KR20080012977A - Ｏｒｌ1-수용기 길항제로서의 알파-(아릴- 또는헤테로아릴-메틸)-베타-피페리디노프로파노산 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 수소 등이고; R³은 아릴 등이고; -X-Y는 -CH₂O- 등이고; n은 0, 1 또는 2이다.

이들 화합물은 ORL1 수용기 길항제 활성을 가지며, 따라서 통증, 다양한 CNS 질환 등과 같은 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

ＯＲＬ1-수용기 길항제로서의 알파-(아릴- 또는 헤테로아릴-메틸)-베타-피페리디노프로파노산 화합물{ALPHA-(ARYL-OR HETEROARYL-METHYL)-BETA-PIPERIDINOPROPANOIC ACID COMPOUNDS AS ORL1-RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 알파-(아릴- 또는 헤테로아릴-메틸)-베타-피페리디노프로파노산 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염, 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용기에 대한 결합 친화성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 상기 수용기에 대한 길항제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은, 상기 수용기의 과활동성(overactivation)에 의해 매개되는, 통증, CNS 질환 등으로부터 선택된 질환 또는 의료 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.

3가지 유형의 아편유사물질(opioid) 수용기, μ(뮤), δ(델타) 및 κ(카파)가 동정되어 있다. 이들 수용기는 국제약리학회(International Union of Pharmacology: IUPHAR)에 의해 제안된 바와 같이 OP(아편유사 펩타이드의 약자)와 다수의 첨자들의 조합으로 표시될 수 있다. 즉, OP₁, OP₂ 및 OP₃은 각각 μ-, δ- 및 κ-수용기에 해당한다. 이들은 G-단백질-결합된 수용기에 속한 것으로 알려져 있으며, 표유동물에서 중추신경계(CNS), 말초 및 기관에 분포되어 있다. 내인성 및 전신계 아편유사물질은 수용기에 대한 리간드로서 공지되어 있다. 내인성 아편유사물질 펩타이드는 주요 군의 아편유사물질 수용기와의 상호작용을 통해 그의 효과를 발생시키는 것으로 생각된다. 예를 들면, 엔돌핀은 내인성 아편유사물질 펩타이드로서 정제되어 왔으며, δ- 및 μ-수용기 모두에 결합한다. 몰핀은 잘 공지된 비펩타이드 아편유사물질 진통제이며, μ-수용기에 대해 주로 결합 친화성을 갖는다. 아편제(opiate)는 약리학적 제제로서 널리 사용되어 오지만, 몰핀 및 헤로인과 같은 약물은 약물 중독 및 다행감(euphoria)과 같은 일부 부작용을 유도한다.

뮤니어(Meunier) 등은 오판(orphan) 아편유사물질 수용기에 대한 내인성 리간드로서 래트 뇌로부터의 17-아미노산의 긴 펩타이드의 단리를 보고하였으며(문헌 [Nature, Vol. 337, pp. 532-535, October 12, 1995]), 상기 수용기는 현재 "아편유사물질 수용기-유사 1(ORL-1로 약칭됨) 수용기"로서 공지되어 있다. 상기 보고서에서, 내인성 아편유사물질 리간드는 ORL-1 수용기에 대한 작용제로서 개시되며, "노시셉타인(nociceptine)(NC로 약칭됨)"으로서 명명된다. 또한, 동일한 리간드는 레인세이드(Reinscheid) 등에 의해 "오파닌(orphanin) FQ(OFQ 또는 oFQ로 약칭됨)"로서 명명되었다(문헌 [Science, Vol. 270, pp. 792-794, 1995]). 이 수용기는 또한 1998년에 IUPHAR에 의한 권유에 따라 OP₄로서 나타낼 수 있다(문헌 [British Journal of Pharmacology, Vol. 129, pp. 1261-1283, 2000]).

국제특허출원(WO) 9429309 호에서는 통증의 치료에 유용한 뉴로키닌 길항제인 다양한 스피로-치환된 아자사이클 화합물을 개시하고 있다.

또한, 국제특허출원(WO) 9825605 호에서는 통증의 치료에 유용한 케모카인 수용기 활성 조정자 길항제인 다양한 스피로-치환된 아자사이클 화합물을 개시하고 있다.

또한, 국제특허출원(WO) 0226714 호에서는 노시셉타인 수용기에 대해 결합 친화성을 나타내는 다양한 스피로피페리디노 화합물을 개시하고 있다.

또한, 국제특허출원(WO) 03064425 호에서는 ORL1 길항제인 다양한 스피로피페리디노 화합물, 예컨대 하기 화합물(i)을 개시하고 있다:

화합물(i)은 도페틸리데(dofetilide) 결합 검정에서 강력한 활성을 나타내며, 이로 인해 높은 예측 HERG 칼륨 채널 억제 활성을 나타낸다.

우수한 약물 후부물질이며 잠재적으로 개선된 성질들(예컨대 더욱 높은 포텐시, 더욱 높은 선택성, 위장관으로부터의 더욱 우수한 흡수성, 더욱 높은 대사 안정성 및 더욱 바람직한 약동력학적 성질)을 갖는 신규 ORL1 길항제의 제공이 요구되고 있다. 다른 잠재적 이점들로는 혈액뇌장벽의 더욱 높거나 낮은 투과, 표적 질병에 따라, 더욱 낮은 독성 및 부작용의 발생 감소가 포함된다. 구체적으로, 바 람직한 화합물은 ORL1 수용기에 강력하게 결합해야 하고, 다른 수용기에 대해 거의 친화성을 나타내지 않으면서 길항제로서 작용 활성을 나타내야 한다. 더욱이, HERG 칼륨 채널에서 억제 활성이 감소된 ORL1 길항제의 제공이 요구된다.

발명의 요약

놀랍게도, 본 발명의 알파 아릴 또는 헤테로아릴 메틸 베타 피페리디노 프로파노산 화합물이 전신계 투여에 의해 제공될 경우 특히 진통 활성을 갖고 HERG 칼륨 채널에 대해 억제 활성이 감소된 ORL1 길항제임이 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 감소된 QT 연장을 나타냈다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 (C₁-C₃)알킬이고;

R³은 할로젠, 하이드록시, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 (a) 1 내지 4개의 질소원자, (b) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자, 또는 (c) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자 및 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 기이고;

-X-Y는 -CH₂O-, -CH(CH₃)O- 또는 C(CH₃)₂O-이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 화합물은 ORL1 수용기의 길항제이며, 다수의 치료 용도, 특히 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 비롯한 통증의 치료에서의 용도를 갖는다.

본 발명의 화합물은 통증의 일반적인 치료에 유용하다. 통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑작스럽게 시작되며 짧은 기간에 끝난다(통상적으로 12주 이하). 통상적으로, 특정 손상과 같은 특정 원인과 관련되며, 종종 예리하고 위중하다. 이는 외과수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터의 특정 손상 후에 발생할 수 있는 통증의 종류이다. 반면, 만성 통증은 장기간의 통증, 전형적으로 3개월 이상 지속되며 상당한 정신적 감성적 문제들을 초래한다. 만성 통증의 통상적인 예로는 신경병증성 통증(예컨대 통증성 당뇨병신경병증, 대상포진후신경통(postherpetic neuralgia)), 손목굴증후군(carpal tunnel syndrome), 요통, 두통, 암 통증, 관절염성 통증 및 만성 수술후 통증이 있다.

질병 및 외상에 의해 신체 조직에 심각한 손상이 초래된 경우, 통각수용 기(nociceptor) 활성화의 특징이 변하고, 말초부위, 상처 주위에 국소적으로 및 통각수용기가 끝나는 곳을 중심적으로 민감화된다. 이들 효과는 통증에 대한 민감성의 집중을 초래한다. 급성 통증의 경우, 이들 기작은 더욱 우수한 회복 과정을 발생시키는데 유용할 수 있다. 정상적인 기대로는 일단 상처가 치유되면 민감성은 되돌아간다. 그러나, 많은 만성 통증의 경우, 과민증은 치유 과정을 너무 오랫동안 지속시키며, 흔히는 신경계 손상을 유도한다. 이러한 손상은 종종 적응장애(maladaptation) 및 이상 활성과 관련된 감각 신경 섬유에서의 이상을 초래한다(울프(Woolf) 및 샐터(Salter)의 문헌 [2000 Science 288: 1765-1768]).

임상적 통증은 환자의 증후들에서 불쾌하고 비정상적인 감각을 특징으로 하는 경우이다. 환자들은 꽤 다양하고 여러 통증 증후가 존재할 수 있다. 이러한 증후에는 하기 것들을 포함한다: 1) 무디거나, 타는 듯하거나 찌르는 듯할 수 있는 자발적 통증; 2) 유해 자극원에 대한 통증 반응이 과대됨(통각과민증); 3) 통증이 통상의 무해 자극원에 의해 나타남(이질통 - 메이어(Meyer) 등의 문헌 [1994, Textbook of Pain 13-44]). 다양한 급성 및 만성 통증을 겪는 환자들은 유사한 증후를 가질 수 있지만, 근본적 기작은 상이할 수 있으므로, 상이한 치료 전략이 요구될 수 있다. 따라서, 통증은 통각수용성, 염증성, 신경병증성 통증 등을 포함하는 여러 병리학에 따라 다수의 상이한 아형으로 나뉠 수 있다.

신경병증성 통증은 신경계에서의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 초래되는 통증으로서 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 초래될 수 있으며, 따라서 "신경병증성 통증"이란 용어는 다양한 원인을 갖는 많은 질환을 포함한 다. 이들은, 한정되는 것은 아니지만, 말초신경병증, 당뇨병신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환각지통증(phantom limb pain), 손목굴증후군, 뇌졸증후 중심 통증(central post-stroke pain), 및 만성 알코올중독, 갑상샘저하증, 요독증, 다발경화증, 척수 손상, 파킨슨씨병, 간질 또는 바이타민 결핍증을 포함한다.

염증 과정은 조직 손상 또는 외부 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 일련의 생화학적 세포 사건의 복합 과정이며, 이로 인해 팽윤 및 통증을 일으킨다(레빈(Levine) 및 타이우(Taiwo)의 문헌 [1994: Textbook of Pain 45-56]). 관절통은 염증성 통증의 대부분을 차지한다. 류마티스 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증성 증상 중 하나이고, 류마티스 관절염은 장애의 흔한 원인이다.

염증성 통증의 다른 유형은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease: IBD)과 관련된 통증을 포함하는 내장통증이다. 내장통증은 복강의 기관들을 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 이들 기관은 성기관, 비장 및 소화계 부분을 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화계 내장통증 및 비소화계 내장통증으로 나뉠 수 있다. 통증을 일으키는 위장(gastrointestinal: GI) 장애는 기능성 장 장애(functional bowel disorder: FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 이들 GI 장애는, FBD, 위식도역류질환, 소화불량, 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 기능적 복부 통증 증후군(functional abdominal pain syndrome: FAPS), 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염(이들 모두는 규칙적으로 내장통증을 제공한다)을 비롯한, 현재 적당한 정도로만 제어되는 다양한 범위의 질환 상 태를 포함한다. 내장통증의 다른 유형으로는 월경불순, 방광염, 췌장염 및 골반통이 포함된다.

통증 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 ORL-1 길항제를 사용하여 처리 가능한 임의의 질환 또는 상태의 치료에 크게 유용하다. 이러한 상태로는 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕감퇴 및 이상식욕항진; 불안 및 스트레스 상태; 면역계 질환; 운동장애(locomotor disorder); 기억상실, 인지장애 및 치매, 예컨대 노인치매, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 또는 기타 신경병성 병리상태(neurodegenerative pathology); 간질 또는 경련 및 이들과 관련된 증후; 글루타메이트 방출 작용, 항간질 작용, 부분 기억 붕괴, 세로토닌 방출, 불안완화 작용, 중변연계 도파민 전달(mesolimbic dopaminergic transmission), 약물 남용의 보상 특성(rewarding propaerty), 운동 활성에 대한 줄무늬체(striatal) 및 글루타메이트 효과의 조정과 관련된 중추신경계 장애; 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 서맥(bradycardia) 및 뇌졸증; 신장 장애, 예컨대 수분 배설, 나트륨 이온 배설 및 항이뇨호르몬부적절분비증후군(syndrome of inapproate antidiuretic hormone; SIADH); 위장관 장애; 기도 장애, 예컨대 성인호흡곤란증후군(adult respiratory disress syndrome; ARDS); 대사 장애, 예컨대 비만; 복수가 동반된 경변증(cirrhosis with ascites); 성기능장애; 변성된 폐기능(altered pulmonary function), 예컨대 폐쇄폐병, 및 마약성 진통제(narcotic analgesic)에 대한 내성 또는 의존성 등이 포함된다.

따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태로서, 통증을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염의 용도가 제공된다.

다른 양태로서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는 통증의 치료 방법이 제공된다.

발명의 상세한 설명

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C₁-C₃)알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C₁-C₃)알콕시"는 알킬-O-를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 아이소프로폭시가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 (a) 1 내지 4개의 질소원자, (b) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자, 또는 (c) 하나의 산소원자 또는 하 나의 황원자 및 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 피라졸일, 퓨릴, 싸이엔일, 옥사졸일, 테트라졸일, 싸이아졸일, 이미다졸일, 싸이아다이아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 싸이오페닐, 피라진일, 피리다진일, 아이속사졸일, 아이소싸이아졸일, 트라이아졸일, 퓨라잔일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀일, 테트라하이드로아이소퀴놀일, 크로만일 또는 아이소크로만일 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

용어 "보호기"는 수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 분열될 수 있는 기를 의미한다. 화학식 I의 화합물이 하이드록시 기를 함유하는 경우, 이들은 에스터를 형성할 수 있다. 이러한 에스터의 예로는 하이드록시 기를 갖는 에스터, 및 카복실 기를 갖는 에스터가 포함된다. 에스터 잔기는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체 내에서 분열될 수 있는 보호기 또는 통상의 보호기일 수 있다.

바람직한 양태(A)에서, 본 발명은, R¹ 및 R²가 독립적으로 수소 또는 할로젠, 더욱 바람직하게는 수소 또는 불소, 가장 바람직하게는 R¹ 및 R²가 수소이거나, 또는 R¹이 수소이고, R²가 불소이고; R³, X, Y 및 n이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 제공한다.

바람직한 양태(B)에서, 본 발명은, R¹ 및 R²가 앞서 (A)의 가장 광범위한 양태에서, 또는 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R³이 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자, 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 기이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로젠 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 더욱 바람직하게는 R³이 염소 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 아이속사졸일 또는 옥사졸일이고; 가장 바람직하게는 R³이 염소 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 싸이아졸-4-일 또는 피라졸-1-일이고; X, Y 및 n이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 제공한다.

바람직한 양태(C)에서, 본 발명은, R¹, R² 및 R³이 앞서 (A) 또는 (B)의 가장 광범위한 양태에서, 또는 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; -X-Y-가 -CH₂O-이고, n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 제공한다.

개별적으로 바람직한 R¹ 내지 R³, X, Y 및 n 기는 이하 실시예 섹션에서 R¹ 내지 R³, X, Y 및 n 기에 의해 정의된 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 I에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 I에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 더욱 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 개별 화합물은 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 및 염으로부터 선택된다.

3-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산;

3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노산;

6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-카복실레이트;

3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산;

3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산;

3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산;

2-(2-클로로벤조일)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산;

2-(2-클로로벤조일)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산;

2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3')4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산; 및

2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산.

일반 합성

본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지의 제조 방법에 따라, 또는 하기 반응식에 예시된 일반 절차 또는 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 별도의 지시가 없는 한, 이후의 반응식 및 논의에서 R¹ 내지 R³, 및 X, Y 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 이후 본원에서 사용될 "보호기"라는 용어는 그린(T. W. Greene) 등에 의해 편집된 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, 1999)]에 기재된 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택된 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.

제 1 방법에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 화학식 1-11의 화합물로부터 제조될 수 있다:

상기 식에서,

R^a는 (C₁-C₄)알킬이고;

L¹은 적합한 이탈기, 예를 들면 할로젠 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드; 설폰산 에스터, 예컨대 TfO(트라이플레이트), MsO(메실레이트), TsO(토실레이트) 등이다.

단계 1F

이 단계에서, 화학식 1-8의 화합물은 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541.]의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1-10의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-8의 화합물과 화학식 1-9의 엔온 화합물과의 마이클(Michael) 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 아세토나 이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 물 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 트라이에틸렌아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸렌아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸모폴린 및 N-메틸피페리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘이 포함된다. 이 반응은 0 내지 200℃, 통상적으로 25 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 60시간, 통상적으로 30분 내지 30시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1G

이 단계에서, 화학식 1-11의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-10의 화합물과 화학식 1-2의 알킬화제의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드; 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 금속 아마이드, 예컨대 소듐 아마이드 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드; 및 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 수소화칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다. 필요하다면, 이 반응은 첨가제, 예컨대 N,N'-다이메틸프로필렌유레아(DMPU), 헥사메틸프로포르아마이드(HMPA) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)의 존재 또는 부재 하에 실시될 수 있다. 이 반응은 -100 내지 200℃, 통상적으로 -80 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 36시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1H

다르게는, 화학식 1-11의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-8의 화합물로부터 화학식 1-7의 엔온 화합물과의 마이클 반응에 의해 직접 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 물 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 트라이에틸렌아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸렌아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸모폴린 및 N-메틸피페리딘이 포함된다. 이 반응은 0 내지 200℃, 통상적으로 25 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 2주, 통상적으로 5시간 내지 10일 동안 실시될 수 있다.

단계 1I

이 단계에서, 화학식 I의 산 화합물은 용매 중에서 화학식 1-11의 에스터 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상의 절차에 의해 실시될 수 있다. 전형적인 절차에서 가수분해는 기본 조건, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재 하에 실시된다. 적합한 용매는, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌 글라이콜; 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-다이메톡시에테인(DME) 및 1,4-다이옥산; 아마이드, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 헥사메틸포스포릭트라이아마이드; 및 설폭사이드, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 이 반응은 -20 내지 100℃, 일반적으로 20 내지 75℃ 범위의 온도에서 30분 내지 48시간, 일반적으로 60분 내지 30시간 동안 실시될 수 있다.

가수분해는 또한 산성 조건에서, 예를 들면 할로젠화수소, 예컨대 염화수소 및 브롬화수소; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산; 피리듐 p-톨루엔설폰에이트; 또는 카복실산, 예컨대 아세트산 및 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 실시될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌 글라이콜; 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-다이메톡시에테인(DME) 및 1,4-다이옥산; 할로젠화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인; 아마이드, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 헥사메틸포스포릭트라이아마이드; 및 설폭사이드, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 이 반응은 -20 내지 100℃, 일반적으로 0 내지 65℃ 범위의 온도에서 30분 내지 24시간, 일반적으로 60분 내지 10시간 동안 실시될 수 있다.

화학식 1-7의 화합물은 하기 반응식 1a에 예시된 바와 같이 화학식 1-4의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 식에서,

G는 수소 또는 하이드록시이고;

L¹ 및 R^a는 앞서 반응식 1에서 정의된 바와 같다.

단계 1A

이 단계에서, L¹이 할로젠인 경우, 화학식 1-2의 화합물은, G가 수소원자인 화학식 1-1의 화합물을 반응-불활성 용매 중의 할로젠화 조건 하에서 할로젠화 시약을 사용하여 할로젠화시킴으로써 제조될 수 있다. R³이 하이드록시 기에 의해 치환되는 경우, 하이드록시 기는 통상의 방법에 따라 보호기로 보호된다.

적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 할로젠화 탄화수소, 예컨대 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로폼 또는 카본 테트라 클로라이드 및 아세트산이 포함된다. 적합한 할로젠화 시약은 예컨대 브롬, 염소, 요오드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인, 비스(다이메틸아세트아마이드)하이드로젠 트라이브로마이드, 테트라뷰틸암모늄 트라이브로마이드, 브로모다이메틸설포늄 브로마이드, 브롬화수소-과산화수소, 나이트로다이브로모아세토나이트릴 또는 구리(II)브로마이드를 포함한다. 반응은 0 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 통상 30분 내지 24시간 동안 실시될 수 있다.

L¹이 할로젠 원자 또는 설폰산 에스터인 경우, 화학식 1-2의 화합물은, G가 하이드록시 기인 화학식 1-1의 화합물을 당해 분야의 숙련자에 공지된 조건 하에서 할로젠화 또는 설폰화시킴으로써 제조될 수 있다.

예를 들면, 화학식 1-1의 화합물의 하이드록시 기는 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에서 할로젠화제를 사용하여 할로젠 원자와 교체될 수 있다. 바람직한 할로젠화제는, 할로젠 공급원, 예컨대 카본 테트라클로라이드, 염소, N-클로로설신이미드(NCS), 브롬화수소, N-브로모석신이미드(NBS), 포스포러스 트라이브로마이드, 트라이메틸실릴 브로마이드, 하이드로요오드산, 포스포러스 트라이요오다이드 또는 요오드의 존재 하의, 염소화제, 예컨대 싸이온일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, p-톨루엔설폰일 클로라이드, 메테인설폰일 클로라이드, 염화수소, 포스포러스 트라이클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라 이드; 및 인 시약, 예컨대 트라이페닐포스파인, 트라이뷰틸포스파인 또는 트라이페닐포스파이트를 포함한다. 적합한 용매의 예로는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥세인, 헵테인 및 석유 에터; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-다이클로벤젠, 나이트로벤젠, 피리딘 및 자일렌; 할로젠화 탄화수소, 예컨대 다이클로메테인, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드 및 1,2-다이클로에테인; 및 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 이 반응은 -100 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서 1분 내지 1일, 더욱 바람직하게는 20분 내지 5시간 동안 실시될 수 있다.

다르게는, 화학식 1-1의 화합물의 하이드록시 기는 염기의 존재 또는 부재 하에서 설폰화제를 사용하여 설폰에이트와 교체될 수 있다. 이러한 설폰화제의 예는 반응-불활성 용매의 존재 또는 부재 하에서 p-톨루엔설폰일 클로라이드, p-톨루엔설폰산 무수물, 메테인설폰일 클로라이드, 메테인설폰산 무수물, 트라이플루오로메테인설폰산 무수물 등을 포함한다. 적합한 염기의 예는 반응-불활성 용매의 존재 또는 부재 하에서 알킬리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 알콕사이드, 카본에이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-뷰톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨; 또는 아민, 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘을 포함한다. 적합한 용매의 예로는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥세인, 헵테인 및 석유 에터; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-다이클로벤젠, 나이트로벤젠, 피 리딘 및 자일렌; 할로젠화 탄화수소, 예컨대 다이클로메테인, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드 및 1,2-다이클로에테인; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인; N,N-다이메틸폼아마이드; 및 다이메틸설폭사이드가 포함된다. 이 반응은 -50 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서 1분 내지 1일, 더욱 바람직하게는 20분 내지 5시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1B

이 단계에서, 화학식 1-4의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-3의 화합물과 화학식 1-2의 알킬화제의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 알킬 리튬, 예컨대 n-뷰틸리튬, s-뷰틸리튬 또는 t-뷰틸리튬; 아릴리튬, 예컨대 페닐리튬 또는 리튬 나프틸라이드; 금속 아마이드, 예컨대 소듐 아마이드 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드; 및 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 수소화칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다. 이 반응은 -50 내지 200℃, 통상적으로 -10 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 36시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1C

이 단계에서, 화학식 1-6의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-3의 화합물과 화학식 1-5의 알데하이드 화합물의 알돌 축합에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 탈륨(I) 카본에이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-뷰톡사이드, 아세트산칼륨, 세슘 플루오라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 요오다이드, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 및 N-메틸피페리딘이 포함된다. 이 반응은 -50 내지 250℃, 통상적으로 -10 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 24시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1D

이 단계에서, 화학식 1-4의 화합물은 불활성 용매 중에서 환원제를 사용하여 화학식 1-6의 올레핀 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 환원은 금속 촉매, 예컨대 니켈 촉매(예: 라니(Raney) 니켈), 팔라듐 촉매(예: Pd-C), 백금 촉매(예: PtO₂) 또는 루테늄 촉매(예: RuCl₂(Ph₃P)₃)의 존재 하에 수소 분위기 하에 또는 수소 공급원(예: 하이드라진 또는 폼산)의 존재 하에 공지된 수소화 조건 하에 실시될 수 있다. 필요하면, 반응은 산성 조건, 예컨대 염산 또는 아세트산의 존재 하에 실시될 수 있다. 이 반응은 -50 내지 200 ℃, 통상적으로 -10 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 36시간 동안 실시될 수 있다.

단계 1E

이 단계에서, 화학식 1-7의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 1-4의 화합물과 폼알데하이드 또는 파라폼알데하이드의 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 물 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 탈륨(I) 카본에이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-뷰톡사이드, 수소화칼륨 및 수소화나트륨이 포함된다. 이 반응은 0 내지 200℃, 통상적으로 50 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 50시간 동안 실시될 수 있다.

다르게는, 제 2 공정에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 화학식 2-4의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 식에서,

R^a 및 L¹은 앞서 반응식 1에서 정의된 바와 같다.

단계 2A

이 단계에서, 화학식 2-2의 화합물은 화학식 1-8의 화합물과 화학식 2-1의 엔온 화합물의 마이클 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 단계 1H와 본질적으로 동일하며, 그와 동일한 방식으로 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 실시될 수 있다.

단계 2B

이 단계에서, 화학식 2-3의 화합물은 화학식 2-2의 화합물로부터 당해 분야의 숙련자에 공지된 조건 하에서 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 단계 1A와 본질적으로 동일하며, 그와 동일한 방식으로 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 실시될 수 있다.

단계 2C

이 단계에서, 화학식 2-4의 화합물은 반응-불활성 용매 중의 염기의 존재 하에서 화학식 2-3의 화합물과 식 R³H의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 에터, 톨루엔, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터 및 1,4-다이옥세인이 포함된다. 적합한 염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 탈륨(I) 카본에이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-뷰톡사이드, 아세트산칼륨, 세슘 플루오라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 요오다이드, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 및 N-메틸피페리딘이 포함된다. 이 반응은 0 내지 250℃, 통상적으로 -10 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상적으로 30분 내지 36시간 동안 실시될 수 있다.

단계 2D

이 단계에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 2-4의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 단계 1I와 본질적으로 동일하며, 그와 동일한 방식으로 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 실시될 수 있다.

상기 반응식들에서, 적합한 용매의 예는 각각의 단계에 기재된 이들 용매의 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.

전술된 일반 합성에서 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 전술된 제조 방법에서의 중간체는 통상의 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 단리되고 정제될 수 있다.

앞서 기재된 다양한 일반 방법은 요구되는 화합물의 단계별 형성시 임의의 단계에서 원하는 기를 도입하는데 유용할 수 있고, 이들 일반 방법은 다단계 공정에서 여러 방식으로 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 물론 다단계 공정에서의 반응 순서는 사용된 반응 조건이 최종 생성물에 필요한 분자 내의 기에 영향을 미치지 않도록 선택되어야 한다.

생물 활성을 평가하기 위한 방법:

화학식 I의 화합물은 ORL1 수용기에 대한 친화성 및 ORL1 수용기 길항제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 화합물은 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제, 신경보호제(neuroprotective agent), 항고혈압제 및 항불안제 등으로서 포유동물 대상, 특히 이러한 제제가 필요한 인간에게 유용하다. 친화성, 길항제 활성 및 진통 활성은 각각 하기 시험에 의해 입증될 수 있다.

ORL1 수용기에 대한 친화성:

ORL1 수용기 결합 검정:

인간 ORL1 수용기 세포감염된 HEK-293 세포 막(퍼킨엘머(PerkinElmer))을 45분 동안 실온에서 0.4 nM[³H]노시셉타인, 밀배아 아글루티닌(WGA)-코팅된 SPA 비드 및 여러 농도의 시험 화합물을 사용하여 50 mM HEPES 완충액 pH 7.4 함유 10 mM MgCl₂ 및 1 mM EDTA의 최종 부피 200 μL 중에서 항온처리하였다. 1μM 비표지된 노시셉타인의 첨가에 의해 비특이적 결합(NSB)을 결정하였다. 반응 후, 검정 판을 1,000rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 왈락 1450 마이크로베타 트리룩스(WALLAC 1450 MicroBeta Trilux)에 의해 방사선활성을 측정하였다.

실시예의 화합물들을 ORL1 수용기 결합 검정에서 시험하였다. Ki 값을 하기 표에 제시한다.

μ-수용기 결합 검정:

인간 뮤 수용기 세포감염된 CHO-K1 세포 막(퍼킨엘머)을 45분 동안 실온에서 1.0 nM[³H]DAMGO, WGA-코팅된 SPA 비드 및 여러 농도의 시험 화합물을 사용하여 50 mM 트리스-HCl 완충액 pH 7.4 함유 5 mM MgCl₂의 최종 부피 200 μL 중에서 항온처리하였다. 1μM 비표지된 DAMGO의 첨가에 의해 NSB을 결정하였다. 반응 후, 검정 판을 1,000rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 왈락 1450 마이크로베타 트리룩스에 의해 방사선활성을 측정하였다.

이렇게 수득된 각각의 NSB(%)를 화합물 농도의 함수로서 그래프 작성하였다. S자형 곡선을 사용하여 50% 결합을 결정하였다(즉, IC₅₀ 값).

이 시험에서, 이후 본원에서 제시되는 작업 실시예에서 제조된 바람직한 화합물들에서는 뮤 수용기에서보다 ORL1 수용기에 대한 결합 친화성이 높게 입증되었다.

IC₅₀ (ORL1 수용기) nM / IC₅₀ (뮤 수용기) nM ＜ 1.0

ORL1 수용기 기능 검정:

인간 ORL1 수용기 세포감염된 HEK-293 세포 막을 90분 동안 실온에서 400 pM [³⁵S]GTPγS, 10 nM 노시셉타인 및 여러 농도의 시험 화합물을 사용하여 50 mM 트리스-HCl 완충액 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 5 μM GDP, 1 mM DTT, pH 7.4) 함유 1.5 mg WGA-코팅된 SPA 비드의 최종 부피 200 μL 중에서 항온처리하였다. 기본 결합은 노시셉타인의 부재 하에서 평가하였으며, 비표지된 10μM GTPγS의 첨가에 의해 NSB을 결정하였다. 왈락 1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기에 의해 막-결합된 방사선활성을 측정하였다.

진통 시험:

마우스의 꼬리 플릭(Flick) 시험:

시험 화합물의 투여 전 후에 방사열 자극으로부터 꼬리의 위축까지의 잠재 시간을 기록한다. 차단(cut-off) 시간은 8초로 설정한다.

마우스의 아세트산 라이딩(Writhing) 시험:

0.7%(부피/부피)의 아세트산 염수 용액을 마우스에 복막 내 주사한다(0.16 mL/10 g 체중). 아세트산 주사 전에 시험 화합물을 투여한다. 아세트산 주사 직후, 동물을 1L 비이커 내에 위치시키고, 15분 동안 라이딩을 기록한다.

마우스의 포르말린 핥기 시험:

마우스의 뒷발에 2% 포르말린 용액의 20μL 피하 주사액을 투여함으로써 포르말린-유도된 뒷발 핥기를 개시한다. 시험 화합물을 포르말린 주사 전에 투여한다. 총 핥기 시간은 포르말린 주사 후 45분 동안 기록한다.

래트에서 카라기난-유도된 기계적 통각과민 시험:

통각측정계(algesiometer)(이탈리아 소재의 우고 바실(Ugo Basile))를 사용하여 기계적 통각수용 자극에 대한 반응을 측정한다. 래트가 뒷발을 위축할 때까지 발에 압력을 가한다. 1%(중량/부피)의 람다-카라기난 염수 용액을 뒷발에 피하 주사하고, 위축 반응을 주사 전 후 측정한다. 시험 화합물을 적절한 시점에 투여한다.

래트에서 카라기난-유도된 열적 통각과민 시험:

발바닥 시험 장치(이탈리아 소재의 우고 바실)를 사용하여 열적 통각수용 자극에 대한 반응을 측정한다. 래트가 뒷발을 위축할 때까지 발에 방사열 자극을 가한다. 2%(중량/부피)의 람다-카라기난 염수 용액을 뒷발에 피하 주사하고, 위축 반응을 주사 전 후 측정한다. 이 시험 방법은 하그리브스(K. Hargreaves) 등의 문헌 [Pain 32:77-88, 1988]에 기재되어 있다.

만성 협착(constriction)손상 모델(CCI 모델):

베네트 방법(Bennett's method)(베네트(Bennett) 및 지(Xie)의 문헌 [Pain 33:87- 107, 1988])에 따라 만성 협착 손상을 가한다. 봉 프레 헤어 테스트(von Frey hairs test)(일리노이주 소재의 스토엘팅(Stoelting))를 사용하여 시험 화합물의 투여 전 후에 래트 내의 촉감적 무해자극통증(allodynia)을 평가한다.

부분 궁둥신경 결찰 모델(PSL):

셀트저(Z. Seltzer) 등에 의해 기재된 유사 절차들에 따라 이 시험을 실시할 수 있다(부분 궁둥신경 손상에 의해 래트에 생성된 신경병증 통증 장애의 새로운 거동 모델(A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury): Pain, 43:205-218, 1990).

Caco-2 투과도

Caco-2 투과도는 쉬인(Shiyin Yee)의 문헌 [Pharmaceutical Research, 763(1997)]에 기재된 방법에 따라 측정하였다.

인간 도페틸리데 결합 검정

HERG 생성물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트를, 1mM MgCl₂ 및 10mM KCl이 함유된 10배 부피의 50mM 트리스 완충액(25℃에서 2M HCl로 pH 7.5로 조정됨)에 현탁시킬 수 있다. 폴리트론(Polytron) 균질기를 사용하여(20초 동안 최대 동력으로) 세포를 균질화하고, 48,000g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠릿을 재현탁시키고, 균질화하고, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 생성된 상청액을 버리고, 최종 펠릿을 재현탁시키고(10배 부피의 50mM 트리스 완충액), 20초 동안 최대 동력으로 균질화하였다. 막 균질물을 등분하여, 사용할 때까 지 -80℃에서 저장하였다. 프로테인 어세이 래피드 키트(Protein Assay Rapid Kit) 및 ARVO SX 플레이트 판독기(왈락 제품)를 이용하여 단백질 농도를 결정하기 위해 1 등분량을 사용하였다. 모든 조작물, 저장 용액 및 장비를 항상 얼음 상에 유지시켰다. 포화 검정을 위해, 실험을 200㎕의 총 부피로 수행하였다. 20㎕의 [³H]-도페틸리데 및 160㎕의 막 균질물(웰당 20 내지 30㎍의 단백질)을 60분 동안 실온에서 10μM의 도페틸리데의 부재 또는 존재 하에 최종 농도(20㎕)로 각각 총 결합 또는 비특이적 결합을 위해 항온처리함으로써 포화를 결정하였다. 모든 항온처리는 스카트론(Skatron) 세포 수확기를 사용하여 폴리에터이미드(PEI) 침지된 유리 섬유 여과지상에서 신속히 진공 여과한 후, 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 2회 세척함으로써 종결시켰다. 패커드(Packard) LS 계수기를 사용하여 액체 섬광 계수함으로써 수용체-결합된 방사능을 정량하였다.

경쟁 검정을 위해, 화합물을 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 반대수(semi-log) 형식으로 4-포인트 희석물로서 희석하였다. 모든 희석은 일차로 DMSO에서 수행한 후 1mM MgCl₂ 및 10mM KCl이 함유된 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 옮겨, DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 하였다. 화합물은 검정 플레이트(4㎕)에 3개 1벌로 분배하였다. 총 결합 웰 및 비특이적 결합 웰을 각각 최종 농도에서 비히클 및 10μM 도페틸리데로서 6개 웰로 설정하였다. 방사성리간드를 5.6× 최종 농도로 제조하고, 이 용액을 각각의 웰에 첨가하였다(36㎕). YSi 폴리-L-라이신 SPA 비이드(50㎕, 1mg/웰) 및 막(110㎕, 20㎍/웰)을 첨가하여 검정을 개시하였다. 항온처리를 실온에서 60분 동안 지속시켰다. 비드가 침강하도록 플레이트를 추가의 3시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 수용체-결합된 방사능을 왈락 마이크로베타 플레이트 계수기로 계수함으로써 정량화하였다.

I _HERG 검정

HERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK 293 세포를 전기생리학적으로 연구하기 위해 사용하였다. HEK 세포 중의 상기 채널의 안정한 형질감염을 위한 방법은 조우(Z. Zhou) 등의 문헌 [1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241]에서 찾아볼 수 있다. 실험 하루 전에, 세포를 배양 플라스크로부터 수확하고, 10% FCS를 갖는 표준 MEM 배지중의 유리 커버슬립(coverslip) 상으로 도말하였다. 도말된 세포를 95% O₂/5% CO₂의 분위기 하에 유지된 37℃의 항온처리기에서 저장하였다. 세포를 수확 후 15 내지 28시간 동안 연구하였다.

전체 세포 방식으로 표준 패치 클램프(patch clamp) 기법을 사용하여 HERG 전류를 연구하였다. 실험 동안, 세포를 하기 조성(mM)의 표준 외부 용액으로 수퍼퓨즈하였다(superfuse): NaCl, 130; KCl, 4; CaCl₂, 2; MgCl₂, 1; 글루코스, 10; HEPES, 5; pH 7.4(NaOH에 의함). 패치 클램프 증폭기 및 패치 피펫[이는, 다음 조성(mM)의 표준 내부 용액으로 충전될 경우 1 내지 3 MOhm의 저항을 갖는다: KCl, 130; MgATP, 5; MgCl₂, 1.0; HEPES, 10; EGTA 5; pH 7.2(KOH에 의함)]을 사용하여 전체 세포를 기록하였다. 15MΩ 미만의 접근 저항(access resistance) 및 1GΩ 보다 큰 밀봉 저항(seal resistance)을 갖는 세포만이 추가의 실험에 허용되었다. 일련의 저항 보상을 80%의 최대 값에 적용시켰다. 누수 차감은 수행하지 않았다. 그러나, 허용 가능한 접근 저항은 기록된 전류의 크기 및 안전하게 사용될 수 있는 일련의 저항 보상에 의존하였다. 피펫 용액으로의 세포 투석을 위한 충분한 시간(>5분) 및 전체 세포 배열을 달성한 후, 표준 전압 프로토콜을 세포에 적용시켜 막 전류를 일으켰다. 전압 프로토콜은 다음과 같다. 막을 1000밀리초 동안 -80mV 내지 +40mV의 유지 전위(holding potential)로부터 소극시켰다(depolarize). 이후, 전압 램프(ramp)를 유지 전위로 감소시켰다(0.5mV/밀리초의 속도). 전압 프로토콜을 실험 전반에 걸쳐 매 4초마다 연속적으로 세포에 적용시켰다(0.25Hz). 램프를 측정하는 동안 피크 전류의 진폭은 약 -40mV로 되었다. 일단 안정하게 유도된 전류 반응이 외부 용액에서 수득되면, 비히클(표준 외부 용액중 0.5% DMSO)을 10 내지 20분 동안 미량 순환조절 펌프로 적용하였다. 비히클 대조군 조건에서 유도된 전류 반응의 진폭이 최소로 변화된 경우, 0.3, 1, 3, 10μM의 시험 화합물을 10분 동안 적용하였다. 10분의 기간은 공급 용액이 튜브를 통해 용액 보관소로부터 기록 챔버까지 펌프를 경유해 통과한 시간을 포함한다. 세포를 화합물 용액에 노출시킨 시간은 챔버 웰 중의 약물 농도가 시도 농도(attempting concentration)에 도달된 후 5분 이상이었다. 가역성을 평가하기 위해, 10 내지 20분 동안의 후속적인 세척 기간이 있었다. 최종적으로, 세포를 고용량의 도페틸리데(5μM) 및 특이적 IKr 차단제에 노출시켜 비감성 내인성 전류를 평가하였다.

모든 실험을 실온(23 ± 1℃)에서 수행하였다. 유발된 막 전류를 컴퓨터 상에서 온-라인(on-line)으로 기록하고, 500-1KHz(Bessel -3dB)에서 여과하고, 패치 클램프 증폭기 및 특이적 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1 내지 2KHz에서 시료채취하였다. 약 -40mV에서 발생된 피크 전류 진폭을 컴퓨터 상에서 오프-라인(off-line)으로 측정하였다.

약물-약물 상호작용 검정

이 방법은 각 화합물의 3μM에서의 형광 탐침으로부터의 생성물 형성의 억제율을 결정함을 본질적으로 포함한다.

보다 구체적으로, 이 검정은 다음과 같이 수행된다. 화합물을 재조합 CYP, 100mM 인산칼륨 완충액 및 기질로서의 형광 탐침과 함께 5분 동안 예비-항온처리하였다. 0.5mM NADP(예외: 2D6의 경우 0.03mM), 10mM MgCl₂, 6.2mM DL-아이소시트르산 및 0.5U/ml 아이소시트릭 데하이드로제나아제(Isocitric Dehydrogenase: ICD)로 구성된 가온된 NADPH 발생 시스템을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 검정 플레이트를 37℃에서 항온처리하고(예외: 1A2 및 3A4의 경우 30℃에서), 20 내지 30분에 걸쳐 매분 형광 판독을 수행하였다.

인간의 간 마이크로좀(HLM)에서의 반감기

시험 화합물(1μM)을 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)중 3.3mM MgCl₂ 및 0.78mg/mL HLM(HL101)과 함께 96-딥(deep) 웰 플레이트 상에서 37℃에서 항온처리하였다. 반응 혼합물을 2개의 군, 즉 비-P450 군 및 P450 군으로 나누었다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에만 첨가하였다. 분취량의 P450 군의 시료를 0분, 10분, 30분 및 60분의 시점에 수거하였고, 여기서 0분 시점은 NADPH가 P450 군의 반응 혼합물 내로 첨가되는 시간을 의미하였다. 분취량의 비-P450 군의 시료를 -10분 및 65분의 시점에 수거하였다. 수거된 분취량을 내부 표준물이 함유된 아세토나이트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리(2000rpm, 15분)로 침강시켰다. 상청액 중 화합물의 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.

적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 에디실산염, 에실산염, 폼산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루큐론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염, 염화수소산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티오산염, 락트산염, 말산염, 말레인산염, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-나프실산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 당산염, 스테아르산염, 석신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 삼플루오르화아세트산염이 포함된다.

적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 알기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.

적합한 염을 검토하기 위해, 스탈(Stahl) 및 베르무쓰(Wermuth)의 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 빌리(Wiley)-VCH, 독일, 바인하임(Weinheim), 2002]을 참조한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I의 화합물, 및 적절하다면 목적하는 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 제거될 수 있다. 염의 이온화도는 완전하게 이온화된 상태로부터 거의 이온화되지 않은 상태까지 다양할 수 있다.

본 발명의 화합물은 용매화되거나 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 용매 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자(예: 에탄올)를 포함하는 분자 착체를 기재하는데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.

본 발명의 범위에는 포접화합물(clathrate), 약물-호스트 함유 착체(여기서는 전술된 용매화물과는 달리, 약물 및 호스트가 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재한다) 등의 착체가 포함된다. 또한, 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분(이는 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있다)을 함유하는 약물의 착체가 포함된다. 생성된 착체는 이온화되거나, 일부 이온화되거나, 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 착체를 검토하기 위해, 할레블리안(Haleblian)의 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975년 8월)]을 참조한다.

이후 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급에는 이의 염, 용매화물 및 착체 뿐만 아니라, 이의 염의 용매화물 및 착체가 포함된다.

본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이후 정의되는 바와 같은 이의 다형체(polymorph), 전구약물 및 이성질체(광학 이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 포함) 및 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

지적한 바와 같이, 본 발명은 이후 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다형체를 포함한다.

본 발명의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"이 속한다. 따라서, 그 자체로 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체에 투여될 경우, 예를 들면 가수분해적 분열로 인해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella)의 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series] 및 로쉐(E. B. Roche)에 의해 편집된 문헌 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987(American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당해 분야의 숙련가에게 '전구-잔기'로서 공지된, 예를 들면 번드가아드(H. Bundgaard)의 문헌 ["Design of Prodrugs", (Elsevier, 1985)]에 기재된 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다

본 발명에 따른 전구약물의 특정 예로는 다음의 것들을 포함한다: (i) 카복 실산 작용기(-COOH), 이의 에스터, 예를 들면 수소가 (C₁-C₈)알킬로 교체된 에스터를 갖는 화학식 I의 화합물; (ii) 알코올 작용기(-OH), 이의 에터, 예를 들면 수소가 (C₁-C₆)알칸오일옥시메틸로 교체된 에터를 갖는 화학식 I의 화합물; 및 (iii) 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH₂ 또는 -NHR, 여기서 R은 H가 아님), 이의 아마이드, 예를 들면 수소가 (C₁-C₁₀)알칸오일로 교체된 아마이드를 갖는 화학식 I의 화합물.

추가로, 상기 예에 따른 치환 기의 예 및 기타 전구약물 유형의 예는 전술된 문헌에서 찾아볼 수 있다.

최종적으로, 화학식 I 의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 그 자체로 작용할 수 있다.

용어 "에스터"는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체 내에서 분해되어 유리 산 및 이의 염을 형성할 수 있는 보호기를 의미한다. 화합물이 이러한 유도체인지 아닌지에 대한 여부는, 이를 실험 동물, 예컨대 래트 또는 마우스에게 정맥내 주사한 다음, 동물의 체액을 연구하여 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 검출될 수 있는지의 여부를 결정함으로써 결정된다. 카복실 기 또는 하이드록시 기의 에스터를 위한 기의 바람직한 예로는, (1) 지방족 알칸오일 기, 예를 들면 알칸오일 기, 예컨대 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 아이소부티릴, 펜탄오일, 피발로일, 발레릴, 아이소발레릴, 옥탄오일, 노난오일, 데칸오일, 3-메틸노난오일, 8-메틸노난오일, 3-에틸옥탄오일, 3,7-다이메틸옥탄오일, 운데칸오일, 도데칸오일, 트라이데칸오일, 테트라데칸오일, 펜타데칸오일, 헥사데칸오일, 1-메 틸펜타데칸오일, 14-메틸펜타데칸오일, 13,13-다이메틸테트라데칸오일, 헵타데칸오일, 15-메틸헥사데칸오일, 옥타데칸오일, 1-메틸헵타데칸오일, 노나데칸오일, 아이코산오일 및 헤니코산오일 기; 할로젠화된 알킬카본일 기, 예컨대 클로로아세틸, 다이클로로아세틸, 트라이클로로아세틸 및 트라이플루오로아세틸 기; 알콕시알칸오일 기, 예컨대 메톡시아세틸 기; 및 불포화 알칸오일 기, 예컨대 아크릴오일, 프로피올오일, 메타크릴오일, 크로톤오일, 아이소크로톤오일 및 (E)-2-메틸-2-부텐오일 기; (2) 방향족 알칸오일 기, 예를 들면 아릴카본일 기, 예컨대 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일 기; 할로젠화된 아릴카본일 기, 예컨대 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일 기; 알킬화된 아릴카본일 기, 예컨대 2,4,6-트라이메틸벤조일 및 4-톨루오일 기; 알콕시화된 아릴카본일 기, 예컨대 4-아니소일 기; 질산화된 아릴카본일 기, 예컨대 4-나이트로벤조일 및 2-나이트로벤조일 기; 알콕시카본일화된 아릴카본일 기, 예컨대 2-(메톡시카본일)벤조일 기; 및 아릴화된 아릴카본일 기, 예컨대 4-페닐벤조일 기; (3) 알콕시카본일 기, 예를 들면 알콕시카본일 기, 예컨대 메톡시카본일, 에톡시카본일, 프로폭시카본일, 뷰톡시카본일, 2급-뷰톡시카본일, 3급-뷰톡시카본일 및 아이소뷰톡시카본일 기; 및 할로젠- 또는 트라이(알킬)실일-치환된 알콕시카본일 기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에톡시카본일 및 2-트라이메틸실일에톡시카본일 기; 테트라하이드로피란일 또는 테트라하이드로싸이오피란일 기, 예컨대 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로싸이오피란-2-일 및 4-메톡시테트라하이드로싸이오피란-4-일 기; 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로싸이오퓨란일 기, 예 컨대 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로싸이오퓨란-2-일 기; (5) 실일 기, 예를 들면, 트라이(알킬)실일 기, 예컨대 트라이메틸실일, 트라이에틸실일, 아이소프로필다이메틸실일, 3급-부틸다이메틸실일, 메틸다이아이소프로필실일, 메틸다이-t-부틸실일 및 트라이아이소프로필실일 기; 및 1개 이상의 아릴 및 알킬기로 치환된 실일 기, 예컨대 다이페닐메틸실일, 다이페닐부틸실일, 다이페닐아이소프로필실일 및 페닐다이아이소프로필실일 기; (6) 알콕시메틸 기, 예를 들면 알콕시메틸 기, 예컨대 메톡시메틸, 1,1-다이메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 아이소프로폭시메틸, 뷰톡시메틸 및 t-뷰톡시메틸 기; 알콕시화된 알콕시메틸 기, 예컨대 2-메톡시에톡시메틸 기; 및 할로(알콕시)메틸 기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸 기; (7) 치환된 에틸 기, 예를 들면 알콕시화된 에틸 기, 예컨대 1-에톡시에틸 및 1-(아이소프로폭시)에틸 기; 및 할로젠화된 에틸 기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에틸 기; (8) 아르알킬 기, 예를 들면 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸 및 9-안트릴메틸 기; 1 내지 3개의 치환된 아릴 기로 치환된 알킬기(여기서, 1개 이상의 아릴 기는 1개 이상의 알킬, 알콕시, 나이트로, 할로젠 또는 사이아노 치환기로 치환됨), 예컨대 4-메틸벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 3,4,5-트라이메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐다이페닐메틸, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-사이아노벤질; 알케닐옥시카본일 기, 예컨대 바이닐옥시카본일; 아릴옥시카본일 기, 예컨대 페녹시카본일, 및 아릴 고리가 알콕시 또는 나이트로 기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시카본일 기, 예컨대 벤질옥시카본일, 4-메톡시벤질옥시카본일, 3,4-다이메톡시벤질옥시카본일, 2-나이트로벤질옥시카본일 및 4-나이트로벤질옥시카본일 기이다.

1종 이상의 유형의 이성질화를 나타내는 화합물, 이의 1종 이상의 혼합물을 비롯하여, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변성 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들면, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들면, DL-타트레이트 또는 DL-알기닌이 포함될 수도 있다.

시스/트랜스 이성질체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법으로, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정으로 분리될 수 있다.

개별 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상의 기법으로는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체의 분해(또는 염 또는 유도체의 라세미체)가 포함된다.

다르게는, 라세미체(또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알코올과 반응될 수 있거나, 화학식 I의 화합물이 산 또는 염기 잔기를 포함하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체중 하나 또는 둘다는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해 상응하는 순순 거울상이성질체(들)로 전환된다.

본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 포함하는, 탄화수소, 전형적으로 헵테인 또는 헥세인으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체가 다량 함유된 형태로 수득될 수 있다. 용출물의 농축은 상기 다량 함유된 혼합물을 제공한다.

입체이성질체의 응집물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법으로 분리될 수 있고, 예를 들면 엘리얼(E. L. Eliel)의 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, NewYork, 1994)]을 참조한다.

약학 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들면 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서, 예컨대 침전, 결정화, 동결 건조 또는 분사 건조, 또는 증발 건조에 의해 수득될 수 있다. 극초단파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.

ORL1 길항제는 다른 약리학적 활성 화합물, 또는 2개 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 특히 통증 치료에서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 앞서 정의된 ORL1 길항제, 특히 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하기 것들로부터 선택된 하나 이상의 제제, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:

- 아편유사물질 진통제, 예컨대 몰핀, 헤로인, 하이드로모폰(hydromorphone), 옥시모폰(oxymorphone), 레보파놀(levorphanol), 레발로 판(levallorphan), 메타돈(methadone), 메페리딘(meperidine), 펜탄일(fentanyl), 코카인(cocaine), 코데인(codein), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 프로폭시펜(propoxyphene), 날메펜(nalmefene), 날로핀(nalophine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 부프레노핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 날부핀(nalbuphine) 및 펜타조신(pentazocine);

- 비스테로이드계 소염성 약물(NSAID), 예컨대 아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 디플루시날(diflusinal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페니잘(flufenisal), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 메크로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설인닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac);

- 바비투산염(barbiturate) 진정제, 예컨대 아모바비탈(amobarbital), 아프로바비탈(aprobarbital), 부타바비탈(butabarbital), 부타비탈(butabital), 메포바비탈(mephobarbital), 메타비탈(metharbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바비탈(pentobarbital), 페노바비탈(phenobarbital), 세코바비탈(secobarbital), 탈부탈(talbutal), 테아밀알(theamylal), 싸이오펜탈(thiopental);

- 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀(benzodiazepines), 예컨대 클로르디아제폭 사이드(chlordiazepoxide), 클로라젭테이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 플루라제팜(flurazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 테마제팜(temazepam), 트라이아졸람(triazolam);

- 진정 작용을 갖는 H₁ 길항제, 예컨대 디펜하이드라민(diphenhydramin), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 클로르페니르아민(chlorpheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine);

- 다양한 진정제, 예컨대 글루테트이미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 메타쿠알론(methaqualone), 디클로르알페나존(dichloralphenazone);

- 근골격 이완제, 예컨대 바클로펜(baclofen), 카이소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤즈아프린(cyclobenzaprine), 메토카바몰(methocarbamol), 오프레나딘(orphrenadine);

- NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로메토판(dextromethorphan: (+)-3-하이드록시-N-메틸모피난) 및 이의 대사산물인 덱스트로판(dextrorphan: (+)-3-하이드록시-N-메틸모피난), 케타민(ketamine), 메만틴(memantine), 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(모피덱스(MorphiDex)(등록상표), 몰핀과 덱스트로메토판(dextromethorphan)의 조합 제형), 토피라메이트(topiramate), NR2B 길항제를 포함하는 네라멕산(neramexane) 또는 퍼진포텔(perzinfotel), 예컨대 이펜프로딜(ifenprodil), 트락소프로 딜(traxoprodil) 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]-1-하이드록시에틸-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온;

- 알파-아드레날린 활성 화합물, 예컨대 독사조신(doxazosin), 탐설로신(tamsulosin), 클로니딘(clonidine) 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;

- 삼환식 항우울제, 예컨대 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린(amytriptiline) 및 노트립틸린(nortriptiline);

- 경련방지제, 예컨대 카밤아제핀(carbamazepine), 라모트리긴(lamotrigine), 토피라트메이트(topiratmate) 및 발프로에이트(valproate);

- 타키키닌(Tachykinin: NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 등; 예컨대 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);

- 무스카린(muscarin) 길항제, 예컨대 옥시부틴(oxybutin), 톨테로딘(tolterodine), 프로피베린(propiverine), 트롭슘(tropsium) 클로라이드, 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin), 테미베린(temiverine) 및 이프라트로피움(ipratropium);

- COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib) 또는 루미라콕시브(lumiracoxib);

- 콜타르(coal-tar) 진통제, 특히 파라세타몰(paracetamol);

- 신경이완제, 예컨대 드로페리돌(droperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 퍼페나진(perphenazine), 싸이오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 트라이플루오페라진(trifluoperazine), 플루페나진(fluphenazine), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 퀘티아핀(quetiapine), 세르틴돌(sertindole), 아리피프라졸(aripiprazole), 소네피프라졸(sonepiprazole), 블로난세린(blonanserin), 일로페리돈(iloperidone), 페로스피론(perospirone), 라클로프리드(raclopride), 조테핀(zotepine), 비페프루녹스(bifeprunox), 아세나핀(asenapine), 루라시돈(lurasidone), 아미설프리드(amisulpride), 발라페리돈(balaperidone), 팔린도(palindore), 에플리반세린(eplivanserin), 오사네탄트(osanetant), 리모나반트(rimonabant), 메클리네르탄트(meclinertant), 미락션(Miraxion)(등록상표) 또는 사리조탄(sarizotan);

- 바닐로이드(vanilloid) 수용체 작용제, 예컨대 레신페라톡신(resinferatoxin) 또는 길항제, 예컨대 캅사제핀(capsazepine);

- 베타-아드레날린 작용 화합물, 예컨대 프로프라놀올(propranolol);

- 국소 마취제, 예컨대 메실레틴(mexiletine);

- 코르티코스테로이드(corticosteriods), 예컨대 덱사메타손(dexamethasone);

- 5-HT 수용기 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT_1B/1D 작용제, 예컨대 엘레트립탄(eletriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan) 또는 리자트립탄(rizatriptan);

- 5-HT_2A 수용기 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-다이메톡시-페닐)-1-[2-(4- 플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);

- 콜린성(cholinergic)(니코틴성(nicotinic)) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(ispronicline)(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딘일)-3-뷰텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티딘일메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;

- 트라마돌(Tramadol)(등록상표);

- PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일-설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필(sildenafil)), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351 또는 타달라필(tadalafil)), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바르데나필(vardenafil)), 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸 -2-(1-아이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아마이드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아마이드;

- 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵타노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥타노산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥타노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노나노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥타노산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타노산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타노산;

- 칸나비노이드(cannabinoid);

- 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 아형 1 수용기(mGluR1) 길항제;

- 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린(sertraline), 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린(demethylsertraline), 플루옥세틴(fluoxetine), 노르플루옥세틴(norfluoxetine)(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복스아민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), d,l-펜플루르아민(d,l-fenfluramine), 페목세틴(femoxetine), 이폭세틴(ifoxetine), 사이아노도티에핀(cyanodothiepin), 리톡세틴(litoxetine), 다폭세틴(dapoxetine), 네파조돈(nefazodone), 세리클아민(cericlamine) 및 트라조돈(trazodone);

- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린(maprotiline), 로페프라민(lofepramine), 미르타제핀(mirtazepine), 옥사프로틸린(oxaprotiline), 페졸아민(fezolamine), 토목세틴(tomoxetine), 미안세린(mianserin), 부프로피온(buproprion), 부프로피온 대사산물 하이드록시부프로피온(hydroxybuproprion), 노미펜신(nomifensine) 및 빌록사진(viloxazine)(비발란(Vivalan)(등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴(reboxetine), 특히 (S,S)-레복세틴;

- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신(venlafaxine), 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신(O-desmethylvenlafaxine), 클로미프라민(clomipramine), 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민(desmethylclomipramine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프 란(milnacipran) 및 이미프라민(imipramine);

- 유도가능 질산 산화물 신타제(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵테노산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-싸이아졸일)-뷰틸]싸이오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-싸이아졸일)뷰틸]싸이오]-4-클로로벤조나이트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]싸이오]-5-싸이아졸뷰탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-싸이아졸일)뷰틸]싸이오]-6-(트라이플루오로메틸)-3 피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-싸이아졸일)뷰틸]싸이오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]싸이오펜-2-카복스아미딘, 또는 구아니디노에틸다이설파이드;

- 아세틸폴린스테라제(acetylcholinesterase) 억제제, 예컨대 도네페질(donepezil);

- 프로스타글란딘 E₂ 아형 4(EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카본일]-4-메틸벤젠설폰아마이드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-S-일]카본일}아미노)에틸]벤조산;

- 류코트리엔(leukotriene) B4 길항제; 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하 이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜테인카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥센일]옥시페녹시]-발레산(ONO-4057) 또는 DPC-11870,

- 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 억제제, 예컨대 질레우톤(zileuton), 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트라이메틸-6-(3-피리딜메틸),1,4-벤조퀴논(CV-6504);

- 나트륨 채널 블록제, 예컨대 리도카인(lidocaine);

- 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론(ondansetron).

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가라면 쉽게 알 수 있을 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들면 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 제19판(맥 퍼블리싱 컴파니; Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.

경구 투여

본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관 내로 들어가도록 삼킴을 포함할 수 있거나, 구강 또는 설하 투여가 사용될 수 있어 화합물이 구강으로부터 직접 혈류에 들어간다.

경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체, 또는 분말, 로젠지(액체-충전된 로젠지 포함), 츄정(chew), 복합미립자, 및 나노미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름(점막접착제 포함), 난형제(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 고체의 재구성에 의해, 예를 들면 향낭(sachet)으로부터 제조될 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 신속히-용해되고, 신속히-붕해되는 투여형, 예컨대 리앙(Liang) 및 첸(Chen)의 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)]에 기재된 바와 같은 투여형에 사용될 수 있다.

정제 투여형의 경우, 투여량에 따라, 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투여형의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비-젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성할 것이다.

결합제는 일반적으로 정제 제형에 접착 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 고무, 폴리바이닐피롤리돈, 미리젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분사-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물이 포함된다.

정제는 또한 선택적으로 표면활성화제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 글리던트(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함한다. 존재할 경우, 표면활성화제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성하고, 글리던트는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.

정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.

다른 가능한 구성성분들로는 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 풍미-차폐제가 포함된다.

예시적인 정제는 약 80%의 약물, 약 10 내지 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.

정제 블렌드는 정제를 형성하기 위해 직접적으로 또는 롤러에 의해 압착될 수 있다. 다르게는, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 타정되기 이전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나, 압출될 수 있다. 최종 제형은 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 이는 캡슐화 될 수도 있다.

정제의 제형은 리에베르만(H. Lieberman) 및 라흐만(L. Lachman)의 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" 마르셀 데커(Marcel Dekker), N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-x)]에 논의되어 있다.

경구 투여용 고체 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 표적화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.

본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 출원 제6,106,864호에 개시되어 있다. 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압, 및 코팅된 입자 등에 대한 상세한 설명은 베르마(Verma) 등의 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절형 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 WO 00/35298 호에 개시되어 있다.

비경구 투여

또한, 본 발명의 화합물은 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로는 정맥 내, 동맥 내, 복막 내, 수막강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개골 내, 근육 내 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘(미소바늘 포함) 주사기, 바늘이 없는 주사기, 및 주입 기법이 포함된다.

비경구 제형은 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)가 함유될 수 있는 수용액이 전형적이지만, 몇몇 경우, 이들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 분말화된 건조 형태로서 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균된, 발열 물질이 없는 물과 함께 사용된다.

멸균 조건 하에, 예를 들면 감압 하 동결건조에 의해 비경구 제형을 제조함은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 쉽게 달성될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제형화 기법을 사용하여, 예컨대 용해도 증진제를 혼입하여 증가될 수 있다. 바늘이 없는 주사 투여에 사용하기 위한 제형은 적합한 비히클(발열 물질이 없는 물)과 함께 분말화된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.

비경구 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 표적화되고 프로그램화된 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 거점으로서의 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 요변성(thixotrophic) 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 PGLA 미소구체가 포함된다.

국소 투여

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형으로는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱제(dressing), 포움(foam), 필름, 피부 패치(patch), 웨이퍼(wafer), 임플란트(implant), 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세 유화액(microemulsion)이 포함된다. 리포좀이 사용될 수도 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 광유, 액체 광유, 백색 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜이 포함된다. 투과성 증진제가 혼입될 수 있고, 예를 들면 피닌(Finnin) 및 모간(Morgan)의 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958(1999년 10월)]을 참고한다.

국소 투여를 위한 다른 수단으로는 전기천공법, 전리요법, 음파영동(phonophoresis), 초음파요법(sonophoresis) 및 미소바늘 또는 바늘-부재[예: 파우더젝트(Powderject(상표명)), 바이오젝트(Bioject(상표명)) 등] 주사에 의한 전달이 포함된다.

국소 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 표적화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.

흡입/비강내 투여

본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말형태로(단독으로, 혼합물로, 예를 들면 락토스와의 건조 배합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들면 인지질과의 혼합된 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 전기수력학을 사용하여 미세한 연무를 제공하는 분무기) 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 분사 제제로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인을 사용하거나 사용하지 않고 투여될 수 있다. 비강 내 사용을 위해, 분말은 생물접착제, 예를 들면 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저(nebuliser)는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고, 예를 들면 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 화합물의 분산, 가용화 또는 방출 증진을 위한 다른 적합한 제제, 추진제, 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함한다.

건조 분말 또는 현탁 제형에 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달되기에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적합한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 제분, 유동 베드 제트 제분, 나노 입자를 형성하는 초임계 유동 가공, 고압 균질화 또는 분사 건조에 의해 달성된다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지(cartridge)는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있고, 일수화물 형태가 바람직하다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.

미세한 연무를 제공하기 위해 전기수력학을 사용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있 고, 작동 부피는 1 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신, 다른 용매, 예를 들면 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글라이콜이 사용될 수 있다.

적합한 향, 예컨대 멘톨(menthol) 및 레보멘톨(levomenthol), 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강 내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.

흡입/비강 내 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다[예를 들면, 폴리(DL-락틱-코글라이콜산(PGLA)을 사용함으로써]. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 표적화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1㎍ 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 정해진다. 총 일일 투여량은 전형적으로 1㎍ 내지 10mg이고, 이는 단일 용량으로 투여되거나, 보다 일반적으로는 하루 동안 분할된 용량으로 투여된다.

직장/질 내 투여

본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들면 좌약, 페서리(pessary), 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스(base)이지만, 다양한 대체물이 적절할 경우 사용될 수 있다.

눈/귀를 통한 투여

본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로, 전형적으로는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 소적 형태로 투여될 수 있다. 눈 또는 귀에 투여하기에 적합한 기타 제형으로는 연고, 생분해성 임플란트(예: 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성 임플란트(예: 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 미립성 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다.

기타 기법

본 발명의 화합물은, 앞서 언급된 임의의 투여 방식에 사용하도록 이들의 용해도, 용해 속도, 풍미-차폐성, 생물 이용성 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, 가용성 거대분자 전체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 배합될 수 있다.

예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 착체 둘다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성 대신에, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 예컨대 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되고, 이의 예는 국제 특허출원 공개공보 WO 91/11172 호, WO 94/02518 호 및 WO 98/55148 호에서 찾을 수 있다.

키트-오브-파트(KIT-OF-PARTS)

예를 들면 특정 질환 또는 증상을 치료하기 위해, 활성 화합물의 조합물을 투여할 필요가 요망됨에 따라, 2종 이상의 약학 조성물(이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 이들 조성물의 동시 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 배합될 수 있음이 본 발명의 범위 내에 속한다.

따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별도의 약학 조성물(이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 콘테이너, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.

투여량

인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 전형적으로 0.1 내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg이고, 물론 이는 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들면, 경구 투여는 0.1 내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg의 총 1일 투여량이 요구될 수 있지만, 정맥 내 투여량은 단지 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 300mg일 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.

이들 투여량은 약 65 내지 70kg의 체중을 갖는 평균의 인간 대상을 기준으로 한다. 담당 의사는 유아 및 노인과 같은 상기 범위 이외에 속하는 체중을 갖는 대상에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.

의심을 없애기 위해, 본원에서 "치료"라는 언급은 치유적, 예방적 및 경감적 치료를 포함한다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 예시되며, 여기서 별도의 지시가 없는 한, 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃의 범위에서 수행되고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕조 온도로 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 수행되고; 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링되고; 제시된 융점(mp)은 보정되지 않은 것이고; 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 1종 이상의 다음의 기법에 의해 확인된 것이다: TLC[메르크(Merck) 실리카겔 60 F₂₅₄ 예비-코팅된 TLC 플레이트 또는 메르크 NH₂ 겔(아민 코팅된 실리카겔) F_254s 예비-코팅된 TLC 플레이트), 질량 분광분석, 핵자기공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 또는 미소분석. 수율은 단지 예시할 목적으로 제공된다. 양이온 교환 칼럼에 의한 작업은 메탄올로 미리 조건화된 SCX 카트리지(배리언 본드엘루트[Varian BondElute] 제품)을 사용하여 수행되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 메르크 실리카겔 60(63 내지 200㎛), 웨이코 실리카겔 300HG(40 내지 60㎛), 후지 실리시아(Fuji Silysia) NH 겔(아민 코팅된 실리카겔)(30 내지 50㎛), 바이오테이지(Biotage) KP-SIL(32 내지 63㎛) 또는 바이오테이지 AMINOSILICA(아민 코팅된 실리카겔)(40 내지 75㎛)를 사용하여 수행되었다. 준비용 TLC는 메르크 실리카겔 60 F₂₅₄ 예비-코팅된 TLC 플레이트(0.5 또는 1.0mm 두께)를 사용하여 수행되었다. 저해상도 질량 분광 데이터(EI)는 인티그러티(Integrity)(워터스[Waters]) 질량 분광계 상에서 수득되었다. 저해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 ZMD(마이크로매스[Micromass]) 질량 분광계 상에서 수득되었다. NMR 데이터는, 별도의 지시가 없는 한, 내부 표준물로서의 테트라메틸실레인(TMS)에 대하여, ppm(part per million)으로, 중수소화 클로로폼(99.8% D) 또는 다이메틸설폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계), 300MHz(JEOL JNM-LA-300 분광계) 또는 600MHz(브루커[Bruker] AVANCE 600 분광계)에서 결정되었다; 사용된 통상의 약자는 다음과 같다: s = 단일선, d = 2중선, t = 3중선, q = 4중선, quint = 5중선, m = 다중선, br. = 광역범위 등. IR 스펙트럼은 쉬마즈(Shimazu) 적외선 분광계(IR-470)로 측정하였다. 화학 기호는 이의 통상적인 의미를 갖는다: bp(비점), mp(융점), L(리터), ml(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq. (당량), quant.(정량적 수율).

실시예 1

3-(3'Η,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-일메틸)프로파노산 트라이플루오로아세테이트

단계 1. t-뷰틸 2-(다이에톡시포스포릴)-3-(1,3-싸이아졸-4-일)프로파노에이트

카본테트라클로라이드(200 mL) 중의 4-메틸싸이아졸(5.85 g, 59 밀리몰), N-브로모석신이미드(11 g, 62 밀리몰) 및 2,2'-아자비스아이소뷰티로나이트릴(968 mg, 5.9 밀리몰)의 혼합물을 5시 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여액에 톨루엔(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 4-(브로모메틸)-1,3-싸이아졸의 톨루엔 용액을 수득한다(27 g).

다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 t-뷰틸 다이에틸포스포노아세테이트(15.6 g, 62 밀리몰)의 용액에 0℃ 질소 분위기 하에서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 2.48 g, 62 밀리몰)을 첨가하였다. 45분 후, 톨루엔(27 g) 중의 4-(브로모메틸)-1,3-싸이아졸의 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트(1/3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥세인/에틸 아세테이트(1/2 내지 100% 에틸 아세테이트)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7.17 g(35%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.74(1H, d, J=2.0 Hz), 7.06(1H, d, J=1.8 Hz), 4.24-4.08(4H, m), 3.55-3.24(3H, m), 1.45-1.30(15H, m).

단계 2. t-뷰틸 2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)아크릴레이트

테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 t-뷰틸 2-(다이에톡시포스포릴)-3-(1,3-싸이아졸-4-일)프로파노에이트(단계 1, 7.17 g, 20.5 밀리몰)의 교반된 용액에 O℃ 질소 하에서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 820 mg, 20.5 밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물에 파라폼알데하이드(1.85 g, 61.5 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥세인/에틸 아세테이트(3/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 4.25 g(92%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.77(1H, d, J=2.0 Hz), 7.04(1H, d, J=2.0 Hz), 6.23-6.20(1H, m), 5.52(1H, q, J=1.3 Hz), 3.83(2H, s), 1.44(9H, s); MS(ESI) 226(M + H)⁺.

단계 3. t-뷰틸 3-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노에이트

메탄올(1 mL) 중의 3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란](Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541. 150 mg, 0.7 밀리몰)과 t-뷰틸 2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)아크릴레이트(단계 2, 157 mg, 0.7 밀리몰)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 약한 황색의 시럽을 수득하였다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(3/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해(40 g) 정제하여 표제 화합물 69.1 mg(22%)을 무색 시럽으로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.75(1H, d, J=1.8 Hz), 7.23-7.15(3H, m), 7.05-7.02(2H, m), 4.99(2H, s), 3.33-3.21(2H, m), 3.10-2.94(3H, m), 2.72-2.56(2H, m), 2.21-2.15(2H, m), 2.09-2.03(2H, m), 1.88-1.76(4H, m), 1.40(9H, s); MS(ESI) 441(M + H)⁺.

단계 4. 3-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산 트라이플루오로아세테이트

다이클로로메테인(2 mL) 중의 t-뷰틸 3-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노에이트(단계 3)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(85.3 mg, 100%): MS(ESI) 385(M + H)⁺.

실시예 2

3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노산

단계 1. 에틸 2-(1H-피라졸-1-일메틸)아크릴레이트

아세토나이트릴(30 mL) 중의 에틸 2-(하이드록시메틸)아크릴레이트(4.1 g, 32 밀리몰), 피라졸(2.6 g, 38 밀리몰) 및 탄산칼륨(11 g, 79 밀리몰)의 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 물(100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(7/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.0 g(18%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.57-7.53(1H, m), 7.48-7.45(1H, m), 6.36-6.32(1H, m), 6.28(1H, t, J=2.0 Hz), 5.48-5.44(1H, m), 5.01(2H, s), 4.24(2H, q, J=7.1 Hz) 1.30(3H, t, J=7.1 Hz).

단계 2. 에틸 3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노에이트

표제 화합물을 3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란](Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541.) 및 에틸 2-(1H-피라졸-1-일메틸)아크릴레이트(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.52(1H, d, J=1.7 Hz), 7.42(1H, d, J=2.2 Hz), 7.26-7.16(3H, m), 7.08-7.04(1H, m), 6.22(1H, t, J=1.7 Hz), 5.00(2H, s), 4.55-4.42(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.2 Hz), 3.24-3.15(3H, m), 2.70-2.57(2H, m), 2.24- 2.17(2H, m), 2.09-2.00(2H, m), 1.91-1.78(4H, m), 1.23(3H, t, J=7.1 Hz); MS(ESI) 396(M + H)⁺.

단계 3. 3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노산

테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 에틸 3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노에이트(단계 2, 45.0 mg, 0.114 밀리몰)의 교반된 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고, 인산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다: MS(ESI) 368(M + H)⁺, 366(M - H)^-.

실시예 3

6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-카복실레이트

단계 1. (2-브로모-4-플루오로페닐)메탄올

테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조산(8.0 g, 37 밀리몰)의 교반된 용액에 보레인-메틸 설파이드 착체(8.7 mL, 91 밀리몰)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 3.0 mL(32 밀리몰)의 보레인-메틸 설파이드 착체를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 60℃까지 가온시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 2N 염화수소 수용액(100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(4/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6.8 g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.47(1H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.31(1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 7.10-7.02(1H, m), 4.72(2H, d, J=6.2 Hz), 1.99(1H, t, J=6.2 Hz).

단계 2. 에틸 3-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 톨루엔(50 mL) 중의 (2-브로모-4-플루오로페닐)메탄올(10 g, 49 밀리몰, 단계 1)의 교반된 용액에 헥세인(65 mL, 100 밀리몰) 중의 뷰틸리튬의 1.58 M 용액을 -78℃에서 1시간 동안 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에 틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트의 용액을 -78℃에서 10분 동안 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 19시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(2/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7.1 g(45%)을 백색 고체로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.19(1H, dd, J=8.4, 6.1 Hz), 6.98(1H, dd, J=11.2, 2.6 Hz), 6.90-6.80(1H, m), 4.79(2H, s), 4.43-4.30(2H, m), 4.25-4.06(3H, m), 3.31(1H, s), 2.50-2.22(4H, m), 2.05-1.85(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.3 Hz); MS(ESI) 322(M - H)-.

단계 3. 에틸 6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-카복실레이트

다이클로로메테인(70 mL) 중의 에틸 3-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(7.1 g, 22 밀리몰, 단계 2)와 트라이에틸아민(9.2 mL, 66 밀리몰)의 교반된 용액에 메테인설폰일 클로라이드(2.1 mL, 27 밀리몰)를 0℃에서 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시 켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(10/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5.8 g(85%)을 백색 고체로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.12(1H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 6.98-6.88(1H, m), 6.70(1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 5.00(2H, s), 4.47-4.14(4H, m), 2.37-2.24(2H, m), 2.20-1.85(6H, m), 1.31(3H, t, J=7.3 Hz); MS(ESI) 306(M + H)⁺.

단계 4. 6'-플루오로-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]

40% 수산화나트륨 수용액(20 mL) 및 에탄올(30 mL) 중의 에틸 6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-카복실레이트(3.2 g, 11 밀리몰, 단계 3)를 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 조질의 물질을 다이에틸 에터와 물로 분할시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 2.2 g(91%)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다: MS(ESI) 234(M + H)⁺.

단계 5. 에틸 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트

표제 화합물을 6'-플루오로-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란](단계 4) 및 에틸 2-(1H-피라졸-1-일메틸)아크릴레이트(실시예 2 의 단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.53(1H, d, J=1.8 Hz), 7.42(1H, d, J=2.2 Hz), 7.14-7.06(1H, m), 6.96-6.86(1H, m), 6.77-6.69(1H, m), 6.25-6.18(1H, m), 4.95(2H, s), 4.56-4.40(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.2 Hz), 3.28-3.13(3H, m), 2.70-2.54(2H, m), 2.25-2.13(2H, m), 2.07-1.94(2H, m), 1.92-1.77(4H, m), 1.24(3H, t, J=7.2 Hz); MS(ESI) 414(M + H)⁺.

단계 6. 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산

표제 화합물을 에틸 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다: MS(ESI) 386(M + H)⁺, 384(M - H)^-.

실시예 4

3-(6'- 플루오로 -3'H,8H-스피로[8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3.1'-[2] 벤조퓨란 ]-8-일)-2-(1,3- 싸이아졸 -4- 일메틸 ) 프로파노산 트라이플루오로아세테이트

단계 1. t-뷰틸 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노에이트

표제 화합물을 6'-플루오로-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란](실시예 3의 단계 4) 및 t-뷰틸 2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)아크릴레이트(실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.76(1H, d, J=2.0 Hz), 7.14-7.05(1H, m), 7.03(1H, d, J=2.0 Hz), 6.95-6.85(1H, m), 6.74-6.66(1H, m), 4.94(2H, s), 3.34-3.20(2H, m), 3.12-2.90(3H, m), 2.74-2.53(2H, m), 2.22-2.10(2H, m), 2.07-1.95(2H, m), 1.92-1.74(4H, m), 1.41(9H, s); MS(ESI) 459(M + H)⁺.

단계 2. 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산 트라이플루오로아세테이트

표제 화합물을 t-뷰틸 3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다: MS(ESI) 403(M + H)⁺, 401(M - H)^-.

실시예 5

3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산

단계 1. 에틸 3-하이드록시-3-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

표제 화합물을 2-(2-브로모페닐)에탄올 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트로부터 실시예 3의 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.55-7.46(1H, m), 7.30-7.10(3H, m), 4.47-4.34(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.2 Hz), 3.88-3.76(2H, m), 3.18-1.65(1 OH, m), 1.30(3H, t, J=7.2 Hz); MS(ESI) 320(M + H)⁺.

단계 2. 에틸 3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-카복실레이트

표제 화합물을 에틸 3-하이드록시-3-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(단계 1)로부터 실시예 3의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.19-6.94(4H, m), 4.42-4.10(4H, m), 3.87(2H, q, J=7.2 Hz), 2.79(2H, t, J=5.5 Hz), 2.31-1.80(8H, m), 1.32(3H, t, J=7.2 Hz); MS(ESI) 302(M + H)⁺.

단계 3. 3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]

표제 화합물을 에틸 3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-카복실레이트(단계 2)로부터 실시예 3의 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.23-7.00(4H, m), 3.85(2H, t, J=5.7 Hz), 3.64-3.55(2H, m), 2.78(2H, t, J=5.7 Hz), 2.27-2.20(2H, m), 2.10-1.71(6H, m); MS(ESI) 230(M + H)⁺.

단계 4. 에틸 3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트

표제 화합물을 3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘](단계 3) 및 에틸 2-(1H-피라졸-1-일)아크릴레이트(실시예 2의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.54-7.50(1H, m), 7.45-7.42(1H, m), 7.22-7.05(3H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.25-6.20(1H, m), 4.58-4.44(2H, m), 4.16(2H, q, J=6.6 Hz), 3.86-3.78(2H, m), 3.25-3.16(3H, m), 2.80-2.73(2H, m), 2.67-2.60(2H, m), 2.18-1.95(6H, m), 1.87-1.76(2H, m), 1.23(3H, t, J=6.6 Hz); MS(ESI) 410(M + H)⁺.

단계 5. 3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산

표제 화합물을 에틸 3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트(단계 4)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다: MS(ESI) 382(M + H)⁺, 380(M - H)^-.

실시예 6

3-(6'- 플루오로 -3',4'- 다이하이드로 -8H-스피로[8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3,1'- 아이소크로멘 ]-8-일)-2-(1H- 피라졸 -1- 일메틸 ) 프로파노산

단계 1. 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올

테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 (2-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(1.29 g, 5.54 밀리몰)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(210 mg, 5.54 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 0℃ 까지 냉각시킨 후, 2N 염산(30 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 다이에틸 에터(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해(40 g) 정제하여 표제 화합물 247 mg(20%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.51(1H, dd, J=8.8, 5.4 Hz), 7.04(1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 6.84(1H, dt, J=8.4, 3.1 Hz), 3.93-3.87(2H, m), 3.01(2H, t, J=6.6 Hz), 1.44(1H, t, J=5.7 Hz).

단계 2. 에틸 3-[4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

표제 화합물을 2-(2-브로모-'5-플루오로페닐)에탄올(단계 1) 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트로부터 실시예 3의 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.55-7.45(1H, m), 6.95-6.75(2H, m), 4.50-4.30(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.3 Hz), 3.90-3.75(2H, m), 3.20-2.75(2H, m), 2.70-2.20(4H, m), 2.10-1.95(2H, m), 1.85-1.70(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.3 Hz).

단계 3. 에틸 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-카복실레이트

표제 화합물을 에틸 3-[4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(단계 2)로부터 실시예 3의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 6.98-6.80(2H, m), 6.78-6.70(1H, m), 4.45-4.10(4H, m), 3.87(2H, t, J=5.5 Hz), 2.78(2H, t, J=5.5 Hz), 2.30-1.80(8H, m), 1.32(3H, t, J=7.2 Hz); MS(ESI) 320(M + H)⁺.

단계 4. 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]

표제 화합물을 에틸 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-카복실레이트(단계 3)로부터 실시예 3의 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.18(1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz), 6.88(1H, dt, J=8.8, 2.8 Hz), 6.72(1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 3.84(2H, t, J=5.5 Hz), 3.65-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.5 Hz), 2.30-1.65(8H, m); MS(ESI) 248(M + H)⁺.

단계 5. 에틸 3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트

표제 화합물을 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클 로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘](단계 4) 및 에틸 2-(1H-피라졸-1-일메틸)아크릴레이트(실시예 2의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.53(1H, d, J=1.8 Hz), 7.43(1H, d, J=1.8 Hz), 7.07(1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz), 6.87(1H, dt, J=8.8, 2.8 Hz), 6.70(1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 6.22(1H, t, J=1.8 Hz), 4.60-4.40(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.2 Hz), 3.81(2H, t, J=5.5 Hz), 3.25-3.13(3H, m), 2.74(2H, t, J=5.5 Hz), 2.70-2.55(2H, m), 2.15-1.60(8H, m), 1.23(3H, t, J=7.2 Hz); MS(ESI) 428(M + H)⁺.

단계 6. 3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산

표제 화합물을 에틸 3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다: MS(ESI) 400(M + H)⁺, 398(M - H)^-.

실시예 7

2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산

단계 1. 에틸 3-(2-클로로페닐)-2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트

N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 에틸(다이에톡시포스포릴)아세테이트(10.0 g, 44.6 밀리몰)의 교반된 용액에 광유(1.96 g, 49.1 밀리몰) 중의 60% 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(6.35 mL, 49.1 밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 후, 다이에틸 에터(200 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해(500 g) 정제하여 표제 화합물 14.6 g(93%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.36-7.09(4H, m), 4.26-4.06(6H, m), 3.52-3.27(3H, m), 1.39-1.33(6H, m), 1.15(3H, t, J=7.0 Hz).

단계 2. 에틸 2-(2-클로로벤질)아크릴레이트

물(20 mL) 중의 에틸 3-(2-클로로페닐)-2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트(단계 1, 14.6 g, 41.9 밀리몰)와 37% 폼알데하이드의 교반된 혼합물에 물(80 mL) 중의 탄산칼륨(17.4 g)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 다이에틸 에터(300 mL)로 추출한 후, 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(30/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해(300 g) 정제하여 표제 화합물 6.57 g(70%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.39-7.36(1H, m), 7.25-7.16(3H, m), 6.27(1H, q, J=1.3 Hz), 5.33(1H, q, J=1.7 Hz), 4.22(2H, q, J=7.2 Hz), 3.76(2H, t, J=1.4 Hz), 1.29(3H, t, J=6.0 Hz).

단계 3. 에틸 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노에이트

에탄올(2.0 mL) 중의 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘](실시예 6의 단계 4, 683.1 mg, 2.76 밀리몰)과 에틸 2-(2-클로로벤질)아크릴레이트(단계 2, 564.2 mg, 2.51 밀리몰)의 용액을 25℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(6/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 불순물이 소량 함유된 표제 생성물을 수득하였다. 그 다음, 상기 생성물을 CH₂Cl₂/Me0H(60/1)로 전개하는 실리카 겔 상의 준비용 TLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 476.9 mg(40.3%)을 무색 오일 로서 수득하였다:

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.38-7.32(1H, m), 7.27-7.24(1H, m), 7.20-7.13(2H, m), 7.04(1H, dd, J=8.8 Hz, 6.0 Hz), 6.83(1H, ddd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.75(1H, dd, J=8.8 Hz, 2.9 Hz), 4.09(2H, q, J=7.3 Hz), 3.81(2H, t, J=5.1 Hz), 3.30-3.19(3H, m), 3.02-2.89(2H, m), 2.75-2.68(3H, m), 2.89-2.53(1H, m), 2.11-1.76(8H, m), 1.17(3H, t, J=7.3 Hz); MS(ESI 포지티브) m/z: 472(M + H)⁺.

단계 4. 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산

테트라하이드로퓨란(8 mL) 및 에탄올(8 mL) 중의 에틸 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노에이트(단계 3, 476.9 mg, 1.012 밀리몰)의 교반된 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(8 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 고체를 물(8 mL)-테트라하이드로퓨란(8 mL) 중에 용해시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH 4까지 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂/Me0H(15/1)로 전개하는 실리카 겔 상의 준비용 TLC에 의해 정제하여 표제 화 합물 438.6 mg(97.6%)을 백색 고체로서 수득하였다:

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆, ppm) δ 7.44-7.39(2H, m), 7.30-7.24(2H, m), 7.05-6.88(3H, m), 3.77(2H, t, J=5.5 Hz), 3.43(2H, m), 3.12(1H, dd, J=U Hz, 6.7 Hz), 2.91-2.60(6H, m), 2.08-1.97(6H, m), 1.83-1.72(2H, m).

MS(ESI 포지티브) m/z: 444(M + H)⁺, MS(ESI 네거티브) m/z: 442(M - H)^-.

IR(KBr): 3427, 2956, 2944, 2860, 1590, 1498, 1473, 1374, 1092, 857 cm^-1.

C25H27NO3FCl-1.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.50; H. 6.37; N. 3.01.

실측치: C, 64.27; H. 5.97; N. 3.04.

실시예 8

2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산

단계 1. 에틸 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노에이트

실시예 7의 단계 3에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 291.5 mg을 6'-플루오로-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란](408.1 mg, 1.75 밀리몰)(실시예 3의 단계 4) 및 에틸 2-(2-클로로벤질)아크릴레이트(453.1 mg, 2.02 밀리몰)(실시예 7의 단계 2)로부터 36.4% 수율로 제조하였다:

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, ppm) .δ 7.39-7.33(1H, m), 7.26-7.13(3H, m), 7.08(1H, dd, J=8.1 Hz, 5.1 Hz), 6.90(1H, ddd, J=8.1 Hz, 8.1 Hz, 2.2 Hz), 6.68(1H, dd, J=8.8 Hz, 2.2 Hz), 4.94(2H, s), 4.10(2H, q, J=7.3 Hz), 3.28-3.14(3H, m), 3.02-2.54(4H, m), 2.19-1.77(8H, m), 1.18(3H, t, J=7.3 Hz); MS(ESI 포지티브) m/z: 458(M + H)⁺.

단계 2. 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3.1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산

단계 4에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 122.2 mg을 에틸 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노에이트(단계 1, 291.5 mg, 0.637 밀리몰)로부터 56.8% 수율로 제조하였다:

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆, ppm) δ 7.42(1H, d, J=7.8 Hz), 7.39(1H, dd, J=7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.29-7.23(3H, m), 7.07(1H, ddd, J=9.3 Hz, 9.3 Hz, 2.1 Hz), 6.76(1H, dd, J=8.7 Hz, 2.1 Hz), 4.91(2H, s), 3.36(2H, m), 3.05-2.95(2H, m), 2.84-2.73(2H, m), 2.61(1H, dd, J=12.1 Hz, 5.7 Hz), 2.12(2H, m), 2.01-1.75(6H, m);

MS(ESI 포지티브) m/z: 430(M + H)⁺, MS(ESI 네거티브) m/z: 428(M - H)^-.

IR(KBr): 3400, 3056, 2958, 2915, 2841, 1620, 1480, 1389, 1034, 818, 775 cm^-1.

C24H25NO3FCl-0.4H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.94; H. 5.95; N. 3.20.

실측치: C, 65.98; H. 5.80; N. 3.23.

실시예 9

2-(2- 클로로 -5- 하이드록시벤질 )-3-(6'- 플루오로 -3',4'- 다이하이드로 -8H-스피로[8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3.1'- 아이소크로멘 ]-8-일) 프로파노산

단계 1. 에틸 3-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)-2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트

N,N-다이메틸폼아마이드(50.4 mL) 중의 에틸(다이에톡시포스포릴)아세테이트(7.062 g, 31.5 밀리몰)의 교반된 용액에 0℃에서 광유(1.26 g, 31.5 밀리몰) 중의 60% 수소화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하 였다. 생성된 적색 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(12 mL) 중의 [3-(브로모메틸)-4-클로로페녹시](t-뷰틸)다이메틸실레인{J. Org. Chem. 1996, 61, 6974.)(10.072 g, 30.0 밀리몰)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL) 중에 부은 후, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 헥세인/에틸 아세테이트(2/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8.3392 g(58%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.17(1H, d, J=8.8 Hz), 6.76(1H, d, J=2.9 Hz), 6.65(1H, dd, J=8.8 Hz, 2.9 Hz), 4.2(6H, m), 3.47-3.14(3H, m), 1.39-1.33(6H, m), 1.19(3H, t, J=7.34 Hz), 0.94(9H, s), 0.17(6H, s); MS(ESI 포지티브) m/z: 479(M + H)⁺.

단계 2. 에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)아크릴레이트

물(8 mL) 중의 에틸 3-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)-2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트(단계 1, 8.3392 g, 17.4 밀리몰)와 37% 폼알데하이드의 교반된 혼합물에 물(33.3 mL) 중의 탄산칼륨(7.215 g, 52.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 붓고, 물(60 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을, 헥세인/에틸 아세테이트(12/1)로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.2172 g(35.9%)을 무색 오일로서 수득하였다:

¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, ppm) δ7.20(1H, d, J=8.6 Hz), 6.72-6.65(2H, m), 6.27(1H, s), 5.34(1H, d, J=1.3 Hz), 4.22(2H, q, J=7.3 Hz), 3.68(2H, s), 1.29(3H, t, J=7.3 Hz), 0.96(9H, s), 0.17(6H, s).

단계 3. 에틸 2-(5-([t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시)-2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노에이트

실시예 7의 단계 3에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 437.4 mg을 41.3% 수율로 6'-플루오로-3',4'-다이하이드로스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘](실시예 6의 단계 4, 524.3 mg, 2.12 밀리몰) 및 에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)아크릴레이트(단계 2, 626.2 mg, 1.76 밀리몰)로부터 제조하였다:

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.19(1H, d, J=8.8 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.8 Hz, 5.6 Hz), 6.84(1H, ddd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.75-6.62(3H, m), 4.12(2H, q, J=7.3 Hz), 3.81(2H, t, J=5.1 Hz), 3.25-3.12(3H, m), 2.99-2.50(6H, m), 2.11-1.76(8H, m), 1.21(3H, t, J=7.3 Hz), 0.97(9H, s), 0.18(6H, s);

MS(ESI 포지티브) m/z: 602(M + H)⁺.

단계 4. 2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산

테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 에탄올(4 mL) 중의 에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노에이트(단계 3, 437.4 mg, 0.726 밀리몰)의 교반된 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 고체를 물(5 mL)-테트라하이드로퓨란(3 mL)-에탄올(3 mL) 중에 용해시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH 4로 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 중에 용해시키고, CH₂Cl₂/MeOH(14/1 x 1, 12/1 x 1, 및 10/1 x 2 연속적으로)로 전개하는 실리카 겔 상의 준비용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 40.3 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 그 다음, 고체 22 mg을 25% 암모니아-DMSO-MeOH 중에 용해시키고, HPLC(워터즈 프렉션린스 UV 자동-정제 시스템(Waters FractionLynx UV auto-purification system); 254 nm; 칼럼: 워터즈 엑스테라(Waters XTerra) MS C18, 5 μm, 20x50 mm; 용출제: CH₃CN/0.01% 수성 암모니아 = 20/80 내지 40/60(구배); 실온; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 7.0 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆, ppm) δ 9.61(1H, brs), 7.19(1H, d, J=8.6 Hz), 7.04(1H, ddd, J=8.6 Hz, 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.97-6.95(1H, m), 6.90(1H, dd, J=9.6 Hz, 2.5 Hz), 6.79(1H, d, J=2.8 Hz), 6.65(1H, dd, J=8.6 Hz, 2.8 Hz), 3.79(2H, t, J=5.4 Hz), 3.42(2H, m), 3.01-2.63(7H, m), 2.07-1.74(8H, m);

MS(ESI 포지티브) m/z: 460(M + H)⁺, MS(ESI 네거티브) m/z: 458(M - H)^-.

IR(KBr): 3520, 2940, 2590, 1592, 1569, 1475, 1337, 1244, 1108, 1089, 992, 860, 816, 668, 637 cm^-1.

실시예 10

2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산

단계 1.

에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H.8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노에이트

실시예 9의 단계 4에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 114.0 mg을 56.8% 수 율로 6'-플루오로-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란](실시예 3의 단계 4, 84.3 밀리몰, 0.36 밀리몰) 및 에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)아크릴레이트(실시예 9의 단계 2, 147.9 mg, 0.42 밀리몰):

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.18(1H, d, J=8.8 Hz), 7.08(1H, dd, J=8.1 Hz, 5.1 Hz), 6.88(1H, ddd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.73-6.63(3H, m), 4.94(2H, s), 4.12(2H, m), 3.24(2H, brs), 3.11(1H, dd, J=12.5 Hz, 4.4 Hz), 2.99-2.52(4H, m), 2.19-1.76(8H, m), 1.22(3H, t, J=7.3 Hz), 0.96(9H, s), 0.18(6H, s); MS(ESI 포지티브) m/z: 588(M + H)⁺.

단계 2.

2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산

실시예 9의 단계 4에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 1.1 mg을 에틸 2-(5-{[t-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노에이트(단계 1, 114.0 mg, 0.194 밀리몰)로부터 제조하였다.

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆, ppm) 59.64(1H, brs), 7.27(1H, dd, J=8.3 Hz, 5.0 Hz), 7.17(1H, d, J=8.6 Hz), 7.07(1H, ddd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2.3 Hz), 6.79- 6.76(2H, m), 6.62(1H, dd, J=8.6 Hz, 2.9 Hz), 4.91(2H, s), 3.33(2H, rh), 2.89(2H, d, J=6.3 Hz), 2.76-2.57(3H, m), 2.14-1.75(8H, m);

MS(ESI 포지티브) m/z: 446(M + H)⁺, MS(ESI 네거티브) m/z: 444(M - H)^-.

실시예 11

소듐 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'.4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노에이트

2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산(실시예 7의 단계 4, 285 mg, 0.642 밀리몰)과 0.1 N NaOH 수용액(6.4 ml, 0.64 밀리몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올(2 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물은 맑은 용액으로 변하였다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 315 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

C₂₅H₂₆NO₃FClNa-2.5 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 58.77; H, 6.12; N, 2.74.

실측치: C, 58.46; H, 5.87; N, 2.64.

실시예 12

소듐 2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클 로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노에이트

2-(2-클로로벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산(실시예 8의 단계 2, 111 mg, 0.258 밀리몰)과 0.1 N NaOH 수용액(2.58 ml, 0.258 밀리몰)의 교반된 현탁액에 에탄올(2 ml)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물은 맑은 용액으로 변하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 117 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

C₂₄H₂₄NO₃FClNa - 3.5 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 55.98; H, 6.07; N, 2.72.

실측치: C, 55.68; H, 5.73; N, 2.60.

Claims (13)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 (C₁-C₃)알킬이고;

   R³은 할로젠, 하이드록시, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 (a) 1 내지 4개의 질소원자, (b) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자, 또는 (c) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자 및 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 기이고;

   -X-Y는 -CH₂O-, -CH(CH₃)O- 또는 C(CH₃)₂O-이고;

   n은 0, 1 또는 2이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 및 R²가 독립적으로 수소 또는 불소인 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   R³이 할로젠, 하이드록시, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 (a) 1 내지 2개의 질소원자 또는 (b) 하나의 산소원자 또는 하나의 황원자 및 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 기인 화합물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   R³이 피리딜, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 아이속사졸일 또는 옥사졸일로부터 선택된 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로젠, 하이드록시 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

   R³이, 할로젠 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 싸이아졸일 또는 피라졸일로부터 선택된 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   -X-Y-가 -CH₂O-인 화합물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   n이 0 또는 1인 화합물.
8. 제 1 항에 있어서,

   하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염으로부터 선택된 화합물:

   3-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산;

   3-(1H-피라졸-1-일)-2-(3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일메틸)프로파노산;

   6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-카복실레이트;

   3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)-2-(1,3-싸이아졸-4-일메틸)프로파노산;

   3-(3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산;

   3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)프로파노산;

   2-(2-클로로벤조일)-3-(6'-플루오로-3',4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산;

   2-(2-클로로벤조일)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산;

   2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3')4'-다이하이드로-8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-아이소크로멘]-8-일)프로파노산; 및

   2-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-3-(6'-플루오로-3'H,8H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3,1'-[2]벤조퓨란]-8-일)프로파노산.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
10. ORL1 길항제가 지적되는 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염, 또는 이들의 약학 조성물 각각의 용도.
11. 제 10 항에 있어서,

    질환이 통증, 수면 장애, 식욕감퇴 및 이상식욕항진을 포함하는 섭식 장애; 불안 및 스트레스 상태; 면역계 질환; 운동장애(locomotor disorder); 기억상실, 노인치매, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 또는 기타 신경병성 병리상태(neurodegenerative pathology)을 포함하는 인지장애 및 치매; 간질 또는 경련 및 이들과 관련된 증후; 글루타메이트 방출 작용, 항간질 작용, 부분 기억 붕괴, 세로토닌 방출, 불안완화 작용, 중변연계 도파민 전달(mesolimbic dopaminergic transmission), 약물 남용의 보상 특성(rewarding propaerty), 운동 활성에 대한 줄무늬체(striatal) 및 글루타메이트 효과의 조정과 관련된 중추신경계 장애; 고혈압, 서맥(bradycardia) 및 뇌졸증을 포함하는 심혈관 장애; 수분 배설, 소듐 이온 배설 및 항이뇨호르몬부적절분비증후군(syndrome of inapproate antidiuretic hormone; SIADH)을 포함하는 신장 장애; 위장관 장애; 성인호흡곤란증후군(adult respiratory disress syndrome; ARDS)을 포함하는 기도 장애; 비만을 포함하는 대사 장애; 복수가 동반된 경변증(cirrhosis with ascites); 성기능장애; 폐쇄폐병을 포함하는 변성된 폐기능(altered pulmonary function); 및 마약성 진통제(narcotic analgesic)에 대한 내성 또는 의존성으로부터 선택된 용도.
12. 제 10 항에 있어서,

    질환이 통증인 용도.
13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 염을 다른 약학적 활성 제제와 함께 포함하는 조합물.