmol)与氢化铝锂(23mg，0.60mmol)在THF(3ml)中的混合物进行实施例17D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(2/3)洗脱，得到88mg(63％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 1.35-1.40(1H，m)，1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.58(3H，s)，1.66-1.71(1H，m)，2.44(1H，t，J＝5.6Hz)，3.04(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.05-5.15(1H，m)，5.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.21(1H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，s)。MS(ESI)：m/z 471(M+H)+。
实施例23
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- 甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
使用实施例14C羧酸(98mg，0.402mmol)的DMF(4ml)溶液、HBTU(183mg，0.482mmol)、三乙胺(0.168ml)和实施例8胺化合物(108mg，0.402mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到157mg(85％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.40-1.44(1H，m)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.58(3H，s)，1.68-1.73(2H，m)，3.03(3H，s)，5.10-5.19(1H，m)，5.90(1H，d，J＝6.6Hz)，6.48(1H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，MS(ESI)：m/z 459(M+H)+。
实施例24
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01032
24A)1-异丙烯基-4-[(三氟甲基)硫基]苯
在0℃下，向经过搅拌的60％氢化钠(363mg，9.08mmol，用正己烷洗涤)悬浮液中滴加DMSO(4ml)，将混合物在80℃下搅拌30分钟。冷却至0℃后，向这种混合物滴加0℃的溴化甲基三苯基(3.24g，9.08mmol)的DMSO(12ml)溶液，在环境温度下搅拌45分钟。然后在环境温度下向这种混合物中滴加1-[4-(三氟甲基)硫基]苯基]乙酮(1g，4.54mmol)，将混合物在环境温度下搅拌1小时。用少量丙酮淬灭反应，用己烷和水稀释。过滤所得沉淀，分离有机层。蒸发溶剂后，将残余物用己烷洗涤，在真空中浓缩，得到520mg(52％收率)标题化合物，为无色的油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.44(1H，s)，5.19(1H，s)，2.16(3H，s)。
24B)2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H所述相同的程序中，向实施例24A化合物(1.23g，5.67mmol)、Co(TPP)(114mg，0.170mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.4g，17.0mmol)的甲苯(12ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(905mg，7.93mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(25/1)洗脱，得到1.3g(75％收率，反式)标题化合物，为紫色的油。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，1.41-1.52(2H，m)，1.54(3H，s)，1.97(1H，dd，J＝5.9，8.6Hz)，4.15-4.25(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)。
24C)2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酸
使用实施例24B化合物(343mg，1.12mmol)的THF(5ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(1.5ml)和MeOH(5ml)进行实施例2I所述程序，得到320mg(quant.)标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(270MHz CDCl3)δppm 1.50-1.57(2H，m)，1.60(3H，s)，2.00(1H，dd，J＝6.6，7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，
MS(ESI)：m/z 275(M+H)-。
24D) 2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酰胺
使用实施例24C羧酸(66mg，0.238mmol)、三乙胺(0.1ml)与HBTU(108mg，0.286mmol)的DMF(4ml)溶液和实施例2D化合物(63mg，0.238mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到80mg(69％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.35-1.80(9H，m)，2.31-2.38(3H，m)，3.01-3.15(3H，m)，5.07-5.22(1H，m)，5.82-5.99(1H，m)，6.17-6.25(1H，m)，7.18-7.47(5H，m)，7.56-7.65(2H，m)。
MS(ESI)：m/z 487(M+H)+。
实施例25
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- 甲基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲醚胺
Figure S2006800127684D01051
25A)2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-((1R)-1-{[(2-甲基-2-{4-[(三氟甲基) 硫基]苯基}环丙基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸乙酯
使用实施例24C羧酸(253mg，0.92mmol)、三乙胺(0.38ml)与HBTU(417mg，1.10mmol)的DMF(10ml)溶液和实施例17B的胺(310mg，0.96mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到500mg(quant.)标题化合物，为淡紫色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.36-1.68(10H，m)，1.70-1.80(2H，m)，3.05(3H，s)，4.39(2H，t，J＝7.3Hz)，5.07-5.32(1H，m)，5.96-6.05(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.48-7.70(3H，m)，7.71(1H，d，J＝9.5Hz)，7.98-8.05(1H，m)，10.44-10.55(1H，m)，
MS(ESI)：m/z 545(M+H)+。
25B)N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲 基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酰胺
使用实施例25A化合物(250mg，0.459mmol)与LiAlH4(35mg，0.918mmol)在THF(2.5ml)与二乙醚(10ml)中的混合物进行实施例17C所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1/2)洗脱，得到145mg(63％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm 1.32-1.82(8H，m)，2.50-2.64(1H，m)，3.03(3H，s)，4.73(2H，s)，5.05-5.18(1H，m)，5.96-6.05(1H，m)，7.10-7.36(4H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.78(1H，d，J＝5.1Hz)。MS(ESI)：m/z 503(M+H)+。
实施例26
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01061
26A)2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酸乙酯
向实施例24B化合物(304mg，1mmol)、偏高碘酸钠(642mg，3mmol)、四氯甲烷(2ml)与乙腈(2ml)的水(4ml)溶液中加入三氯化钌水合物(0.1mg)，将混合物在室温下搅拌16小时。用1N-HCl水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取。然后蒸发，纯化，得到标题化合物(347mg，quant.，反式)，为无色的油。
1H NMR(270MHz CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47-1.62(2H，m)，1.59(3H，s)，2.00-2.04(1H，m)，4.18-4.25(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)。
26B)2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酸
使用实施例26A化合物(336mg，1mmol)的THF(5ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(1ml)和MeOH(5ml)进行实施例10D所述程序，得到标题化合物(62mg，85％收率)，为白色固体。
1H NMR(270MHz CDCl3)δ1.57-1.65(2H，m)，1.65(3H，s)，2.03-2.09(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.6Hz)MS(ESI)m/z 307(M-H)-。
26C)2-甲基-N-((lR)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺
在与实施例14D所述相同的程序中，向实施例26B化合物(38mg，0.125mmol)的DMF(2ml)溶液中加入实施例2D化合物(33mg，0.125mmol)、三乙胺(38mg，0.375mmol)和HBTU(57mg，0.15mmol)。然后用水淬灭反应，全部用EtOAc/己烷(3∶1)萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物(64mg，99％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(270MHz CDCl3)δ1.30-1.85(9H，m)，2.32(3H，s)，3.02-3.03(3H，m)，5.10-5.16(1H，m)，5.88-5.93(1H，m)，6.15(1H，brs)，7.17-7.22(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.93-7.99(2H，m)。
MS(ESI)：m/z 519(M+H)+。
实施例27
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01071
在与实施例1所述相同的程序中，向实施例13C化合物(29mg，0.10mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入EDC(29mg，0.15mmol)、HOBt(17mg，0.11mmol)、三乙胺(0.042ml)和实施例2D化合物(30mg，0.11mmol)。然后用1N-HCI水溶液淬灭反应，全部用EtOAc/己烷(3∶1)萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶2)洗脱，得到标题化合物(14mg，29％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.89(15H，m)，2.31(3H，s)，3.00(3H，s)，5.09-5.20(1H，m)，5.88-5.97(1H，m)，6.31(1H，brs)，7.10-7.30(4H，m)，7.39-7.47(3H，m)。MS(ESI)：m/z 497(M+H)+。
实施例28
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- {4-[(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺(单一异构体)
Figure S2006800127684D01081
借助Daicel Chiralpal AS-H(20×250mm)分离实施例16D化合物的非对映体混合物，用正己烷/异丙醇/二乙胺＝80/20/0.1洗脱，柱温为40℃。得到标题化合物，为较早的级分(单一异构体；保留时间为10分钟；白色固体)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.33-1.74(9H，m)，2.32(3H，s)，3.01(3H，s)，5.08-5.17(1H，m)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.33(1H，s)，7.13-7.29(6H，m)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：m/z 471(M+H)+。
实施例29
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-{4- [(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺(非对映体混合物)
Figure S2006800127684D01082
使用实施例16C化合物(321mg，1.15mmol)的DMF(5ml)溶液、HBTU(523mg，1.38mmol)、三乙胺(0.48ml)和实施例32C化合物(300mg，1.15mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(490mg，89％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.7Hz)，1.34-1.73(9H，m)，2.66(2H，q，J＝7.7Hz)，3.02-3.03(3H，m)，5.10-5.20(1H，m)，5.83-5.90(1H，m)，6.18(1H，s)，7.14-7.47(7H，m)。
MS(ESI)：m/z 485(M+H)+。
实施例30
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基- 4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺(单一异构体)
Figure S2006800127684D01091
30A)2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇
在-78℃下，向1，3-二氟-5-甲氧基苯(7g，48.6mmol)的THF(100ml)溶液中历经30分钟滴加1.6M正丁基锂(30ml，48.6mmol)的己烷溶液，将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在-78℃下加入1，1，1-三氟丙酮(6.5g，58.3mmol)，将混合物在-78℃下搅拌2小时。在室温下搅拌另外1小时后，用水淬灭反应。全部用EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(9.7g，78％收率)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.83-1.85(3H，m)，3.94(3H，s)，6.17(1H，s)，6.49-6.60(2H，m)。
30B)2-(1-氯-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-1，3-二氟-5-甲氧基苯
将实施例30A化合物(8.7g，34.1mmol)和吡啶(26mg，0.34mmol)的亚硫酰氯(25ml)溶液在70℃下搅拌3小时。然后在真空中浓缩反应，用水淬灭。全部用己烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，得到标题化合物(8.84g，94％收率)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.24-2.29(3H，m)，3.81(3H，s)，6.44-6.54(2H，m)。
30C)1，3-二氟-5-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯
在室温下，向实施例30B化合物(8.84g，32.2mmol)的环己烷(100ml)溶液中加入1.0M三甲基铝(129ml，129mmol)的己烷溶液，将混合物在回流下搅拌4小时。然后用2N-HCl水溶液淬灭反应，全部用己烷萃取。将萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(7.93g，97％收率)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71(6H，s)，3.78(3H，s)，6.39-6.49(2H，m)。
30D)3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯酚
将实施例30C化合物(7.93g，31.2mmol)与1M三溴化硼(150ml，150mmol)的DCM溶液的混合物在室温下搅拌16小时。然后小心地用水淬灭反应，全部用EtOAc萃取。将萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(7.79g，quant.)，为褐色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.71(6H，s)，5.27(1H，brs)，6.36-6.50(2H，m)。
30E)3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基三氟甲烷磺酸酯
使用实施例30D化合物(456mg，1.9mmol)的吡啶(5ml)与DCM(10ml)溶液、三氟甲烷磺酸酐(643mg，2.28mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(2mg，0.02mmol)进行实施例2G所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与乙酸乙酯的体积混合物(9∶1)洗脱，得到标题化合物(440mg，62％收率)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.77(6H，m)，6.86-6.95(2H，m)
30F)5-乙烯基-1.3-二氟-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯
使用实施例30E化合物(440mg，1.18mmol)的DMF(5ml)溶液、乙烯基三丁基锡烷(450mg，1.42mmol)、氯化锂(500mg，11.8mmol)和双(三苯膦)氯化钯(41mg，0.059mmol)进行实施例2G所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷洗脱，得到标题化合物，为粗产物，包括乙烯基三丁基锡烷(粗829mg)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ5.66(1H，d，J＝10.6Hz)，6.05(1H，d，J＝17.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝10.6，17.8Hz)，7.14-7.22(2H，m)。
30G)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸 乙酯
使用实施例30F粗化合物(829mg)的甲苯(3ml)溶液、Co(TPP)(24mg，0.035mmol)、1-甲基-1H-咪唑(484mg，5.9mmol)和重氮乙酸乙酯(262mg，2.6mmol)进行实施例2H所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用逐渐从己烷至己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到粗标题化合物(反式)，包括乙烯基三丁基锡烷，为黑色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.88-1.93(12H，m)，2.40-2.47(1H，m)，4.14-4.20(2H，m)，6.57-6.66(2H，m)。
30H)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酸
使用实施例30G粗化合物的THF(5ml)溶液、2M氢氧化钠水溶液(2ml)和MeOH(5ml)进行实施例10D所述程序，得到标题化合物(198mg，54％收率，3步)，为白色固体。
MS(ESI)m/z 307(M-H)-。
30I)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯 基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺 (单一异构体)
使用实施例30H化合物(60mg，0.195mmol)的DMF(2ml)溶液、HBTU(89mg，0.234mmol)、三乙胺(0.082ml)和实施例2D化合物(52mg，0.195mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，用HPLC(XTerra MS C18，5um，30×50mm)分离非对映体，用乙腈/0.05％甲酸水溶液(32∶68至68∶32，后面的级分为标题化合物)洗脱，得到标题化合物(16mg，16％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.24(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.57-1.70(2H，m)，1.70-1.75(6H，m)，2.32(3H，s)，2.39-2.46(1H，m)，3.02(3H，s)，5.03-5.12(1H，m)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.21(1H，s)，6.54-6.62(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)：m/z 519(M+H)+。
实施例31
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)-2- [4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01111
31A)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}丙基)苯基]甲烷磺 酰胺
向乙醇钛(IV)(2.0ml)与N-(4-丙酰基苯基)甲烷磺酰胺(280mg，1.2mmol，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004，14(7)，1751-1755)的THF(5.0ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(149mg，1.2mmol)，将混合物在70℃下搅拌16小时。根据TLC测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后在0℃下将反应混合物滴加到硼氢化钠(185mg，4.9mmol)的THF(12ml)悬浮液中。进行实施例2C所述程序，得到标题化合物(240mg，72％)，为黄色的油。
MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
31B)N-{4-[(1R)-1-氨基丙基]苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
向实施例31A化合物(280mg，1.60mmol)的MeOH(5.0ml)溶液中加入HCl-MeOH(2.0M，5.0ml)和1，4-二烷(5.0ml)。进行与实施例2D所述相同的程序，得到标题化合物(180mg，89％)，为白色固体。
MS(ESI)m/z 227(M-H)-。
31C)(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙 基)-2-[4(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C化合物(40mg，0.15mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入HBTU(68mg，0.18mmol)、三乙胺(0.1ml)和实施例31B化合物(40mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(40mg，22％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(2H，d，J＝7.3Hz)，1.43(3H，s)，1.60-1.70(2H，m)，2.01(1H，t，J＝7.3Hz)，2.95(3H，s)，4.73(1H，q，J＝7.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)，9.68(1H，brs)。
MS(ES))m/z 513(M+H)+，511(M-H)-。
实施例32
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01131
32A)N-(4-乙酰基-2-乙基苯基)甲烷磺酰胺
在0℃下，向2-氨基-1-乙基苯(购自TCI，12.1g，100mmol)的吡啶(8.5ml)与DCM(20ml)溶液中历经10分钟滴加甲烷磺酰氯(7.74ml，11.4g，105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，小心向反应混合物中加入三氯化铝(33.3g，250mmol)。然后历经15分钟滴加乙酰氯(11ml，12g，150mmol)。将反应混合物用甲苯(50ml)稀释，倒入2M HCl水溶液(100ml)中，在0℃下搅拌。过滤沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(18g，75％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.3Hz)，3.09(3H，s)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(2H，m)，9.36(1H，s)。MS(ESI)m/z 243(M+H)+，241(M-H)-。
32B)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-乙基苯基] 甲烷磺酰胺
向乙醇钛(IV)(20ml)与实施例32A化合物(2.4g，10mmol)的THF(20ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.2g，10mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。根据LC-MS测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后在0℃下将反应混合物滴加到硼氢化钠(1.5g，24mmol)的THF(20ml)悬浮液中。进行与实施例2C所述相同的程序，得到标题化合物(1.35g，48％)，为黄色的油。
MS(ESI)m/z 347(M+H)+，345(M-H)-。
32C)N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
向实施例32B化合物(1.65g，4.76mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入HCl-MeOH(2.0M，30ml)。进行与实施例2D所述相同的程序，得到标题化合物(1.2g，90％)，为白色固体。MS(ESI)m/z 241(M-H)-。
32D)(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C化合物(50mg，0.21mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入HBTU(93mg，0.25mmol)、三乙胺(0.1ml)和实施例32C化合物(57mg，0.21mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(67mg，70％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.35(5H，m)，1.45(3H，s)，2.01(1H，t，J＝7.3Hz)，2.69(2H，q，J＝7.3Hz)，2.96(3H，s)，4.95(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.21(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，8.63(1H，d，J＝8.1Hz)，9.04(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 467(M+H)+，469(M-H)-。
实施例33
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4- (三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01141
33A)反式-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸
利用DAICEL CHIRALCEL OJ-H分离外消旋标题化合物(4.0g)[Journal of Organic Chemistry，vol.62(No.26)9114-9122(1997)](柱大小：2×25cm，流动相：己烷/2-丙醇/TFA＝97/3/0.1，柱温：40℃，流速：20ml/min，检测：230nm，运行时间：13.5分钟，保留时间：8分钟和10分钟)。收集后面的级分，为白色固体(1.81g)。
[α]D＝+246.4(c＝0.46，甲醇，池温＝21.0℃)
33B)N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三 氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例33A化合物(50mg，0.22mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入HBTU(99mg，0.26mmol)、三乙胺(0.1ml)和实施例32C胺化合物(60mg，0.22mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。进行与实施例14D相同的程序，得到标题化合物(69mg，70％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.41(2H，m)，1.33(2H，d，J＝7.3Hz)，1.99-2.05(1H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.3Hz)，2.95(3H，s)，4.91(1H，m)，7.11(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，8.60(1H，d，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z 455(M+H)+，453(M-H)-。
实施例34
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}- 丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01151
34A)N-(2-甲基-4-丙酰基苯基)甲烷磺酰胺
在0℃下，向2-甲基苯胺(2.2g，20mmol，购自TCI)的吡啶(1.7ml.1.7g，21.4mmol)与DCM(85ml)溶液中历经10分钟滴加甲烷磺酰氯(1.6ml，2.3g，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，小心向反应混合物中加入三氯化铝(6.8g，51mmol)。然后历经15分钟滴加乙酰氯(1.9g，20mmol)。将反应混合物用甲苯(25ml)稀释，倒入2M HCl水溶液(500ml)，在0℃下搅拌。过滤沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(2.1g，43％)，为黄色固体。
MS(ESI)m/z 240(M+H)+，242(M-H)-。
34B)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}丙基)-2-甲基苯基] 甲烷磺酰胺
向乙醇钛(IV)(20ml)与实施例34A化合物(1.5g，6.2mmol)的THF(20ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(753mg，6.2mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。根据LC-MS测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后在0℃下滴加到硼氢化钠(941mg，25mmol)的THF(20ml)悬浮液中。进行与实施例2C所述相同的程序，得到标题化合物(1.13g，53％)，为黄色的油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(9H，s)，1.73-1-78(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.32(3H，s)，3.03(3H，d，J＝3.0Hz)，3.35(1H，m)，4.20(1H，m)，6.36(1H，brs)，7.17(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝3.0，8.8Hz)。MS(ESI)m/z 347(M+H)+，345(M-H)-。
34C)N-{4-[(1R)-1-氨基丙基]-2-甲基苯基}甲烷磺酰胺
向实施例34B化合物(1.13g，3.3mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入HCl-MeOH(2.0M，20ml)。进行与实施例2D所述相同的程序，得到标题化合物(610mg，67％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1-72-1.96(2H，m)，2.31(3H，s)，2.99(3H，s)，4.06(1H，m)，7.28-7.35(3H，m)，8.53(3H，brs)。
MS(ESI)m/z 242(M-H)-。
34D)(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C化合物(55mg，0.23mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入HBTU(102mg，0.27mmol)、三乙胺(0.1ml)和实施例34C化合物(63mg，0.23mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(70mg，60％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.6Hz)，1.32(2H，d，J＝6.6Hz)，1.59-1.70(2H，m)，2.02(1H，t，J＝6.6Hz)，2.28(3H，s)，2.94(3H，s)，4.72(1H，m)，7.10-7.22(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)，9.05(1H，brs)。MS(ESI)m/z 469(M+H)+，467(M-H)-。
实施例35
N-((1R)-1-{6-乙基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-甲基- 2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
35A)6-氯-2-乙基吡啶-3-基胺
在室温下，向3-氨基-2，6-二氯吡啶(8.1g，50mmol，购自TCI)的1，4-二烷(248ml)溶液，加入四(三苯膦)钯(0)(920mg，0.80mmol)和三乙基铝(52mmol，0.94M己烷溶液)，将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却后用2M HCl水溶液淬灭混合物，然后分离水相和有机相。水相用EtOAc萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，得到标题化合物(2.73g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(2H，q，J＝7.3Hz)，5.24(2H，brs.)，6.97(2H，s)。MS(ESI)m/z 157(M+H)+。
35B)N-(6-氯-2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
在室温下，向实施例35A化合物(4.76g，30.4mmol)的DCM(122ml)溶液，加入吡啶(2.88g，36.5mmol)和甲烷磺酰氯(3.83g，33.4mmol)。16小时后加入另外的甲烷磺酰氯(0.37g，3.2mmol)，将反应混合物搅拌5小时。再加入另外的甲烷磺酰氯(0.37g，3.2mmol)。95小时后，将混合物用盐水洗涤，然后分离有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物(5.55g，78％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.3Hz)，3.05(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，9.45(1H，s)。MS(ESI)m/z 235(M+H)+，233(M-H)-。
35C)N-(6-氰基-2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向适合于微波用途的试管中装入实施例35B化合物(3.54g，15mmol)、氰化锌(2.19g，19mmol)与四(三苯膦)钯(0)(1.73g，1.5mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(15ml)溶液。进行与实施例9B所述相同的程序，得到标题化合物(3.18g，quant)，为淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 226(M+H)+，224(M-H)-.
35D)N-(6-乙酰基-2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
在0℃下，向实施例35C化合物(1.1g，4.9mmol)的THF(20ml)溶液中滴加溴化甲基镁(18ml，14.7mmol)的THF溶液，同时搅拌。进行与实施例9C所述相同的程序，得到标题化合物(720mg，61％收率)，为褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.3Hz)，3.11(3H，s)，6.57(1H，brs)，7.93(2H，d，J＝2.0Hz)。MS(ESI)m/z 243(M+H)+，241(M-H)-。
35E)N-[6-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-乙基吡啶 -3-基]甲烷磺酰胺
在氮气氛下，向乙醇钛(IV)(6.0ml)与实施例35D化合物(330mg，1.3mmol)的THF(6.0ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(157mg，1.3mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。根据TLC测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后在0℃下滴加到硼氢化钠(197mg，5.2mmol)的THF(12ml)悬浮液中。进行与实施例2C所述相同的程序，得到标题化合物(280mg，62％)，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.30(3H，s，J＝7.3Hz)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.3Hz)，3.00(3H，s)，4.58(1H，m)，5.21(1H，m)，6.73(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS(ESI)m/z 348(M+H)+，346(M-H)-。
35F)N-{6-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基吡啶-3-基}甲烷磺酰胺盐酸盐
向实施例35E化合物(280mg，0.81mmol)的MeOH(5.0ml)溶液中加入HCl-MeOH(2.0M，5.0ml)。进行与实施例2D所述相同的程序，得到标题化合物(170mg，54％)，为黄色固体。
MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
35G)N-((1R)-1-{6-乙基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2- 甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例13D化合物(82mg，0.29mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入HBTU(133mg，0.35mmol)、三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和实施例35F化合物(70mg，0.29mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(33mg，22％收率)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，s，J＝7.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(2H，m)1.55(3H，s)，1.57(6H，s)，1.79(1H，m)，2.85(2H，q，J＝7.9Hz)，3.04(3H，s)，5.18(1H，m)，6.97(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 429(M+H)+512，(M-H)-510
实施例36
2-[4-叔丁基-3-氟苯基]-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01191
向实施例20B化合物(40mg，0.14mmol)的DMF(2ml)溶液中加入实施例2I化合物(33mg，0.14mmol)、EDC(40mg)和DMAP(0.5mg，0.004mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时，然后在EtOAc与水之间分配。进行与实施例1所述相同的程序，得到标题化合物(32mg，49％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.14(1H，m)，1.34(9H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48-1.52(1H，m)，1.59-1.65(1H，m)，1.88(1H，brs)，2.36-2.45(1H，m)，2.99(3H，s)，4.66(2H，s)，4.95-5.04(1H，m)，6.43(1H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.2，13.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.15-7.27(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，s)。MS(ESI)m/z 463[M+H]+.461[M-H]-。
实施例37
2-甲基-N-((1R)-1-{4-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)- 2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01201
在室温下，向实施例9E化合物与实施例13D化合物(124mg，0.434mmol)的DMC(4.3ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml，132mg，1.30mmol)和HBTU(198mg，0.521mmol)。2小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用盐水洗涤。分离水层，经硫酸镁干燥，浓缩。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(97.7mg，45％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.36(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.64(10H，m)，1.80(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，2.38(3H，s)，3.08(3H，s)，5.08-5.24(1H，m)，6.33(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，8.51(1H，s)。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+，496(M-H)-。
实施例38
2-[4-叔丁基-3，5-二氟苯基]-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01202
38A)4-叔丁基-3，5-二氟苯酚
将3，5-二氟苯酚(TCI，14g，107mmol)、叔丁基甲基醚(12.8ml，108mmol)与氯化锆(IV)(25g，107mmol)的混合物在55℃下搅拌12小时，继之以加入叔丁基甲基醚(6.4ml，54mmol)。另外注射叔丁基甲基醚(6.4ml，54mmol)，重复8次，以24小时为间隔，然后用饱和氯化铵水溶液和2M HCl水溶液淬灭反应。全部用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发有机层，得到粗残余物，经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从只有己烷至己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(10.8g，54％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.42(9H，t，J＝2.3Hz)，5.16(1H，brs)，6.26-6.37(2H，m)。
MS(ESI)m/z 185(M-H)-。
38B)4-叔丁基-3.5-二氟苯基三氟甲烷磺酸酯
向实施例38A化合物(5.0g，26.9mmol)的吡啶(30ml)与DCM(44ml)溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(11.4g，54mmol)和4-二甲氨基吡啶(55mg，0.4mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。用水淬灭后，全部用己烷萃取，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(6.6g，77％)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)δ2.57(300MHz，9H，t，J＝2.6Hz)，6.76-6.86(2H，m)
38C)2-叔丁基-5-乙烯基-1，3-二氟苯
向实施例38B化合物(6.5g，20.4mmol)的DMF(230ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡烷(13.0g，40.8mmol)、氯化锂(18.7g，204mmol)和双(三苯膦)氯化钯(716mg，1.02mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。用水淬灭反应，全部用己烷萃取。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物(4.0g，99％)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45-1.46(9H，m)，5.30(1H，d，J＝10.6Hz)，5.71(1H，d，J＝17.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝17.5，10.9Hz)，6.79-6.89(2H，m)。
38D)2-[4-叔丁基-3，5-二氟苯基]环丙烷甲酸
向实施例38C化合物(4.0g，20.4mmol)、Co(TPP)(411mg，0.61mmol)与1-甲基-1H-咪唑(5.0g，61.2mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(3.5g，30.6mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从己烷至己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯(4.4g，76％，反式)。向2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯(4.4g，15.5mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(30ml)和MeOH(30ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，萃取水层，然后用2M HCl水溶液酸化，全部用EtOAc萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(3.48g，88％)，为白色固体。
MS(ESI)m/z 253(M-H)-。
38E)2-[4-叔丁基-3，5-二氟苯基]-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基] 苯基-}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例21胺化合物(200mg，0.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例38D化合物(203mg，0.8mmol)、HBTU(394mg，1.0mmol)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应，全部用EtOAc萃取。然后蒸发，经过HPLC纯化(所用柱子为MS C 30×50mm，条件为乙腈/0.01％氨水，用32至68洗脱)，得到标题化合物(81mg，22％)，为白色固体。所需产物的级分时间为4.61分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.48(14H，m)，1.90-1.96(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.96(3H，s)，4.86-4.95(1H，m)，6.82(2H，d，J＝12.5Hz)，7.15-7.28(4H，m)，8.53(1H，d，J＝7.3Hz)，9.69(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 449(M-H)-，451(M+H)+。
实施例39
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01221
向实施例2D化合物(200mg，0.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例38D化合物(192mg，0.8mmol)、HBTU(375mg，1.0mmol)和三乙胺(0.32ml，2.3mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(105mg，30％)。所需产物的级分时间为4.8分钟。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.51(14H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.15-2.37(4H，m)，2.96(3H，s)，4.81-4.97(1H，m)，6.82(2H，d，J＝11.9Hz)，7.11-7.24(3H，m)，8.53(1H，d，J＝7.3Hz)，9.04(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 463(M-H)-，465(M+H)+。
实施例40
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01231
向实施例8胺化合物(210mg，0.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例38D化合物(200mg，0.8mmol)、HBTU(394mg，1.0mmol)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，但是采用乙腈/0.05％甲酸水溶液32至68的HPLC条件，得到标题化合物(33mg，9％)标题化合物4.7分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.50(14H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.18-2.30(1H，m)，3.00(3H，s)，4.86-4.99(1H，m)，6.82(2H，d，J＝11.7Hz)，7.07-7.24(2H，m)，7.33(1H，t，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝8.0Hz)，9.58(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 467(M-H)-，469(M+H)+。
实施例41
(1S，2S)-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01232
41A)N-(5-氟-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
在室温下，向2-氟-5-甲基苯胺(购自ACROS，3.5g，28mmol)的吡啶(20ml)与DCM(40ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(购自WAKO，4.3ml，56mmol)，将混合物搅拌20小时。用2M氢氧化钠水溶液淬灭反应，分离水层，用DCM洗涤。将该层冷却至0℃，用2M HCl水溶液酸化至pH 2.0。收集沉淀，在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(5.1g，90％)。MS(ESI)m/z 202(M-H)-
41B)N-(4-乙酰基-5-氟-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
在室温下，向三氯化铝(WAKO，4.9g，36.9mmol)的DCM(45ml)悬浮液中缓慢加入乙酰氯(购自WAKO，1.9g，24.6mmol)，将混合物搅拌20分钟，然后向混合物中加入实施例41A化合物(2.5g，12.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，将反应在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入冰水中，全部用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物(1.4g，46％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.24-2.31(3H，m)，2.54(3H，d，J＝4.6Hz)，3.15(3H，s)，7.27(1H，d，J＝13.2Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，9.54(1H，brs)。
41C)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-5-氟-2-甲基 苯基]甲烷磺酰胺
在氮气氛下，向实施例41B化合物(1.4g，5.5mmol)与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰基酰胺(1.0g，8.26mmol)的THF(5ml)溶液中加入乙醇钛(IV)(5.0ml，21.9mmol)，使混合物受到70℃微波照射，搅拌2.5小时。用LC-MS(MS(ESI)m/z 347(M-H)-，349(M+H)+)确认亚胺生成后，将混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(707mg，18.7mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。使反应混合物在水与乙醇之间分配，然后将混合物在室温下搅拌1小时。通过C盐垫过滤混合物，蒸发滤液，在真空中浓缩，得到标题化合物(1.9g，99％)。
MS(ESI)m/z 349(M-H)-，351(M+H)+
41D)N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氟-2-甲基苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
向实施例41C化合物(1.9g，5.5mmol)中加入HCl-MeOH(2.0M，15.0ml)和1，4-二烷(15.0ml)。进行与实施例2D所述相同的程序，得到标题化合物(1.2g，74％)，为白色固体。
MS(ESI)m/z 245(M-H)-。
41E)(1S，2S)-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例41D化合物(115mg，0.4mmol)的DMF(8ml)溶液中加入实施例14C化合物(100mg，0.4mmol)、HBTU(202mg，0.5mmol)和三乙胺(0.2ml，1.2mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(54mg，28％)。所需产物的级分时间为4.0分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.37(5H，m)，1.44(3H，s)，1.98-2.07(1H，m)，2.25(3H，s)，3.01(3H，s)，5.09-5.20(1H，m)，7.07(1H，d，J＝11.0Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，9.20(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 471(M-H)-，473(M+H)+。
实施例42
N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3- 氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01251
向实施例41D化合物(129mg，0.5mmol)的DMF(8ml)溶液中加入实施例66C化合物(120mg，0.5mmol)、HBTU(227mg，0.6mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmo))，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(23mg，10％)。所需产物的级分时间为3.9分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.49(8H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.24(3H，s)，3.01(3H，s)，5.06-5.20(1H，m)，7.07(1H，d，J＝11.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝12.5Hz)，7.72(1H，t，J＝7.7Hz)，8.68(1H，d，J＝8.1Hz)，9.22(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 489(M-H)-，491(M+H)+。
实施例43
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01261
43A)2-叔丁基-13-二氟-5-异丙烯基苯
将实施例38B化合物(2.7g，8.5mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(1.5g，10.2mmol，Org.Lett.2002，4，107)、二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)(350mg，0.4mmol)与三乙胺(1.2ml，8.5mmol)在2-丙醇(86ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发。全部用己烷萃取，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物(1.1g，63％)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，t，J＝1.8Hz)，2.08(3H，s)，5.11(1H，s)，5.38(1H，s)，6.84-6.95(2H，m)。
43B)2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基环丙烷甲酸乙酯
向实施例43A化合物(1.1g，5.3mmol)、Co(TPP)(107mg，0.16mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.31ml，16.0mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(0.9ml，8.0mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷至己烷/EtOAc(20∶1)逐渐洗脱，得到标题化合物(912mg，58％，反式)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24-1.52(17H，m)，1.85-1.94(1H，m)，4.09-4.28(2H，m)，6.64-6.78(2H，m)。
43C)2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基环丙烷甲酸
向实施例43B化合物(900mg，3.0mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)和MeOH(10ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，萃取水层，用2M HCl水溶液酸化。全部用EtOAc萃取，继之以蒸发溶剂，得到标题化合物(516mg，63％)。
MS(ESI)m/z 267(M-H)-。
43D)2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰 基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例21胺化合物(140mg，0.6mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例43C化合物(150mg，0.6mmol)、HBTU(276mg，0.7mmol)和三乙胺(0.2ml，1.7mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(70mg，27％)。所需产物的级分时间为5.1分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.62(17H，m)，1.88-2.05(1H，m)，2.95(3H，s)，4.83-5.00(1H，m)，6.93(2H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，8.56(1H，d，J＝7.3Hz)，9.66(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 463(M-H)-，465(M+H)+。
[α]D＝+95.8(c＝0.5，甲醇，池温＝21.6℃)
实施例44
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01271
向实施例2D化合物(140mg，0.5mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例43C化合物(142mg，0.5mmol)、HBTU(261mg，0.7mmol)和三甲基胺(0.2ml，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(76mg，30％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.57(17H，m)，1.89-2.04(1H，m)，2.30(3H，s)，2.96(3H，s)，4.84-4.99(1H，m)，6.93(2H，d，J＝12.5Hz)，7.08-7.32(3H，m)，8.57(1H，d，J＝7.3Hz)，9.04(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 477(M-H)-，479(M+H)+。
实施例45
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01281
向实施例8胺化合物(140mg，0.5mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例43C化合物(142mg，0.5mmol)、HBTU(261mg，0.7mmol)和三乙胺(0.2ml，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例40所述相同的程序，得到标题化合物(76mg，30％)。所需产物的级分时间为5.3分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.54(17H，m)，1.90-2.05(1H，m)，3.00(3H，s)，4.87-5.04(1H，m)，6.93(2H，d，J＝12.5Hz)，7.07-7.41(3H，m)，8.62(1H，d，J＝6.6Hz)，9.60(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 481(M-H)-，483(M+H)+。
[α]D＝+85.1(c＝0.5，甲醇，池温＝21.3℃)
实施例46
N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2-吡咯烷- 1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
46A)2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)烟酸
按照J.Med.Chem.，2005，48，71-90，将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(购自APOLLO，5.0g，22.2mmol)与吡咯烷(40ml，562mmol)的混合物在室温下搅拌24小时。然后在真空中蒸发反应混合物，得到标题化合物(5.5g，95％)。
MS(ESI)m/z 259(M-H)-，260(M+H)+
46B)2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
在0℃下，向四氢化铝锂(1.6g，42.3mmol)的THF(50ml)溶液中加入实施例46A化合物(5.5g，21.1mmol)的THF(40ml)溶液，将混合物在0℃下搅拌5分钟，继之以另外在65℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％酒石酸钠钾四水合物水溶液和EtOAc分配，将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物加入水，萃取有机层，用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(7∶1)洗脱，得到标题化合物(2.6g，51％)。MS(ESI)m/z247(M+H)+
46C)2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)烟醛
在-78℃下，向乙烷二酰二氯(2.7ml，21.1mmol)的DCM(35ml)溶液中加入二甲亚砜(2.5ml，31.8mmol)，将混合物在该温度下搅拌15分钟。然后在-78℃下向混合物缓慢加入实施例46B化合物(2.6g，10.6mmol)的DCM溶液，将混合物搅拌30分钟，继之以加入三乙胺(10ml，106mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。使反应物升温至室温，搅拌1小时。然后将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，蒸发。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.3g，51％)。
MS(ESI)m/z 245(M+H)+
46D)2-[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸
在0℃下，向溴化甲基三苯基(3.8g，10.6mmol)的THF(25ml)悬浮液中加入1.60M正丁基锂的己烷溶液(6.7ml，10.6mmol)，将反应物搅拌30分钟。然后在室温下加入实施例46C化合物(1.3g，5.3mmol)的THF(5ml)溶液，在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，蒸发。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶(1.03g，80％，反式)。向2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶(1-03g，4.3mmol)、Co(TPP)(142mg，0.2mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.22ml，14.9mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(1.0ml，8.5mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到2-[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸乙酯(1.3g，93％)。向这种化合物(1.3g，4.0mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(15ml)和MeOH(15ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，萃取水层，然后用2M HCl水溶液酸化。全部用EtOAc萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(1.1g，92％)。
MS(ESI)m/z 299(M-H)-，301(M+H)+
46E)N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2-吡 咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
在0℃下，向经过搅拌的实施例46D化合物(200mg，0.7mmol)的DCM(10ml)溶液中加入草酰氯(0.2ml，1.3mmol)和DMAP(1滴)。在室温下搅拌45分钟后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DCM(5ml)。在室温下将上述溶液加入到实施例2D化合物(195mg，0.7mmol)的吡啶(5ml)溶液中。在室温下搅拌2小时后，在真空中蒸发混合物，得到粗产物，经过HPLC纯化(MS C 30×50mm，乙腈/0.05％甲酸水溶液04至96)，得到标题化合物(81mg，24％)。所需产物的级分时间为4.4分钟。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.42(5H，m)，1.77-1.96(5H，m)，2.29(3H，s)，2.35-2.47(1H，m)，2.96(3H，s)，3.51-3.66(4H，m)，4.88-5.03(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.48(1H，J＝7.3Hz)，8.62(1H，J＝8.1Hz)，9.04(1H，brs)，为白色固体。
MS(ESI)m/z 509(M-H)-，511(M+H)+。
实施例47
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2- 吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01301
向实施例17B化合物(215mg，0.7mmol)的DMF(15ml)溶液中加入实施例46D化合物(200mg，0.7mmol)、HBTU(330mg，0.9mmol)和三乙胺(0.3ml，2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。用水淬灭反应，全部用EtOAc萃取，在真空中蒸发，得到2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-{(1R)-1-[({2-[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯(MS(ESI)m/z 567(M-H)-，569(M+H)+)。这种产物无需纯化即可用于下一反应。向氢化铝锂(300mg，7.9mmol)的THF(10ml)溶液加入上述化合物的THF(5ml)溶液，将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％酒石酸钠钾四水合物水溶液和EtOAc淬灭。将混合物在室温下搅拌2小时，用水淬灭。萃取有机层，用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。蒸发有机层，得到残余物，经过HPLC(MS C 30×50mm，乙腈/0.05％甲酸水溶液，用32至68洗脱)纯化，得到标题化合物(37mg，10％)。所需产物的级分时间为3.7分钟。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.44(5H，m)，1.75-1.97(5H，m)，2.34-2.47(1H，m)，2.97(3H，s)，3.52-3.63(4H，m)，4.61(2H，s)，4.93-5.06(1H，m)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.32(2H，m)，7.37-7.54(2H，m)，8.66(1H，d，J＝7.9Hz)。OH、NH的H不能观测。
MS(ESI)m/z 525(M-H)-，527(M-H)+。
实施例48
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4- (2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01311
向实施例17B化合物(237mg，0.7mmol)的DMF(15ml)溶液中加入实施例6D化合物(200mg，0.7mmol)、HBTU(365mg，1.0mmol)和三甲基胺(0.3ml，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。用水淬灭反应，全部用EtOAc萃取，在真空中蒸发，得到2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-{(1R)-1-[({2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯(MS(ESI)m/z 539(M-H)-，541(M+H)+)。进行与实施例47所述相同的程序，采用乙腈/0.05％甲酸水溶液4至96的HPLC条件，得到标题化合物(230mg，62％)。所需产物的级分时间为4.0分钟。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.40(5H，m)，1.53(6H，s)，1.88-2.01(2H，m)，2.18-2.30(1H，m)，2.99(3H，s)，4.62(2H，s)，4.86-5.02(1H，m)，7.09-7.29(4H，m)，7.38-7.48(3H，m)，8.59(1H，d，J＝7.9Hz)。没有观察到NH产生的信号。
MS(ESI)m/z 497(M-H)-，499(M+H)+。
实施例49
2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01321
49A)6-叔丁基-2-哌啶-1-基烟腈
将6-叔丁基-2-氯烟腈(Tetrahedron 1965，21，2453-2467，1.5g，7.7mmol)与哌啶(15ml，176mmol)的混合物在室温下搅拌20小时。然后在真空中蒸发反应混合物以除去哌啶，得到标题化合物(1.8g，98％)。
MS(ESI)m/z 244(M+H)+
49B)6-叔丁基-2-哌啶-1-基烟醛
在-78℃下，向实施例49A化合物(1.8g，7.6mmol)的二乙醚(17ml)溶液中加入0.94M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(12.1ml，11.4mmol)，使混合物升温至室温达2小时，同时搅拌。然后用10％酒石酸钠钾四水合物水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。蒸发有机层，得到残余物，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到标题化合物(1.8g，97％)。
MS(ESI)m/z 247(M+H)+
49C)6-叔丁基-2-哌啶-1-基-3-乙烯基吡啶
在0℃下，向溴化甲基三苯基(5.3g，14.8mmol)的THF(24ml)悬浮液中加入1.60M正丁基锂(9.3ml，14.8mmol)的己烷溶液，将反应物搅拌30分钟。然后在0℃下向这种混合物中加入实施例49B化合物(1.8g，7.5mmol)的THF(5ml)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.70g，93％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.31(9H，s)，1.59-1.75(6H，m)，3.13-3.24(4H，m)，5.16-5.24(1H，m)，5.56-5.67(1H，m)，6.76(1H，dd，J＝17.8，10.6Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)。
49D)2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸
向实施例49C化合物(1.7g，6.9mmol)、Co(TPP)(140mg，0.2mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.7ml，21mmol)的甲苯(15ml)溶液加入重氮乙酸乙酯(1.1ml，9.7mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(2.0g，89％，反式)。向这种化合物(1.98g，6.0mmol)的THF(6ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(6ml)和MeOH(6ml)，将混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，加入乙酸乙酯，分离水层，然后用2M HCl水溶液酸化。全部用EtOAc萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(1.4g，76％)。
MS(ESI)m/z 301(M-H)-，303(M+H)+
49E)2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲 基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在0℃下，向经过搅拌的实施例49D化合物(127mg，0.4mmol)的DCM(7ml)溶液中加入草酰氯(107mg，0.84mmol)和DMAP(1滴)。在室温下搅拌30分钟后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DCM(2ml)。在室温下将上述溶液加入到实施例2D化合物(122mg，0.5mmol)的吡啶(7ml)溶液中。在室温下搅拌2.5小时后，在真空中蒸发混合物，粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，使所得产物从己烷与乙酸乙酯共溶剂中重结晶，得到标题化合物(95mg，19％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.50(18H，m)，1.52-1.82(4H，m)，2.28(3H，m)，2.89-3.25(7H，m)，4.85-4.99(1H，m)，6.82-6.93(1H，m)，7.05-7.25(4H，m)，8.53(1H，d，J＝8.1Hz)，9.02(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 511(M-H)-，513(M+H)+
实施例50
2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-氟-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01341
在0℃下，向经过搅拌的实施例49D化合物(127mg，0.4mmol)的DCM(7ml)溶液中加入草酰氯(100mg，0.8mmol)和DMAP(1滴)。在室温下搅拌30分钟后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DCM(2ml)。在室温下将上述溶液加入到实施例8胺化合物(124mg，0.5mmol)的吡啶(8ml)溶液中。在室温下搅拌2.5小时后，在真空中蒸发混合物，经过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/EtOAc(10∶1)洗脱，使产物重结晶，得到标题化合物(60mg，28％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1 7-1.83(21H，m)，2.16-2.32(1H，m)，2.90-3.21(7H，m)，4.87-5.02(1H，m)，6.82-6.93(1H，m)，7.07-7.39(4H，m)，8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，9.53(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 515(M-H)-，517(M+H)+
实施例51
2-(6-叔丁基-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01351
51A)6-叔丁基-2-氯-3-乙烯基吡啶
在-78℃下，向6-叔丁基-2-氯烟腈(Tetrahedron 1965，21，2453-2467，1.0g，5.4mmol)的二乙醚(17ml)溶液中加入0.94M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(8.6ml，8.0mmol)，使反应历经2小时升温至室温，同时搅拌。然后用10％酒石酸钠钾四水合物水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。蒸发有机层，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到6-叔丁基-2-氯烟醛(1.0g，95％)。在0℃下向溴化甲基三苯基(5.3g，14.8mmol)的THF(24ml)悬浮液中加入1.60M正丁基锂(9.3ml，14.8mmol)的己烷溶液，将反应物搅拌30分钟。然后在0℃下向这种混合物加入6-叔丁基-2-氯烟醛(1.0g，5.2mmol)的THF(5ml)溶液，将反应物在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥。蒸发有机层，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(735mg，71％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，5.43(1H，d，J＝11.2Hz)，5.72(1H，d，J＝17.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝17.5，10.9Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)。
51B)2-(6-叔丁基-2-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯
向实施例51A化合物(365mg，1.9mmol)、Co(TPP)(38mg，0.06mmol)与1-甲基-1H-咪唑(461mg，5.6mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(300mg，2.6mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到标题化合物(440mg，84％，反式)。
MS(ESI)m/z 282(M+H)+
51C) 2-(6-叔丁基-2-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸
向实施例51B化合物(220mg，0.8mmol)的THF(3ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(3ml)和MeOH(3ml)，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。反应完成后，用EtOAc分配水层，分离水层，然后用2M HCl水溶液酸化。全部用EtOAc萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(135mg，68％)。
MS(ESI)m/z 252(M-H)-，253(M+H)+
51D)2-(6-叔丁基-2-氯吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰 基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在0℃下，向经过搅拌的实施例51C化合物(30mg，0.12mmol)的DCM(1.5ml)溶液中加入草酰氯(0.03ml，0.24mmol)和DMAP(1滴)。在室温下搅拌30分钟后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DCM(1ml)。在室温下将上述溶液加入到实施例2D化合物(35mg，0.13mmol)的吡啶(2ml)溶液中。在室温下搅拌2.5小时后，在真空中蒸发混合物，经过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EtOAc(4∶1)洗脱，使产物从己烷与EtOAc中重结晶，得到标题化合物(45mg，80％)。
MS(ESI)m/z 462(M-H)-，464(M+H)+
51E)2-(6-叔丁基-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基 -4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例51D化合物(45mg，0.01mmol)的DMSO(1.5ml)溶液中加入吡咯烷(0.5ml，7.0mmol)和氟化四丁铵(0.5ml，1.9mmol)，使混合物受到150℃微波照射5小时。全部用EtOAc萃取，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EtOAc(10∶1)洗脱，使产物从己烷与EtOAc中重结晶，得到标题化合物(13mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.78(17H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.28-2.38(3H，m)，2.52-2.65(1H，m)，2.99-3.03(3H，m)，3.40-3.72(4H，m)，5.05-5.22(1H，m)，5.92(1H，dd J＝7.3，2.9Hz)，6.24(1H，brs)，6.56(1H，dd，J＝7.3，5.9Hz)，7.09-7.24(3H，m)，7.37-7.47(1H，m)。
MS(ESI)m/z 497(M-H)-，499(M+H)+
实施例52
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01371
52A)5-溴-2-叔丁基吡啶
在-78℃下，历经30分钟向在减压下干燥4小时的氰化铜(1.79g，20mmol)的THF(40ml)悬浮液中滴加1.0M氯化叔丁基镁(40ml，40mmol)的THF溶液，将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下加入5-溴-2-碘吡啶(2.83g，10mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1小时，继之以另外在室温下搅拌16小时。然后用25％氨水溶液(40ml)淬灭反应，过滤除去沉淀，用EtOAc洗涤。合并滤液和洗液，在真空中浓缩。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到标题化合物(1.07g，50％收率)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，8.61-8.62(1H，m)。
52B)2-叔丁基-5-乙烯基吡啶
在与实施例2G所述相同的程序中，向实施例52A化合物(915mg，4.27mmol)的DMF(20ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡烷(3.14g，9.90mmol)、氯化锂(2.1g，49.5mmol)和氯化双(三苯膦)钯(173mg，0.25mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到标题化合物(766mg，quant.)，为淡黄色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，5.32(1H，d，J＝11.2Hz)，5.77(1H，d，J＝17.8Hz)，6.69(1H，dd，J＝10.6，17.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.6Hz)。
MS(ESI)：m/z 162(M+H)+。
52C)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H所述相同的程序中，向实施例52B标题化合物(766mg，4.27mmol)、Co(TPP)(85mg，0.126mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.03g，12.6mmol)的甲苯(7ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(671mg，5.88mmol)。将粗产物用2M HCl水溶液稀释，用二乙醚洗涤。分离水层，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，全部用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发溶剂，得到粗产物标题化合物(粗1.11g)，为黑色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.58-1.65(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.45-2.53(1H，m)，4.18(3H，q，J＝7.3Hz)，7.06(1H，s)，7.44(1H，s)，8.39(1H，s)。
MS(ESI)：m/z 248(M+H)+。
52D)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]环丙烷甲酸
将实施例52C粗化合物(粗1.11g)的MeOH(10ml)溶液和2M氢氧化钠水溶液(4ml)在40℃下搅拌15分钟。反应完成后，将碱性混合物用二乙醚洗涤，分离水层，用2M HCl水溶液中和至pH5～6，全部用EtOAc萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(785mg，84％收率，2步，反式)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.45(1H，m)，1.35(9H，s)，1.65-1.71(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，7.24-7.35(2H，m)，8.44(1H，s)。
MS(ESI)m/z 220(M+H)+。
52E)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基] 苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
使用实施例52D化合物(117mg，0.533mmol)的DMF(1ml)溶液、三乙胺(0.22ml)、EDC(153mg，0.80mmol)、HOBt(90mg，0.59mmol)和N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}甲烷磺酰胺HCl(143mg，0.533mmol)进行实施例10E所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(133mg，57％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.70(15H，m)，2.43-2.52(1H，m)，3.02-3.03(3H，m)，5.09-5.13(1H，m)，5.92-5.94(1H，m)，6.51(1H，brs)，7.09-7.14(2H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，8.35(1H，d，J＝11.0Hz)MS(ESI)：m/z 434(M+H)+。
实施例53
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01391
在与实施例1相同的程序中，向实施例52D化合物(252mg，1.15mmol)的DMF(1ml)溶液中加入三乙胺(0.48ml)、EDC(331mg，1.73mmol)、HOBt(194mg，1.27mmol)和实施例2D胺化合物(304mg，1.15mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(302mg，61％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.86-1.65(15H，m)，2.31-2.32(3H，m)，2.45-2.51(1H，m)，3.01-3.02(3H，m)，5.05-5.15(1H，m)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.20(1H，s)，7.18-7.25(4H，m)，7.39-7.43(1H，m)，8.35-8.37(1H，m)  MS(ESI)：m/z 430(M+H)+。
实施例54
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2- 基}乙基)-2-(4-三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
在与实施例1所述相同的程序中，向实施例14B化合物(81mg，0.33mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(0.14ml)、EDC(95mg，0.50mmol)、HOBt(56mg，0.36mmol)和实施例9E化合物(100mg，0.33mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱法柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(44mg，29％收率，白色固体)，为非对映体产物的混合物(1∶1)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.86-1.47(1H，m)，1.46-1.48(3H，m)，1.50-1.60(4H，m)，1.78-1.85(1H，m)，2.56-2.58(3H，m)，3.04-3.05(3H，m)，5.12-5.21(1H，m)，6.93-7.02(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.49(3H，m)，7.55-7.63(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)  MS(ESI)：m/z 456(M+H)+，454(M-H)-。
实施例55
2-[4-叔丁基苯基l-N-((1R)-1-{6-甲基5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶- 2-基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01401
在与实施例1相同的程序中，向实施例7A化合物(72mg，0.33mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(0.14ml)、EDC(95mg，0.50mmol)、HOBt(56mg，0.36mmol)和实施例9E胺化合物(100mg，0.33mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(单一异构体；44mg，31％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.30(1H，m)，1.31(9H，s)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52-1.71(2H，m)，2.46-2.52(1H，m)，2.56(3H，s)，3.04(3H，s)，5.08-5.17(1H，m)，6.35(1H，s)，6.96(1H，d，J＝6.6Hz)，7.06(2H，d.J＝8.1Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)：m/z 430(M+H)+
实施例56
N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2- [4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01402
在与实施例1所述相同的程序中，向2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(外消旋)(76mg，0.33mmol)[Journal of Organic Chemistry(1997)，62(26)，9114-9122.]的DMF(2ml)溶液中加入EDC(95mg，0.50mmol)、HOBt(56mg，0.36mmol)、三乙胺(0.14ml)和实施例9E胺化合物(100mg，0.33mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(13mg，9％收率，单一非对映体产物)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.79(6H，m)，2.57(3H，s)，2.55-2.63(1H，m)，3.05(3H，s)，5.10-5.18(1H，m)，6.25(1H，brs)，7.03(1H，d，J＝5.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)：m/z 442(M+H)+。
实施例57
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- [6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01411
57A)2-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸
借助Daicel Chiralpal AD-H(20×250mm)分离实施例12C的外消旋化合物，用含0.1mM三氟乙酸铵的正己烷/乙醇(96/4，v/v)洗脱，柱温为40℃。得到标题化合物，为后面的级分(保留时间为20分钟)。
57B)2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺(单一异构体)
在与实施例14D相同的程序中，向实施例57A化合物(112mg，0.46mmol)的DMF(4ml)溶液中加入HBTU(208mg，0.55mmol)、三乙胺(0.2ml)和实施例2D胺化合物(121mg，0.46mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(单一异构体；166mg，78％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.45(1H，m)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)，1.57-1.76(5H，m)，2.32(3H，s)，3.02(3H，s)，5.09-5.17(1H，m)，5.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.19(1H，s)，715-7.25(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.62-8.65(1H，m)MS(ESI)：m/z 456(M+H)+。
实施例58
2-[4-叔丁基-3-氟苯基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01421
58A)2-[4-叔丁基-3-氟苯基]环丙烷甲酸
利用Daicel CHIRALPAK AD-H[商标]分离外消旋的2-[(4-叔丁基-3-氟苯基)环丙烷甲酸(柱子大小；2×25cm，温度；40℃，溶剂；己烷/EtOH＝1/1)。使用后面的级分(保留时间为7.8分钟)进行下一步。
58B)2-[4-叔丁基-3-氟苯基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基] 苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例58A化合物(100mg，0.42mmol)的THF(1.0ml)溶液中加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑(CDI)(68mg，0.42mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后向这种反应物加入三乙胺(1.0ml)和实施例8化合物(113mg，0.42mmol)。进行与实施例2J所述相同的程序，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 1.31(9H，s)，1.06-1.39(5H，m)，1.84(1H，br)，2.23(1H，br)，2.94(3H，s)，3.38(1H，br)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.78-6.93(2H，m)，7.02-7.37(4H，m)，8.54(1H，d，J＝5.4Hz)。
MS(ESI)：m/z 451(M+H)+。
实施例59
2-[4-叔丁基苯基]-2-(羟甲基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01431
反式非对映体混合物
59A)2-[4-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-基乙酸酯
在室温下，向经过搅拌的溴化甲基三苯基(8.48g，23.7mmol)的THF(75ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(2.66g，23.7mmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向混合物中加入乙酸2-[4-叔丁基苯基]-2-氧代乙酯(US3526634，2.78g，11.9mmol)的THF(25ml)溶液。将混合物在回流下加热3小时。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物(2.13g，77％)，为黄色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(9H，s)，2.09(3H，s)，4.98(2H，s)，5.33(1H，s)，5.56(1H，s)，7.38(4H，s)。
59B)2-[(乙酰氧基)甲基]-2-[4-叔丁基苯基]环丙烷甲酸叔丁酯
向实施例59A化合物(1.0g，4.3mmol)、Co(TPP)(86.6mg，0.13mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.0ml，12.9mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入重氮乙酸叔丁酯(0.83ml，6.0mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌3小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到标题化合物(644mg，43％)，为褐色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(9H，s)，1.48(9H，s)，1.35-1.60(2H，m)，1.98(3H，s)，2.02-2.07(1H，m)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.61(1H，d，J＝11.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)。
59C)乙酸(1-[4-叔丁基苯基]-2-{[((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基) 氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}环丙基)甲酯(反式非对映体混合物)
向实施例59B化合物(280mg，0.81mmol)的DCM(12ml)溶液中加入TFA(3ml)。在室温下搅拌4小时后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于DMF(5ml)。在室温下向上述溶液中加入实施例2D化合物(195mg，0.74mmol)、EDC(211mg，1.1mmol)、HOBt(149mg，1.1mmol)和三乙胺(1.0ml，7.35mmol)。在室温下搅拌4天后，将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过NH2硅胶柱(YAMAZEN.大小40μm)色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶2)洗脱，得到标题化合物(128mg，35％)，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.72(14H，m)，1.81-1.88(1H，m)，1.99-2.05(3H，m)，2.32-2.33(3H，m)，3.01-3.02(3H，m)，4.31-4.42(1H，m)，4.53-4.68(1H，m)，5.07-5.17(1H，m)，5.92-5.98(1H，m)，6.22-6.32(1H，m)，7.18-7.44(7H，m)。
59D)2-[4-叔丁基苯基]-2-(羟甲基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺(反式非对映体混合物)
在室温下，向实施例59C化合物(100mg，0.20mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.5ml)。在室温下搅拌3小时后，在真空中蒸发混合物，将残余物用2M HCl水溶液酸化，用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过NH2硅胶柱(Biotage)色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到白色固体。使固体从己烷-EtOAc中重结晶，得到标题化合物(58mg，64％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.41(14H，m)，1.89-1.98(1H，m)，3.03(3H，s)，2.96(3H，s)，3.67-3.69(1H，m)，3.73-3.81(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.87-4.97(1H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.30-7.32(4H，m)，8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，br s)。
实施例60
(1S，2S)-N-((1R)-1-{2，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01441
60A)N-(2，5-二氟-4-碘苯基)甲烷磺酰胺
在0℃下，向2，5-二氟-4-碘苯胺(5.3g，19.4mmol，Can.J.Chem.，2000(78)，1081-1088)的DCM(50ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(1.65ml，21.3mmol)和吡啶(4.7ml，58.2mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。使混合物在EtOAc与2M HCl水溶液之间分配。分离有机层，用2MHCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从己烷/EtOAc(4∶1)至己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，得到标题化合物(5.6g，87％)，为紫色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ3.09(3H，s)，6.81(1H，br s)，7.39(1H，dd，J＝6.9，8.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝5.3，9.2Hz)。
MS(ESI)m/z 332(M-H)-。
60B)N-(4-乙酰基-2，5-二氟苯基)甲烷磺酰胺
向适合于微波反应的试管中装入乙酸钯(II)(20mg，0.09mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(74mg，0.18mmol)、实施例60A化合物(1000mg，3.0mmol)、正丁基乙烯基醚(1.94ml，15.0mmol)与碳酸钾(622mg，4.5mmol)在DMF(7.5ml)-水(1.9ml)中的混合物。使混合物受到100℃微波照射，搅拌30分钟。将混合物用THF稀释，用2M HCl水溶液酸化，在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc萃取，有机层经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(3∶1)洗脱，得到标题化合物(353mg，47％收率)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.15(3H，s)，6.95(1H，br s)，7.45(1H，dd，J＝6.3，11.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝6.3，10.9Hz)。MS(ESI)m/z 248(M-H)-。
60C)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2，5-二氟苯 基]甲烷磺酰胺
在氮气氛下，向实施例60B化合物(350mg，1.4mmol)与乙醇钛(IV)(2.6ml)的THF(2.6ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(170mg，1.4mmol)，将混合物在70℃下搅拌30小时。冷却至0℃后，向混合物中加入硼氢化钠(159mg，4.2mmol)。使混合物升温至室温，搅拌18小时，然后用MeOH和水淬灭。滤出所得沉淀，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(882mg，100％收率)，为黄色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.09(9H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，2.54(3H，s)，4.43-4.50(1H，m)，6.88-6.97(2H，m)。未观测到由NH引起的信号。
MS(ESI) m/z 355(M+H)+，353(M-H)-。
60D)N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，5-二氟苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
将实施例60C化合物(882mg，1.4mmol)与HCl-MeOH(10％，10ml)的混合物在室温下搅拌24小时，然后在真空中浓缩。加入二乙醚和MeOH，以沉淀出胺的盐酸盐。然后过滤沉淀，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(540mg，100％收率)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，3.12(3H，s)，4.45(1H，br s)，7.33(1H，dd，J＝6.9，10.9Hz)，7.74-7.80(1H，m)，8.84(2H，br s)，10.06(1H，br s)。
MS(ESI)m/z 249(M-H)-。
6E)(1S，2S)-N-((1R)-1-{2，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例60D化合物(176mg，0.614mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例14C化合物(100mg，0.41mmol)、HBTU(233mg，0.61mmol)和三乙胺(0.23ml，1.64mmol)。在室温下搅拌14小时后，浓缩混合物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(2∶1)至己烷/EtOAc(1∶1)逐渐洗脱，得到淡黄色固体，将其从EtOAc-己烷中重结晶，得到标题化合物(102mg，53％收率)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.36(5H，m)，1.44(3H，s)，2.00-2.05(1H，m)，3.08(3H，s)，5.09-5.19(1H，m)，7.14-7.30(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，8.71(1H，d，J＝7.9Hz)，9.81(1H，s)。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+，475(M-H)-。
实施例61
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
61A)N-(4-溴-2，6-二氟苯基)甲烷磺酰胺
在室温下，向4-溴-2，6-二氟苯胺(3.0g，14.4mmol)的吡啶(20ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(2.23ml，28.8mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌6小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。将所得残余物溶于THF(40ml)。向这种溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(40ml)，将反应物在室温下搅拌4小时。混合物用2M HCl水溶液酸化，全部用EtOAc萃取。将有机层用2M HCl水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，得到标题化合物(4.05g，98％收率)，为橙色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ3.22(3H，s)，6.08(1H，br s)，7.17-7.24(2H，m)。
MS(ESI)m/z 286(M+H)+，284(M-H)-。
61B)N-(4-乙酰基-2.6-二氟苯基)甲烷磺酰胺
向适合于微波反应的试管中装入乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(43mg，0.11mmol)、实施例61A化合物(500mg，1.75mmol)、正丁基乙烯基醚(1.1ml，8.75mmol)与碳酸钾(290mg，2.10mmol)在DMF(4.8ml)-水(1.2ml)中的混合物。使混合物受到100℃微波照射，搅拌30分钟。将混合物用THF稀释，用浓HCl酸化，在室温下搅拌14小时。使混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(2∶1)至己烷/EtOAc(1∶1)逐渐洗脱，得到标题化合物(214mg，49％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，3.32(3H，s)，7.55-7.63(2H，m)。未观测到由NH引起的信号。MS(ESI)m/z 248(M-H)-。
61C)N-[4-((1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2，6-二氟苯 基]甲烷磺酰胺
在氮气氛下，向实施例61B化合物(270mg，1.1mmol)与乙醇钛(IV)(2ml)的THF(2ml)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(131mg，1.1mmol)，将混合物在70℃下搅拌18小时。冷却至-20℃后，向混合物中加入硼氢化钠(123mg，3.2mmol)。使混合物升温至室温，搅拌16小时，然后用MeOH和水淬灭，滤出所得白色沉淀。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(423mg，100％)，为黄色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.18(9H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s)，3.84-3.85(1H，m)，4.30-4.38(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)。未观测到由NH引起的信号。
61D)N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐
将实施例61C化合物(423mg，1.1mmol)与HCl-MeOH(10％，10ml)的混合物在室温下搅拌24小时，然后在真空中浓缩。加入二乙醚和MeOH，以沉淀出胺的盐酸盐。过滤沉淀，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(290mg，94％)，为黄色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，3.08(3H，s)，4.44(1H，br s)，7.44-7.47(2H，m)，8.67(2H，br s)，9.67(1H，s)。MS(ESI)m/z 249(M-H)-。
61E)(1S，2S)-N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
在室温下，向实施例61D化合物(117mg，0.41mmol)的DMF(5ml)溶液中加入实施例14C化合物(100mg，0.41mmol)、HBTU(233mg，0.61mmol)和三乙胺(0.17ml，1.23mmol)。在室温下搅拌18小时后，浓缩混合物，用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用逐渐从己烷/EtOAc(3∶1)至己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，得到淡黄色固体。用XTerra MSC18，5μm(柱子大小；30×50mm，环境温度，溶剂；CH3CN/0.05％HCOOH aq.)纯化固体，得到白色固体，将其用己烷-EtOAc研制，得到标题化合物(59mg，30％)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.38(5H，m)，1.44(3H，s)，2.06-2.00(1H，m)，3.04(3H，s)，4.92-5.02(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝7.5Hz)，7.69(2H，d，J＝7.9Hz)，8.69(1H，d，J＝7.9Hz)，9.50(1H，br s)。
MS(ESI) m/z 477(M+H)+，475(M-H)-。
[α]D＝+111.3(c＝0.50，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例62
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01491
62A)1-[6-叔丁基吡啶-3-基]丙烷-1-酮
向3-丙酰基吡啶(Lancaster，2.70g，20mmol)的10％硫酸水溶液(22ml)中加入三甲基乙酸(10.21g，0.1mol)、硝酸银(0.68g，4mmol)和过硫酸铵的水溶液(36ml)，将混合物在70℃下搅拌1.5小时。然后将混合物用25％氨溶液(pH＝9～10)碱化，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，经过柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到标题化合物(3.75g，98％)，为黄色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，3.01(2H，q，J＝7.3Hz)，7.44(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.2Hz，8.1Hz)，9.12(1H，d，J＝1.5Hz)。MS(ESI)m/z 192.08(M+H)+。
62B)2-叔丁基-5-(1-亚甲基丙基)吡啶
将氢化钠(0.80g，20mmol)与DMSO(10ml)的混合物在80℃下搅拌45分钟。然后向这种反应中加入溴化甲基三苯基(7.15g，20mmol)的DMSO(10ml)溶液，将反应物在室温下搅拌1小时。然后向这种反应中滴加实施例62A化合物(1.91g，10mmol)的DMSO(10ml)溶液，将反应物在室温下搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，将所得产物用二乙醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.89g，100％)，为黄色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.9Hz)，1.37(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.3Hz)，5.10(1H，br.s)，5.30(1H，br.s)，7.29(1H，dd，J＝1.3Hz，8.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6Hz，8.6Hz)，8.63(1H，d，J＝1.3Hz)。
MS(ESI)m/z 190.22(M+H)+。
62C)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-2-乙基环丙烷甲酸乙酯
向实施例62B化合物(1.89g，10mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入Co(TPP)(0.17g，0.25mmol)、1-甲基-1H-咪唑(2.39ml，30mmol)和重氮乙酸乙酯(1.58ml，15mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶10)洗脱，得到标题化合物(1.34g，49％，反式)，为褐色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，dt，J＝2.0Hz，7.3Hz)，1.36(9H，s)，1.82(1H，dd，J＝2.0Hz，7.3Hz)，1.87(1H，dd，J＝2.6Hz，7.3Hz)，1.94(1H，dd，J＝5.9Hz，7.9Hz)，4.21(2H，q，J＝6.6Hz)，4.28(2H，q，J＝6.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.51(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS(ESI)m/z 276.23(M+H)+。
62D)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-2-乙基环丙烷甲酸
向实施例62C化合物(1.34g，4.87mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(5ml)，将混合物在80℃下搅拌6小时。反应完成后，碱性混合物用二乙醚洗涤。水层用2M HCl水溶液(5ml，pH＝5～6)酸化，全部用DCM萃取，继之以蒸发，得到标题化合物(0.63g，52％)，为褐色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3 z)，1.30-1.46(10H，m，包括9H，s，1.36ppm)，1.49(1H，t，J＝5.3Hz)，1.91(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98(1H，dd，J＝5.9Hz，7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6Hz，7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS(ESI)m/z 248.22(M+H)+。
62E)2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(磺酰 基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例62D化合物(150mg，0.61mmol)的DMF(6ml)溶液中加入HBTU(276mg，0.73mmol)、三乙胺(0.25ml，1.82mmol)和实施例2D化合物(160mg，0.61mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(212mg，76％)，为白色固体。
1H-NMR(300HMz，DMSO-d6)δ0.54(1.5H，t，J＝7.3Hz)，0.71(1.5H，t，J＝6.6Hz)，1.06-1.19(1H，m)，1.19-1.26(1H，m)，1.30(9H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.67(1H，q，J＝7.3Hz)，1.79(1H，q，J＝8.1Hz)，1.91-2.02(1H，m)，2.29，2.30(3H，各为s)，2.94，2.95(3H，各为s)，4.85-5.01(1H，m)，7.10-7.28(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.72(1H，m)，8.53(1H，br.s)，8.66(1H，t，J＝7.3Hz)，9.01(1H，br.s)。
MS(ESI)m/z 458.21(M+H)+。m.p.209.9℃化合物(TG/DTA)。C25H35N3O3S的分析计算值：C，65.61；H，7.71；N，9.18。实测值：C，65.55；H，7.65；N，9.16。
实施例63
N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-(甲氧基)- 2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01511
63A)1-[1，1-双-(甲氧基)乙基]-4-(三氟甲基)苯
向经过搅拌的4-(三氟甲基)苯乙酮(购自Aldrich，3.76g，20mmol)的MeOH(3ml)溶液中连续加入原甲酸三甲酯(2.33g，22mmol)和三溴化四丁铵(96.4mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空中浓缩，得到粗的标题化合物(5.95g)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.56(3H，m)，3.19(6H，s)，7.61(4H，s)。MS(ESI)m/z未观测到M+峰。
63B)1-[1-甲氧基)乙烯基]-4-(三氟甲基)笨
向实施例63A化合物(粗5.95g，20mmol)的二甘醇二甲醚(2ml)溶液中加入琥珀酸酐(2.20g，22mmol)、苯甲酸(61mg，0.5mmol)和吡啶(1.58g，20mmol)，将混合物在110℃下搅拌1.5小时。用2M氢氧化钠水溶液淬灭反应，全部用二乙醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗的标题化合物(7.80g)，为褐色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.76(3H，s)。4.33(1H，d，J＝2.9Hz)，4.75(1H，d，J＝3.7Hz)，
7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)m/z未观测到M+峰。
63C)2-(甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
向实施例63B化合物(粗7.80g，20mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入Co(TPP)(0.34g，0.5mmol)、1-甲基-1H-咪唑(4.78ml，60mmol)和重氮乙酸乙酯(3.15ml，30mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用2M HCl溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶10)洗脱，得到标题化合物(4.00g，反式)，为褐色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.60(1H，m)，2.02-2.20(2H，m)，3.19(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.9Hz)。
MS(ESI)m/z未观测到M+峰。
63D)2-(甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸
向实施例63C化合物(粗4.00g，20mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(30ml)，将混合物在50℃下搅拌14小时。反应完成后，碱性混合物用DCM洗涤。水层用2M HCl水溶液酸化，全部用DCM萃取，继之以蒸发，得到粗产物。粗产物经过柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物(0.40g，8％，4步)，为褐色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.61(1H，m)，2.01(1H，t，J＝6.5Hz)，2.16(1H，t，J＝7.2Hz)，3.30(3H，s)，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65(2H，d，J＝7.9Hz)。
MS(ESI)m/z 259.18(M-H)+。
63E)N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-(甲氧 基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例63D化合物(130mg，0.50mmol)的DMF(3ml)溶液中加入HBTU(228mg，0.60mmol)、三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和实施例2D化合物(132mg，0.50mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(173mg，73％)。利用DAICEL CHIRALCEL OJ-H(柱子大小：2×25cm，流动相：含0.1％二乙基胺的己烷/乙醇＝70/30，柱温：40℃，流速：20ml/min，检测：230nm，保留时间：5min和7min)分离所得外消旋的化合物60mg。收集后面的级分，为白色固体(25mg)。
1H-NMR(270HMz，DMSO-)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(1H，dd，J＝5.9Hz，8.6Hz)，1.89(1H，dd，J＝5.9Hz，7.3Hz)，2.20(1H，dd，J＝7.9Hz，9.2Hz)，2.28(3H，s)，2.94(3H，s)，3.17(3H，s)，4.90(1H，m)，7.05-7.25(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(1H，br.s)。
MS(ESI)m/z 471.22(M+H)+。
实施例64
2-[4-叔丁基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]- 苯基}乙基)-2-(甲氧基)环丙烷甲酰胺
64A)1-[1，1-双(甲氧基)乙基]-4-叔丁基苯
向经过搅拌的4’-叔丁基苯乙酮(购自Aldrich，1.76g，10mmol)的MeOH(1ml)溶液中连续加入原甲酸三甲酯(1.97g，11mmol)和三溴化四丁铵(48.2mg，0.1mmol)。进行与实施例63A所述相同的反应程序，得到标题化合物(2.33g)，为黄色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.54(3H，s)，3.19(6H，s)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)。
64B)4-叔丁基-1-[1-(甲氧基)乙烯基]苯
向实施例64A化合物(粗2.33g，10mmol)的二甘醇二甲醚(1ml)溶液中连续加入琥珀酸酐(1.10g，11mmol)、苯甲酸(30.5mg，0.25mmol)和吡啶(0.79g，10mmol)。进行与实施例63B所述相同的反应程序，得到标题化合物(4.28g)，为红色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，3.74(3H，s)，4.18(1H，d，J＝2.9Hz)，4.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)。MS(ESI)m/z未观测到M+峰。
64C)2-[4-叔丁基苯基]-2-(甲氧基)环丙烷甲酸乙酯
向实施例64B化合物(粗4.28g，10mmol)的甲苯(100ml)溶液中连续加入Co(TPP)(0.34g，0.5mmol)、1-甲基-1H-咪唑(2.39ml，30mmol)和重氮乙酸乙酯(1.58ml，15mmol)。进行与实施例63C所述相同的程序，得到标题化合物(0.45g，16％，3步)，为红色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝6.6Hz)，1.32(9H，s)，1.46(1H，dd，J＝5.7Hz，8.7Hz)，1.90-2.05(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，3.23(3H，s)，4.10-4.30(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z 277.25(M+H)+。
64D)2-[4-叔丁基苯基]-2-(甲氧基)环丙烷甲酸
向实施例64C化合物(0.45g，1.62mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1ml)和MeOH(5ml)，将混合物在室温下搅拌20小时，继之以另外在70℃下搅拌8小时。进行与实施例63D所述相同的程序，得到标题化合物(0.18g，45％)，为褐色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.80-1.96(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，3.36(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS(ESI)m/z 247.29(M-H)+。
64E)2-[4-叔丁基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基] 苯基}乙基)-2-(甲氧基)环丙烷甲酰胺
向实施例64D化合物(105mg，0.42mmol)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(122mg，0.63mmol)、HOBt(83mg，0.63mmol)、三乙胺(0.24ml，1.69mmol)和实施例2D化合物(112mg，0.42mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。进行与实施例10E所述相同的程序，得到标题化合物(123mg，63％)，为白色固体。
1H-NMR(270HMz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.3Hz)，1.50-1.63(1H，m)，1.69(1H，t，J＝5.9Hz)，1.92(1H，dd，J＝7.3Hz，9.9Hz)，2.31(3H，s)，3.01(3H，s)，3.23(3H，s)，5.10(1H，m)，6.12(1H，br.s)，6.47(1H，br.d，J＝7.9Hz)，7.14-7.30(4H，m)，7.33-7.45(3H，m)。
MS(ESI)m/z 459.28(M+H)+。m.p.230.8℃(TG/DTA)。
C25H34N2O4S·0.2 H2O的分析计算值：C，64.96；H，7.50；N，6.06。实测值：C，64.74；H，7.38；N，5.99。
实施例65
2-[4-叔丁基-2-吡啶-4-基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01551
65A)2-溴-4-叔丁基-1-乙烯基苯
在0℃下，向经过搅拌的溴化甲基三苯基(12.3g，33.7mmol)的无水THF(40ml)悬浮液中加入正丁基锂(1.60mol/l，己烷溶液)(33.7mmol，21.1ml)。在0℃下30分钟后，在0℃下向其中加入2-溴-4-叔丁基苯甲醛(4.06g，16.8mmol)(按照J.Med.Chem.2005，48，71-90制备)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用EtOAc萃取。合并溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物(3.27g，81％)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.31(9H，s)，5.28-5.35(1H，m)，5.62-5.72(1H，m)，6.96-7.10(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)。
65B)2-[2-溴-4-叔丁基苯基]环丙烷甲酸乙酯
在环境温度下，向经过搅拌的实施例65A化合物(3.27g，13.7mmol)、N-甲基咪唑(3.27ml，41.0mmol)与Co(TPP)(276mg，0.41mmol)的甲苯(25ml)溶液中一次性加入重氮乙酸乙酯(2.01ml，19.2mmol)。进行与实施例2H所述相同的程序，得到标题化合物(3.46g，78％，反式)，为深黄色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.36(13H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.73-1.82(1H，m)，2.62-2.72(1H，m)，4.12-4.30(2H，m)，6.91-6.97(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)7.58-7.56(1H，m)。
65C)2-[2-溴-4-叔丁基苯基]环丙烷甲酸苯甲酯
将实施例65B化合物(3.46g，10.6mmol)在2M氢氧化钠水溶液(10.6ml，21.3mmol)与MeOH(50ml)中的混合物在45℃下加热5小时。冷却至环境温度后，在真空中蒸发溶剂，残余物用水稀释。将该水溶液用二乙醚洗涤，用2M HCl水溶液酸化至pH3，用DCM萃取。合并溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗的酸化合物(2.93g)，为淡紫色固体。将粗酸(2.91g，9.78mmol)、氯甲酸苄酯(1.76g，9.78mmol)、三乙胺(1.09g，10.8mmol)与4-(二甲氨基)吡啶(120mg，0.98mmol)在无水DCM(40ml)中的混合物在0℃下搅拌1小时。所得混合物用DCM和饱和氯化铵水溶液稀释。分离有机层，水溶液用DCM萃取。合并溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(50∶1-30∶1)洗脱，得到标题化合物(3.21g，78％)，为无色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.25-1.40(1H，m)，1.60-1.69(1H，m)，1.79-1.87(1H，m)，2.65-2.76(1H，m)，5.13-5.26(2H，m)，6.91-6.96(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.55-7.58(1H，m)。
65D)2-[4-叔丁基-2-吡啶-4-基苯基]环丙烷甲酸苯甲酯
将实施例65C化合物(1.00g，2.58mmol)、4-吡啶基代硼酸(381mg，3.10mmol)、四(三苯膦)钯(0)(298mg，0.26mmol)在2M碳酸钠水溶液(3.87ml，7.74mmol)、甲苯(15ml)与乙醇(4ml)中的混合物在100℃下加热12小时。冷却至环境温度后，混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到标题化合物(873mg，88％)，为黄色粘性的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.22-1.37(1H，m)，1.46-1.56(1H，m)，1.72-1.81(1H，m)，2.42-2.52(1H，m)，4.97-5.13(2H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.21-7.43(9H，m)，8.54-8.59(2H，m)。
65E)2-[4-叔丁基-2-吡啶-4-基苯基]环丙烷甲酸
在气囊压力下，使实施例65D化合物(870mg，2.26mmol)在MeOH(30ml)中的混合物经过10％Pd-C(100mg)氢化5小时。通过C盐垫过滤催化剂，滤饼用MeOH洗涤。在真空中蒸发滤液后，使残余物从EtOAc-己烷中重结晶，得到标题化合物(591mg，89％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(9H，s)，1.40-1.59(3H，m)，2.28-2.38(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.37-7.48(3H，m)，8.55-8.60(2H，m)。
65F)2-[4-叔丁基-2-吡啶-4-基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在环境温度下，向经过搅拌的实施例2D胺化合物(122mg，0.46mmol)、实施例65E化合物(136mg，0.46mmol)、HOBt(70mg，0.46mmol)与EDC(159mg，0.83mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(106mg，1.84mmol)。进行与实施例1所述相同的程序，得到标题化合物(182mg，78％，非对映体产物的混合物(1∶1))，为淡黄色无定形固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.05-1.30(2H，m)，1.32和1.33(总计9H，各为s)，1.38-1.55(4H，m)，2.30和2.35(总计3H，各为s)，2.38-2.58(1H，m)，3.00和3.06(总计3H，各为s)，4.86-5.10(1H，m)，5.37-5.45和5.64-5.71(总计1H，各为m)，6.20-6.50(1H，br.s)，6.98-7.48(8H，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.65-8.69(1H，m)MS(ESI)：m/z 504(M-H)-，m/z506(M+H)+。
实施例66
2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01581
66A)2-氟-4-(1-甲基乙烯基)-1-(三氟甲基)苯
在0℃下，向60％氢化钠悬浮液(1.96g，49.0mmol)中一次性加入DMSO(40ml)，将反应混合物在80℃下加热40分钟。冷却至环境温度后，向其中滴加0℃的溴化甲基三苯基(17.5g，49.0mmol)的无水DMSO(50ml)溶液。在环境温度下搅拌1小时后，向其中滴加0℃的1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(5.04g，24.5mmol)的无水DMSO(40ml)溶液，将反应物在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物用水(150ml)淬灭，用己烷萃取。合并溶液，用水、再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗的标题化合物(3.20g，含有己烷)，为黄色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.15(3H，s)，5.24(1H，s)，5.47(1H，s)，7.22-7.35(2H，m)，7.51-7.59(1H，m)。
66B)2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯
在环境温度下，向经过搅拌的实施例66A化合物(3.20g，15.7mmol)、N-甲基咪唑(3.86ml，47.0mm0l)与Co(TPP)(316mg，0.47mmol)的甲苯(30ml)溶液中一次性加入重氮乙酸乙酯(2.50g，21.9mmol)。进行与实施例2H所述相同的程序，得到标题化合物(1.40g，31％，反式)，为深紫色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.47(1H，m)，1.54(3H，s)，1.49-1.57(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，4.13-4.31(2H，m)，7.06-7.19(2H，m)，7.49-7.58(1H，m)。
66C)2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酸
将实施例66B化合物(1.40g，4.82mmol)在2M氢氧化钠水溶液(10ml)与MeOH(30ml)中的混合物在80℃下加热6小时。冷却至环境温度后，在真空中蒸发溶剂，残余物用水稀释。将水层用二乙醚洗涤，用2M HCl水溶液酸化至pH＜2。混合物用DCM萃取，合并有机层，用水、再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(1.19g，94％)，为淡褐色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.49-1.62(2H，m)，1.60(3H，s)，1.96-2.04(1H，m)，7.10-7.22(2H，m)，7.51-7.60(1H，m)。
66D)2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基 -4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在环境温度下，向经过搅拌的实施例2D化合物(200mg，0.76mmol)、实施例66C化合物(198mg，0.76mmol)与HBTU(344mg，0.91mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(229mg，2.27mmol)。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(333mg，94％，非对映体产物的混合物(1∶1))，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.33-1.80(9H，m)，2.32(3H，s)，3.00-3.03(3H，m)，5.04-5.18(1H，m)，5.87-5.97(1H，m)，6.24(1H，br.s)，7.01-7.22(4H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.48-7.57(1H，m)。
MS(ESI)：m/z 471(M-H)-，m/z 473(M+H)+。
实施例67
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟-4- (三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
在环境温度下，向经过搅拌的实施例8胺化合物(200mg，0.74mmol)、实施例66C化合物(195mg，0.74mmol)与HBTU(339mg，0.89mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(226mg，2.23mmol)。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物(256mg，72％，非对映体产物的混合物(1∶1))，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.36-1.80(9H，m)，3.01-3.04(3H，m)，5.05-5.20(1H，m)，5.89-5.99(1H，m)，7.03-7.17(4H，m)，7.48-7.58(1H，m)(未观测到由NH引起的信号)。
MS(ESI)：m/z 475(M-H)-，m/z 477(M+H)+。
实施例68
2-[4-叔丁基-2-(羟甲基)苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01602
68A)5-叔丁基-2-(2-{[(苯基甲基)氧基]羰基}环丙基)苯甲酸甲酯
在一氧化碳气囊下，将实施例65C化合物(1.63g，4.20mmol)、乙酸钯(94mg，0.42mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(173mg，0.42mmol)、三乙胺(1.27g，12.6mmol)与MeOH(5.38g，168mmol)在无水DMF(10ml)中的混合物在80℃下加热15小时。冷却至环境温度后，将混合物用EtOAc-甲苯(8∶1)稀释，用水、再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.21g，79％)，为无色的油。
1H NMR (270MHz，CDCl3)δ1.31(9H，s)，1.29-1.41(1H，m)，1.55-1.67(1H，m)，1.75-1.84(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.79(3H，s)，5.14-5.25(2H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.30-7.47(6H，m)，7.88-7.90(1H，m)。
68B)2-{4-叔丁基-2-[(甲氧基)羰基]苯基}环丙烷甲酸
在气囊压力下，使实施例68A化合物(1.20g，3.27mmol)在MeOH(40ml)中的混合物经过10％Pd-C(150mg)氢化。进行与实施例65E所述相同的程序，得到标题化合物(882mg，98％)，为淡紫色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.35-1.46(1H，m)，1.60-1.78(2H，m)，3.07-3.20(1H，m)，3.91(3H，s)，7.05-7.11(1H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)。
68C)5-叔丁基-2-(2-{[((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 乙基)氨基]羰基}环丙基)苯甲酸甲酯
在环境温度下，向经过搅拌的实施例2D胺化合物(370mg，1.39mmol)、实施例68B化合物(350mg，1.27mmol)、HOBt(194mg，1.27mmol)与EDC(438mg，2.29mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(514mg，5.08mmol)。进行与实施例1所述相同的程序，得到标题化合物(503mg，81％)，为白色固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.22-1.35(10H，m)，1.41-1.60(5H，m)，2.30-2.34(3H，m)，2.86-3.00(1H，m)，3.01(3H，s)，3.72和3.91(总计3H，各为s)，5.05-5.20(1H，m)，6.04-6.11(1H，m)，6.19(1H，br s)，7.02-7.08(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.37-7.48(2H，m)，7.82-7.87(1H，m)。
MS(ESI)：m/z 485(M-H)-，m/z 487(M+H)+。
68D)2-[4-叔丁基-2-(羟甲基)苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺 酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在0℃下，向经过搅拌的氢化铝锂(85mg，1.80mmol)的无水THF(5ml)悬浮液中滴加实施例68C化合物(437mg，0.90mmol)的无水THF(10ml)溶液。在环境温度下搅拌3小时后，用0℃的2M HCl水溶液(10ml)淬灭混合物，用EtOAc萃取。合并溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗产物，经过氨基键合的硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(40∶1)洗脱，得到标题化合物(360mg，87％)，为黄色无定形固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(1H，m)，1.30和1.31(总计9H，各为s)，1.44-1.60(5H，m)，2.13(1H，br s)，2.29-2.32(3H，m)，2.38-2.57(1H，m)，2.98-3.00(3H，m)，4.61-4.91(2H，m)，5.02-5.16(1H，m)，6.18-6.30(1H，m)，6.92-6.99(1H，m)，7.08-7.30(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)。
MS(ESI)：m/z 457(M-H)-，m/z 459(M+H)+。
实施例69
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- 甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01621
69A)[2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-((1R)-1-{[(2-甲基-2-{4-[(三氟甲基) 硫基]苯基}环丙基)羰基]氨基}乙基)苯基]甲基乙酸酯
在0℃下，向实施例25B化合物(113mg，0.224mmol)、吡啶(0.2ml)与DMAP(1mg)的THF(1ml)溶液中加入乙酸酐(23mg，0.224mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。然后用1M HCl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗的标题化合物。
MS(ESI)：m/z 545(M+H)+。
69B)[2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-((1R)-1-{[(2-甲基-2-{4-[(三氟甲基) 磺酰基]苯基}环丙基)羰基]氨基}乙基)苯基]甲基乙酸酯
向实施例69A粗化合物、偏高碘酸钠(144mg，0.672mmol)、四氯甲烷(1ml)与乙腈(1ml)的水(2ml)溶液中加入三氯化钌水合物(0.1mg)，将混合物在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，得到粗的标题化合物。
MS(ESI)：m/z 575(M-H)-。
69C)N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲 基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺
将实施例69B粗化合物的MeOH(4ml)溶液和2M氢氧化钠水溶液(1ml)在室温下搅拌4小时。反应完成后，用1M HCl水溶液淬灭混合物，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶2)洗脱，得到标题化合物(50mg，42％收率，3步)，为白色固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.92(9H，m)，2.99-3.00(3H，m)，4.65-4.69(2H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.30-6.43(1H，m)，7.18-7.27(2H，m)，7.42-7.53(3H，m)，7.82-7.97(3H，m)。MS(ESI)：m/z 535(M+H)+。
实施例70
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)- 2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01631
在与实施例10E所述相同的程序中，向实施例14B化合物(63mg，0.258mmol)、三乙胺(0.11ml)与EDC(71mg，0.387mmol)的DMF(1ml)溶液中加入HOBt(43mg，0.284mmol)和实施例2D胺化合物(68mg，0.258mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(70mg，60％收率)，为白色固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.77(9H，m)，2.32(3H，s)，3.01-3.02(3H，m)，5.10-5.20(1H，m)，5.85-5.91(1H，m)，6.19(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.56(2H，d，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)：m/z 455(M+H)+。
实施例71
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1- {3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01641
71A)1，3-二氟-5-异丙烯基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯
使用实施例30E化合物(3.37g，9.05mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(2.0g，13.6mmol，Org.Lett.2002，4，107)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(370mg，0.45mmol)与三乙胺(1.9ml，13.6mmol)在正丙醇(90ml)中的混合物进行实施例10B所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与乙酸乙酯的体积混合物(30∶1)洗脱，得到标题化合物(1.67g，70％收率)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.78(6H，m)，2.10(3H，s)，5.19(1H，s)，5.43(1H，s)，6.93-6.72(2H，m)。
71B)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙 烷甲酸乙酯
按照实施例2H所述程序，向实施例71A化合物(1.67g，6.32mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入Co(TPP)(127mg，0.19mmol)、1-甲基-1H-咪唑(2.6g，31.6mmol)和重氮乙酸乙酯(1.0g，8.85mmol)。用1M HCl水溶液淬灭反应，用己烷萃取。有机层经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，得到粗残余物，将其溶于少量己烷，冷却至0℃。过滤除去所得沉淀，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(粗1.95g)，为黑色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89-1.96(15H，m)，4.15-4.25(2H，m)，6.75-6.84(2H，m)。
71C)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙 烷甲酸
使用实施例71B化合物(1.95g)的THF(6ml)-MeOH(6ml)溶液和2M氢氧化钠水溶液(6ml)进行实施例21所述程序，得到标题化合物(886mg，44％收率，2步，反式)，为灰色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-2.00(12H，m)，6.77-6.84(2H，m)。MS(ESI)m/z 321(M-H)-。
71D)2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基 -N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺(单 一异构体)
使用实施例71C化合物(100mg，0.31mmol)的DMF(2ml)溶液、HBTU(141mg，0.37mmol)、三乙胺(0.13ml)和实施例2D化合物(82mg，0.31mmol)进行实施例14D所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱。利用HPLC(所用柱子为XTerra MS C18，5um，30×50mm)分离非对映体，用乙腈/0.05％甲酸水溶液(32∶68至68∶32，后面的级分为标题化合物)洗脱，得到标题化合物(单一异构体；45mg，27％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(1H，dd，J＝5.0，8.3Hz)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.51(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)，1.70-1.75(6H，m)，2.31(3H，s)，3.01(3H，s)，5.05-5.15(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.15(1H，s)，6.69-6.77(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)：m/z 533(M+H)+。
实施例72
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-N-((1R)-1-{3-乙基-4- [(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺(单一异构体)
Figure S2006800127684D01651
在与实施例14D所述相同的程序中，向实施例71C化合物(100mg，0.31mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HBTU(141mg，0.37mmol)、三乙胺(0.13ml)和实施例32C化合物(86mg，0.31mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，利用HPLC(XTerra MS C18，5um，30×50mm)分离非对映体，用乙腈/0.05％甲酸水溶液(32∶68至68∶32，后面的级分为标题化合物)洗脱，得到标题化合物(单一异构体；48mg，29％收率)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(1H，dd，J＝5.0，8.3Hz)，1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，1.50-1.69(2H，m)，1.70-1.75(6H，m)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.02(3H，s)，5.08-5.18(1H，m)，5.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.14(1H，s)，6.70-6.77(2H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)。MS(ESI)：m/z 547(M+H)+。
实施例73
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟-4- (三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01661
在室温下，向实施例61D化合物(170mg，0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例66C化合物(155mg，0.591mmol)、HBTU(338mg，0.89mmol)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)。进行与实施例60E所述相同的程序，得到标题化合物(50mg，17％)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.43(8H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.05(3H，s)，4.93-4.99(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝12.5Hz)，7.73(1H，t，J＝8.2Hz)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，9.50(1H，s)。
MS(ESI)m/z 495(M+H)+，493(M-H)-。
[α]D＝+89.5(c＝0.50，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例74
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟- 4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01671
在室温下，向实施例61D化合物(170mg，0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例66C化合物(155mg，0.591mmol)、HBTU(338mg，0.89mmol)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)。进行与实施例60E所述相同的程序，得到标题化合物(45mg，15％)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.43(8H，m)，2.07-2.12(1H，m)，3.05(3H，s)，4.91-4.97(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，d，J＝13.2Hz)，7.74(1H，t，J＝7.9Hz)，8.73(1H，d，J＝7.3Hz)，9.48(1H，s)。
MS(ESI)m/z 495(M+H)+，493(M-H)-。
[α]D＝-138.7(c＝0.50，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例75
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2- [4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(单一异构体)
Figure S2006800127684D01672
借助HPLC(XTerra MS C18，5um，30×50mm)分离实施例29非对映体化合物的混合物，用乙腈/0.05％甲酸水溶液(32∶68至68∶32，后面的级分为标题化合物)洗脱，得到标题化合物(单一异构体)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35(1H，dd，J＝4.9，8.2Hz)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.54(3H，s)，1.51-1.58(1H，m)，1.67(1H，dd，J＝5.9，8.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.02(3H，s)，5.10-5.20(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.9Hz)，6.18(1H，s)，7.14-7.30(6H，m)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS(ESI)：m/z 485(M+H)+。
实施例76
2-(4-叔丁基-3，5--二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01681
向实施例34C化合物(219mg，0.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例38D化合物(200mg，0.8mmol)、HBTU(390mg，1.0mmol)和三乙胺(0.3ml，2.4mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，得到标题化合物(101mg，27％)。所需产物的级分时间为5.1分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.76(15H，m)，1.88-2.39(6H，m)，2.96(3H，s)，4.54-4.83(1H，m)，6.72-6.93(2H，m)，7.03-7.28(3H，m)，8.41-8.59(1H，m)，9.03(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 477(M-H)-，479(M+H)+。
实施例77
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4- (2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺(单一异构体)
在与实施例14D所述相同的程序中，向实施例13D化合物(200mg，0.7mmol)的DMF(3ml)溶液中加入HBTU(319mg，0.84mmol)、三乙胺(0.29ml)和N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}甲烷磺酰胺盐酸盐(188mg，0.7mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(单一异构体；176mg，50％收率)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.40(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.49-1.60(10H，m)，1.70(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，3.02(3H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.47(1H，s)，7.10-7.16(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.56(1H，m)。
MS(ESI)：m/z 501(M+H)+。
实施例78
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺
向实施例41D化合物(100mg，0.4mmol)的DMF(7ml)溶液中加入实施例43C化合物(95mg，0.4mmol)、HBTU(173mg，0.5mmol)和三甲胺(0.2ml，1.1mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。全部用乙酸乙酯萃取，蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物(56mg，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.47(17H，m)，1.80-2.08(1H，m)，2.20-2.31(3H，m)，2.96-3.08(3H，m)，4.80-5.20(1H，m)，6.64-7.28(4H，m)，7.37(0.5H，brs)，8.64(1H，d，J＝7.3Hz)，9.22(0.5H，brs)。
MS(ESI)m/z 495(M-H)-，497(M+H)+。
实施例79
2-[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基- 4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01692
79A)2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
按照J.Med.Chem.，2005，48，71，将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(APOLLO，2.5g，11.1mmol)与2M N-甲基甲胺的THF溶剂(50ml，25mmol)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后在真空中蒸发反应混合物，得到标题化合物(2.5g，96％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.99(6H，s)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z 233(M-H)-，235(M+H)+。
79B)[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
在0℃下，向四氢化铝锂四(1.0g，26.8mmol)的THF(40ml)溶液中加入实施例79A化合物(2.5g，10.7mmol)的THF(10ml)溶液，将混合物在0℃下搅拌5分钟，继之以另外在65℃下搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％酒石酸钠钾四水合物水溶液和EtOAc分配，将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水，将有机层萃取，用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到标题化合物(1.26g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(6H，s)，4.26(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z 221(M+H)+
79C)2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)烟醛
在-78℃下，向乙烷二酰二氯(1.5ml，11.4ml)的DCM(17ml)溶液中加入二甲亚砜(1.3ml，17.2mmol)，将混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后在-78℃下向混合物中缓慢加入实施例79B化合物(1.3g，5.7mmol)的DCM溶液，将混合物搅拌30分钟，继之以加入三乙胺(5.8ml，57.2mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。使反应温度升温至室温，搅拌1小时。然后将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(7∶1)洗脱，得到标题化合物(1.0g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14-3.19(6H，m)，7.02-7.11(1H，m)，8.03-8.12(1H，m)，8.03-8.12(1H，m)，9.97-10.0(1H，m)。
79D)2-[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基}吡啶-3-基]环丙烷甲酸
在0℃下，向溴化甲基三苯基(3.3g，9.2mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入1.60M正丁基锂的己烷溶液(5.7ml，9.2mmol)，将反应物搅拌30分钟。然后在室温下向混合物中加入实施例79C化合物(1.0g，4.6mmol)的THF(5ml)溶液，将反应物在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，蒸发。粗残余物经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到N，N-二甲基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶-2-胺(847mg，86％，反式)。向这种化合物(840mg，3.9mmol)、Co(TPP)(78mg，0.1mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.00ml，11.7mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(0.7ml，5.8mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟，继之以另外在80℃下搅拌2小时。然后蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到2-[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸乙酯(427mg，36％)。向这种化合物(427mg，1.4mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(7ml)和MeOH(7ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，萃取水层，然后用2M HCl水溶液酸化。全部用EtOAc萃取，继之以蒸发溶剂，得到标题化合物(260mg，67％)。
MS(ESI)m/z 273(M-H)-，275(M+H)+
79E)2-[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{2-氟-5- 甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
向实施例41D化合物(130mg，0.5mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例79D化合物(226mg，0.5mmol)、HBTU(227mg，0.6mmol)和三甲基胺(0.3ml，1.4mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的程序，但是采用乙腈/0.05％含水甲酸4至96的HPLC条件，得到标题化合物(10mg，4％)。所需产物的级分时间为4.2分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.43(5H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.18-2.35(4H，m)，2.92(6H，s)，2.96(3H，s)，5.06-5.21(1H，m)，7.05(1H，d，J＝12.5Hz)，7.23(2H，dd，J＝15.8，7.7Hz)，7.50(1H，d，J＝7.3Hz)，8.67(1H，d，J＝7.3Hz)。OH的H不能观测。
MS(ESI)m/z 501(M-H)-，503(M+H)+
实施例80
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3，5-二氟- 4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01721
在室温下，向实施例61D化合物(170mg，0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例71C化合物(155mg，0.591mmol)、HBTU(338mg，0.89mmol)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)。进行与实施例60E所述相同的程序，得到标题化合物(50mg，17％收率)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.43(8H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.05(3H，s)，4.93-4.99(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝12.5Hz)，7.73(1H，t，J＝8.2Hz)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，9.50(1H，s)。
MS(ESI)m/z 495(M+H)+，493(M-H)-。
[α]D＝+78.2(c＝0.56，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例81
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2- {4-[(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01722
在室温下，向实施例61D化合物(170mg，0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例16C化合物(154mg，0.59mmol)、HBTU(338mg，0.89mmol)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)。进行与实施例60E所述相同的程序，得到标题化合物(22mg，8％)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.41(8H，m)，1.95-2.010(1H，m)，3.05(3H，s)，4.92-5.01(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，8.69(1H，d，J＝7.9Hz)，9.49(1H，s)。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+，491(M-H)-。
[α]D＝+81.6(c＝0.50，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例82
(1S，2S)-2-甲基-N-((1S)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}- 乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01731
82A)N-[4-((1S)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}乙基)-2-甲基苯基] 甲烷磺酰胺
向实施例2B化合物(1.6g，7.0mmol)、乙醇钛(IV)(10ml)与THF(10ml)的混合物中加入(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(846mg，7.0mmol，购自Advanced Asymmmetry)，将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后滴加到0℃的硼氢化钠溶液(1.1g，28mmol)中。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后升温至室温。用MeOH淬灭反应，搅拌30分钟。加入水，将混合物搅拌10分钟。通过C盐垫过滤所得悬液，用EtOAc洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到残余物，装上硅胶色谱柱，用DCM与EtOAc的体积混合物(1/1)洗脱，得到1.76g(76％收率)标题化合物，为淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 391[M+H]+，389[M-H]-。
82B)N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2-甲基苯基}甲烷磺酰胺
向实施例82A化合物(1.7g，5.3mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％盐酸-MeOH溶液(30ml)。将溶液在室温下搅拌30min，然后在减压下浓缩。使所得残余物从MeOH-二乙醚中重结晶。然后过滤沉淀，用二乙醚洗涤，收集，得到1.2g(64％收率)标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)m/z 227[M-H]-。
82C)(1S，2S)-2-甲基-N-((1S)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
在环境温度下，向经过搅拌的实施例82B化合物(76mg，0.29mmol)、实施例14C化合物(70mg，0.29mmol)与HBTU(131mg，0.34mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(87mg，0.86mmol)。进行与实施例14D所述相同的程序，得到标题化合物的单一异构体产物(112mg，86％)，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37-1.61(8H，m)，1.71-1.79(1H，m)，2.32(3H，s)，3.02(3H，s)，5.06-5.19(1H，m)，5.88-5.96(1H，m)，6.30(1H，br.s)，7.15-7.21(2H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.53-7.59(2H，m)。
MS(ESI)：m/z 453(M-H)-，m/z 455(M+H)+。
[α]D＝+151.1(c＝0.48，甲醇，池温＝21.0℃)
实施例83
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3，5-二氟- 4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01741
在室温下，向实施例61D化合物(170mg，0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例71C化合物(155mg，0.591mmol)、HBTU(338mg，0.89mmol)和三乙胺(0.25ml，1.78mmol)。进行与实施例60E所述相同的程序，得到标题化合物(45mg，15％)，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.43(8H，m)，2.07-2.12(1H，m)，3.05(3H，s)，4.91-4.97(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，d，J＝13.2Hz)，7.74(1H，t，J＝7.9Hz)，8.73(1H，d，J＝7.3Hz)，9.48(1H，s)。
MS(ESI)m/z 495(M+H)+，493(M-H)-。
[α]D＝-155.0(c＝0.56，甲醇，池温＝21.4℃)
实施例84
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- [2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01751
84A)1-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇
在0℃下，向2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(Jornal ofMedicinal Chemistry，2005，48，p71-90，0.88g，3.4mmol)的二乙醚(7.0ml)溶液中加入氯化甲基镁的THF溶液(3.0M，1.36ml)，将混合物搅拌0.5h。进行与实施例9C所述相同的程序，得到标题化合物，为无色的油(quant.0.9g)。
84B)1-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮
在-78℃下，向草酰氯(647mg，5.1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入DMSO(797mg，10.2mmol)，将混合物在-78℃下搅拌15分钟，向这种反应物中加入实施例84A化合物(1.3g，12.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭反应。将粗残余物用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸镁干燥。然后过滤，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(700mg，75％)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 2.59(3H，s)，3.41-3.45(4H，m)，3.78-3.84(4H，m)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：m/z 275(M+H)+。
84C)4-[3-(1-甲基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吗啉
在0℃下，向实施例84B化合物(650mg，2.37mmol)的THF(5ml)溶液中加入μ-氯双(环戊二烯基)(二甲基铝)-μ-亚甲基钛的甲苯溶液(0.5N，4.8ml)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后向这种反应物加入水(0.1ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.2ml)。向反应中加入硫酸镁，过滤混合物。蒸发溶剂，得到粗残余物，经过硅胶色谱法柱纯化，用己烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(160mg，24％)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 2.11(3H，s)，3.32-3.45(4H，m)，3.76-3.84(4H，m)，5.17-5.22(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)。
84D)2-甲基-2-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸乙 酯
进行与实施例2H所述相同的程序，使用实施例84C化合物(280mg，1.0mmol)代替实施例2G化合物，得到标题化合物，为无色的油(76mg，21％)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δppm 1.33(3H，t，J＝8.1Hz)，1.46-1.53(1H，m)，1.58-1.64(5H，m)，3.32-3.52(4H，m)，3.84-3.89(4H，m)，4.23(2H，q，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)：m/z 359(M+H)+。
84E)2-甲基-2-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸
进行与实施例2H所述相同的程序，使用实施例84D化合物(76mg，0.2mmol)代替实施例2H化合物，得到标题化合物，为白色固体(60mg，86％)。
MS(ESI)：m/z 331(M+H)+。
84F)2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺
进行与实施例7B所述相同的程序，使用实施例84E化合物(60mg，0.18mmol)代替实施例7A化合物，得到标题化合物，为白色的油(17mg，17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.26(1H，t，J＝7.4Hz)，1.44-1.70(6H，m)，2.33(3H，d，J＝7.3Hz)，3.03(3H，d，J＝5.9Hz)，3.33-3.45(4H，m)，3.72-3.88(4H，m)，5.13-5.18(1H，m)，5.93-6.00(1H，m)，6.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.17-7.27(3H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)。
MS(ESI)：m/z 539(M-H)-。
实施例85
2-{4-[1，1-二甲基-2-(甲氧基)乙基]-3-氟苯基}-2-甲基-N-((1R)-1- {3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01771
85A)2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙基甲基醚
在0℃下，向2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(199mg，0.8mmol，WO2004074270A2)的DMF(4ml)溶液中加入60％氢化钠(35mg，0.88mmol)，将混合物在0℃下搅拌15分钟，继之以另外在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃后，加入甲基碘(342mg，2.4mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，继之以另外在室温下搅拌16小时。然后用水淬灭反应，全部用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥。然后过滤，蒸发，经过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，得到标题化合物(174mg，83％收率)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(6H，m)，3.31(3H，s)，3.51(2H，s)，7.12-7.25(3H，m)。
85B)1-[1，1-二甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氟-4-(1-甲基乙烯基)苯
使用实施例85A化合物(174mg，0.67mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(118mg，0.8mmol，Org.Lett.2002，4，107)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg，0.033mmol)与三乙胺(0.11ml，0.8mmol)在正丙醇(7ml)中的混合物进行实施例10B所述程序。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与乙酸乙酯的体积混合物(30∶1)洗脱，得到标题化合物(58mg，39％收率)，为褐色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(6H，m)，2.11(3H，s)，3.32(3H，s)，3.54(2H，s)，5.08(1H，s)，5.37(1H，s)，7.08-7.27(3H，m)。
85C)2-{4-[1，1-二甲基-2-(甲氧基)乙基]-3-氟苯基}-2-甲基环丙烷 甲酸
在与实施例2H所述相同的程序中，向实施例85B化合物(58mg，0.26mmol)、Co(TPP)(14mg，0.021mmol)与1-甲基-1H-咪唑(172mg，2.1mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入重氮乙酸乙酯(112mg，0.98mmol)。将反应混合物装上硅胶色谱柱，将其用己烷与EtOAc的体积混合物(30∶1)洗脱，得到粗的乙基酯，为黑色的油，用MeOH(3ml)、THF(3ml)和2M氢氧化钠水溶液(1ml)稀释，利用与实施例2I所述相同的程序处理混合物，得到标题化合物(21mg，11％收率，2步)，为黑色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(6H，s)，1.22-1.58(5H，m)，1.93-1.98(1H，m)，3.32(3H，s)，3.53(2H，s)，6.90-7.04(2H，m)，7.16-7.30(1H，m)。MS(ESI)m/z 279(M-H)-。
85D)2-{4-[1，1-二甲基-2-(甲氧基)乙基]-3-氟苯基}-2-甲基 -N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺
在与实施例10E所述相同的程序中，向实施例85C化合物(20mg，0.07mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入三乙胺(0.03ml)、EDC(20mg，0.1mmol)、HOBt(12mg，0.078mmol)和实施例2D胺化合物(19mg，0.07mmol)。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物(10mg，29％收率)，为白色固体(非对映体产物的混合物(1∶1))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24-1.72(15H，m)，2.31(3H，s)，3.00(3H，s)，3.30(3H，s)，3.52(2H，s)，5.04-5.17(1H，m)，5.902-5.96(1H，m)，6.34(1H，rs)，6.82-6.98(2H，m)，7.12-7.27(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)。MS(ESI)：m/z 491(M+H)+。
实施例86
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(2-羟基乙基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}- 乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01781
86A)4-溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基) 苯胺
向1-氨基-2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]苯(3.96g，0.015mol)[European journal of organic chemistry，2001，第48期，2447-2462]的DMF(50ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.67g，0.015mol)，将混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将反应倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1至5∶1)洗脱，得到3.62g(73％收率)标题化合物，为褐色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.02(6H，s)，0.86(9H，s)，2.71(2H，t，J＝5.9Hz)，3.85(2H，t，J＝5.9Hz)，4.01(2H，br s)，6.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.08-7.15(2H，m)。
MS(ESI)m/z 332(M+H)+
86B)N-[4-溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙 基)苯基]甲烷磺酰胺
在0℃下，向实施例86A化合物(3.62g，0.011mol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(2.66ml，0.0329mol)和甲烷磺酰氯(1.27ml，0.0164mol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后用2N HCl水溶液淬灭反应，全部用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脱，得到3.07g(69％收率)标题化合物，为绿色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.02(6H，s)，0.82(9H，s)，2.85(2H，t，J＝5.3Hz)，2.93(3H，s)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，7.08-7.53(3H，m)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)。MS(ESI)m/z 408(M+H)+
86C)N-[4-乙酰基-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基} 乙基)苯基]甲烷磺酰胺
将实施例86B化合物(3.07g，7.52mmol)、乙酸钯(II)(51mg，0.23mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(186mg，0.45mmol)、正丁基乙烯基醚(1.88g，18.79mmol)与碳酸钾(1.25g，9.02mmol)在DMF(80ml)-水(10ml)中的混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)稀释，用2N HCl水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，滤出，在真空中浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1至1∶1)洗脱，得到0.21g(8％收率)标题化合物，为褐色糖浆。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ-0.05(6H，s)，0.82(9H，s)，2.54(3H，s)。2.89(2H，t，J＝5.3Hz)，2.98(3H，s)，3.89(2H，t，J＝5.3Hz)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69-7.91(2H，m)，8.88(1H，br s)。
MS(ESI)m/z 372(M+H)+，370(M-H)+
86D)N-[2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙 基)-4-((1R)-1-{[(R)-(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲烷磺 酰胺
向用于微波的试管中装入实施例86C化合物(0.21g，0.57mmol)、乙醇钛(IV)(2.5ml)、THF(2.5ml)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(82mg，0.68mmol)。使混合物受到80℃微波照射，搅拌1.5小时。根据LC-MS测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后加入0℃的硼氢化钠(86mg，2.26mmol)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用MeOH小心地淬灭，用乙酸乙酯稀释，用2N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，滤出，在真空中浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)-二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到46mg(17％收率)标题化合物，为褐色糖浆。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ-0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝5.3Hz)，2.96(3H，s)，3.87(2H，t，J＝5.3Hz)，4.40-4.55(1H，m)，7.08-7.28(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.58(1H，br s)。MS(ESI)m/z 477(M+H)+，475(M-H)-。
86E)N-[4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(2-羟基乙基)苯基]甲烷磺酰胺
向实施例86D化合物(46mg，0.096mmol)的溶液中加入HCl-MeOH(2.0M，2ml)。进行与实施例2D相同的程序，得到标题化合物(粗，30mg)，为白色固体。MS(ESI)m/z 257(M-H)-。
86F)(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(2-羟基乙基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C羧酸化合物(24mg，0.096mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HBTU(44mg，0.116mmol)、三乙胺(0.054ml，0.385mmol)和实施例86E胺化合物(粗30mg，0.096mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。进行与实施例14D相同的程序，得到标题化合物(30mg，65％收率，2步)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(1H，m)，1.40-1.60(7H，m，包括3H，s，1.52ppm和3H，d，J＝6.6Hz，1.47 ppm)，1.70(1H，dd，J＝5.9Hz，8.8Hz)，2.82(2H，t，J＝5.1Hz)，2.92(3H，s)，3.17(1H，br s)，3.83(2H，m)，5.00-5.15(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，8.60(1H，br s)。
MS(ESI)m/z 485(M+H)+，483(M-H)-
实施例87
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)-2- 甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01811
87A)N-(2-乙基-4-丙酰基苯基)甲烷磺酰胺
在0℃下，历经10min向2-氨基-1-乙基苯(5ml，5.0g，41mmol)在吡啶(3.5ml)与二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(3.2ml.4.7g，41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，向反应混合物小心地加入三氯化铝(13.8g，103mmol)。然后历经15min滴加丙酰氯(3.6ml，3.8g，41mmol)。将反应混合物用甲苯(25ml)稀释，在0℃搅拌下倒入2M盐酸水溶液(50ml)中。过滤所沉淀的固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到所需产物(4.5g，43％收率)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，d，J＝7.3Hz)，3.02(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(3H，s)，4.64-4.90(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，m)，9.35(1H，br s)。
87B)N-{4-[(1R)-1-氨基丙基]-2-乙基苯基}甲烷磺酰胺
向经过搅拌的N-(2-乙基-4-丙酰基苯基)甲烷磺酰胺(7.8mmol)在四氢呋喃(15ml)与乙醇钛(IV)(15ml)中的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(7.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。根据LC-MS测定，完成后，将混合物冷却至室温，然后至0℃，然后滴加到0℃的硼氢化钠(1.18g，31mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后用甲醇淬灭。在室温下搅拌2小时后，向混合物加入C盐垫和水，通过C盐过滤，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇洗涤。在减压下蒸发滤液，所得残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色的油。将其溶于甲醇(30ml)，加入盐酸-甲醇(30ml)。将溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，使产物从二乙醚-甲醇中重结晶，得到所需产物，为盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(3H，m)，1.67-1.82(1H，m)，1.95-2.07(1H，m)，2.69(2H，d，J＝7.3Hz)，3.01(3H，s)，4.21-4.26(1H，m)，6.96(1H，s)，7.16-7.19(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。未观测到NH2。
87C)(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙 基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例14C羧酸化合物(80mg，0.328mmol)的DMF(3ml)溶液中加入HBTU(149mg，0.393mmol)、三乙胺(0.13ml，0.983mmol)和实施例87B胺化合物(95mg，0.328mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。进行与实施例14D相同的程序，得到标题化合物(97mg，61％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝6.0Hz)，1.15(3H，t，J＝6.0Hz)，1.32(2H，d，J＝6.0Hz)，1.44(3H，s)，1.55-1.81(2H，m)，2.02(2H，t，J＝6.0Hz)，2.69(2H，q，J＝6.0Hz)，2.96(3H，s)，4.64-4.90(1H，m)，7.02-7.15(1H，m)，7.15-7.28(2H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，8.57(1H，d，J＝9.0Hz)，9.03(1H，br s)。MS(ESI)m/z 483(M+H)+，481(M-H)-。
C24H29F3N2O3S的分析计算值：C，59.73；H，6.06；N，5.81。实测值：C，59.37；H，6.03；N，5.67。
实施例88
2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2- [4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01831
88A)1-(1-亚甲基丙基)-4-(三氟甲基)-苯
在0℃下，向经过搅拌的溴化甲基三苯基(3.53g，9.89mmol)的THF(30ml)悬浮液中滴加叔丁醇钾(1.11g，9.89mmol)的THF(10ml)溶液，将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后向这种混合物加入0℃的4-(三氟甲基)苯丙酮(Aldrich，1.00g，4.95mmol)的THF(10ml)溶液，在环境温度下搅拌2小时。用少量水淬灭反应，蒸发除去溶剂。粗混合物用己烷稀释。过滤所生成的沉淀，分离有机层。蒸发溶剂后，将残余物装上硅胶色谱柱，用己烷洗脱，得到1.12g(粗，100％)标题化合物，为红色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53(2H，q，J＝7.2Hz)，5.17(1H，s)，5.34(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)。
88B)2-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
在与实施例2H相同的程序中，将实施例88A化合物(粗，1.12g，4.95mmol)、Co(TPP)(66mg，0.099mmol)与1-甲基-1H-咪唑(1.18ml，14.84mmol)的甲苯(10ml)溶液用重氮乙酸乙酯(0.78ml，7.42mmol)处理。将粗残余物装上硅胶色谱柱，用己烷与EtOAc的体积混合物(10/1)洗脱，得到219mg(15％收率，2步)标题化合物，为褐色的油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.70-2.05(11H，m)，3.80-4.30(2H，m)，7.30-7.60(4H，m)。
MS(ESI)：未观测到M+峰。
88C)2-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(外消旋的)
向实施例88B化合物(219mg，0.76mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.28ml，0.56mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。反应完成后，将碱性混合物用二氯甲烷洗涤，用2M HCl水溶液酸化，全部用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，继之以蒸发，得到100mg(69％收率，反式)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(1H，dd，J＝5.3Hz，8.6Hz)，1.51(1H，t，J＝5.3Hz)，1.92(2H，q，J＝7.3Hz)，2.00(1H，dd，J＝5.9Hz，7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)：m/z 257(M-H)-。
88D)2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙 基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
向实施例88C化合物(49mg，0.188mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HBTU(85mg，0.225mmol)、三乙胺(0.078ml，0.563mmol)和实施例2D化合物(60mg，0.225mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例14D相同的程序，得到标题化合物(59mg，67％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69，0.80(3H，各为t，J＝7.3Hz)，1.20-1.35(1H，m)，1.45-1.55(1H，m)，1.49，1.52(3H，各为d，J＝4.4Hz)，1.67-2.00(3H，m)，2.31，2.32(3H，各为s)，3.00，3.01(3H，各为s)，5.13(1H，m)，6.00-6.20(1H，m)，6.40-6.60(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.32-7.46(3H，m)，7.50-7.60(2H，m)。MS(ESI)：m/z 469(M+H)+，467(M-H)-。
C23H27F3N2O3S·0.2H2O的分析计算值：C，58.51；H，5.85；N，5.93。实测值：C，58.51；H，5.74；N，5.79。
实施例89
2-乙基-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-
[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01851
向实施例88C化合物(51mg，0.196mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HBTU(89mg，0.236mmol)、三乙胺(0.082ml，0.589mmol)和实施例8胺化合物(63mg，0.236mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例14D相同的程序，得到标题化合物(55mg，59％收率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69，0.80(3H，各为t，J＝7.3Hz)，1.20-1.40(1H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.51，1.52(3H，各为d，J＝2.9Hz)，1.67-1.96(3H，m)，3.02(3H，s)，5.14(1H，m)，6.00(1H，br t，J＝6.6Hz)，6.55(1H，br s)，7.10-7.20(2H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.48-7.62(3H，m)。
MS(ESI)：m/z 473(M+H)+，471(M-H)-。
C22H24F4N2O3S·0.5H2O的分析计算值：C，54.88；H，5.23；N，5.82。
实测值：C，54.51；H，5.02；N，5.70。
实施例90
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)- 氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺
Figure S2006800127684D01852
向实施例31B化合物(108mg，0.4mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例43C化合物(109mg，0.4mmol)、HBTU(202mg，0.5mmol)和三甲基胺(0.2ml，1.2mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的反应程序，得到标题化合物(101mg，24％)。所需产物的级分时间为5.4分钟。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Mz)，1.20-1.31(2H，m)，1.33-1.49(12H，m)，1.56-1.72(2H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.95(3H，s)，4.64-4.77(1H，m)，6.86-7.00(2H，m)，7.10-7.19(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)，8.49(1H，d，J＝8.6Mz)，9.70(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 477(M-H)-，479(M+H)+
实施例91
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-
[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺
向实施例34C化合物(153mg，0.6mmol)的DMF(10ml)溶液中加入实施例43C化合物(147mg，0.6mmol)、HBTU(271mg，0.7mmol)和三甲胺(0.2ml，1.7mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。进行与实施例38E所述相同的反应程序，得到标题化合物(101mg，27％)。所需产物的级分时间为5.8分钟。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.90(3H，m)，1.20-1.31(2H，m)，1.34-1.46(12H，m)，1.56-1.75(2H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.29(3H，s)，2.95(3H，s)，4.63-4.76(1H，m)，6.86-7.00(2H，m)，7.07-7.25(3H，m)，8.50(1H，d，J＝8.6Mz)，9.03(1H，brs)。
MS(ESI)m/z 491(M-H)-，493(M+H)+
下列制备例举例说明两种合成某些用于制备前述实施例中的中间体的方法。
制备例1
1A)N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
Figure S2006800127684D01862
在0℃下，历经15分钟向邻-甲苯胺(10.7ml，100mmol)与吡啶(8.49ml，105mm0l)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(7.74ml，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，向反应混合物小心地加入氯化铝(33.3g，250mmol)。然后在5～20℃下历经20分钟滴加乙酰氯(10.7ml，150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，利用TLC和1H-NMR监测反应，反应完成后，将反应混合物用甲苯稀释，倒入2N HCl水溶液中，在0℃下搅拌。过滤所沉淀的固体，用水和庚烷洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(20.3g，89.3mmol，89％收率，2步)，为浅橙色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.11(3H，s)，6.60(1H，brs)，7.59(1H，d，J＝12.0Hz)，7.83-7.85(2H，m)。MS(ESI)：m/z 228(M+H)+，226(M-H)-
制备例2
N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
Figure S2006800127684D01871
2A)N-(2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
Figure S2006800127684D01872
在0℃下，向邻-甲苯胺(1.07ml，10mmol)与吡啶(0.86ml，10.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.81ml，10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl水溶液淬灭反应混合物，用EtOAc萃取。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物(1.84g，10mmol，quant.)，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.38(3H，s)，3.05(3H，s)，7.12-7.24(3H，m)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)。
2B)N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺
Figure S2006800127684D01873
在0℃下，向N-(2-甲基苯基)甲烷磺酰胺(1.84g，10mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中小心地加入氯化铝(3.3g，25mmol)。然后滴加乙酰氯(1.07ml，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。利用TLC和1H-NMR监测反应，反应完成后，将反应混合物用甲苯稀释，倒入2N HCl水溶液中，在0℃下搅拌。过滤所沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物与副产物(N-乙酰化产物)的混合物(2.31g，标题化合物∶副产物＝81∶19(比例由1H-NMR测定)，为肉色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.92(0.70H，s)，2.35(3H，s)，2.45(0.70H，s)，2.58(3H，s)，2.64(0.70H，s)，3.11(3H，s)，3.53(0.70H，s)，6.60(1H，brs)，7.33(0.23H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝12.0Hz)，7.83-7.85(2H，m)，7.89(0.23H，d，J＝9.0Hz)，7.96(0.23H，s)。

Claims (19)

1.式(I)的化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684C00011
其中A和B独立地是CR12或N；D和E各自独立地是CR9或N；R1代表(C1-C6)烷基；R2代表氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R6、R10和R11各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成3-至7-元碳环或杂环，其中一个或两个不相邻的碳原子任选地被氧原子、硫原子或NH代替；R7和R9各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、NH2、[(C1-C6)烷基]NH-、[(C1-C6)烷基]2N-、H2N-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2N(C1-C6)烷氧基；H2N-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基或者含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环；R8代表卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、[(C1-C6)烷基]NH-或[(C1-C6)烷基]2N-；或者当E是CR9时，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成5-8元碳环或杂环，其中一个或两个不相邻的碳原子任选地被氧、硫、N或NH基团代替，其中该碳环或杂环是未取代的或者被一个或多个各自独立选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和羟基(C1-C6)烷基的取代基取代；并且R12代表氢、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A代表CR12，并且D代表CR9；R1代表(C1-C3)烷基；R3和R4各自独立地代表氢或(C1-C3)烷基；R5代表氢、R7代表氢、卤素、羟基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-、吡啶基、哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代基；R8代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基或卤代(C1-C3)烷基磺酰基；并且R12代表氢、卤素、(C1-C3)烷基或羟甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R10和R11各自独立地代表氢。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中B和E不同时是N；R1代表甲基；R3和R4各自独立地代表氢、甲基或乙基；并且R8代表叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基磺酰基、2-羟基-1，1-二甲基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；除了当B代表N，并且R8代表三氟甲基时；或者当E代表N，并且R2代表氟时。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，其中R2代表氢、氟、甲基、乙基、羟甲基或羟基乙基；R4和R5各自独立地代表氢；R6代表氢、甲基、乙基、甲氧基或羟甲基；R7和R9各自独立地代表氢或氟；并且R12代表氢、氟、甲基、乙基、羟甲基或羟基乙基。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中R3代表甲基或乙基；并且R8代表叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
7.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中R6代表甲基、乙基或甲氧基。
8.根据权利要求1至7任意一项的化合物，其中R5和R6是反式的。
9.根据权利要求1的化合物，它选自：
2-(4-叔丁基苯基)-N-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3-氟苯基)-N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(6-叔丁基吡啶-3-基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基)乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{6-乙基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基-3-氟苯基]-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{4-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基-3，5-二氟苯基]-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(6-叔丁基-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(6-叔丁基-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-(4-三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基苯基]-N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{6-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基-3-氟苯基]-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基苯基]-2-(羟甲基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{2，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[6-叔丁基吡啶-3-基]-2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-(甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-(甲氧基)环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基-2-吡啶-4-基苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
2-[4-叔丁基-2-(羟甲基)苯基]-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺；
2-[2-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-((1R)-1-{2-氟-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-2-甲基-N-((1S)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[2-吗啉-4-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺；
2-{4-[1，1-二甲基-2-(甲氧基)乙基]-3-氟苯基}-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(2-羟基乙基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-乙基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-乙基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-乙基-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺；以及
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙基)环丙烷甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求9的化合物，它选自：
(1S，2S)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-(羟甲基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；
2-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-N-((1R)-1-{3-氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{2，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
(1S，2S)-N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺；
2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基-N-((1R)-1-{3-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)环丙烷甲酰胺；以及
N-((1R)-1-{3，5-二氟-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.药物组合物，它包含权利要求1至10任意一项所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
12.用作药物的权利要求1至10任意一项所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.权利要求1至10任意一项所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物在制造用于治疗为VR1拮抗剂的适应症的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中该疾病选自急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV-相关性神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、灼伤、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆敏感性过高、骨盆疼痛、月经疼痛、膀胱疾病例如失禁、排尿障碍、肾绞痛和膀胱炎、炎症例如灼伤、类风湿性关节炎和骨关节炎、神经变性疾病例如中风、中风后疼痛和多发性硬化、肺疾病例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管收缩、胃肠障碍例如胃食管反流疾病(GERD)、吞咽困难、溃疡、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩氏病、局部缺血例如脑血管缺血、呕吐例如癌症化疗-诱发的呕吐和肥胖。
15.治疗包括人类在内的哺乳动物的为VR1拮抗剂的适应症的疾病的方法，它包括用有效量的如权利要求1至10任意一项所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
16.如权利要求1至10任意一项所定义的式(I)化合物与另一种药理活性物质的组合。
17.式(Ia)的中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684C00111
其中A、B、D、E、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12具有权利要求1中所定义的含义；并且R2a代表(C1-C6)烷氧基羰基。
18.式(II)的中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A、B、R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所定义的含义。
19.式(III)的中间体化合物；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure S2006800127684C00113
其中D、E、R5、R6、R8、R7、R10和R11具有权利要求1中所定义的含义。
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