JP2007508289A - Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物 - Google Patents

Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子などを表し、Ｒ３は、６〜１０個の環炭素を有するアリール基などを表し、６〜１０個の環炭素原子を有する前記アリール基および５〜１０個の原子を有する前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基ａからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基ａは、ハロゲン原子などからなる群から選択される。これらの化合物は、哺乳動物において疼痛などのＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされる疾患状態の治療に有用である。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物も提供する。
【化１】

Description

本発明は、新規３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物に関する。これらの化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬として有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症、片頭痛などの治療に有用である。また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
グルタミン酸は、必須アミノ酸および主要な興奮性神経伝達物質として中枢神経系（ＣＮＳ）において二重の役割を果たしている。少なくとも４つのクラスの受容体、具体的にはＮ−メチル−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸および代謝調節型受容体がある。末梢の組織または神経の損傷後の痛覚過敏および異疼痛は、損傷部位における一次求心性侵害受容器の感受性の増加に起因するだけでなく、シナプス興奮性のＮＭＤＡ受容体媒介性中枢性変化にも左右されるというかなりの前臨床的証拠がある。ヒトにおいて、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、疼痛知覚と過敏化を共に減少させることも判明している。また、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、急性および慢性型神経変性の病態の下で神経細胞死のきっかけとなる重要なイベントである。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体阻害は、疼痛および神経変性疾患の治療において治療上の有用性を有しているものの、重篤な副作用を引き起こす可能性のある多くの利用可能なＮＭＤＡ受容体拮抗薬には著しい不利益がある。ＣＮＳでは、ＮＭＤＡサブユニットが差次的に配分される。特に、ＮＲ２Ｂは、前脳ならびに後角のラミナＩおよびＩＩに限定されていると考えられる。ＣＮＳにおけるＮＲ２Ｂサブユニットのより離散的な分布は、この部位において選択的に作用する薬剤の低副作用プロファイルを支えている可能性がある。
例えば、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ選択的拮抗薬は、既存のＮＭＤＡ拮抗薬に比べ、低副作用プロファイルによりヒトにおける神経障害性および他の疼痛状態の治療に関する臨床的有用性を有する可能性がある（Ｓ．Ｂｏｙｃｅ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８、ｐｐ．６１１〜６２３（１９９９））。
国際公開番号ＷＯ９６／０６０８１は、様々なフェノール化合物を開示している。特に、その中には、以下の式によって表される化合物が開示されている。
Figure 2007508289
しかしながら、この既知化合物は、ＨＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー（ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子）カリウムチャンネルにおける強力な阻害活性により、ＱＴ間隔を延長する可能性がある。ＱＴ延長は、トルサードドポアンツ（ＴｄＰ）という致死性の心不整脈を引き起こす潜在能力を有することが知られている。心臓の活動電位持続時間を延長する能力は、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける作用によるものであると確認された。例えば、シサプリドおよびテルフェナジンなどの、ＱＴ延長により市場から撤退した薬物は、強力なＨＥＲＧカリウムチャンネル遮断薬であることが知られている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．；２、ｐｐ９４７〜９７３、２０００）。したがって、全身投与による鎮痛活性がありＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける阻害活性が低下した新規ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ選択的拮抗薬が提供されるならば望ましいであろう。
今回、驚いたことに、本発明のフェノール化合物は、全身投与による鎮痛活性がありＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける阻害活性が低下したＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ選択的拮抗薬であることが判明した。ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性は、ＨＥＲＧ型カリウムチャンネルに対する親和性から推定し、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を予測することができる［３Ｈ］ドフェチリド結合をチェックすることによって検討した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３０、ｐｐ１４７〜１４８、２００１）。［３Ｈ］ドフェチリド結合活性の低い選択された化合物をＩＨＥＲＧアッセイで評価し、ＨＥＲＧチャンネルにおける活性をチェックした。本発明の化合物は、式（Ｉ）のピペリジン環上の窒素原子に隣接する炭素原子からメチル基を除去することによりＱＴ延長の短縮を示す。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、
Figure 2007508289
 式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、６〜１０個の環炭素原子を有するアリール基またはイオウ原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、
６〜１０個の環炭素原子を有する前記アリール基および５〜１０個の原子を有する前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基からなる群から選択される。
本発明のフェノール化合物は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体サブタイプに対して拮抗作用を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける薬物治療、特に脳卒中または脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジア、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの治療に有用である。
本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛の一般的治療に有用である。生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特異的な一連の一次知覚性ニューロンを通して作動し、末梢性伝達機構を介して侵害刺激によりもっぱら活性化される（統合的な総説についてはＭｉｌｌａｎ １９９９ Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１〜１６４）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い小口径軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および量、ならびに脊髄に対して組織分布的に組織された投射に基づき、刺激の位置をエンコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主要な型がある侵害受容性神経線維上に見いだされる。後角における複雑なプロセシング後、侵害受容器入力によって生じた活性は、直接か、あるいは脳幹中継核を介して基底腹側（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）視床に、次いで皮質に転送され、そこで痛覚が生じる。
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスによって動かされる同一経路を含むことがあり、防御機構を提供しないで、その代わりに様々な疾患状態に伴う消耗性症状の一因となる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に過敏化がある。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび障害が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ ２０００ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛のような自発痛、２）侵害刺激に反応して悪化する疼痛（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有するが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらには、侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などが含まれる。注目すべきは、疼痛のいくつかのタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛、癌疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激によって誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了位置で脊髄を過敏化する。次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡδ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、筋ちがい／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。一般的に、癌関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に伴う（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。
神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害によって開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがあるため、用語「神経障害性疼痛」は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれるが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ １９９９ Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。それらには、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（有害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛が含まれる。
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ４５〜５６）。関節痛は、炎症性疼痛集団の大多数を占める。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、身体障害のよくある原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝要因と微生物学的要因が共に重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ １９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３９７〜４０７）。ほぼ１，６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳以上であり、この数は、集団の年齢が増加するにつれて４，０００万人まで増加すると予想され、大変な公衆衛生問題にしている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ ２００２ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３８７〜３９５）。大部分のＯＡ患者は、疼痛のために医学的配慮を求める。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して大きな影響を与え、晩年における身体障害の主要原因であることが知られている。他のタイプの炎症性疼痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これに限定されるものではない。
他のタイプの疼痛には、以下の疼痛が含まれるが、それらに限定されるものではない。
− 筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがそれらに限定されない筋骨格障害。
− 中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含むがそれらに限定されない、神経系の病変または機能障害によって引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」。
− アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがそれらに限定されない、心臓および血管痛。
− 内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官には、生殖器官、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸障害（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む現在のところ中程度に管理されるに過ぎない様々な疾患状態が含まれ、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛が含まれる。
− 片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがそれらに限定されない頭部痛。
− 歯痛、顎関節顔面筋疼痛を含むがそれらに限定されない口腔顔面疼痛。
本発明は、哺乳動物対象においてＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされる疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、薬学的に許容できる担体と一緒に治療有効量の式（Ｉ）のシクロアルキレンアミド化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物も提供する。中でも、この組成物は、上記に定義された疾患を治療するためであることが好ましい。
また、本発明は、薬物としての、式（Ｉ）の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用を提供する。
また、本発明は、上記で定義された疾患状態を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、上記で定義された疾患状態を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記で定義された疾患状態を治療するための薬物の製造における治療有効量の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチルを含むがそれらに限定されない直鎖または分岐鎖飽和基を意味する。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシを含むがそれらに限定されないアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル」は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、ｎ−プロポキシプロピル、ｎ−プロポキシブチル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシプロピル、イソブトキシメチル、イソブトキシエチル、イソブトキシプロピル、イソブトキシブチル、第二級ブトキシメチル、第二級ブトキシエチル、第二級ブトキシプロピル、第二級ブトキシブチル、第三級ブトキシメチル、第三級ブトキシエチル、第三級ブトキシプロピルまたは第三級ブトキシブチルを含むがそれらに限定されないアルキル−Ｏ−アルキルを意味する。
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを含むがそれらに限定されない、６〜１０個の炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニルまたはイソクロマニル基などを含むがそれらに限定されない、イオウ原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１０員単環式または二環式芳香族複素環を意味する。
用語「通常の保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的方法によって切断することができる保護基を意味する。
用語「エステル」は、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ ｖｉｖｏにおいて切断することができ、それらの遊離酸または塩を形成する保護基を意味する。ある化合物がそのような誘導体であるか否かは、ラットまたはマウスなどの実験動物に静脈内注射によってその化合物を投与し、次いで、動物の体液を調べ、化合物または薬学的に許容できるその塩が検出できるか否かを判定することによって判断することができる。
ヒドロキシ基のエステルにとって好ましい基の例には、低級脂肪族アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチル基などのアルコキシアルキルカルボニル基、およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルキルカルボニル基、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する低級脂肪族アルカノイル基、芳香族アルカノイル基、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などの低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイル基などの低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などの低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲンまたはトリ（低級アルキル）シリル置換低級アルコキシカルボニル基、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基、シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基などのトリ（低級アルキル）シリル基、およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの１または２個のアリール基によって置換されているトリ（低級アルキル）シリル基、アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（低級アルコキシ）メチル基、置換エチル基、例えば、１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などの低級アルコキシ化エチル基、および２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基、アラルキル基、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基などの１〜３個のアリール基によって置換されている低級アルキル基、および４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基などの、１〜３個の置換アリール基によって置換され、１個または複数のアリール基が１個または複数の低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基によって置換されている低級アルキル基、ビニルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、アリール環が１または２個の低級アルコキシまたはニトロ基によって置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基が含まれる。
本明細書で使用する用語「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す化合物である。Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、フッ素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すことが最も好ましい。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ３が、６〜７個の環炭素原子を有するアリール基またはイオウ原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表す化合物である。Ｒ３は、フェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジン基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロマニル基またはイソクロマニル基を表すことがより好ましい。Ｒ３は、フェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、またはイソクロマニル基を表すことが最も好ましい。Ｒ３は、非置換であるか、あるいは１または２個のα基によって、好ましくはピペリジル基との結合点に対してメタおよび／またはパラ位において置換されていることが好ましい。Ｒ３がフェニルである場合、１個のα基、好ましくはハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基によって置換されていることが好ましい。Ｒ３が単環式ヘテロアリールである場合、１または２個のα基、最も好ましくは１個の、好ましくはハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基によって置換されていることが好ましい。Ｒ３が３−ピリジルである場合、１〜６個の炭素原子を有する６−アルコキシ基によって置換されていることが好ましい。
本発明の好ましい個々の化合物は、
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩；
４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩；
１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；および
１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
本発明の他の好ましい個々の化合物は、
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール；
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩；
４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；および
４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール、または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
一般合成
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームにおいて示されるように、このタイプの化合物の調製でよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである。本明細書で以後使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
スキーム１：
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
Figure 2007508289
上式において、Ｘは、脱離基を表す。適当な脱離基の例には、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子、ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）などのスルホン酸エステルなどが含まれる。Ｙは、水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表し、Ｌは、リチウムなどの金属またはＭｇＹを表す。ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、保護基を表す。本明細書で使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、Ｚで表されるベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃで表されるｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
ステップ１Ａ
このステップにおいて、式（１−２）の有機金属化合物は、式（１−１）のハロゲン化化合物の反応によって調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下で行うことができる。適当な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムナフチリド（ｎａｐｈｔｉｌｉｄｅ）などのアリールリチウムが含まれる。適当な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル、またはそれらの混合物が含まれる。通常、反応温度は、−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。通常、反応時間は、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
ステップ１Ｂ
このステップにおいて、式（１−４）のアルコール化合物は、式（１−２）の有機金属化合物による式（１−１）のケトン化合物の求核付加によって調製することができる。この反応は、溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、例えば、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル、またはそれらの混合物が含まれる。通常、反応温度は、−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。通常、反応時間は、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
ステップ１Ｃ
このステップにおいて、式（１−５）の望ましい化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の手順などの知られている手順に従い、ステップ１Ｂに記載のように調製された式１−４の化合物の脱保護によって調製することができる。
Ｂｏｃ保護の場合、保護基の除去は、反応不活性溶媒において触媒量の酸の存在下または非存在下、知られている条件下で行うことができる。適当な水性または非水性有機反応不活性溶媒の例には、酢酸エチル、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸またはそれらの混合物が含まれる。反応は、０℃〜２００℃の範囲、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、反応時間は、１分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。適当な触媒の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（ｐｙｒｉｄｉｕｍ）および塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩、ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸が含まれる。
ＢｎまたはＺ保護の場合、保護基の除去は、反応不活性溶媒において水素雰囲気中金属触媒の存在下、またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下、例えば、知られている水素化分解条件下で行うことができる。望ましい場合、反応は、例えば、塩酸または酢酸の存在下、酸性条件下で行われる。好ましい金属触媒は、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドから選択される。適当な反応不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸またはそれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、１〜１００気圧（約１００〜１０，０００ｋＰａ）、好ましくは１〜１０気圧（約１００〜１，０００ｋＰａ）の圧力において水素雰囲気中で行うことができる。
エトキシカルボニル保護の場合、保護基の除去は、知られている条件下で行うことができる。典型的手順おいて、この反応は、反応不活性溶媒における水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ヨウ化トリメチルシリルまたはｎ−プロピルチオリチウムなどのアルキルチオリチウムによる処理によって行うことができる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル、クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、３０分〜２４時間の間、通常は６０分〜１０時間の間、−１０℃〜２００℃、通常は０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。
ステップ１Ｄ
このステップにおいて、式１−７の望ましいβ−カルボニルピペリジン化合物は、不活性溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール、ならびにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）またはアセトニトリルにおける式１−６のハロゲン化化合物の式１−５のピペリジン化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下で行うことができる。この反応は、適当な添加物、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、１，１０−フェナントロリン、ジベンゾアントラセン（ＤＢＡ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）の存在下で行うことができる。反応は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。通常、反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
ステップ１Ｅ
このステップにおいて、式（１−８）のアルコール化合物は、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジグリム、またはそれらの混合物における還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＺｎＢＨ４による式（１−７）のケトン化合物の還元によって調製することができる。反応は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
ステップ１Ｆ
このステップにおいて、式（Ｉ）の望ましい化合物は、式（１−８）の化合物の脱保護によって調製することができる。
この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｃと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｃと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｃと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
シリル誘導体保護の場合、保護基の除去は、知られている条件下で行うことができる。典型的手順において、この反応は、テトラヒドロフランに溶かしたフッ化テトラブチルアンモニウムによる処理によって行うことができる。また、この反応は、反応不活性溶媒において酸性条件下で行うことができる。適当な水性または非水性有機反応不活性溶媒には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、および酢酸またはそれらの混合物が含まれる。反応は、−１０℃〜２００℃の範囲、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、反応時間は、１分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。適当な酸の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムおよび塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩、ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸が含まれる。
スキーム２
Figure 2007508289
ステップ２Ａ
このステップにおいて、式２−２の望ましいβ−カルボニルピペリジン化合物は、式２−１のハロゲン化化合物の式１−５のピペリジン化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｄと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｄと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｄと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ２Ｂ
このステップにおいて、式（１−７）の保護された化合物は、ＯＨ基を、保護されたＯ基に変換することにより、式（２−２）の化合物から調製することができる。このステップは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の方法を用い、例えば、式（２−２）の化合物、適切なオルトギ酸トリエチル、ベンジル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｚ−クロリドおよびｔ−ＢｏｃＣｌまたはＢｏｃ２Ｏなどのハロゲン化シリル、ハロゲン化アラルキル、酸ハロゲン化物、酸無水物および酸を用いて行うことができる。これらの試薬のうち、我々は、オルトギ酸トリエチルを選ぶ。この反応は、溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、およびジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ならびにＤＭＦおよびＤＭＳＯの存在下または非存在下で行うことができる。この反応は、触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および酢酸の存在下または非存在下で行うことができる。
ステップ２Ｃおよび２Ｄ
これらのステップにおいて、式（Ｉ）の望ましい化合物は、式（１−７）のケトン化合物の還元と、続く式（１−８）の化合物の脱保護によって調製することができる。
これらの反応は、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
スキーム３
Figure 2007508289
上式において、Ｙは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表し、Ｌは、リチウムなどの金属またはＭｇＹを表す。
ステップ３Ａ
このステップにおいて、式（３−２）の有機金属化合物は、式（３−１）のハロゲン化化合物の反応によって調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下で行うことができる。適当な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。好ましい金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル、またはそれらの混合物が含まれる。通常、反応温度は、−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。通常、反応時間は、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
ステップ３Ｂ
このステップにおいて、式２−２の望ましいβ−カルボニルピペリジン化合物は、式３−２のアミド化合物の式３−３のＷｅｉｎｒｅｂアミド化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル、またはそれらの混合物が含まれる。通常、反応温度は、−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。通常、反応時間は、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
ステップ３Ｃ
このステップにおいて、式（１−７）の保護された化合物は、ＯＨ基を、保護されたＯ基に変換することにより、式（２−２）の化合物から調製することができる。
これらの反応は、スキーム２におけるステップ１Ｅおよび２Ｂと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび２Ｂと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび２Ｂと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ３Ｄおよび３Ｅ
これらのステップにおいて、式（Ｉ）の望ましい化合物は、式（１−７）のケトン化合物の還元と、続く式（１−８）の化合物の脱保護によって調製することができる。
これらの反応は、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｅおよび１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
スキーム４
Figure 2007508289
上式において、Ｒ４およびＲ５は、アルキル基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒に接続してエチレンまたはプロピレン基を形成し、前記エチレンまたはプロピレン基は、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい。
ステップ４Ａ
このステップにおいて、式４−２の望ましいβ−カルボニルピペリジン化合物は、式１−６のハロゲン化化合物の式４−１のケタールピペリジン化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｄと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｄと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｄと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ４Ｂ
このステップにおいて、式（４−３）のアルコール化合物は、還元剤による式（４−２）のケトン化合物の還元によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｅと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｅと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ４Ｃ
このステップにおいて、式（４−４）のピペリドン化合物は、反応不活性溶媒における触媒の存在下または非存在下の式（４−３）のケタール化合物の脱保護によって調製することができる。この加水分解反応は、水性または非水性有機溶媒中で行うことができる。適当な溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、酢酸、塩化水素、臭化水素および硫酸などの酸が含まれる。適当な触媒の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムおよび塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩、ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸が含まれる。この反応は、５分〜４８時間の間、好ましくは３０分〜２４時間の間、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。
ステップ４Ｄ
このステップにおいて、式（１−２）の有機金属化合物は、スキーム１におけるステップ１Ａと同じように、スキーム１におけるステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用い、式（１−１）のハロゲン化化合物の反応によって調製することができる。
ステップ４Ｅ
このステップにおいて、式（１−８）のアルコール化合物は、式（４−４）のケトン化合物の式（１−２）の有機金属化合物による求核付加によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｂと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｂと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｂと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ４Ｆ
このステップにおいて、式（Ｉ）の望ましい化合物は、式（１−８）の化合物の脱保護によって調製することができる。
この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｃまたは１Ｆと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｃまたは１Ｆと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｃまたは１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
上述の一般合成における出発材料は、市販されているか、あるいは当業者に知られている従来の方法によって入手することができる。
１〜４の上記スキームにおいて、適当な溶媒に例には、各ステップに記載の溶媒のいずれか２種またはそれ以上の混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
本発明の光学活性な化合物は、いくつかの方法によって調製することができる。例えば、本発明の光学活性な化合物は、最終化合物からのクロマトグラフ分離、酵素的分割または分別結晶によって入手することができる。
生物活性を評価するための方法：
ＮＲ２Ｂ結合アッセイ
ＮＲ２Ｂ拮抗薬としての本発明の二環式アミド化合物の活性は、放射性リガンドを用い、その受容体部位におけるＮＲ２Ｂサブユニットの結合を阻害するそれらの能力によって判定する。
二環式アミド化合物のＮＲ２Ｂ拮抗薬活性は、例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３３１、ｐｐ１１７〜１２６、１９９７に記載の標準的アッセイ手順を用いることにより評価する。本質的に、この方法は、放射性標識ＮＲ２Ｂリガンドの量をそれらの受容体部位において５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、それによって、試験される各化合物について特徴的なＩＣ５０値を得るものである。より具体的に、アッセイは、以下の通り行われる。
膜は、４℃で０．３２Ｍスクロース中、ガラスＴｅｆｌｏｎホモジナイザーを用いることにより、体重１７０〜１９０ｇの雄性ＣＤラットの前脳の均質化によって調製した。粗製の核ペレットは、１０００×ｇで１０分間の遠心分離によって取り除き、上清は、１７０００×ｇで２５分間遠心分離した。得られたペレットは、４℃で１０分間、５ｍＭトリス酢酸ｐＨ７．４に再懸濁して細胞粒子を溶解し、１７０００×ｇで再び遠心分離した。得られたペレット（Ｐ２膜）は、トリス酢酸中で２回洗浄し、５．５ｍｇタンパク質／ｍｌで再懸濁し、使用するまで−２０℃で保存した。すべての操作は氷上で行い、保存溶液および器具は、常に氷上に維持した。
飽和アッセイの場合、受容体飽和は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４）最終１００μｌ中、室温で６０分間、［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３およびＰ２膜のタンパク質５０μｇをインキュベートすることにより測定した。全結合および非特異的結合（非標識ＣＰ−９８，１１３ １０μＭの存在下）は、［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３濃度（０．６２５ｎＭ〜６０ｎＭ）の範囲で測定した。［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３は以下の通りである。
Figure 2007508289
 （式中、Ｔは、トリチオ（３Ｈ）である）。
競合アッセイの場合、試験化合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）最終１００μｌ中、室温で６０分間、５ｎＭ［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３およびＰ２膜のタンパク質５０μｇと一緒に繰り返しインキュベートした。非特異的結合は、非標識ＣＰ−９８，１１３ １０μＭ（２５μｌ）により測定した。飽和アッセイにおいて得られた飽和由来ＫＤをすべてのＫｉ計算に使用した。
すべてのインキュベーションは、ＳＫＡＴＲＯＮセルハーベスターを用い、０．２％ポリエチレンイミンを浸漬させたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙上の迅速な真空濾過と、続く氷冷濾過緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４）による３回の洗浄によって終了させた。受容体に結合した放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用いる液体シンチレーションカウンティングによって定量した。競合アッセイは、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でＷａｌｌａｃ ＧＦ／Ｂフィルターをカウントすることにより行った。
後述の実施例において調製したすべての化合物は、この方法によって試験され、それらは、ＮＲ２Ｂ受容体における結合の阻害に関して２ｎＭ〜２０ｎＭのＫｉ値を示した。
ヒトＮＲ２Ｂ細胞機能アッセイ
細胞機能アッセイには、ヒトＮＲ１ｂ／２Ｂ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を用いた。細胞は、１０％ウシ胎児、５２μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ、５３０μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、高グルコース）を用い、７５ｃｍ２の培養フラスコ中で増殖させた。細胞は、３７℃で５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中に維持し、５０〜６０％コンフルエントな細胞を、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０．０５％トリプシンによって収集した。実験の前日、興奮毒性を防ぐための４００μＭケタミンの存在下、ポナステロンＡの５μＭ ＤＭＥＭ（４０ｍｌ）溶液によってＮＲ１ｂ／２Ｂ受容体の発現を誘導した。誘導は、５０〜６０％コンフルエントな細胞を用い、１９〜２４時間行った。
細胞は、４００μＭケタミンを含有するＣａ２＋非含有Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ＫＲＨ）１０ｍｌで洗浄し、Ｃａ２＋非含有ＫＲＨ（１０ｍＬ）に溶かした４００μＭケタミンの存在下、室温で２時間、５μＭのフラ−２アセトキシメチルエステルの導入を行った。続いて、ピペッティング操作によって５０ｍｌ管中に細胞を集め、８５０ｒｐｍで２分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を、Ｃａ２＋非含有ＫＲＨ緩衝液１０ｍｌで洗浄し、続いて再び遠心分離した。この操作を４回繰り返し、ケタミン、グルタミン酸塩およびグリシンを除去した。細胞をＣａ２＋非含有ＫＲＨ緩衝液に再懸濁し、９６ウエルプレートの各ウエルに１００，０００細胞／ウエルの密度で細胞懸濁液５０μｌを加え、続いてＣａ２＋非含有ＫＲＨ５０μｌに溶かした試験化合物を加えた。３０分間のプレインキュベーション後、９ｍＭ Ｃａ２＋（最終１．８ｍＭ）を含有するＫＲＨ ２５μｌに溶かした作動薬（最終１００μＭグルタミン酸および１０μＭグリシン）を加えた。Ｆｕｒａ−２の蛍光（励起波長：３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ；発光波長５１０〜５２０ｎｍ）は、蛍光イメージングシステムＦＤＳＳ６０００でモニターした。細胞内Ｃａ２＋の作動薬誘発性変化に対する薬物効果の評価には、Δ蛍光比Ｆ３４０／Ｆ３８０（すなわち、作動薬直後の蛍光比−基礎蛍光比；ＡＵＣとして算出）を用いた。基礎蛍光比は、１０μＭ ＭＫ−８０１の存在下で測定した。
ラットハロペリドール誘発性カタレプシーアッセイ：
絶食雄性ＣＤラット（７〜８週齢）を使用した。試験化合物または媒体を皮下に、次いでハロペリドール０．５ｍｇ／ｋｇを皮下に投与した。ハロペリドール注射の６０分後、カタレプシーの持続時間を、高い棒に動物の前肢に置き、両前肢を棒から外す待ち時間を測定することにより定量した。カットオフ待ち時間は６０秒とした。試験中は、処置に対して実験者を盲検化した。
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧ形質移入ＨＥＫ２９３Ｓ細胞は、社内で調製して増殖させた。集めた細胞は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁し、氷上で２０秒間、全出力に設定した手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １２００ディスラプターを用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃で２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適切な容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定には、膜分画のアリコートを使用した。
結合アッセイは、９６ウエルプレート中、総容積２００μｌで行った。試験化合物２０μｌを、室温で６０分間、［３Ｈ］ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）および膜ホモジネート１６０μｌ（２５μｇタンパク質）と一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度で１０μＭドフェチリドによって測定した。インキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用い、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）により０．５％で予浸されたＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルター上の迅速な真空濾過によって終了させた。フィルターを乾燥し、試料バッグにいれてＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔで満たした。Ｗａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでフィルターに結合している放射能をカウントした。
後述の実施例において調製したすべての化合物は、５００〜３８００の範囲のＴＩ（ＴＩは、｛ドフェチリド結合Ｋｉ［μＭ］／ＮＲ２Ｂ結合Ｋｉ［ｎＭ］×１０００｝である）値を示したが、構造的に類似する比較化合物Ａは、２２０のＴＩ値を示した。
ＩＨＥＲＧアッセイ
電気生理学的アッセイには、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ、７４、ｐｐ２３０〜２４１）。実験の前日、細胞を培養フラスコから収集し、１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中のガラスカバースリップ上にプレートした。プレートした細胞は、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中に維持されたインキュベーター中に３７℃で保存した。収集の１５〜２８時間後に細胞を検討した。
ホールセルモードで標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討した。実験中は、細胞を、以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で灌流した。パッチクランプ増幅器および以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行った。アクセス抵抗が１５ＭΩ以下でかつシール抵抗が１ＧΩ超である細胞のみをその先の実験に受け入れた。直列抵抗補償は、最高８０％まで適用した。リーク減算は行わなかった。しかしながら、許容できるアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。ピペット溶液による細胞透析に十分なホールセル記録を得た後（＞５分）、標準的な電圧プロトコルを細胞に適用し、膜電流を起こした。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電圧から脱分極させた。その後、保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ ｍｓｅｃ−１）を行った。実験を通じて４秒毎に、電圧プロトコルを連続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定した。いったん外液中で安定な誘発電流応答が得られたら、蠕動ポンプにより１０〜２０分間、媒体（標準的な外液に溶かした０．５％ＤＭＳＯ）を適用した。媒体対照条件における誘発電流応答の振幅の変化がわずかであるという条件で、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。１０分間には、供給溶液が管を通過して溶液リザーバからポンプを介して記録チャンバーに至る時間が含まれていた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、チャンバー内の薬物濃度が試験濃度に十分到達してから５分後を超えていた。可逆性がある。最後に、高用量の特異的ＩＫｒ遮断薬ドフェチリド（５μＭ）に細胞を暴露させ、非感受性の内因性電流を評価した。
すべての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流は、コンピュータでオンライン記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ −３ｄＢ）でフィルターにかけ、パッチクランプ増幅器および特異的データ解析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで起きるピーク電流振幅は、コンピュータでオフライン測定した。
振幅の１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出した。各実験におけるＩＮの減少率は、以下の式、すなわちＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下の平均電流値であり、ＩＣは、対照条件下の平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得た。各薬物濃度または時間整合対照について別々の実験を行った。各実験の算術平均を試験の結果と定義する。
マウスＰＳＬ法
Ｓｅｌｔｚｅｒ他（Ｐａｉｎ ４３、１９９０、２０５〜２１８）に従い、部分的坐骨神経結紮（ＰＳＬ）の手術を行った。毛が曲がるまで、後足の足底面にＶｏｎ Ｆｒａｙ毛テストをゆっくりと適用した。各適用の間に１〜２秒の間隔をおき、足の様々な位置に対して力の小さい順に各毛を１０回試験した。いったん引っ込め反応が証明されたら、同じ毛について足を再試験した。反応を誘発するのに必要な最低量の力を、グラムで測定した足引っ込め閾値として記録した。
慢性狭窄損傷モデル（ＣＣＩモデル）：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｔｓｕｋｕｂａ、Ｊａｐａｎ）を使用した。
慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）手術は、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ１）によって記載された方法に従って行った。手短に言えば、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、大腿二頭筋を介する鈍的切開により、大腿の中央のレベルで左総坐骨神経を露出させた。坐骨の三叉の近位から付着組織を除去し、４本の結紮糸（４〜０シルク）を約１ｍｍ間隔でその周りにゆるく結んだ。坐骨神経結紮を除いて、ＣＣＩ手術と同様に偽手術を行った。手術の２週後、後足の足底面に対するｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛（ＶＦＨ）の適用により、機械的異疼痛を評価した。反応を誘発するのに必要なＶＦＨの最低量の力を、足逃避閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨテストは、投与の０．５、１および２時間後に行った。実験データは、クラスカル−ワリス検定と、続く多重比較のためのダン検定または一対比較のためのマン−ホイットニーＵ検定を用いて解析した。
１）Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、およびトシル酸塩が含まれる。適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。
式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（１）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物が含まれ、結晶化の溶媒は、同位体置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい。
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体も本発明の範囲内にある。そのような錯体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８を参照されたい。
今後、式（１）の化合物へのすべての言及には、それらの塩ならびに式（１）の化合物およびそれらの塩の溶媒和物およびクラスレートへの言及が含まれる。
本発明には、本明細書で前に定義した式（１）の化合物のすべての多形体が含まれる。
式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（１）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されて代謝された場合、望ましい活性を有する式（１）の化合物を生じることがある。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
最後に、式（１）の特定の化合物は、それら自体で式（１）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（１）の化合物は、２種以上の光学異性体として存在することがある。式（１）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能であり、化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（１）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
個々の立体異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣを用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割、またはラセミ化合物の、適当な光学的に活性な酸または塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶が含まれる。
本発明には、式（１）の化合物の薬学的に許容できる同位体変形例もすべて含まれる。同位体変形例は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量と異なる原子量を有する原子によって置き換えられている変形例と定義される。
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１５Ｎなどの窒素、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどのイオウ、１８Ｆなどのフッ素、および３６Ｃｌなどの塩素の同位体が含まれる。
重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による本発明の化合物の置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
式（１）の化合物の特定の同位体変形例、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体変形例は、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
通常、式（１）の化合物の同位体変形例は、当業者に知られている従来技法により、または適当な試薬の適切な同位体変形例を用いて添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
式（１）の化合物は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥し、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ ｐｌｕｇ）、粉末、または結晶性もしくは非晶質材料の皮膜を提供することができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬物と組み合わせて投与することができ、通常、１種または複数の賦形剤と共同した製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法にかなりの程度まで左右されるであろう。
本発明の化合物は、１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて、個別に、同時にまたは順次に投与することができる。適当な薬剤には、特に疼痛の治療の場合、
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルプタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｉｉ）バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントパルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉ）グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロルアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩などの多種多様な鎮静薬、
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉｉ）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性活性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
（ｘ）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン、
（ｘｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびバルプロ酸塩、
（ｘｉｉ）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン、
（ｘｉｉｉ）混合型セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン、
（ｘｖ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉ）ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）およびダリフェナシン、
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ、
（ｘｖｉｉｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくはＧＩ保護で）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）、
（ｘｉｘ）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
（ｘｘ）ドロペリドールなどの神経遮断薬、
（ｘｘｉ）バニロイド受容体作動薬、例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、
（ｘｘｉｉ）プロプラノロールなどのβアドレナリン作動性化合物、
（ｘｘｉｉｉ）メキシレチンなどの局所麻酔薬、
（ｘｘｉｖ）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
（ｘｘｖ）セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｖｉ）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、および
（ｘｘｖｉｉ）トラマドール（登録商標）などの多種多様な鎮痛薬が含まれる。
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および上記の群（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉ）から選択される化合物または化合物のクラスを含む組合せをさらに提供する。また、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒にそのような組合せを含む、特に、α−２−δリガンドが関与する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物と他の治療薬との組合せは、個別に、順次に、または同時に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、上に列挙された治療薬などの１種または複数の治療薬、および適当な容器を含むキットにまで及ぶ。
本発明の化合物は、よく知られている担体および賦形剤を用い、任意の便利な手段によって製剤化することができる。したがって、本発明は、１種または複数の薬学的に許容できる担体と共に本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるエステルまたはそれらの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物も提供する。
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、口腔内または舌下投与を用いると、化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固体製剤ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載の剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
本発明による典型的な錠剤の組成物は、以下の成分を含むことができる。
Figure 2007508289
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られている標準的方法を用い、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、または融解式）、融解式凝結、または押出によって調製することができる。錠剤製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよい。
経口投与に適している賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、錠剤分解物質、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムおよびケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、香料および着色剤が含まれる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散、浸透圧およびコーティングされた粒子などの適当な放出調節技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。他の放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒体と併せて使用することがより適当である。
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
非経口液剤の調製において使用される式（１）の化合物の溶解性は、適当な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ０１／４７４９５を参照）および／または溶解性促進剤の使用などの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
局所投与
本発明の化合物は、皮膚あるいは経皮的に、皮膚または粘膜へ局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
局所投与の他の手段には、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび無針または極微針注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する埋込型デポー剤として投与するためのより固形化した形態で製剤化することができる。
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、リン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、またはジクロロフルオロメタンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール（水性エタノールであってもよい）または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエートまたはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（１）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
実現技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
用量
本発明の化合物は、経口、非経口または局所経路を介して哺乳動物に投与することができる。通常、これらの化合物は、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの投与量でヒトに投与されることが最も望ましく、単回投与または１日を通しての分割投与で投与してもよいが、治療されている対象の体重および状態、治療されている疾患状態および選択された特定の投与経路に応じて必ず変動が起きる。
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができる。
例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である用量レベルは、炎症に伴う疼痛の治療のために用いられることが最も望ましい。
本発明を以下の非限定的実施例で説明するが、特に明記しない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行い、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行い、反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターし、反応時間は、例示のためのみに示し、示される融点（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）、すべての単離化合物の構造および純度は、以下の技法、すなわち、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ ＮＨ２ Ｆ２５４ＳプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうち少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためのみに示す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｈシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ ＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ａｕｔｏｍａｓｓ １２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。融点は、Ｓｅｉｋｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｅｘｓｔａｒ ６０００を用いて得た。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％ Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％ Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広いなどである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。
化学記号は、通常の意味、すなわち、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）を有する。
（実施例１）
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
１−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−クロロエタノン
攪拌した２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３７、５９、２８０）（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、室温で臭化ベンジル（１．９１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、酢酸メチルエチル（ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）／ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた（７５０ｍｇ、１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２７８
１−Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３６ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、１２１ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）に滴加した。添加が終了した後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、混合物に、−７８℃で４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。混合物に水（４００ｍＬ）を加え、有機層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸メチルエチル／ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油として表題化合物（１６．５ｇ、４２％）が得られた。
１−Ｃ：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
攪拌した４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液に、酢酸エチルに溶かした４Ｎ塩酸塩（４５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で２時間攪拌した。この懸濁液に、酢酸エチルに溶かした追加の４Ｎ塩酸塩（２７．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。冷却後、沈殿を集め、真空中で１時間乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られた（１２．７ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２５〜８．９０（ｂｒ，２Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００〜５．４０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１−Ｄ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］エタノン
攪拌した１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−クロロエタノン（７５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素中室温で４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩（９０８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間、還流下で攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥して蒸発させると、黄色の固体として表題化合物が得られた（１．１６ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．７１〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７、（Ｍ−Ｈ）−＝４４９．２４
１−Ｅ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
攪拌した水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、０℃で１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］エタノン（１．１６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、メチルアルコール／ジクロロメタン（１：２０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた（６４８ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．０６（ｍ，８Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．１９
１−Ｆ：１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール
メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）に溶かした１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（６４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と活性炭素上の１０ｗｔ％パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気中で２６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、メチルアルコール／ジクロロメタン（１：１５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（３５０ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜１．５５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。
１−Ｇ：１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（２６．１μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、白色の非晶質として表題化合物が得られた（８１ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．１６（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１１、（Ｍ−Ｈ）−＝３６１．１６
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３５９、１６７０ｃｍ−１
（実施例２）
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
２−Ａ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
７−ブロモイソクロマン（ＷＯ９３０５７７２Ａ１）（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液（１７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物に、−７８℃でＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドン（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温まで温めた。混合物に水（３０ｍＬ）を注意深く加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、白色の固体７．８ｇが得られた。この粉末を２−プロパノールで洗浄すると、白色の固体として表題化合物が得られた（５．７ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．３１〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
２−Ｂ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（５．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（６．３ｍＬ）懸濁液に、水酸化カリウム（５．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、還流下で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体として表題化合物が得られた（３．９ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２−Ｃ：２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンおよび４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として１．２６ｇ（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．４６（ｍ，８Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．１０、（Ｍ−Ｈ）−＝３８４．１８
２−Ｄ：２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
攪拌した２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．２６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で塩化トリイソプロピルシリル（０．６２４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させると、黄色の固体として表題化合物が得られた（１．５１ｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．３２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２５
２−Ｅ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−（２−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）−オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の固体として９０７ｍｇ（６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８〜２．３６（ｍ，８Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．２５
２−Ｆ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−（２−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）−オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オール（９０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（４３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣を、トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン（０．０５：１：２ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（４８４ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．３５（ｍ，９Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２−Ｇ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
実施例１の手順により、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オールを、エタノール−ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に８９％（５３６ｍｇ）で白色の非晶質として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜６．９４（ｍ，６Ｈ）、５．０５〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．２３（ｍ，６Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．１４、（Ｍ−Ｈ）−＝３８６．２０
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２６５ｃｍ−１
（実施例３）
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
３−Ａ：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンおよび４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（ＵＳ ４２９２３２１）から調製した：黄色の固体として６４４ｍｇ（７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６７〜６．７０（ｍ，７Ｈ）、３．６０〜２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．０３
３−Ｂ：２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として１．３８ｇ（９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９０〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．７３〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．２２
Ｃ．４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の固体として１．０５ｇ（６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８〜１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．３５〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．２２
３−Ｄ：１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−｛３−フルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オールから調製した：白色の固体として４２０ｍｇ（５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
３−Ｅ：１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールメタンスルホン酸塩
実施例１の手順により、１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを、エタノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に６０％（３２０ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜６．９２（ｍ，７Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．１９（ｍ，９Ｈ）、２．４１〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．０８、（Ｍ−Ｈ）−＝３４８．１３
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４２９、１６２２ｃｍ−１
（実施例４）
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
４−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ブロモエタノン
攪拌した１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］エタノン（ＷＯ９７２３２１６）（２．７５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（０．５８７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させると、黄色の油として表題化合物が得られた（３．８６ｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３１８、３２０
４−Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として３９１ｍｇ（４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１８
４−Ｃ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：白色の固体として２６６ｍｇ（６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．１６〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．６７〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
４−Ｄ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−ピペリジン−４−オールを、エタノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に６０％（１３０ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．５４（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．１４、（Ｍ−Ｈ）−＝３８２．２３
融点１７８．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２９８、１６１２ｃｍ−１
（実施例５）
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
５−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールから調製した：オレンジ色の固体として１．４ｇ（定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１４
５−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として６２７ｍｇ（４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４７〜６．９３（ｍ，１２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．２０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．１７
５−Ｃ：４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オールを、エタノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に７２％（３５１ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．０８、（Ｍ−Ｈ）−＝３４４．１７
（実施例６）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール
６−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：白色の固体として６８３ｍｇ（４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．１６
６−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：白色の固体として３６８ｍｇ（５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．１７
６−Ｃ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に７５％（２２１ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．５７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．１２、（Ｍ−Ｈ）−＝３５７．２０
融点１７６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３１９７、１６０８ｃｍ−１
（実施例７）
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
７−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ブロモエタノン
表題化合物は、実施例４に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］エタノン（ＷＯ０１７０７０２）から調製した：黄色の固体として３．７０ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．９２〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３２２、３２４
７−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オールから調製した：白色の固体として５９９ｍｇ（６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８〜７．２２（ｍ，９Ｈ）、７．０６〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９８〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、２．７６〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．１４
７−Ｃ：１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に５３％（２５４ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．８８（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．０８、（Ｍ−Ｈ）−＝３４８．１４
融点１８６．１℃
（実施例８）
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール
８−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として７９２ｍｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５４〜６．９４（ｍ，１１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．４９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．１８
８−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として５１４ｍｇ（６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２０
８−Ｃ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に４５％（１９０ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．４９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．１１、（Ｍ−Ｈ）−＝３８６．１３
融点１８６．１℃
（実施例９）
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
９−Ａ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フロロフェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黄色の固体として３８６ｍｇ（４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．９０〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．９８〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．１９
９−Ｂ：１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に３９％（１２０ｍｇ）で白色の非晶質として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．２４（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．０８、（Ｍ−Ｈ）−＝３６１．１３
（実施例１０）
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
１０−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノン（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ、１９７９、１７、３０５）および４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールから調製した：褐色の固体として９８２ｍｇ（定量的）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．１７（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．１１
１０−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として６５３ｍｇ（７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、７．０８〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．１５
１０−Ｃ：４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に４９％（２５１ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．０７、（Ｍ−Ｈ）−＝３３０．１７
融点１５４．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３２５、１６１６ｃｍ−１
（実施例１１）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
１１−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：褐色の固体として７８９ｍｇ（９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．１６
１１−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として５１５ｍｇ（５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．１６
１１−Ｃ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に６１％（２４６ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．０８、（Ｍ−Ｈ）−＝３４３．１５
融点１９８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４７１、３３８５、１６０９ｃｍ−１
（実施例１２）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
１２−Ａ：４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
攪拌した１−ブロモ−４−（メトキシメチル）ベンゼン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、９４０）（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、１３．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。次いで、この混合物に−７８℃で４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン溶液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥して蒸発させた。残渣をエタノール（１０ｍＬ）で溶かした。この溶液に、水酸化カリウム（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残渣を、メチルアルコール／ジクロロメタン（１：８ｖ／ｖ）で溶出するアミン−シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた（４５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１２−Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノンおよび４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として９５４ｍｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．１８
１２−Ｃ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノンから調製した：黄色の固体として５９７ｍｇ（６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８〜７．２２（ｍ，１１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．１８
１２−Ｄ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］−ピペリジン−４−オール
実施例１の手順により、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に６５％（３０７ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１０、（Ｍ−Ｈ）−＝３５６．２０
融点１６９．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４１、３２５１、１６１２ｃｍ−１
（実施例１３）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
１３−Ａ：１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンから調製した：無色の油として９．６４ｇ（９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１２．（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３０６
１３−Ｂ：２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例４に記載の手順に従い、１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：無色の油として４．４３ｇ（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３８４、３８６
１３−Ｃ：２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンおよび４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として１．１３ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８７〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．２８
１３−Ｄ：１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の油として１．１ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．４１（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２９
１３−Ｅ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）−フェニル］ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に６９％（５１０ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１２、（Ｍ−Ｈ）−＝３７０．１９
融点１６４．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４７２、３１６３、１６１１ｃｍ−１
（実施例１４）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
１４−Ａ：４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、実施例２パートＡに記載の方法に従い、７−ブロモイソクロマンの代わりに５−メチルチアゾール（１４．２ｇ）から油（１３．８ｇ）として調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ）、２．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）ｐｐｍ。
１４−Ｂ：４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２パートＢに記載の方法に従い、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチルの代わりに４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．０ｇ）から油（０．６７ｇ）として調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４（ｑ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｂｒ，１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。ｐｐｍ。
１４−Ｃ：２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシフェニル｝エタノンおよび４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の油として１．１２ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８４〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．２２
１４−Ｄ：１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の油として１．０１ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２２
１４−Ｅ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に５７％（３９４ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．０５
融点１６３．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２５４、１６１２ｃｍ−１
（実施例１５）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩
１５−Ａ：２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシフェニル］エタノンおよび４ ４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（ＵＳ ５６６８１５１）から調製した：黄色の油として１．０６ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、２．７３〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．２８
１５−Ｂ：１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の固体として１．０１ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２６〜６．７０（ｍ，７Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２３４（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．３０
１５−Ｃ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オールから調製した：白色の固体として４３３ｍｇ（６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１３、（Ｍ−Ｈ）−＝３５６．１７
１５−Ｄ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩
実施例１の手順により、１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に９７％（４５６ｍｇ）で白色の非晶質として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．４９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１６、（Ｍ−Ｈ）−＝３５６．２３
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２２６、１６１０ｃｍ−１
（実施例１６）
４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール
１６−Ａ：２−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノン
攪拌した三塩化アルミニウム（３２．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（２００ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化クロロアセチル（７．２６ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、２，５−ジメチルフェノール（１０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１０時間還流下で攪拌した。混合物を氷−Ｈ２Ｏに注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化させると、オレンジ色の固体として表題化合物が得られた（１４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１９８
１６−Ｂ：２−クロロ−１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、２−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノンから調製した：黄色の固体として７．９ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３５５
１６−Ｃ：１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−クロロ−１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンおよび４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の固体として１．０８ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．０１〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．３３
１６−Ｄ：１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の固体として０．９８ｇ（９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．３１
１６−Ｅ：４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に５５％（３７２ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８５〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、２．８１〜２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．１６、（Ｍ−Ｈ）−＝３５８．２２
融点１９２．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３１９７、１６１６ｃｍ−１
（実施例１７）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
１７−Ａ：１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−クロロ−１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黒色の固体として１．５６ｇ（９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．７２〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．３６６３−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
１７−Ｂ：１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黒色の固体として１．３８ｇ（８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３４
１７−Ｃ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に４２％（４０７ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１７、（Ｍ−Ｈ）−＝３７１．２３
融点１５６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２８２、３１６５、１６０７ｃｍ−１
（実施例１８）
４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール
１８−Ａ：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した５−ブロモ−２−エトキシピリジン（Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、１９５２、７２、３８１）（５．０２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９０ｍＬ）溶液に、窒素中−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ、１５．９ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５０分間攪拌した。この混合物に、−７８℃で４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間および室温で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残渣を、トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン（０．０５：１：２ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた（３．５０ｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．１６〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３２２
１８−Ｂ：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
塩化水素（４．０Ｍ酢酸エチル溶液）（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。沈殿を濾過によって集めると、黄色の固体として表題化合物が得られた（３．０９ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜１．７５（ｍ，８Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２９５
１８−Ｃ：２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシフェニル｝−エタノンおよび４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黄色の固体として１．０１ｇ（９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．１７〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．３２
１８−Ｄ：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−フェニル｝エチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の固体として８４０ｍｇ（７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７８〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３〜１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３２
１８−Ｅ：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−フェニル｝エチル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に５１％（３００ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８〜２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１７、（Ｍ−Ｈ）−＝３７１．２３
融点１８９．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３００、１６１１ｃｍ−１
（実施例１９）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）−フェニル］ピペリジン−４−オール
１９−Ａ：１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノンから調製した：黄色の固体として１．０５ｇ（９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．３３
１９−Ｂ：１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノンから調製した：黄色の固体として９９４ｍｇ（９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．３５
１９−Ｃ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）−フェニル］ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−｛２，５−ジメチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの再結晶後に６０％（４６５ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．１８、（Ｍ−Ｈ）−＝３８４．２３
融点１６６．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３４３、１６２０ｃｍ−１
（実施例２０）
１−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
２０−Ａ：２−クロロ−１−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
表題化合物は、実施例１６に記載の手順に従い、２−エチルフェノールから調製した：白赤色の固体として２．０２ｇ（４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１９８
２０−Ｂ：２−クロロ−１−｛３−エチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、２−クロロ−１−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンから調製した：黄色の油として３．０９ｇ（８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３５４
２０−Ｃ：１−（２−｛３−エチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−クロロ−１−｛３−エチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黄色の油として９８７ｍｇ（９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．０２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３１
２０−Ｄ：１−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−｛３−エチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールから調製した：黄色の油として３７６ｍｇ（５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．３３（ｍ，８Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
２０−Ｅ：１−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩
実施例１の手順により、１−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、エタノール−ヘキサンからの結晶化後に９７％（４００ｍｇ）で白色の非晶質として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜１．７７（ｍ，１２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１２、（Ｍ−Ｈ）−＝３７１．２１。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２６３、１６０９ｃｍ−１
（実施例２１）
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
２１−Ａ：１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン
表題化合物は、実施例１６に記載の手順に従い、５−フルオロ−２−メチルフェノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９５９、６、３１５）から調製した：黄色の油として８５６ｍｇ（４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１６８
２１−Ｂ：１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノンから調製した：黄色の油として１．３９ｇ（８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１２５（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３２４
２１−Ｃ：２−ブロモ−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例４に記載の手順に従い、１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の油として１．９ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝４０２、４０４
２１−Ｄ：１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンおよび４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黄色の油として１．０５ｇ（９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６５〜１．５７（ｍ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．２８
２１−Ｅ：１−（２−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の手順に従い、１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンから調製した：黄色の油として３５４ｍｇ（３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜４．８３（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜１．５６（ｍ，１０Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．２９
２１−Ｆ：１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの結晶化後に１００％（２６０ｍｇ）で白色の非晶質として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜４．８３（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．１３、（Ｍ−Ｈ）−＝３７５．２０
融点１８３．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２６０、１６１４ｃｍ−１
（実施例２２）
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール
２２−Ａ：２−クロロ−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例１６に記載の手順に従い、５−フルオロ−２−メチルフェノールから調製した：褐色の油として２．７ｇ（２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３５８
２２−Ｂ：１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
表題化合物は、実施例ＣＪ−２６５６２−２７に記載の手順に従い、２−クロロ−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：褐色の油として１４４ｍｇ（１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７６〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．２４
２２−Ｃ：１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノンを、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に７６％（７７ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜４．８９（ｍ，３Ｈ）、２．７５〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１１、（Ｍ−Ｈ）−＝３６２．１７
融点１６１．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３７７、３２０２、１６２２ｃｍ−１
（実施例２３）
４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
２３−Ａ：６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール
攪拌した２−フルオロピリジン−３−オール（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９８、４１、４５１）（３．８１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．７６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（１．７４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を氷−水性水酸化ナトリウムに注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させると、黄色の固体として表題化合物が得られた（４．６７ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１９１、１９３
２３−Ｂ：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシピリジン
攪拌した６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（４．６７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．３８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（１．５９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた（２．４３ｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２０５、２０７
２３−Ｃ：４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、実施例１８に記載の手順に従い、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシピリジンから調製した：無色の油として９４８ｍｇ（４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
２３−Ｃ：４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
表題化合物は、実施例１８に記載の手順に従い、４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した：白色の固体として６２３ｍｇ（７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２４〜９．１２（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７．０１
２３−Ｄ：２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例ＣＪ−２６５６２−２７に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシフェニル］−エタノンおよび４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：黄色の固体として６９９ｍｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．６７〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．２８
２３−Ｅ：４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例ＣＪ−２６５６２−２７に記載の手順に従い、２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の固体として６４９ｍｇ（９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．０１（ｍ，８Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．２９
２３−Ｆ：４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの結晶化後に６０％（２９１ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．１３、（Ｍ−Ｈ）−＝３７５．２０
融点１７２．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３８２、３３１７ｃｍ−１
（実施例２４）
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
２４−Ａ：５−ブロモ−２−プロポキシピリジン
攪拌したナトリウム（５９１ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２．５時間還流下で攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンおよびＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油として表題化合物が得られた（３．８４ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２１５、２１７
２４−Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、実施例１８に記載の手順に従い、５−ブロモ−２−プロポキシピリジンから調製した：黄色の油として２．５７ｇ（７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３３６
２４−Ｃ：４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
表題化合物は、実施例１８に記載の手順に従い、４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した：黄色の固体として２．５ｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．３５〜９．００（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．００（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２３６
２４−Ｄ：２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例ＣＪ−２６５６２−２７に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシフェニル］−エタノンおよび４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩から調製した：褐色の固体として７１６ｍｇ（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．１０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．３８〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３１
２４−Ｅ：１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例ＣＪ−２６５６２−２７に記載の手順に従い、２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンから調製した：黄色の油として６６６ｍｇ（９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７５〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．３７〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．３２
２４−Ｆ：１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２の手順により、１−（２−ヒドロキシ−２−｛３−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを、２−プロパノールからの結晶化後に４０％（２００ｍｇ）で白色の固体として得られる表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１６、（Ｍ−Ｈ）−＝３８５．２５
融点１８７．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３１９、１６１１ｃｍ−１
（実施例２５）
１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
２５−Ａ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
攪拌した４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、窒素中室温でトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、次いで、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ブロモエタノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２３ ７３８（１９８０））（０．７３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を混合物に加えた。全体を室温で３時間攪拌した。反応混合物にエチルアルコール（５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。
混合物を３時間攪拌し、水（１００ｍｌ）に注加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／メタノール（２０：１ｖ／ｖ）で溶出するアミノ型シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、固体として表題化合物が得られた（０．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０，４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４〜２．６６（１Ｈ）、２．６０〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２５−Ｂ：１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．６ｇ）、活性炭上の５ｗｔ％パラジウム（０．０４ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、室温で５時間、水素雰囲気中（４ｋｇ／ｍ２（約３９０ｋＰａ））で攪拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、メチルアルコール／酢酸エチル（１：２０ｖ／ｖ）で溶出するアミノ型シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（０．４５ｇ）。塩化水素（４．０Ｍ酢酸エチル溶液）（０．２７ｍＬ、１．０当量）を、１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．６ｇ）のメチルアルコール（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノールから結晶化させると、白色の固体として表題化合物が得られた（０．２２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｂｒ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４〜６．２１（ｂｒ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ，２Ｈ）、５．１〜５．０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．２（４Ｈ）、２．５〜２．３（２Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０５、（Ｍ−Ｈ）−＝３７７．１３
融点２１４．３℃
（実施例２６）
１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール塩酸塩
２６−Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノン
攪拌した４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中室温でトリエチルアミン（２．６ｇ）および１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ブロモエタノン（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。全体を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。残渣を真空中で濃縮すると、固体として表題化合物が得られた（０．７ｇ）。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
２６−Ｂ：１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１に記載の方法に従い、１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（０．７ｇ）から固体として調製する（０．６５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２〜７．３（ｍ，１０Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜１．７６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
２６−Ｃ：１−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール塩酸塩
表題化合物は、実施例２５に記載の方法に従い、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンの代わりに１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．５ｇ）から固体として調製する（０．１７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭΣ（ＥΣＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１０、（Ｍ−Ｈ）−＝３５６．２０
融点１８２．３℃
（実施例２７）
１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
２７−Ａ：１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
攪拌した三塩化アルミニウム（４３．７ｇ）の二硫化炭素（１００ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化クロロアセチル（１６．１ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この混合物に、２，５−ジフルオロフェノール（２１．３ｇ）の二硫化炭素（５０ｍＬ）溶液を加えた。全体を１６時間還流下で攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合物を氷−水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製すると、固体として表題化合物が得られた（２１．５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
２７−Ｂ：１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．１ｇ）から無色の油として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
２７−Ｃ：２−ブロモ−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例４に記載の手順に従い、１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（１２ｇ）から油として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
２７−Ｄ：１−（２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２５に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（０．８ｇ）および４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールから固体として調製した。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
２７−Ｅ：１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（０．８ｇ）から固体として調製した（０．４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｄｑ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２７−Ｆ：１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
塩化水素（４．０Ｍ酢酸エチル溶液）（０．２７ｍＬ、１．０当量）を、１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（０．４ｇ）のメチルアルコール（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、白色の固体として表題化合物が得られた（０．２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５３（ｂｒ，１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｂｒ，１Ｈ）、ｐｐｍ＊他のプロトンシグナルは、ピークの広がりのため読み取ることができなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．０１、（Ｍ−Ｈ）−＝３６５．９７
融点２０７．０℃
（実施例２８）
１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
２８−Ａ：１−（２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２５に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（０．８ｇ）から固体として調製した（０．３８ｇ）。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
２８−Ｂ：１−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
表題化合物は、実施例２７に記載の方法に従い、−（２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．３８ｇ）から固体として調製する（０．１６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５８（ｂｒ，１Ｈ）、１０．０１（ｂｒ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９〜６．７（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６〜３．５（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５〜２．３（２Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．０２、（Ｍ−Ｈ）−＝３７８．９６
融点１９９．５℃
（実施例２９）
１−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
２９−Ａ：１−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．８ｇ）から無色の油として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
２９−Ｂ：２−ブロモ−１−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
表題化合物は、実施例４に記載の手順に従い、１−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（１３ｇ）から油として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
２９−Ｃ：１−（２−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２５に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（０．８ｇ）および４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．５５ｇ）から固体として調製した（０．３３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ
２９−Ｄ：１−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２に記載の手順に従い、１−（２−｛２−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．３２ｇ）から固体として調製した（０．１６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７３（ｍ，３Ｈ）、５．０１〜４．９７（ｂｒ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８〜２．４７（４Ｈ）、２．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．９４、（Ｍ−Ｈ）−＝３７６．８９
融点１９０．５℃

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩
    Figure 2007508289
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    Ｒ３は、６〜１０個の環炭素原子を有するアリール基またはイオウ原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、
    ６〜１０個の環炭素原子を有する前記アリール基および５〜１０個の原子を有する前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
    前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基からなる群から選択される］。
  2. Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３は、６〜７個の環炭素原子を有するアリール基またはイオウ原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表す請求項１から２に記載の化合物。
  4. Ｒ３は、フェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジン基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロマニル基またはイソクロマニル基を表す請求項１から２に記載の化合物。
  5. Ｒ３は、フェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、またはイソクロマニル基を表す請求項１から２に記載の化合物。
  6. １−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
    ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
    １−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
    ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    ４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩；
    ４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩；
    １−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；および
    １−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
    または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. １−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール メタンスルホン酸塩；
    ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    ４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−オール；
    ４−（３−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
    １−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩；
    ４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］−ピペリジン−４−オール；
    １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；および
    ４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
    または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  9. 哺乳動物対象においてＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされる疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  10. 疾患状態は、脳卒中または脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジア、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 哺乳動物対象においてＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされる疾患状態を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を前記対象に投与することを含む方法。
  12. 疾患状態は、脳卒中または脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジア、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用およびアルコール乱用から選択される請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の薬物としての使用。
  14. 哺乳動物対象においてＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされる疾患状態を治療するための薬物の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
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