CN101233139A

CN101233139A - 作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物

Info

Publication number: CN101233139A
Application number: CNA2006800217055A
Authority: CN
Inventors: Y·哈西组麦; M·西罗塔; H·廓一科; Y·马茨摩陀; S·米哈拉; H·纳卡母拉
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-07-30
Also published as: MX2007016215A; WO2006134485A1; ZA200710341B; CA2611030A1; IL187654A0; NO20080285L; KR20080012977A; JP2008543826A; AU2006257273A8; EP1896479A1; AU2006257273A1; US20080207665A1

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的酯或盐，其中R¹和R²独立地代表氢或类似物；R³代表芳基或类似物；－X－Y－代表－CH₂O－或类似物；且n代表0、1或2。这些化合物具有ORL1－受体拮抗剂活性；并因此可用于治疗疾病或病症，如疼痛、各种CNS疾病，等等。

Description

作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物

技术领域

本发明涉及α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物及其药学上可接受的酯或盐，及其医疗用途。此外，本发明涉及包含所述化合物或其药学上可接受的酯或盐的药学组合物。本发明的化合物对ORL-1受体具有结合亲合力。具体来说，本发明的化合物对所述受体具有拮抗剂活性。本发明的化合物可用于治疗或预防由所述受体的过度活化所介导的选自疼痛、CNS功能障碍和类似疾病的疾病或医学病症。

背景技术

目前已经鉴定了三种类型的阿片受体，μ(mu)、δ(de1ta)和κ(kappa)。这些受体可以如International Union of Pharmacology(IUPHAR)所建议用OP(阿片肽的缩写)和数字下标表示。也就是说，OP₁、OP₂和OP₃分别对应于δ-、κ-和μ-受体。它们已知属于G-蛋白质-偶联受体并分布在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)、末梢和器官中。内源性和合成阿片样物质已知是这些受体的配体。内源性阿片肽被认为通过与主要类型的阿片受体相互作用来产生其作用。例如，内啡肽已经作为内源性阿片肽被纯化并与δ-和μ-受体都结合。吗啡是公知的非肽类阿片样镇痛药并主要与μ-受体具有结合亲合力。阿片制剂已经广泛被用作药剂，但是吗啡和海洛因之类的药物会诱发一些副作用，如药物成瘾和欣快症。

Meunier等人报道了从大鼠大脑分离出十七氨基酸长度的肽作为孤儿(orphan)阿片受体的内源性配体(Nature，Vol 337，第532-535页，1995年10月12日)，且所述受体现在被称作“阿片受体样1(缩写为ORL-1)受体”。在同一报道中，公开了该内源性阿片配体作为ORL-1受体的激动剂并被称作“nociceptine(缩写为NC)”。相同配体也被Reinscheid等人称作“孤啡肽FQ(缩写为OFQ或oFQ)”(Science，Vol 270，第792-794，1995)。该受体也可以根据1998年IUPHAR的推荐被标作OP₄(British Journal of Pharmacology，Vol 129，第1261-1283页，2000)。

国际专利申请第(WO)9429309号公开了各种螺环取代的氮杂环化合物，它们是可用于治疗疼痛的神经激肽拮抗剂。

此外，国际专利申请第(WO)9825605号公开了各种螺环取代的氮杂化合物，它们是趋化因子(chemokine)受体活性调节剂拮抗剂。

此外，国际专利申请第(WO)0226714号公开了各种螺哌啶基化合物，它们对痛敏肽(Nociceptin)受体表现出结合亲合力。

另外，国际专利申请第(WO)03064425号公开了各种螺哌啶基化合物，它们是ORL1拮抗剂，例如下列的化合物(i)：

化合物(i)在多非利特(dofetilide)结合试验中表现出有效的活性并因此被高度预测具有HERG钾通道抑制活性。

需要提供作为良好的药物候选物并可能具有改进的性能(例如更高的功效、更高的选择性、从胃肠道中更好的吸收、更高的代谢稳定性和更有利的药物代谢动力学性质)的新型ORL1拮抗剂。其它潜在的优点包括根据所针对的疾病具有或高或低的血脑屏障渗透性，较低的毒性和较低的副作用发生率。尤其是，优选的化合物应该能有效地结合到ORL1受体上并表现出作为拮抗剂的功能活性，同时对其它受体几乎不表现亲合力。此外，最好能提供对HERG钾通道具有较低的抑制活性的ORL1拮抗剂。

发明内容

现在已经令人惊讶地发现，本发明的α芳基或杂芳基甲基β哌啶基丙酸化合物是具有镇痛活性(特别是在通过全身给药时)和对HERG通道较低的抑制活性的ORL1拮抗剂。本发明的优选化合物还表现出QT延长较小。

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，：

其中R¹和R²独立地代表氢、卤素或(C₁-C₃)烷基；R³代表芳基或杂芳基，各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基的取代基取代，杂芳基是5-或6-员芳族杂环基团，含有(a)1至4个氮原子、(b)一个氧或一个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；-X-Y-代表-CH₂O-、-CH(CH₃)O-或C(CH₃)₂O-；且n代表0、1或2。

本发明的化合物是ORL1受体的拮抗剂，并具有许多治疗用途，尤其是在疼痛，包括炎性疼痛和神经性疼痛的治疗中。

本发明的化合物可用于疼痛的一般治疗。

疼痛通常分成急性或慢性的。急性疼痛突然发作并且短暂(通常12周或更短)。其通常与特定原因相关，如特定的创伤，并且通常急剧且严重的。这是在由手术、牙科作业、劳损或扭伤引起的特定创伤后可发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会造成任何永久的心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并引起显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例是神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病神经病变、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌性疼痛、关节炎痛和慢性术后疼痛。

当经由疾病或外伤对身体组织造成显著损伤后，伤害感受器的活化特征改变并在末梢、损伤周围的局部和伤害感受器终止处的中心出现敏化作用。这些作用造成疼痛的感觉加重。在急性疼痛中，这些机制在促进保护性行为方面是有用的，这可以更好地保证修复过程的进行。正常预期是，一旦损伤愈合，敏感性恢复正常。但是，在许多慢性疼痛状态下，超敏反应远比愈合过程要持久并通常归因于神经系统损伤。这种损伤通常引起与适应失调和异常活性相关的感觉神经纤维异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。

当患者症状中以不适和敏感性异常为特征时，就存在临床疼痛。患者往往是相当不同的并可以表现出各种疼痛症状。这类症状包括：1)自发疼痛，可以是钝痛、灼痛或刺痛；2)对伤害性刺激的夸大疼痛反应(痛觉过敏)；和3)由正常无害刺激引起的疼痛(allodynia-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管各种形式的急性和慢性疼痛患者可能具有类似的症状，但根本机制可能不同并因此可能需要不同的治疗方案。疼痛也因此可以根据不同的病理生理学分成许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。

神经性疼痛目前被定义为由神经系统中的原发性损害或机能障碍引发或造成的疼痛。神经损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括具有各种病因的许多疾病。这些疾病包括，但不限于，周围神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛和与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏症、癫痫以及维生素缺乏相关的疼痛。

炎症性过程是对组织损伤或外来物质的存在应答而激发的一系列复杂的生物化学和细胞事件，其造成肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook of Pain，第45-56页)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿病是发达国家最常见的慢性炎性病症之一，类风湿性关节炎是残疾的常见原因。

炎性疼痛的另一类型是内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔内的器官。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化内脏痛和非消化内脏痛。引起疼痛的常见胃肠(GI)功能紊乱包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI功能紊乱包括目前仅适度控制的多种病状，在FBD方面包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，在IBD方面包括克罗隆氏病(Crohn’sdisease)、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些都规律地产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎和骨盆炎有关的疼痛。

除疼痛外，式(I)的化合物也可用于治疗可使用ORL-1拮抗剂治疗的任何疾病或病症。这类病症包括睡眠障碍、进食障碍包括食欲减退和食欲旺盛；焦虑症和应激状态；免疫系统疾病；运动失调；记忆力丧失、认知障碍和痴呆症包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或其它神经变性的病理学状况；癫痫或惊厥及与其相关的症状；与谷氨酸盐释放作用、抗癫痫作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦虑作用、中脑边缘多巴胺能性传递作用、滥用药物的奖赏性、纹状体的调节以及谷氨酸盐对自发活动的影响相关的中枢神经系统障碍；心血管障碍包括低血压、心动过缓和中风；肾脏疾病包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)；胃肠功能紊乱；气道障碍包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；代谢紊乱包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能障碍；肺功能改变包括阻塞性肺疾病；或对麻醉性止痛药的耐药性或依赖或类似疾病。

因此，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。

作为本发明的又一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐在制造治疗疼痛的药物中的用途。

作为另一方面，提供了治疗疼痛的方法，该方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐。

具体实施方式

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

本文所用的术语“(C₁-C₃)烷基”是指直链或支链的饱和单价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。

本文所用的术语“(C₁-C₃)烷氧基”是指烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

本文所用的术语“芳基”是指苯基或萘基，优选苯基。

本文所用的术语“杂芳基”是指5-或6-员芳族杂环基团，包括(a)1至4个氮原子、(b)一个氧或一个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子与1或2个氮原子，其包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋吖基(furazanyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基等。

术语“保护基”是指可以通过诸如氢解、水解、电解或光解之类的化学方法裂解的基团。当式(I)的化合物含有羟基时，它们可以形成酯。这种酯类的实例包括具有羟基的酯类和具有羧基的酯类。酯残基可以是普通的保护基，或可以通过水解之类的生物学方法在体内裂解的保护基。

在优选的方面(A)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，其中R¹和R²独立地代表氢或卤素；更优选为氢或氟；最优选R¹和R²代表氢，或R¹代表氢且R²代表氟；且R³、X、Y和n如上定义。

在进一步优选的方面(B)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，其中R¹和R²如上面在最宽的方面或在(A)下的优选、更优选或最优选方面中所定义；R³代表苯基或杂芳基，其中杂芳基是含有1至2个氮杂原子、或者1或2个氮杂原子和1个氧原子或1个硫原子的5-至6-员杂芳基，且所述苯基和杂芳基都任选地被1至2个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代；更优选地，R³代表苯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基，各自任选被1至2个各自独立地选自氯或羟基的取代基取代；最优选地，R³代表苯基、噻唑-4-基或吡唑-1-基，各自任选被1至2个各自独立地选自氯或羟基的取代基取代；且X、Y和n如上定义。

在进一步优选的方面(C)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，其中R¹、R²和R³如上面在最宽的方面或在(A)或(B)下的优选、更优选或最优选方面中所定义；-X-Y-代表-CH₂O-，且n代表0或1。

单独优选的R¹至R³与X、Y和n的群组是由下面的实施例部分中的R¹至R³与X、Y和n的群组所定义的那些。

本发明的特别优选的化合物包括其中式(I)的各个变量选自每一变量的优选群组的那些化合物。本发明的更优选的化合物包括其中式(I)的每一变量选自每一变量的更优选或最优选群组时的那些化合物。

根据本发明的具体的优选化合物选自下列的列表中：

3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸；

3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸；

6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-甲酸盐；

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸；

3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸；

3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸；

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸；

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸；

2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸；

2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸；

以及其药学上可接受的酯和盐。

一般合成：

可以根据已知制备方法，或如下列反应示意图所示的一般步骤或制备方法来制备本发明的式I化合物。除非另行指明，反应示意图及后继论述中的R¹至R³和X、Y和n如上定义。下文中使用的术语“保护基”是指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等人编辑的ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1999)中所述的典型羟基或氨基保护基；

根据第一种方法，式(I)的化合物可以如示意图1所示由式1-11的化合物制备。

示意图1：

其中R^a代表(C₁-C₄)烷基；L¹代表合适的离去基团，例如卤素原子，如氯、溴和碘；磺酸酯类，如TfO(三氟甲磺酸酯)、MsO(甲磺酸酯)、TsO(甲苯磺酸酯)；及类似基团。

步骤1F

在此步骤中，可以根据文献方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541.)制备式1-8的化合物。式1-10的化合物可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下式1-8的化合物与式1-9的enone化合物的迈克尔加成反应来进行制备。适宜的溶剂的实例包括：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯。该反应可以在0℃至200℃，通常25℃至100℃的温度下进行5分钟至60小时，通常30分钟至30小时。

步骤1G

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用式1-2的烷基化剂将式1-10的化合物烷基化来制备式1-11的化合物。适宜的溶剂的实例包括：四氢呋喃、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；氨基金属，例如氨基钠或二异丙基氨基锂；和碱金属氢化物，例如氢化钾或氢化钠。如果需要，该反应可以在存在或不存在如N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、或N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)之类的添加剂的情况下进行。该反应可以在-100℃至200℃，通常-80℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至36小时。

步骤1H

可选的是，式1-11的化合物可以由式1-8的化合物通过在反应惰性溶剂中，在存在或不存在碱的情况下与式1-7的enone化合物的迈克尔加成反应而直接进行制备。适宜的溶剂的实例包括：甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0℃至200℃，通常25℃至100℃的温度下进行1小时至2周、通常5小时至10天。

步骤1I

在此步骤中，可以通过式1-11的酯化合物在溶剂中水解制备式(I)的酸化合物。水解可以通过常规的方法进行。在典型的步骤中，水解在碱性条件下，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行。适宜的溶剂包括，例如，醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、和1，4-二氧杂环己烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰胺(phospholictriamide)；和亚砜类如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃至100℃，通常20℃至75℃的温度下进行30分钟至48小时，通常60分钟至30小时。

可选的是水解可以在酸性条件下，例如在卤化氢如氯化氢和溴化氢；磺酸类如对甲苯磺酸和苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶盐(pyridiump-toluenesulfonate)；或羧酸类如乙酸和三氟乙酸的存在下进行。适宜的溶剂包括例如：醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、和乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、和1，4-二噁烷；卤代烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰胺；和亚砜类如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃至100℃，通常0℃至65℃的温度下进行30分钟至24小时，通常60分钟至10小时。

可以如示意图1.1所示由式1-4的化合物制备式1-7的化合物

示意图1.1

其中G代表氢或羟基，L¹和R^a如上示意图1中所定义。

步骤1A

在此步骤中，当L¹代表卤素时，式1-2的化合物可以通过在反应惰性溶剂中，用卤化剂在卤化条件下将其中G代表氢原子的式1-1的化合物卤化来进行制备。当R³被羟基取代时，根据常规方法用保护基保护该羟基。

适宜的溶剂的实例包括：四氢呋喃；1，4-二噁烷；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；醇类如甲醇或乙醇；卤代烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。适宜的卤化剂包括，例如溴、氯、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、四丁基三溴化铵、溴代二甲基溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。该反应可以在0℃至200℃，更优选20℃至120℃的温度下进行。反应时间通常为5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。

当L¹代表卤素原子或磺酸酯时，式1-2的化合物可以通过在本领域技术人员已知的条件下将其中G代表羟基的式1-1的化合物卤化或磺化来制备。

例如，可以在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下使用卤化剂将式1-1的化合物的羟基替换成卤素原子。优选的卤化剂包括：氯化剂，如亚硫酰二氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯化氢、三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯；以及在如四氯化碳、氯、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、三溴化磷、三甲基溴硅烷、氢碘酸、三碘化磷、或碘之类的卤素源存在下的磷试剂，如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯。适宜的溶剂的实例包括：脂族烃类如己烷、庚烷和石油醚；芳族烃类如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶和二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及醚类如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。该反应可以在-100℃至250℃，更优选0℃至回流温度下进行1分钟至1天，更优选20分钟至5小时。

可选的是，可以在存在或不存在碱的情况下使用磺化剂将式1-1的化合物的羟基替换成磺酸酯基团。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，此类磺化剂的实例包括：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或类似物。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，适宜的碱的实例包括：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。适宜的溶剂的实例包括：脂族烃类如己烷、庚烷和石油醚；芳族烃类如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、和二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醚类如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷；N，N-二甲基甲酰胺；和二甲亚砜。该反应可以在-50℃至100℃，更优选-10℃至50℃的温度下进行1分钟至1天，更优选20分钟至5小时。

步骤1B

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用式1-2的烷化剂将式1-3的化合物烷基化来制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的实例包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；芳基锂如苯基锂或萘基锂；氨基金属如氨基钠或二异丙基氨基锂；以及碱金属氢化物如氢化钾或氢化钠。该反应可以在-50℃至200℃，通常-10℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至36小时。

步骤1C

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下将式1-3的化合物与式1-5的醛化合物进行醇醛缩合反应制备式1-6的化合物。适宜的溶剂的实例包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、氟化四丁基铵、氯化四丁基铵、碘化四丁基铵、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在-50℃至250℃，通常-10℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至24小时。

步骤1D

在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中用还原剂还原式1-6的烯烃化合物来制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的实例包括：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)及其混合物。该还原反应可以在已知的氢化条件下，在金属催化剂，即镍催化剂，如阮内镍，钯催化剂，如Pd-C，铂催化剂，如PtO₂，或铑催化剂，如RuCl₂(Ph₃P)₃的存在下，在氢气氛下或在如肼或甲酸之类的氢源存在下进行。如果需要，该反应可以在酸性条件下，例如在盐酸或乙酸存在下进行。该反应可以在-50℃至200℃，通常-10℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至36小时。

步骤1E

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下，式1-4的化合物与甲醛或低聚甲醛进行霍纳-埃蒙斯反应(Horner-Emmonsreaction)制备式1-7的化合物。适宜的溶剂的实例包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钾和氢化钠。该反应可以在0℃至200℃，通常50℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至50小时。

可选的是，根据第二种方法，可以如示意图2所示由式2-4的化合物制备式(I)的化合物。

示意图2

其中，R^a和L¹如上文对示意图1所定义。

步骤2A

在此步骤中，可以通过式1-8的化合物与式2-1的enone化合物的迈克尔加成反应制备式2-2的化合物。该反应与示意图1中步骤1H基本相同，并可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2B

在此步骤中，可以在本领域技术人员已知的条件下由式2-2的化合物制备式2-3的化合物。该反应与示意图1中步骤1A基本相同，并可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2C

在此步骤中，通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下将式2-3的化合物与式R³H的化合物反应制备式2-4的化合物。适宜的溶剂的实例包括：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷。适宜的碱的实例包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、氟化四丁基铵、氯化四丁基铵、碘化四丁基铵、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0℃至250，通常-10℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时，通常30分钟至36小时。

步骤2D

在此步骤中，可以通过式2-4的化合物的水解制备式(I)的化合物。该反应与示意图1中步骤1I基本相同，并可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

在上述示意图中，适宜的溶剂的实例包括在每一步骤中所述的那些溶剂的任何两种或多种的混合物。

上述一般合成中的起始原料可从商业渠道购得或可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得。

可以通过常规方法，例如重结晶或色谱纯化法分离和纯化式(I)的化合物和上述制备方法中的中间体。

上述的各种一般方法可用于在所需化合物的分步形成中的任何阶段引入所需基团，并且要理解的是，这些一般方法可以在这种多阶段方法中以不同的方式结合。当然应该选择多阶段方法中的反应次序以使所用反应条件不会影响最终产物中所需的分子中的基团。

评价生物学活性的方法：

已经发现式(I)的化合物对ORL1-受体具有亲合力并具有ORL-1受体拮抗剂活性。因此，这些化合物可以作为镇痛药、抗炎药、利尿剂、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压药和抗焦虑药和类似药物用于需要这类药剂的哺乳动物受试者，尤其是人类。亲合力、拮抗剂活性和镇痛活性可以分别通过下列试验来证实。

对ORL1-受体的亲合力：

ORL-1受体结合试验：

将人ORL1受体转染的HEK-293细胞膜(PerkinElmer)在室温下用0.4nM[³H]痛敏肽，1.0毫克麦胚凝集素(WGA)涂布的SPA珠和各种浓度的待测化合物，在最终体积为200微升的含10mM MgCl₂和1mMEDTA的50mM HEPES缓冲液pH7.4中孵育45分钟。通过添加1μM未标记的痛敏肽，测定非特异性结合(NSB)。在反应之后，将检测板以1,000rpm离心1分钟，然后通过WALLAC 1450 MicroBeta Trilux测量放射活性。

在ORL1受体结合试验中检测实施例的化合物。Ki值列在下表中。

实施例	Ki(nM)
实施例	Ki(nM)	7	1.3
8	3.4	7	1.3
8	3.4	9	1.2
10	3.3	9	1.2

μ受体结合试验：

将人Mu受体转染的CHO-K1细胞膜(PerkinElmer)在室温下用1.0nM[³H]DAMGO，1.0毫克WGA涂布的SPA珠和各种浓度的待测化合物在最终体积为200微升的含5mM MgCl₂的50mM Tris-HCl缓冲液pH7.4中孵育45分钟。通过添加1μM未标记的痛敏肽，测定NSB。在反应之后，将检测板以1,000rpm离心1分钟，然后通过WALLAC1450 MicroBeta Trilux测量放射活性。

作为化合物浓度的函数，绘制由此获得的每一NSB百分比。使用S形曲线测定50％结合(即IC₅₀值)。

在该试验中，在下列实施例中制备的优选化合物对ORL1-受体的结合亲合力显示比mu-受体高。

IC₅₀(ORL1-受体)nM/IC₅₀(mu-受体)nM＜1.0

ORL1受体功能试验：

将人ORL1受体转染的HEK-293细胞膜(PerkinElmer)在室温下用400pM[³⁵S]GTPγS、10nM痛敏肽和各种浓度的待测化合物在最终体积为200微升的含1.5毫克WGA涂布的SPA珠的检测缓冲液(20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、5μM GDP、1mM DTT，pH7.4)中孵育90分钟。在不存在痛敏肽的情况下评价基础结合并通过添加10μM未标记的GTPγS测定NSB。通过WALLAC 1450 MicroBeta液体闪烁计数器检测膜结合放射活性。

镇痛试验：

小鼠甩尾(Tail Flick)试验：

在给予待测化合物之前和之后记录从辐射热刺激到抽回尾巴的等待时间。截止时间设定为8秒。

小鼠乙酸扭体(writhing)试验：

将0.7％(v/v)乙酸盐水溶液腹膜内注入(0.16毫升/10克体重)小鼠。在乙酸注射之前给予待测化合物。在乙酸注射后，立即将动物置于1升烧杯中并记录扭体15分钟。

小鼠福尔马林舔爪试验：

通过将20微升2％福尔马林溶液皮下注入小鼠后爪，开始福尔马林诱发的舔后爪。在福尔马林注射之前给予待测化合物。在福尔马林注射之后记录总舔爪时间45分钟。

大鼠角叉菜胶诱发的机械痛觉过敏试验：

使用痛觉计(Ugo Basile，Italy)测量对机械伤害性刺激的反应。在爪子上施加压力直至大鼠抽回后爪。将1％(w/v)λ-角叉菜胶盐水溶液皮下注入后爪并在注射之前和之后测量抽回反应。在适当的时间点给予待测化合物。

大鼠角叉菜胶诱发的热痛觉过敏试验：

使用脚底试验装置(Ugo Basile，Italy)测量对热伤害性刺激的反应。在爪子上施加辐射热直至大鼠抽回后爪。将2％(w/v)λ-角叉菜胶盐水溶液皮下注入后爪并在注射之前和之后测量抽回反应。该试验方法描述在K.Hargreaves等人，Pain 32：77-88，1988中。

慢性挤压伤模型(CCI模型)：

根据Bennett’s方法(Bennett和Xie，Pain 33：87-107，1988)造成慢性挤压伤。在给予待测化合物之前和之后，使用von Frey毛发试验(Stoelting，IL)评估大鼠的触诱发痛(tactile allodynia)。

局部坐骨神经结扎模型(PSL)：

根据Z.Seltzer等人描述的类似步骤进行此试验(A novel behavioralmodel of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciaticnerve injury：Pain，43：205-218，1990)。

Caco-2通透性

根据Shiyin Yee描述的方法测量Caco-2通透性(PharmaceuticalResearch，763(1997))。

人多非利特结合试验

将表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊悬浮在10倍体积的在25℃下用2M HCl调节至pH7.5的含1mM MgCl₂、10mM KCl的50mM Tris缓冲液中。使用Polytron匀浆机将细胞匀浆(在最大功率下20秒)并在4℃下以48,000g离心20分钟。将沉淀以相同方式再悬浮、匀浆并再离心一次。弃置所得上清液并将最终沉淀再悬浮(10倍体积的50mM Tris缓冲液)并在最大功率下匀浆20秒。将膜匀浆等分并在-80℃下储存备用。使用Protein Assay Rapid Kit和ARVO SX板读数器(Wallac)，对等分试样测定蛋白质浓度。所有操作、储液和设备始终保持在冰上。对于饱和试验，以200微升的总体积进行实验。通过分别对完全或非特异性结合，在室温下在不存在或存在最终浓度(20微升)为10μM的多非利特的情况下，孵育20微升[³H]-多非利特和160微升膜匀浆(每孔20-30微克蛋白质)来测定饱和。所有孵育均通过使用Skatron细胞收集器在聚醚酰亚胺(PEI)浸泡过的玻璃纤维滤纸上迅速真空过滤并随后用50mM Tris缓冲液(在25℃下pH7.5)洗涤两次来终止。使用Packard LS计数器通过液体闪烁计数来对受体结合放射活性进行定量。

对于竞争试验，将化合物在96孔聚丙烯板中以半对数形式4点稀释。所有稀释首先在DMSO中进行，然后转移到含1mM MgCl₂、10mMKCl的50mM Tris缓冲液(在25℃下pH7.5)中，从而使总DMSO浓度等于1％。将化合物在检测板中分成一式三份(4微升)。将总结合和非特异性结合孔设定在6个孔中分别作为载体和终浓度l0μM的多非利特。以5.6x总浓度制备放射性配体并将该溶液加入每个孔(36微升)。通过添加YSi聚-L-赖氨酸闪烁迫近分析测定(Scintillation ProximityAssay)(SPA的微珠(50微升，1毫克/孔)和膜(110微升，20微克/孔)来开始检测。在室温下继续孵育60分钟。将检测板在室温下再孵育3小时使微珠沉降。通过计数Wallac MicroBeta平板计数器对受体结合放射活性进行定量。

I_HERG测定

使用稳定表达HERG钾通道的HEK 293细胞进行电生理学研究。这种通道在HEK细胞中的稳定转染方法可见文献(Z.Zhou等人，1998，Biophysical Journal，74，第230-241页)。在实验当天，从培养瓶中获取细胞并接种到在带有10％胎牛血清(FCS)的标准最低基础培养基(MEM)中的玻璃盖玻片上。将接种的细胞在95％O₂/5％CO₂气氛的保持在37℃的孵箱中进行保存。在获取细胞后的15-28小时之间研究细胞。

使用标准膜片钳技术以全细胞模式研究HERG电流。在实验过程中，将细胞用具有下列组成(mM)的标准外部溶液表面灌流；NaCl，130；KCl，4；CaCl₂，2；MgCl₂，1；葡萄糖，10；HEPES，5；使用NaOH调节至pH7.4。当用具有下列组成(mM)的标准内部溶液灌注时具有1-3Mohm的电阻的膜片钳放大器和膜片微电极(patch pipette)，进行全细胞记录：KCl，130；MgATP，5；MgCl₂，1.0；HEPES，10；EGTA 5，使用KOH调节至pH7.2。对于进一步实验，只能接受具有低于15MΩ的通路阻力(access resistance)和＞1GΩ的密封电阻(seal resistance)的那些细胞。施加最多80％的串联电阻补偿。没有进行漏减。但是，可接受的通路电阻取决于记录的电流的大小和可以安全使用的串联电阻补偿的水平。在达到全细胞构造和用电极溶液(pipette solution)进行足够时间的细胞透析(＞5分钟)后，对细胞施加标准电压规程以诱发膜电流。电压规程如下。将膜从-80mV的保持电势到+40mV去极化1000ms。此后电压递减(速率每毫秒0.5mV)回到保持电势。在整个实验过程中每4秒对细胞连续施加电压规程(0.25Hz)。测量在递减过程中在大约-40mV附近引起的峰电流振幅。一旦在外部溶液中获得稳定诱发的电流响应，就通过蠕动泵(peristaltic pump)施加载体(在标准外部溶液中0.5％DMSO)10-20分钟。如果载体对照条件下诱发电流响应的振幅变化极小，施加0.3、1、3、10μM的待测化合物10分钟。10分钟包括供应溶液借助泵经过管从溶液储器通到记录室的时间。在室孔中的药物浓度达到所需浓度后细胞与化合物溶液的接触时间大于5分钟。随后是10-20分钟的洗涤时间以评测可逆性。最后，使细胞暴露在高剂量多非利特(5μM)(一种特异性IKr阻断剂)中以评测不灵敏的内源性电流。

所有实验都在室温(23±1℃)下进行。使用膜片钳放大器和特定数据分析软件在计算机上在线记录诱发膜电流，在500-1KHz(Bessel-3dB)下过滤并在1-2KHz下取样。在计算机上离线测量在大约-40mV下出现的最大电流振幅。

药物-药物相互作用试验

该方法基本包括在3μM待测化合物下由荧光探针测定产物生成的抑制百分比。

更具体地，如下进行试验。将化合物用重组的CYP、100mM磷酸钾缓冲液和荧光探针作为底物预孵育5分钟。通过添加由0.5mMNADP(期望值(expect)；对于2D6 0.03mM)、10mM MgCl₂、6.2mM DL-异柠檬酸和0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶(ICD)构成的温热的NADPH生成系统，开始反应。将检测板在37℃下(期望值(expect)；对于1A2和3A4，在30℃下)孵育并在20至30分钟内每分钟进行荧光读数。

人肝微粒体(HLM)中的半衰期

将待测化合物(1μM)在96深孔板上在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在37℃下与3.3mM MgCl₂和0.78毫克/毫升HLM(HL101)一起孵育。将反应混合物分成两组，非P450和P450组。仅在P450组的反应混合物中添加NADPH。在0、10、30和60分钟时间点收集P450组样品的等分试样，其中0分钟时间点是指将NADPH添加到P450组的反应混合物中的时间。在-10和65分钟时间点收集非P450组样品的等分试样。将收集的等分试样用含内标的乙腈溶液萃取。将沉淀的蛋白质在离心机(2000rpm，15分钟)中旋转。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱盐。

合适的酸加成盐由形成无毒类盐的酸类形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

合适的碱盐由形成无毒盐类的碱类形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐(meglumine)、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。

对于合适的盐类的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过将式(I)的化合物的溶液与根据需要所需的酸或碱混合在一起很容易地进行制备。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎未离子化。

本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化形式存在。在此使用术语“溶剂化物”描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子配合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

本发明的范围内包括络合物，例如笼形包合物、药物-宿主包合络合物，其中与前述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计算量或非化学计算量存在。还包括含有可以化学计算量或非化学计算量的两种或多种有机和/或无机组分的药物络合物。所得络合物可以离子化、部分离子化或非离子化。对于这类络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。

下面所有提到式(I)的化合物的地方都包括其盐、溶剂化物和络合物及其盐的溶剂化物和络合物。

本发明的化合物包括如上定义的式(I)的化合物、如下定义的其多晶型物、前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)和同位素标记的式(I)的化合物。

如上所述，本发明包括如上定义的式(I)的化合物的所有多晶型物。

本发明的范围内还包括式(I)的化合物的所谓“前药”。因此，本身几乎或完全没有药物活性的式(I)的化合物的某些衍生物在施用到身体中或身体上时可以通过水解裂解转化成具有所需活性的式(I)的化合物。这类衍生物被称作“前药”。关于前药的应用的进一步信息，可以在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol 14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E B Roche主编，American PharmaceuticalAssociation)中找到。

本发明的前药可以例如通过将式(I)的化合物中存在的适当官能团替换成本领域技术人员已知的如H Bundgaard(Elsevier，1985)在“Designof Prodrugs”中作为“pro-moieties(前体-部分)”描述的某些部分来产生。

本发明的前药的某些实例包括：

(i)其中式(I)的化合物含有甲酸官能团(-COOH)、其酯，例如将氢替换成(C₁-C₈)烷基；

(ii)其中式(I)的化合物含有醇官能团(-OH)、其酯，例如将氢替换成(C₁-C₆)烷酰氧基甲基；和

(iii)其中式(I)的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)、其酰胺，例如将一个或多个氢替换成(C₁-C₁₀)烷酰基。

在上述参考文献中可以找到根据前述实例和其它前药类型实例的替换基团的其它实例。

最后，式(I)的某些化合物本身可以充当式(I)的其它化合物的前药。

术语“酯”是指可以通过如水解之类的生物学方法在体内裂解并形成游离酸或其盐的保护基。通过将其静脉注入实验动物，例如大鼠或小鼠体内然后研究动物体液以确定是否可以检测到该化合物或其药学上可接受的盐，由此确定化合物是否是这样的衍生物。

用于生成具有羟基的酯和用于生成具有氨基的酰胺的基团的优选实例包括：(1)脂族烷酰基，例如：烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、庚酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、1 5-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基；卤代烷基羰基，如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基烷酰基，如甲氧基乙酰基；和不饱和烷酰基，如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳族烷酰基，例如：芳基羰基，如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基；卤代芳基羰基，如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；烷基化芳基羰基，如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基；烷氧基化芳基羰基，如4-甲氧苯酰基；硝化芳基羰基，如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基化芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；以及芳基化芳基羰基，如4-苯基苯甲酰基；(3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基；和卤素-或三(烷基)甲硅烷基-取代的烷氧基羰基，如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，如：四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基、和4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；四氢呋喃基或四氢噻吩基，如四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基；(5)甲硅烷基，例如：三(烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；以及被一个或多个芳基和烷基取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；烷氧基化的烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基；和卤代(烷氧基)甲基，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基；(7)取代乙基，例如：烷氧基化乙基，如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；和卤代乙基，如2，2，2-三氯乙基；(8)芳烷基，例如：被1至3个芳基取代的烷基，如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；被1至3个取代芳基取代的烷基，其中一个或多个芳基被一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基取代，如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基；链烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基；芳氧基羰基，如苯氧基羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳环可以被1或2个烷氧基或硝基取代，如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。

本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上同分异构类型的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术，例如色谱法和分馏结晶法分离。

每一对映体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。

可选的是，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的旋光化合物，例如醇反应，或在式(I)的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱，例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映混合物可以通过色谱法和/或分馏结晶法分离并通过技术人员公知的方法将一种或两种非对映体转化成相应的纯对映体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法，通常HPLC，在不对称树脂上以对映体富集的形式获得，使用的流动相由含有0至50％异丙醇、通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常为0.1％二乙胺的烃，通常庚烷或己烷组成。洗脱物浓缩得到富集混合物。

立体异构聚集体可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见例如E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds“(Wiley，NewYork，1994)。

本发明的用于制药用途的化合物可以作为结晶的或无定形产品的施用。它们可以例如通过沉淀、结晶、冻干或喷雾干燥或蒸发干燥之类的方法作为固体塞、粉末或薄膜获得。为此可以使用微波或射频干燥。

ORL1拮抗剂可以与另一药理学活性化合物，或两种或多种其它药理活性学化合物组合，特别是用于治疗疼痛。例如，如上定义的ORL1拮抗剂，特别是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种或多种选自下列的药剂一起同时、依序或单独给约施用：

●阿片样镇痛药，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、左吗啡、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳屈酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

●非类固醇类抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、联苯丁酮酸、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、噁丙嗪、保泰松、炎痛喜康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；

●巴比妥酸盐类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、异丁巴比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或硫喷妥钠；

●具有镇静作用的苯并二氮卓类，例如利眠宁、氯氮卓、安定、氟胺安定、氯羟安定、去甲羟安定、羟基安定或三唑仑；

●具有镇静作用的H₁拮抗剂，例如苯海拉明、马来酸吡拉明、异丙嗪、扑尔敏或氯环嗪；

●镇静剂，如格鲁米特、眠尔通、安眠酮或二氯醛比林；

●骨骼肌松弛药，例如氯苯氨丁酸、肌安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；

●NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布地平、EN-3231(MorphiDex，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、neramexane或包括NR2B拮抗剂的perzinfotel，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

●α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

●环抗抑郁药，例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；

●抗惊厥药，例如氨甲酰氮卓、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；

●速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]diazocino[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3 S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；

●毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、tropsiumchloride、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；

●COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗美昔布；

●煤焦油镇痛药，特别是扑热息痛；

●精神抑制药，如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫哒嗪、美索哒嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥兰氮平、利哌酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、苯噻庚乙胺、bifeprunox、阿塞那平(asenapine)、lurasidone、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion或沙立佐坦；

●香草醛受体(vanilloid receptor)激动药(例如resinferatoxin)或拮抗药(例如capsazepine)；

●β-肾上腺素能药，如心得安；

●局部麻醉剂，如脉律定；

●皮质类固醇激素，如地塞米松；

●5-HT受体激动药或拮抗剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，如依立曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；

●5-HT_2A受体拮抗剂，如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

●胆碱能药(烟碱类)止痛药，如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；

●曲马多(Tramadol)；

● PDEV抑制剂，如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

●α-2-δ配体，如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

●大麻素(cannabinoid)；

●代谢性谷氨酸受体亚型1(mGluR1)拮抗药；

●5-羟色胺再摄取抑制剂，如舍曲林、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、依他普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；

●去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维路沙嗪(Vivalan)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀；

●双重羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代谢物去甲氯丙咪嗪、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；

●诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或二硫化胍基乙基(guanidinoethyldisulfide)；

●乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；

●前列腺素E₂亚型4(EP4)拮抗剂，如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

●白细胞三烯B4拮抗剂；如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

● 5-脂肪氧化酶抑制剂，如弃白通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504)；

●钠通道阻断剂，如利多卡因；

●5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；

及其药学上可接受的盐类和溶剂化物。

药学组合物适用于递送本发明的化合物，其制备方法是本领域技术人员显而易见的。例如在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中可以找到这类组合物及其制备方法。

口服给药

本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服，从而使化合物进入胃肠道，或可以采用口腔含化或舌下给药，由此该化合物直接从口腔进入血流。

适合口服给药的制剂包括固体制剂，如片剂、含颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼胶、多粒子和纳米粒子、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜附着剂)、卵状体、喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊剂的填充剂，并通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。也可以由例如袋剂通过固体的重新配置来制备液体制剂。

本发明的化合物也可用在速溶、迅速崩解的剂型中，例如Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，第981-986页(2001)中所述的那些剂型。

对于片剂，根据剂量，药物可以占该剂型的1重量％至80重量％，更通常占该剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。

粘合剂通常用来使片剂制剂具有粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水乳糖和类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂还任选地包括表面活性剂，如月桂硫酸钠及聚山梨酯80；以及助流剂，例如二氧化硅及滑石。当含有这些物质时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。

示例的片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。

片剂混料可直接压片或利用滚筒压片形成片剂。或者，片剂混料或一部分混料可以在压片之前进行湿法、干法或熔融制粒、熔融凝固或挤出。最终制剂可包含一层或多层，可以是包衣或未包衣的；甚至可以被包于胶囊内。

关于片剂配制的讨论见H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，Marcel Dekker，N.Y.N.Y.1980(ISBN 0-8247-6918-X)。

口服给药的固体制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放(programmed release)。

用于本发明目的的合适的缓释制剂描述在美国专利第6,106,864号中。其它合适的药物释放技术如高能量分散剂及渗透与包衣颗粒，详见Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。WO 00/35298中描述了利用口香糖来达到控释。

胃肠外给药

本发明的化合物还可直接给药于血流、肌肉或体内器官中。适于胃肠外给药的方式包括：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。适于胃肠道外给药的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器及输注技术。

胃肠道外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐类、碳水化合物类及缓冲液(优选pH为3至9)，但对于某些应用，更适宜将它们配制成灭菌的非水溶液，或者配制成与适宜溶媒(如灭菌无热原的水)一起联合使用的干燥粉末形式。

胃肠道外制剂于灭菌条件下的制备，例如通过冷冻干燥法，可采用本领域技术人员熟知的标准制药技术很容易地完成。

可以使用适当的配制技术，例如加入增溶剂来提高胃肠外溶液制备中所用的式(I)的化合物的溶解度。用于无针注射给药的制剂包含粉状形式的本发明的化合物以及合适的载体，例如无菌无热原水。

经胃肠外给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。因此本发明的化合物可配制成悬液或固体、半固体或触变液体，用作能提供活性化合物缓释的植入储库来给药。这类制剂的实例包括涂药支架和PGLA微球。

局部给药

本发明的化合物还可局部给药于皮肤或粘膜，即经皮或透皮。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石腊、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以加入渗透促进剂，-例如参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年)。

局部给药的其它方式包括通过电穿孔法、离子导入法、超声透入法(phonophoresis)、超声促渗法(sonophoresis)以及显微针头或无针头(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射法递送。

局部给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、续释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。

吸入/鼻内给药

本发明的化合物还可经鼻内或吸入给药，通常以来自干燥粉末吸入器的干粉形式(以例如与乳糖的干燥混合物形式单独使用，或者作为混合组分颗粒、例如与磷脂类如磷脂酰胆碱混合的形式使用)给药，或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是采用电水动力学产生细雾的雾化器)或制雾器(nebuliser)的喷雾剂给药，使用或不使用适宜的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内给药，该粉末可包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或制雾器包含本发明(多种)化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或者其它用于分散、增溶或延长活性成分释放的可选试剂、作为溶剂的(多种)推进剂、及任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

使用干燥粉末或混悬制剂之前，将药物产品微粒化至适于经吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任意适宜的粉碎方法来完成，例如螺旋气流粉碎机、流化床气流粉碎机、形成纳米粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。

吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可配制成含有如下成分的粉末混合物的形式：本发明的化合物、适宜的粉末基质(如乳糖或淀粉及性能修饰剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水或一水合物的形式，优选后者。其它适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

适宜在采用电水动力学产生细雾的雾化器中使用的溶液制剂含有每喷1μg至20mg的本发明化合物，喷出体积为1μl至100μl。典型制剂可含有式(I)化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇及氯化钠。可用来代替丙二醇的可选溶剂包括甘油及聚乙二醇。

适宜的调味剂(如薄荷脑及左旋薄荷脑)或甜味剂(如糖精或糖精钠)可添加至用于经吸入/鼻内给药的本发明制剂中。

经吸入/鼻内给药的制剂可采用例如聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸(PGLA))配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、续释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。

当为干燥粉末吸入器和气溶胶时，剂量单位由输送计量剂量的阀决定。根据本发明的剂量单位通常设计成给予含有1μg至10mg式(I)化合物的计量剂量或“喷射量(puff)”。每日总用药量通常为1μg至10mg，可以以单一剂量给药，或更经常在一天内以多次剂量给药。

直肠/阴道内给药

本发明的化合物可经直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式给药。可可脂是常规的栓剂基质，但可以酌情使用其它各种可选择的基质。

眼/耳给药

本发明的化合物还可直接给药于眼或耳，通常以在等张、pH经调节的灭菌盐水中的微粒化混悬液或溶液的滴剂形式给药。适于眼或耳给药的其它制剂包括软膏、可生物降解的植入剂(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的(例如硅酮)植入剂、糯米纸囊剂、镜片以及微粒或囊泡系统，例如囊泡(niosomes)或脂质体。

其它技术

本发明化合物可与可溶性大分子实体(如环糊精及其适宜的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物)组合以改善其溶解性、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性而用于前述任意一种给药方式。

例如，已经发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型及给药途径。可使用包含和非包含络合物两者。作为与药物直接络合的一种可选方式，环糊精可用作辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或助溶剂。最常用于此目的的是α-、β-、及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148号。

多种成分组成的药盒(KIT-OF-PARTS)

由于可能希望给予活性化合物的组合，例如为了治疗具体的疾病或病症，故将两种或两种以上的药学组合物(至少其中一种含有本发明的化合物)方便地组合成适于组合物共同给药的药盒形式，这也在本发明的范围之内。

因此，本发明的药盒包括两种或两种以上的单独的药学组合物，其中至少一种含有式(I)化合物，并且包含分别容纳所述组合物的工具，如容器、分装的小瓶或分隔式铝箔包装。这类药盒的实例为大家熟悉的用于包装片剂、胶囊和类似物的泡罩包装。

用药量

为了用于人类患者，本发明的化合物的日总用药量通常为0.1毫克至3000毫克，优选1毫克至500毫克，这当然取决于给药方式。例如，口服给药可能需要0.1毫克至3000毫克，优选1毫克至500毫克的日总用药量，而静脉内用药量可能仅需要0.1毫克至1000毫克，优选0.1毫克至300毫克。日总用药量可以以单次或多次剂量给药。

这些剂量基于体重大约65千克至70千克的一般人类受试者。医师能够容易地为体重在此范围以外的对象，例如婴儿和老年人确定用药量。

为了避免疑问，文中所述的“治疗”包括治愈性、姑息性和预防性治疗。

实施例

在下列非限制性实施例中对本发明进行说明，其中，除非另行指明，所有操作均在室温或环境温度下进行，即18-25℃；使用旋转蒸发器在减压下用最多60℃的浴温进行溶剂蒸发；通过薄层色谱法(TLC)监测反应；通过下列的至少一种技术确定所有分离出的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F₂₅₄预涂TLC板或Merck NH₂凝胶(胺涂布硅胶)F_254s预涂TLC板)、质谱法、核磁共振谱(NMR)或红外吸收谱(IR)。给出的收率仅为了举例说明。使用用甲醇预调节的SCX料筒(VarianBondElute)进行阳离子交换柱加工。使用Merck硅胶60(63-200μm)、Wako硅胶300HG(40-60μm)、Fuji Silysia NH凝胶(胺涂布的硅胶)(30-50μm)、Biotage KP-SIL(32-63μm)或Biotage AMINOSILICA(胺涂布的硅胶)(40-75μm)进行快速柱色谱。使用Merck硅胶60 F₂₅₄预涂TLC板(0.5或1.0毫米厚度)进行制备性TLC。在Integrity(Waters)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(ESI)。除非另行指明，使用氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)，以百万分之份数(ppm)，在270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)、300MHz(JEOLJNM-LA300光谱仪)或600MHz(Bruker AVANCE 600光谱仪)下测定NMR数据；所用的常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，等等。通过Shimazu红外光谱仪(IR-470)测量IR谱。化学符号具有它们的通常含义；L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)，quant.(量化收率)，min(分钟)，h(小时)。

实施例1

3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐

步骤1.2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯

将4-甲基噻唑(5.85克，59毫摩尔)、N-溴代琥珀酰亚胺(11克，62毫摩尔)和2，2’-偶氮双异丁腈(968毫克，5.9毫摩尔)在四氯化碳(200毫升)中的混合物回流5小时。冷却后，将混合物过滤。向滤液中加入甲苯(100毫升)，并将混合物浓缩以获得4-(溴甲基)-1，3-噻唑的甲苯溶液(27克)。

在0℃下，在氮气气氛下向二乙基磷酸乙酸叔丁酯(15.6克，62毫摩尔)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，2.48克，62毫摩尔)。45分钟后，在该混合物中加入4-(溴甲基)-1，3-噻唑的甲苯溶液(27克)，将该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物用水骤冷，并用甲苯/乙酸乙酯(1/3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1/2至100％乙酸乙酯)洗脱来提纯，获得7.17克(35％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝1.8Hz)，4.24-4.08(4H，m)，3.55-3.24(3H，m)，1.45-1.30(15H，m)。

步骤2.2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯

在0℃下，在氮气下向2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯(步骤1，7.17克，20.5毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)搅拌溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，820毫克，20.5毫摩尔)。10分钟后，向混合物中加入低聚甲醛(1.85克，61.5毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将该混合物用碳酸氢钠水溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱来提纯，获得4.25克(92％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23-6.20(1H，m)，5.52(1H，q，J＝1.3Hz)，3.83(2H，s)，1.44(9H，s)；MS(ESI)226(M+H)⁺。

步骤3.3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯

将3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541，150毫克，0.7毫摩尔)和2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(步骤2，157毫克，0.7毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的溶液在室温下搅拌3天。蒸发反应混合物以获得浅黄色糊浆。残余物通过柱色谱法在硅胶(40克)上用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱来提纯，获得69.1毫克(22％)无色浆状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.75(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23-7.15(3H，m)，7.05-7.02(2H，m)，4.99(2H，s)，3.33-3.21(2H，m)，3.10-2.94(3H，m)，2.72-2.56(2H，m)，2.21-2.15(2H，m)，2.09-2.03(2H，m)，1.88-1.76(4H，m)，1.40(9H，s)；MS(ESI)441(M+H)⁺。

步骤4.3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐

向3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步骤3)在二氯甲烷(2毫升)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，获得黄色油状的标题化合物(85.3毫克，100％)：MS(ESI)385(M+H)⁺。

实施例2

3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸

步骤1.2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯

将2-(羟基甲基)丙烯酸乙酯(4.1克，32毫摩尔)、吡唑(2.6克，38毫摩尔)和碳酸钾(11克，79毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的混合物)回流20小时，加入水(100毫升)骤冷，并用乙酸乙酯(40毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(7/1)洗脱来提纯，获得1.0克(18％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.57-7.53(1H，m)，7.48-7.45(1H，m)，6.36-6.32(1H，m)，6.28(1H，t，J＝2.0Hz)，5.48-5.44(1H，m)，5.01(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。

步骤2.3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2] 苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1的步骤3中所述的步骤，由3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541)和2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯(步骤1)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26-7.16(3H，m)，7.08-7.04(1H，m)，6.22(1H，t，J＝1.7Hz)，5.00(2H，s)，4.55-4.42(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.24-3.15(3H，m)，2.70-2.57(2H，m)，2.24-2.17(2H，m)，2.09-2.00(2H，m)，1.91-1.78(4H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)396(M+H)⁺。

步骤3.3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2] 苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸

在室温下向3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸乙酯(步骤2，45.0毫克，0.114毫摩尔)在四氢呋喃(1毫升)与甲醇(1毫升)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，蒸发去除甲醇，并用磷酸氢二钠水溶液酸化至pH4-5。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发以获得白色固体状的标题化合物：MS(ESI)368(M+H)⁺，366(M-H)^-。

实施例3

6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-甲酸酯

步骤1.(2-溴-4-氟苯基)甲醇

在0℃下向2-溴-4-氟苯甲酸(8.0克，37毫摩尔)在四氢呋喃(150毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入硼烷-甲硫醚络合物(8.7毫升，91毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在室温下向反应混合物中加入另外3.0毫升(32毫摩尔)的硼烷-甲硫醚络合物。在搅拌下将该混合物升温至60℃3小时，随后冷却至0℃，加入2N氯化氢水溶液(100毫升)骤冷，搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱来提纯，获得6.8克(90％)白色固体的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.47(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，7.10-7.02(1H，m)，4.72(2H，d，J＝6,2Hz)，1.99(1H，t，J＝6.2Hz)。

步骤2.3-[5-氟-2-(羟甲基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯

在-78℃下向(2-溴-4-氟苯基)甲醇(10克，49毫摩尔，步骤1)在四氢呋喃(50毫升)与甲苯(50毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入丁基锂在己烷(65毫升，100毫摩尔)中的1.58M溶液1小时，将混合物在相同的温度下搅拌2小时。在-78℃下向该混合物中逐滴加入3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯在四氢呋喃(10毫升)中的溶液10分钟。所得混合物缓慢升温至室温，并在相同温度下搅拌19小时。加入饱和氯化铵水溶液以将反应混合物骤冷，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱来提纯，获得7.1克(45％)白色固体的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.19(1H，dd，J＝8.4，6.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，6.90-6.80(1H，m)，4.79(2H，s)，4.43-4.30(2H，m)，4.25-4.06(3H，m)，3.31(1H，s)，2.50-2.22(4H，m)，2.05-1.85(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)322(M-H)-。

步骤3.6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-甲酸乙酯

在0℃下向3-[5-氟-2-(羟甲基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(7.1克，22毫摩尔，步骤2)与三乙胺(9.2毫升，66毫摩尔)在二氯甲烷(70毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.1毫升，27毫摩尔)。将所得混合物缓慢升温至室温，并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱来提纯，获得5.8克(85％)白色固体状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.12(1H，dd，J＝8.3，5.0Hz)，6.98-6.88(1H，m)，6.70(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，5.00(2H，s)，4.47-4.14(4H，m)，2.37-2.24(2H，m)，2.20-1.85(6H，m)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)306(M+H)⁺。

步骤4.6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃

将6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-甲酸乙酯(3.2克，11毫摩尔，步骤3)在40％氢氧化钠水溶液(20毫升)和乙醇(30毫升)中的溶液回流3天。将反应混合物浓缩以去除乙醇。粗材料在二乙醚和水之间分相，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发，获得2.2克(91％)的浅棕色固体的标题化合物：MS(ESI)234(M+H)⁺。

步骤5.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1步骤3中所述的步骤，由6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](步骤4)和2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯(实施例2的步骤1)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.14-7.06(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，6.77-6.69(1H，m)，6.25-6.18(1H，m)，4.95(2H，s)，4.56-4.40(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.28-3.13(3H，m)，2.70-2.54(2H，m)，2.25-2.13(2H，m)，2.07-1.94(2H，m)，1.92-1.77(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)414(M+H)⁺。

步骤6.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2步骤3中所述的步骤由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤5)制备标题化合物：MS(ESI)386(M+H)⁺，384(M-H)^-。

实施例4

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐

步骤1.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氟杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯

根据实施例1步骤3中所述的步骤由6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](实施例3步骤4)和2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(实施例1步骤2)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDC1₃)δ8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14-7.05(1H，m)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-6.85(1H，m)，6.74-6.66(1H，m)，4.94(2H，s)，3.34-3.20(2H，m)，3，12-2.90(3H，m)，2.74-2.53(2H，m)，2.22-2.10(2H，m)，2.07-1.95(2H，m)，1.92-1.74(4H，m)，1.41(9H，s)；MS(ESI)459(M+H)⁺。

步骤2.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐

根据实施例1步骤4中所述的步骤由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：MS(ESI)403(M+H)⁺，401(M-H)^-。

实施例5

3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

步骤1.3-羟基-3-[2-(2-羟乙基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯

根据实施例3步骤2中所述的步骤由2-(2-溴苯基)乙醇和3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.55-7.46(1H，m)，7.30-7.10(3H，m)，4.47-4.34(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88-3.76(2H，m)，3.18-1.65(10H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)320(M+H)⁺。

步骤2.3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 甲酸乙酯

根据实施例3步骤3所述的步骤由3-羟基-3-[2-(2-羟乙基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(步骤1)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.19-6.94(4H，m)，4.42-4.10(4H，m)，3.87(2H，q，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝5.5Hz)，2.31-1.80(8H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)302(M+H)⁺。

步骤3.3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]

根据实施例3步骤4中所述的步骤由3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-甲酸乙酯(步骤2)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.23-7.00(4H，m)，3.85(2H，t，J＝5.7Hz)，3.64-3.55(2H，m)，2.78(2H，t，J＝5.7Hz)，2.27-2.20(2H，m)，2.10-1.71(6H，m)；MS(ESI)230(M+H)⁺。

步骤4.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1步骤3中所述步骤由3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](步骤3)和2-(1H-吡唑-1-基)丙烯酸乙酯(实施例2步骤1)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.54-7.50(1H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.22-7.05(3H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.25-6.20(1H，m)，4.58-4.44(2H，m)，4.16(2H，q，J＝6.6Hz)，3.86-3.78(2H，m)，3.25-3.16(3H，m)，2.80-2.73(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.18-1.95(6H，m)，1.87-1.76(2H，m)，1.23(3H，t，J＝6.6Hz)；MS(ESI)410(M+H)⁺.

步骤5.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2步骤3中所述的步骤由3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤4)制备标题化合物：MS(ESI)382(M+H)⁺，380(M-H)^-。

实施例6

3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氟杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

步骤1.2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇

在0℃下向(2-溴-5-氟苯基)乙酸(1.29克，5.54毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入氢化铝锂(210毫克，5.54毫摩尔)。将混合物升温至室温，并搅拌3小时。冷却至0℃后，加入2N盐酸(30毫升)以将反应混合物骤冷，并用二乙醚(200毫升)萃取。将有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(40克)上用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱来提纯，获得247毫克(20％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.51(1H，dd，J＝8.8，5.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，6.84(1H，dt，J＝8.4，3.1Hz)，3.93-3.87(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，1.44(1H，t，J＝5.7Hz)。

步骤2.3-[4-氟-2-(2-羟乙基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯

根据实施例3步骤2中所述的步骤，由2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇(步骤1)和3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.55-7.45(1H，m)，6.95-6.75(2H，m)，4.50-4.30(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，3.90-3.75(2H，m)，3.20-2.75(2H，m)，2.70-2.20(4H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.85-1.70(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)。

步骤3.6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 甲酸乙酯

根据实施例3步骤3中所述的步骤，由3-[4-氟-2-(2-羟乙基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(步骤2)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ6.98-6.80(2H，m)，6.78-6.70(1H，m)，4.45-4.10(4H，m)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，2.30-1.80(8H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)320(M+H)⁺。

步骤4.6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]

根据实施例3步骤4中所述的步骤，由6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-甲酸乙酯(步骤3)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.18(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.8，2.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，3.84(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65-3.55(2H，m)，2.76(2H，t，J＝5.5Hz)，2.30-1.65(8H，m)；MS(ESI)248(M+H)⁺。

步骤5.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1步骤3中所述的步骤，由6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](步骤4)和2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯(实施例2步骤1)制备标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，6.87(1H，dt，J＝8.8，2.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.22(1H，t，J＝1.8Hz)，4.60-4.40(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.81(2H，t，J＝5.5Hz)，3.25-3.13(3H，m)，2.74(2H，t，J＝5.5Hz)，2.70-2.55(2H，m)，2.15-1.60(8H，m)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)428(M+H)⁺。

步骤6.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2步骤3中所述的步骤，由3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤5)制备标题化合物：MS(ESI)400(M+H)⁺，398(M-H)^-。

实施例7

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸

步骤1.3-(2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯

在0℃下向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(10.0克，44.6毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的搅拌溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠(1.96克，49.1毫摩尔)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃下向混合物中加入1-(溴甲基)-2-氯苯(6.35毫升，49.1毫摩尔)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水以将反应混合物骤冷，随后用二乙醚(200毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(500克)上用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱来提纯，获得14.6克(93％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.36-7.09(4H，m)，4.26-4.06(6H，m)，3.52-3.27(3H，m)，1.39-1.33(6H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)。

步骤2.2-(2-氯苄基)丙烯酸乙酯

在室温下向3-(2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(步骤1，14.6克，41.9毫摩尔)和在水中的37％甲醛的搅拌的混合物中加入碳酸钾(17.4克)在水(80毫升)中的溶液，将该混合物在90℃下搅拌6小时。冷却到室温后，该混合物用二乙醚(300毫升)萃取，随后将有机层用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(300克)上用己烷/乙酸乙酯(30/1)洗脱来提纯，获得6.57克(70％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.39-7.36(1H，m)，7.25-7.16(3H，m)，6.27(1H，q，J＝1.3Hz)，5.33(1H，q，J＝1.7Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.76(2H，t，J＝1.4Hz)，1.29(3H，t，J＝6.0Hz)。

步骤3.2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3′，4′-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酯

在25℃下将6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](实施例6步骤4，683.1毫克，2.76毫摩尔)和2-(2-氯苄基)丙烯酸乙酯(步骤2，564.2毫克，2.51毫摩尔)在乙醇(2.0毫升)中的溶液搅拌5天。真空浓缩该反应混合物，得到棕色糊浆。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(6/1)洗脱来提纯，获得含有少量杂质的标题产品。随后，将产物通过制备性TLC法在硅胶上用CH₂Cl₂/MeOH(60/1)洗脱来进一步提纯，以获得476.9毫克(40.3％)的无色油状标题化合物：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ7.38-7.32(1H，m)，7.27-7.24(1H，m)，7.20-7.13(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，6.0Hz)，6.83(1H，ddd，J＝8.8Hz，8.8Hz，2.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz)，4.09(2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，3.30-3.19(3H，m)，3.02-2.89(2H，m)，2.75-2.68(3H，m)，2.89-2.53(1H，m)，2.11-1.76(8H，m)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI positive)m/z：472(M+H)⁺。

步骤4.2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-异苯并吡H]-8-基)丙酸

在室温下，向2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3′，4′-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酯(步骤3，476.9毫克，1.012毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)和乙醇(8毫升)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(8毫升)。将反应混合物在50℃下搅拌7小时，随后使其升温至室温，并在真空中浓缩。将残留固体溶解在水(8毫升)-四氢呋喃(8毫升)中，加入2N HCl以将pH值调节至4，随后，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取该混合物。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物通过制备性TLC法在硅胶上用CH₂Cl₂/MeOH(15/1)洗脱来提纯，获得438.6毫克(97.6％)白色固体状的标题化合物：

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆，ppm)δ7.44-7.39(2H，m)，7.30-7.24(2H，m)，7.05-6.88(3H，m)，3.77(2H，t，J＝5.5Hz)，3.43(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝14Hz，6.7Hz)，2.91-2.60(6H，m)，2.08-1.97(6H，m)，1.83-1.72(2H，m)。

MS(ESI positive)m/z：444(M+H)⁺，MS(ESI negative)m/z：442(M-H)^-。

IR(KBr)：3427，2956，2944，2860，1590，1498，1473，1374，1092，857cm^-1。

C25H27NO3FCI-1.2H2O的分析计算值(Anal.Calcd)：C，64.50；H.6.37；N.3.01。

实际值：C，64.27；H.5.97；N.3.04。

实施例8

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸

步骤1.2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酯

根据实施例7步骤3中所述的步骤，以36.4％的收率，由6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](408.1毫克，1.75毫摩尔)(实施例3步骤4)和2-(2-氯苄基)丙烯酸乙酯(453.1毫克，2.02毫摩尔)(实施例7步骤2)制备291.5毫克的标题化合物：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ7.39-7.33(1H，m)，7.26-7.13(3H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.1Hz，5.1Hz)，6.90(1H，ddd，J＝8.1Hz，8.1Hz，2.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.8Hz，2.2Hz)，4.94(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，3.28-3.14(3H，m)，3.02-2.54(4H，m)，2.19-1.77(8H，m)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)；

MS(ESI positive)m/z：458(M+H)⁺。

步骤2.2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1-[2] 苯并呋喃]-8-基)丙酸

根据实施例7步骤4中所述的步骤，以56.8％的收率，由2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酯(步骤1，291.5毫克，0.637毫摩尔)制备122.2毫克的标题化合物：

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆，ppm)δ7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.3Hz，1.2Hz)，7.29-7.23(3H，m)，7.07(1H，ddd，J＝9.3Hz，9.3Hz，2.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，4.91(2H，s)，3.36(2H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.84-2.73(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝12.1Hz，5.7Hz)，2.12(2H，m)，2.01-1.75(6H，m)；

MS(ESI positive)m/z：430(M+H)⁺，MS(ESI negative)m/z：428(M-H)^-。

IR(KBr)：3400，3056，2958，2915，2841，1620，1480，1389，1034，818，775cm^-1。

C24H25NO3FCI-0.4H2O的分析计算值：C，65.94；H.5.95；N.3.20.

实际值：C，65.98；H.5.80；N.3.23。

实施例9

2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸

步骤1.3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯

在0℃下向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.062克，31.5毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(50.4毫升)中的搅拌溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠(1.26克，31.5毫摩尔)，将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。在0℃下，在15分钟的时间内向所得的红色溶液中逐滴加入[3-(溴甲基)-4-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(J.Org.Chem.1996，61，6974)(10.072克，30.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入水(200毫升)中，随后用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱来提纯，获得8.3392克(58％)浅棕色油状的标题化合物：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝2.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz)，4.2(6H，m)，3.47-3.14(3H，m)，1.39-1.33(6H，m)，1.19(3H，t，J＝7.34Hz)，0.94(9H，s)，0.17(6H，s)；MS(ESI positive)m/z：479(M+H)⁺。

步骤2.2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)丙烯酸乙酯

在室温下向3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(步骤1，8.3392克，17.4毫摩尔)与在水中的37％甲醛(8毫升)的搅拌混合物中加入碳酸钾(7.215克，52.2毫摩尔)在水(33.3毫升)中的溶液，并将该混合物在回流下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)中，用水(60mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(12/1)洗脱来提纯，获得2.2172克(35.9％)无色油状的标题化合物：

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃ppm)δ7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72-6.65(2H，m)，6.27(1H，s)，5.34(1H，d，J＝1.3Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，3.68(2H，s)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(9H，s)，0.17(6H，s)

步骤3.2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)-3-(6’-氟 -3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酯

根据实施例7步骤3中所述的步骤，由6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](实施例6步骤4，524.3毫克，2.12毫摩尔)和2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)丙烯酸乙酯(步骤2，626.2毫克，1.76毫摩尔)以41.3％的收率制备437.4毫克标题化合物：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8Hz，5.6Hz)，6.84(1H，ddd，J＝8.8Hz，8.8Hz，2.9Hz)，6.75-6.62(3H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，3.25-3.12(3H，m)，2.99-2.50(6H，m)，2.11-1.76(8H，m)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(9H，s)，0.18(6H，s)；

MS(ESI positive)m/z：602(M+H)⁺。

步骤4.2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸

在室温下，向2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酯(步骤3，437.4毫克，0.726毫摩尔)在四氢呋喃(4毫升)和乙醇(4毫升)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4毫升)。将反应混合物在50℃下搅拌10小时，随后使其升温至室温，并在真空中浓缩。将残留固体溶解在水(5毫升)-四氢呋喃(3毫升)-乙醇(3毫升)中，加入2N HCl以将pH值调节到4，随后，用乙酸乙酯(30毫升×4)萃取该混合物。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物溶解在MeOH中，并通过制备性TLC法在硅胶上用CH₂Cl₂/MeOH(连续用14/1×1，12/1×1和10/1×2)洗脱来提纯，获得40.3毫克的白色固体的标题化合物。随后，将22毫克该固体溶解在25％氨-DMSO-MeOH中，并通过HPLC提纯(Waters FractionLynx UVauto-purification system；254 nm；柱：Waters XTerra MS C18，5微米，20×50毫米；洗脱剂：CH₃CN/0.01％氨水＝20/80至40/60(Gradient)；室温；流速：20毫升/分钟)，获得7.0毫克白色固体状的标题化合物。

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆，ppm)δ9.61(1H，brs)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，ddd，J＝8.6Hz，8.6Hz，2.6Hz)，6.97-6.95(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝9.6Hz，2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝2.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.6Hz，2.8Hz)，3.79(2H，t，J＝5.4Hz)，3.42(2H，m)，3.01-2.63(7H，m)，2.07-1.74(8H，m)；

MS(ESI positive)m/z：460(M+H)⁺，MS(ESI negative)m/z：458(M-H)^-。

IR(KBr)：3520，2940，2590，1592，1569，1475，1337，1244，1108，1089，992，860，816，668，637 cm^-1。

实施例10

2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2] 苯并呋喃]-8-基)丙酸

步骤1.2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)-3-(6’-氟 -3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酯

根据实施例9步骤4中所述的步骤，由6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](实施例3步骤4，84.3毫摩尔，0.36毫摩尔)和2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)丙烯酸乙酯(实施例9步骤2，147.9毫克，0.42毫摩尔)以56.8％收率制备114.0毫克标题化合物：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.1Hz，5.1Hz)，6.88(1H，ddd，J＝8.8Hz，8.8Hz，2.2Hz)，6.73-6.63(3H，m)，4.94(2H，s)，4.12(2H，m)，3.24(2H，brs)，3.11(1H，dd，J＝12.5Hz，4.4Hz)，2.99-2.52(4H，m)，2.19-1.76(8H，m)，1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(9H，s)，0.18(6H，s)；MS(ESI positive)m/z：588(M+H)⁺。

步骤2.2-(2-氯-5-羟基苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸

根据实施例9步骤4中所述的步骤，由2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酯(步骤1，114.0毫克，0.194毫摩尔)制备1.1毫克标题化合物。

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆，ppm)δ9.64(1H，brs)，7.27(1H，dd，J＝8.3Hz，5.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，ddd，J＝8.4Hz，8.4Hz，2.3Hz)，6.79-6.76(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.6Hz，2.9Hz)，4.91(2H，s)，3.33(2H，m)，2.89(2H，d，J＝6.3Hz)，2.76-2.57(3H，m)，2.14-1.75(8H，m)；

MS(ESI positive)m/z：446(M+H)⁺，MS(ESI negative)m/z：444(M-H)^-。

实施例11

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸钠

在室温下，向2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)丙酸(实施例7步骤4，285毫克，0.642毫摩尔)与0.1N NaOH水溶液(6.4毫升，0.64毫摩尔)的搅拌悬浮液中逐滴加入乙醇(2毫升)。反应混合物变成澄清溶液。搅拌30分钟后，在室温下，在真空中将反应混合物浓缩并干燥，得到315毫克白色固体状的标题化合物。

C₂₅H₂₆NO₃FCINa-2.5H₂O的分析计算值：C，58.77；H，6.12；N，2.74。

实际值：C，58.46；H，5.87；N，2.64。

实施例12

2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸钠

在室温下，向2-(2-氯苄基)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸(实施例8步骤2，111毫克，0.258毫摩尔)与0.1N NaOH水溶液(2.58毫升，0.258毫摩尔)的搅拌悬浮液中逐滴加入乙醇(2毫升)。反应混合物变成澄清溶液。随后在室温下，在真空中将反应混合物浓缩并干燥，得到117毫克白色固体的标题化合物。C₂₄H₂₄NO₃FCINa-3.5 H₂O的分析计算值：C，55.98；H，6.07；N，2.72。实际值：C，55.68；H，5.73；N，2.60。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，

其中R¹和R²独立地代表氢、卤素或(C₁-C₃)烷基；

R³代表芳基或杂芳基，各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基的取代基取代，所述杂芳基是5-或6-员芳族杂环基团，其含有(a)1至4个氮、(b)一个氧或一个硫、或(c)1个氧或1个硫和1或2个氮；

-X-Y-代表-CH₂O-、-CH(CH₃)O-或C(CH₃)₂O-；且

n代表0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²独立地代表氢或氟。

3.根据权利要求1至2任意一项所述的化合物，其中R³代表苯基或杂芳基，各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基的取代基取代，所述杂芳基是5-或6-员芳族杂环，含有(a)1至2个氮、(b)1个氧或1个硫和1或2个氮。

4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中R³代表苯基或选自吡啶基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基的杂芳基；所述苯基和杂芳基任选被1至2个各自独立地选自卤素、羟基或甲基的取代基取代。

5.根据权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中R³代表苯基或选自噻唑基或吡唑基的杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被1至2个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代。

6.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中-X-Y-代表-CH₂O-。

7.根据权利要求1至6任意一项所述的化合物，其中n代表0或1。

8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的酯或盐。

9.一种药学组合物，其包括如权利要求1至8任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐以及药学上可接受的赋形剂。

10.分别如权利要求1至8任意一项和9所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐或其药学组合物在制造用于治疗需要使用ORL1拮抗剂的疾病的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病选自疼痛、睡眠障碍、进食障碍包括食欲减退和食欲旺盛；焦虑症和应激状态；免疫系统疾病；运动失调；记忆力丧失、认知障碍和痴呆症包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或其它神经变性的病理学状况；癫痫或惊厥及与其相关的症状；与谷氨酸盐释放作用、抗癫痫作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦虑作用、中脑边缘多巴胺能性传递作用、滥用药物的奖赏性、纹状体的调节以及谷氨酸盐对自发活动的影响相关的中枢神经系统障碍；心血管障碍包括低血压、心动过缓和中风；肾脏疾病包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)；胃肠功能紊乱；气道障碍包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；代谢紊乱包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能障碍；肺功能改变包括阻塞性肺疾病；或对麻醉性止痛药的耐药性或依赖。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病是疼痛。

13.一种组合物，其包括如权利要求1至8任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐以及其他的药物活性剂。