CN101137656B - 咪唑衍生物的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基本上纯的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A型及B型多晶型物，且涉及用于制备这类晶型的方法、含有这类晶型的组合物以及这类晶型的用途。

Description

咪唑衍生物的晶型
发明所属的技术领域
本发明涉及N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(或命名为2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶)的新晶型。
Figure S2006800079642D00011
更特定而言，本发明涉及被称为A型及B型的多晶型物，且涉及用于制备这类多晶型物的方法、含有这类多晶型物的组合物及这类多晶型物的用途。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺揭示于WO-A-02/32900中，作为可用于治疗或缓解疼痛及炎症以及其他与炎症有关的病症(诸如关节炎、特别是骨关节炎)的EP4受体拮抗剂。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺在类风湿性关节炎治疗中的用途亦阐述于WO-A-02/32422中。此外，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺在涉及IL-6的疾病(诸如酒精性肝硬化、淀粉样变性、动脉粥样硬化、心脏病、硬化症以及器官移植反应)治疗中的用途揭示于WO-A-03/086371中。
阐述于WO-A-02/32900中用于制备N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的先前已知方法生成了不稳定的溶剂合物，其可能为晶型C的同晶型物形式。
本发明的目的是提供N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的药学上适合、基本上纯的结晶晶型，可容易、经济且可再现地对其加以制备以用于具有一致性能特征(诸如与稳定性及生物可利用度相关)的药物制剂中。
现已惊奇地发现此目的已由本发明达成，本发明提供N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的基本上纯的结晶多晶型物(称为A型多晶型物及B型多晶型物)，及用于制备其中每一种的创造性方法。据发现A型多晶型物是已鉴定的形式中最稳定的。其无水、结晶、不吸湿、具有高熔点并具有可接受的用于固体剂型研发的固态性质。亦发现B型多晶型物是稳定的且适用于药物制剂中。
因此，本发明提供基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物，其特征在于通过用Cu Kα射线辐照获得的粉末X-射线衍射图像(PXRD)，该粉末X-射线衍射图像包括在2-θ度9.8、13.2、13.4、13.7、14.1、17.5、19.0、21.6、24.0及25.7+/-0.2的主峰。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物进一步特征在于在示差扫描量热法(DSC)中其约160℃显示出吸热事件。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物亦进一步由红外(IR)光谱(KBr)表征，其在2985、2920，2871、1706、1641，1596、1515、1456、1369、1340、1294、1249、1224、1164、1124、1091、1016、902、815、659、574及549cm-1处显示出吸收带。
本发明进一步提供基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物，其特征在于通过Cu Kα射线的辐照获得的粉末X-射线衍射图像，该粉末X-射线衍射图像包括在2-θ度6.3、11.3、12.8、13.0、13.5、14.5、15.6、20.5、23.0及25.8+/-0.2的主峰。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物进一步由示差扫描量热法(DSC)表征，其中其在约178℃显示出吸热事件。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物亦进一步由由红外(IR)光谱(KBr)表征，其在3443、3296及1704cm-1处显示出独特吸收带。
本发明进一步阐述基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型C、D及G。应了解，不能仅将这类晶型视作可进一步加工成N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A型及B型多晶型物的合成中间物，它们亦具有相同的治疗特性。然而，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型C、D及G不如A型及B型多晶型物那样适用于制备药物制剂，主要原因在于前者晶型不那么稳定。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型C、D及G由PXRD及示差扫描量热法(DSC)表征，如表1中所详述的：
表1
晶型  DSC  吸热 在2-θ°处的PXRD峰+/-0.2
C  127℃，161℃(亚稳定) 6.6，7.1，7.5，9.0，9.5，9.9，10.8，11.5，12.1，12.5，13.3，14.4，15.2，15.4，16.0，16.4，16.8，17.2，17.8，18.2，19.2，19.9，20.6，21.6，22.1，22.4，22.7，23.2，23.6，24.0，24.6，25.0，25.9，26.6，27.1，27.5，27.9，28.5，29.0，30.4，30.7，32.4，32.6，37.8
D  109℃，132℃，144℃，163℃ 7.2，7.6，9.6，11.1，12.6，13.5，14.4，15.1，15.4，15.7，16.1，17.8，18.3，19.2，19.8，20.7，21.0，21.4，21.9，22.4，22.8，23.4，23.8，24.6，24.7，26.0，27.2，27.5，28.3，28.6，28.9，30.3，31.0，31.7，32.5，32.8，33.5，34.0，34.3，36.2
G  130℃，156℃±5 7.2，10.0，13.4，14.1，14.6，15.3，16.1，17.3，18.3，19.6，20.1，21.6，22.8，23.1，23.9，24.8，24.9，25.7，26.0，26.4，
27.9，30.7
当本文使用表述“基本上纯”时表示至少95重量％的纯度。更优选地，“基本上纯”表示至少98重量％的纯度且最优选表示至少99重量％的纯度。
本发明另一方面提供可用作药物的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A或B型多晶型物。
本发明又一方面是提供N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A或B型多晶型物在制备用于治疗需使用EP4受体拮抗剂实施治疗的任何疾病且特别用于对疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的根治性、预防性或缓解性治疗的药物中的用途。
另一方面提供一种用于治疗需使用EP4受体拮抗剂实施治疗的任何疾病且特别用于对疼痛，炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的根治性、预防性或缓解性治疗的方法，该方法包括对有此治疗需要的包括人类在内的哺乳动物施予治疗有效量的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A或B型多晶型物。
本发明N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A型及B型多晶型物可用于疼痛的一般治疗。
生理疼痛是设计用于警示来自外界环境的潜在有害刺激的重要保护性机制。该系统是通过一套特殊初级感觉神经元运作且可由有害刺激通过外周转导机制激活(综述参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。已知这类感觉纤维是伤害感受器且其特征在于具有低传导速度的小直径轴突。伤害感受器可对有害刺激的强度、持续时间及性质进行编码并依靠其按地形组织的伸向脊髓的凸起对刺激位置进行编码。在伤害感受神经纤维上发现有伤害感受器，这类纤维主要有两种类型：A-δ纤维(有髓鞘)及C纤维(无髓鞘)。在背角中进行复杂加工后，伤害感受器输入形成的活动可直接或经由脑干转驿核传递至丘脑腹侧基底核且随后传递到皮层，在那里形成疼痛感觉。
一般可将疼痛分为急性或慢性。急性疼痛发生突然且持续短暂(通常为12周或更短)。其通常与具体诱因(诸如具体损伤)有关且通常剧烈而严重。该疼痛类型可在经历由外科手术、牙科手术、劳损或扭伤引起的具体损伤后出现。急性疼痛通常不会导致任何持续性心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续3个月以上并会导致明显的心理及情感问题。慢性疼痛的常见实例是神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛及慢性术后疼痛。
当身体组织因疾病或外伤出现实质性损伤时，伤害感受器激活特征发生改变且在外周损伤周围的局部区域及中枢伤害感受器中止处存在敏化。这类作用会加重疼痛感觉。在急性疼痛中，这类机制可用于引发保护性行为从而能够更好地实施修复过程。正常预期是一旦损伤痊愈敏感性即可恢复正常。然而，在诸多慢性疼痛状态中，超敏性远久于愈合过程且通常是因神经系统损伤所致。该损伤常会导致与适应不良及异常活动有关的感觉神经纤维异常(Woolf及Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
当患者症状中出现不适及异常敏感性特征时会出现临床疼痛。患者往往存在很大差异且可呈现各种疼痛症状。这类症状包括：1)自发疼痛，其可是钝痛、灼痛或刺痛；2)对有害刺激的放大疼痛反应(痛觉过敏)；及3)因通常无害刺激产生的疼痛(异常疼痛-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。虽然患有各种形式的急性与慢性疼痛的患者会具有类似症状，但根本机制会有所不同，从而需要不同的治疗策略。因此亦可根据不同的病理生理学特征将疼痛分为多种不同亚型，包括伤害感受性、炎性及神经性疼痛。
伤害感受性疼痛可由组织损伤或具有引起损伤的潜力的强烈刺激诱发。疼痛传入是由损伤部位伤害感受器进行刺激传导来激活并在其中止水平上激活脊髓中的神经元。随后将其沿脊髓束向上传递直至大脑，在那里感觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。激活伤害感受器可激活两类传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维传送迅速且负责剧痛及刺痛感觉，而无髓鞘的C纤维似慢速传送且输送钝痛或酸痛。中度至重度急性伤害感受性疼痛是源自中枢神经系统创伤、劳损/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、术后疼痛(任何类型外科手术后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背痛的疼痛的主要特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，诸如肿瘤相关疼痛(例如骨痛、头痛，面部疼痛或内脏痛)或与癌症治疗有关的疼痛(例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或放射后综合征)。对化疗、免疫疗法、激素疗法或放疗产生反应时亦会出现癌症疼痛。背痛可由椎间盘突出或破裂或腰椎面关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带的异常引起。背痛可自然消退，但在其中背痛持续12周以上的某些患者中，背痛会成为使人变得特别虚弱的慢性病症。
目前将神经性疼痛定义为由神经系统的原发病变或功能障碍所引发或造成的疼痛。神经损伤可由创伤及疾病引起，因此术语‘神经性疼痛’涵盖具有不同病因的多种疾病。这些包括但不限于周围神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三又神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛，腕管综合征、中枢中风后疼痛及与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退，尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏相关的疼痛。神经性疼痛是病理性的，因其不具有保护性作用。其在原始病因消失后很久亦常存在，常会持续数年，从而显著降低患者的生活质量(Woolf及Mallnion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难于治疗，因为即使在患有相同疾病的患者中其亦经常不同(Woolf及Decosterd，1999，PainSupp.，6，S141-S147；Woolf及Mannion，1999，lancet，353，1959-1964)。其包括自发疼痛(可持续不断)及发作性或异常诱发的疼痛，诸如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常疼痛(对通常无害刺激的敏感性增加)。
炎性过程是一系列响应于组织损伤或外源物质存在而激活的复杂的生化及细胞事件，其可导致肿胀及疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。在发达国家类风湿性疾病是最常见的慢性炎性病症之一且类风湿性关节炎是造成残疾的常见病因。尚不知晓类风湿性关节炎的确切病因，但当前假说提出：遗传及微生物因素二者可能起到重要作用(Grennan及Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。曾估计差不多有1,600万美国人患有有症状的骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，其中大部分人年龄在60岁以上，且预计这会随着人口年龄的增加而提高至4,000万，使其成为重要公共健康问题(Houge及Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。因伴随疼痛大部分患有骨关节炎的患者会寻求医治。关节炎对社会心理及身体功能造成了重大影响，且已知其是后半生残疾的主要原因。强直性脊椎炎亦是一种可引起脊柱及骶髂关节关节炎的风湿性疾病。其包括伴随一生之间断性发作的背痛到侵袭脊柱、周围关节及其他身体器官的严重慢性疾病。
另一类炎性疼痛是内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏痛是与包括腹腔器官在内的内脏有关的疼痛。这类器官包括性器官、脾及消化系统的一部分，可将与内脏有关的疼痛分为消化道内脏痛及非消化道内脏痛。常遇到的可引起疼痛的胃肠(GI)病症包括功能性肠病(FBD)及炎性肠病(IBD)。这类GI病症包括目前仅能适当控制的诸多疾病状态，就FBD而言包括胃食管返流疾病、消化不良、肠易激综合征(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)，且就IBD而言包括克隆氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎，这类皆会经常性地引起内脏痛。其他内脏痛类型包括与痛经、膀胱炎及胰腺炎相关的疼痛及骨盆痛。
应注意，某些疼痛类型具有多重病因，因此可将其归到一种以上的范围，举例而言，背痛及癌症疼痛既具有伤害感受性组份亦具有神经性组份。
其他类型的疼痛包括：
·由肌肉-骨骼病症引起的疼痛，包括肌肉痛、纤维肌痛症、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、肌营养不良、糖原分解、多发性肌炎及脓性肌炎；
·心脏及血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬皮病及骨骼肌局部缺血引起的疼痛；
·头痛，诸如偏头痛(包括有先兆的偏头痛及无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合型头痛及与血管病症相关的头痛；及
·口面部疼痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征及颞下颌肌筋膜疼痛。
本发明N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的多晶型物亦可用于治疗选自下列的疾病或病症：疼痛、发热或与风湿热有关的炎症、流感或其他病毒感染、感冒、下背部及颈部疼痛、骨骼痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤及劳损、肌炎、神经痛、纤维肌痛症、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、退行性关节疾病(骨关节炎)、痛风及强直性脊椎炎、黏液囊炎、烧伤包括辐照及化学腐蚀损伤，晒伤、经历外科手术及牙科手术或骨折后的疼痛、免疫及自身免疫疾病(诸如系统性红斑狼疮)；AIDS(获得性免疫缺陷综合征)；肠胃癌(诸如结肠癌)；细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病、肿瘤血管生成；与痛经，早产、过敏性鼻炎、异位性皮炎、哮喘或嗜酸性粒细胞相关病症有关的由类前列腺素诱发的平滑肌收缩；高免疫球蛋白血症、Castleman氏病、骨髓瘤；阿兹海默氏病、睡眠障碍、内分泌紊乱；青光眼；骨质丢失；骨质疏松症；骨形成加速；佩吉特氏病；消化性溃疡的细胞保护作用、胃炎、局部性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其他胃肠损伤；胃肠道出血及经历化疗的患者；选自低凝血酶原血症、血友病及其他出血问题的凝血功能障碍；肾脏疾病；血栓形成；阻塞性血管疾病；手术前；以及抗血液凝固。
本发明N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的多晶型物亦可用于治疗涉及IL-6的疾病，选自酒精性肝硬化、淀粉样变性、动脉粥样硬化、心脏病(诸如心绞痛、心肌梗塞、心肌病及心肌炎)、硬化症(诸如多发性硬化症)及器官移植反应。
用于制备N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的合成途径描述于WO-A-02/32900及下面实施例部分中。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物可通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺溶于乙酸乙酯的溶液中结晶制备。
或者，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物可通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺溶于丙酮的溶液中结晶制备。
或者，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物可通过自B型多晶型物溶于乙腈与乙酸乙酯的混合物中的溶液中结晶制备。
或者，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物可通过使用A型多晶型物晶种自B型多晶型物溶于二氯甲烷与丙酮的混合物的溶液中结晶制备。
或者，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物可通过自B型多晶型物溶于乙醇的溶液中结晶制备。
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物可通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺溶于二氯甲烷及丙酮的溶液中结晶制备。
或者，N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物可通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺溶于二氯甲烷的溶液中结晶制备(用丙酮置换部分二氯甲烷)。
本发明N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的多晶型物可单独施予或可与一或多种其他药物(或作为其任何组合)联合施予。一般而言，其可作为与一或多种可药用赋形剂联合的制剂施予。本文所用术语“赋形剂”是描述任何除本发明化合物以外的成份。对赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下因素：给药的具体方式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响及剂型的性质。
因此，本发明又一方面提供一种药物组合物，该组合物包含N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的A或B型多晶型物以及一或多种适宜赋形剂。该组合物适用于治疗疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
为避免产生疑问，本文中提及“治疗”包括对根治性治疗、缓解性治疗及预防性治疗的提及。
对于非人类动物的施予，本文所用术语“药物/医药”可由“兽医”替代。
适于递送本发明多晶型物的药物组合物及其制备方法易于为本领域技术人员所了解。这类组合物及其制备方法可在例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。
口服施予
本发明多晶型物可经口施予。经口施予可包括吞咽(使得该化合物进入胃肠道)和/或口含、舌或舌下施予(藉此，该化合物可直接自口腔进入血流)。
适于口服施予的制剂包括固体、半固体及液体系统，诸如片剂；包含多颗粒或纳米颗粒、液体或粉剂的软质或硬质胶囊；锭剂(包括液体填充者)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；ovules；喷雾剂；及口含/黏膜黏着贴片。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这类制剂可作为软质或硬质胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)内的填充物使用并通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇，丙二醇、甲基纤维素、或适宜油)及一或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂亦可通过例如装在药袋中的固体的重配而制备。
本发明多晶型物亦可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如那些阐述于Liang及Chen所著的Expert Opinion in TherapeuticPatents(11(6)，981-986(2001))中者。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除该药物外，片剂中通常包含崩解剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉及藻酸钠。一般而言，崩解剂会占剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
黏合剂通常用来将黏着特性赋予片剂制剂。适宜黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及诸如此类)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂亦可视情况包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80，及助流剂，例如二氧化硅及滑石粉。当含有时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量至1重量％。
片剂通常亦包含润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠、及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选地占0.5重量％至3重量％。
其他可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及遮味剂。
例示性片剂包含至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的黏合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过辊子压制来形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分在制片前可经湿-、干-、或熔融-粒化、熔融凝结、或挤出。最终制剂可包含一或多层，并可经包衣或不经包衣；其甚至可装入胶囊中。
片剂制剂阐述于H.Lieberman及L.Lachman的PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，第1卷(MarCel Dekker，New York，1980)中。
供人类或兽医使用的口服消耗性膜剂通常是柔软的水溶性或水可润胀的薄膜剂型，其可迅速溶解或具黏膜黏附性，且通常包含本发明多晶型物、成膜聚合物、黏合剂、溶剂、润湿剂，增塑剂，稳定剂或乳化剂、黏度改良剂及溶剂。该制剂的某些组份可执行一种以上的功能。
本发明多晶型物可具水溶性或不具水溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％、更典型占20重量％至50重量％。溶解性较低的化合物可在组合物中占有更高比例，通常在溶质中占高达88重量％。另外，本发明多晶型物可为多颗粒珠(multiparticulate bead)形式。
该成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，且其通常以介于0.01至99重量％之间、更典型介于30至80重量％之间的含量存在。
其他可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂及增味剂、防腐剂、催涎剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂及遮味剂。
依照本发明的膜剂通常是通过对涂覆至可剥离背衬底支持物或纸上的水性薄膜实施蒸发干燥制备。这可在干燥烘箱或管道(通常为组合涂覆干燥器)中实施，或通过冻干或真空处理实施。
可将经口施予的固体制剂调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
用于本发明目的的适宜改良方式释放制剂阐述于美国专利第6,106,864号中。其他适宜释放技术诸如高能分散及渗透性包衣颗粒的详细资料可参见Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line25(2)，1-14，(2001)。使用口香糖达成受控释放阐述于WO 00/35298中。
胃肠外施予
本发明多晶型物亦可直接施予至血流、肌肉或内部器官中。适合胃肠外施予的方式包括静脉内、动脉内，腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内，肌内、滑囊腔内及皮下施予。适于胃肠外施子的装置包括针式(包括微型针)注射器、无针式注射器及输注技术。
胃肠外制剂通常是水性溶液，其可包含赋形剂例如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选至3至9的pH值)，但对于某些应用，其可能更适宜调配为无菌非水性溶液或调配为干燥形式以同适宜媒剂(例如无菌无热原的水)结合使用。
胃肠外制剂在无菌条件下的制备(例如通过冷冻干燥法)可容易地使用本领域技术人员所熟知的标准药学技术完成。
可将胃肠外施予的制剂调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。因此，可将本发明多晶型物调配成悬浮液或固体、半固体、或触变液体，用于以植入的储积物形式施予来提供活性化合物的改良释放。这类制剂的实例包括经药物涂布的支架及包含载有药物的聚(d1-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。
局部施予
本发明多晶型物亦可经局部、皮(内)或经皮施予皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒布粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型载体包括乙醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。亦可纳入增渗剂-参见例如J Pharm Sci(88(10)，955-958，Finnin及Morgan著(1999年10月)。
其他局部施予方式包括通过电穿孔、离子电渗法、声透法、超声促渗法及微型针或无针(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)注射方式递送。局部施予亦可使用贴片(诸如经皮离子电渗贴片)来达成。
可将局部施予的制剂调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放的制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
本发明多晶型物亦可经鼻内施予或通过吸入施予，这类施予所用典型形式为：来自干粉吸入器的干粉剂(单独地、以混合物(例如，与乳糖的干燥掺合物)形式或以混合的组份粒子(例如，与磷脂如磷脂酰胆碱混合形式))、以来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(较佳是使用电流体动力的雾化器生成细雾)或喷雾器的气溶胶喷雾剂形式(其中使用或不使用适宜推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或以滴鼻液形式。对于鼻内使用，粉剂可包含生物黏附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。
这类加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明多晶型物的包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、增溶或延长释放活性物质的适宜替换剂、作为溶剂的推进剂及视情况选用的表面活性剂(诸如三油酸失水山梨醇酯、油酸或寡聚乳酸)的溶液或悬浮液。
用于干粉或悬浮液制剂中前，将药物产品微粉化成适宜通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任何适当粉末化方法达成，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、可形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
可将用于吸入器或吹药器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡药及药筒调配成包含本发明化合物、适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能改良剂(例如1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或呈单水合物的形式，以后者为佳。其他适宜赋形剂包括葡聚糖，葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电流体动力学以生成细雾的喷雾器中的溶液制剂每次喷射可包含1微克至20毫克的本发明化合物，并且喷射体积可在1微升至100微升间变化。典型制剂可包含本发明多晶型物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于替代丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将适宜矫味剂(例如薄荷脑及左薄荷脑)、或增甜剂(例如糖精或糖精钠)添加至那些欲以吸入/鼻内方式施予的本发明制剂中。
可使用例如PGLA将以吸入/鼻内方式施予的制剂调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放，持续释放、脉冲释放，受控释放、靶向释放及程序性释放。
当使用干粉吸入剂及气溶胶时，剂量单位藉助可递送计量数量的阀来确定。本发明的单位通常是设定至施予含1微克至20毫克式I化合物的计量剂量或“喷雾”。全天剂量通常介于1微克至100毫克之间，可以单次剂量施予或更经常地作为分次剂量于一天内施予。
直肠/阴道内施予
本发明多晶型物可经直肠或阴道(例如以栓剂、阴道栓、或灌肠剂的形式)施予。可可脂是常规栓剂基质，但适当时可使用多种替代物。
可将经直肠或阴道施予的制剂经调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
经眼/经耳施予
本发明多晶型物亦可直接施予眼或耳，通常以存于等渗且pH经调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴剂形式施予。其他适于经眼或耳施予的制剂包括软膏、凝胶、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵，胶原)及不可生物降解(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、晶状体及微粒或泡状系统(例如niosome或脂质体)。聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如琼脂糖胶))可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起掺入。这类制剂亦可通过离子电渗法递送。
可将经眼或耳施予的制剂调配成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序性释放。
其他技术
本发明多晶型物可与可溶性大分子实体(例如环糊精及其适宜衍生物或包含聚乙二醇的聚合物)联合使用，以改善其在以任何上述施予方式使用时的溶解度、溶解速率、遮味情况、生物利用度和/或稳定性。
发现药物-环糊精复合物(举例而言)可广泛用于大多数剂型及施予途径。包合复合物及非包合复合物皆可使用。作为与药物直接复合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂、或增溶剂。最经常用于这些目的的者是α、β及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请No.WO91/11172、WO94/02518及WO98/55148。
含多个部分的套盒
由于理想情况是施予活性化合物的组合，举例而言，出于治疗特定疾病或病症的目的，本发明涵盖：两或多种药物组合物(其中至少一种包含本发明多晶型物)可方便地组合成适合于同时施予所述组合物的套盒形式。
因此，本发明的套盒包含两种或多种分开的药物组合物(其中至少一种包含本发明多晶型物)及用于分别保存所述组合物的装置(例如容器、分开式瓶子、或分开式箔片包装)。此套盒的实例是用于包装片剂、胶囊及诸如此类的熟悉的泡罩包装。
本发明套盒尤其适用于施予不同剂型(例如；经口及胃肠外)、适用于以不同剂量间隔施予单独的组合物、或适用于相互滴定分析单独的组合物。为有助于依从性，该套盒通常包含用药说明，并可能提供有所谓的记忆辅助物件。
剂量
对于施予人类患者，本发明多晶型物的总日剂量通常介于0.1毫克至3000毫克范围内，当然需视施予方式而定。举例而言，口服施予可能会需要1毫克至3000毫克的总日剂量，而静脉内剂量可能仅需要0.1毫克至300毫克。总日剂量可以单个剂量或分开剂量施予，且可在医师同意后超出本文所给定的典型范围。总日剂量优选介于0.1毫克至500毫克范围内。
这类剂量是基于具有约60公斤至70公斤重量的平均人类受试者。医师能够易于确定用于体重超出此范围的受试者(诸如婴儿及老年人)的剂量。为避免产生疑问，本文中提及“治疗”包括对根治性治疗、缓解性治疗及预防性治疗的提及。
本发明多晶型物，亦可视情况与另一有药理活性的化合物或与二或多种其他具有药理活性的化合物联合使用，特别是用于治疗疼痛。举例而言，如上定义的本发明多晶型物可与一或多种选自下列的药剂同时、依序或分开施予：
·类鸦片镇痛药，例如吗啡(morphine)、海洛固(heroin)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟二氢吗啡酮(Oxymorphone)、左旋吗泛(levorphanol)、烯丙左吗喃(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、普帕西芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳酸磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；
·巴比妥酸类镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苛比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartita)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞麦妥(theamylal)或戊硫巴比妥(thiopental)；
·具有镇静作用的苯并二氮卓类，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯氮卓(colorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
·具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(phrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯拉敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；
·镇静剂，诸如格鲁米特(glutethimide)、美普巴迈(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或二氯醛比林(dichloralphenazone)；
·骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎珠(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海拉明(orphrenadine)；
·NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美满町(memantine)、吡咯并喹啉硅宁(pyrroloquinolinequinine)、顺-4-(膦酰基甲基)-2-六氢吡啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(R)，吗啡与右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、纳拉美肯(neramexane)或普增福特(perzinfotel)，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、崔索普地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-六氢吡啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
·α-肾上腺素能药剂，例如多沙唑嗪(dOXa20sin)、坦索罗辛(tamsulosin)，可乐定(clonidine)、胍法辛(guanhcine)、碟美塔托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
·三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪唑(imipramine)、阿密替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
·抗惊厥药，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托比雷美(topiratmate)或丙戊酸盐(vakoriate)；
·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基六氢吡啶(2S，3S)；
·毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌凡林(propiverine)、氯化托螺吡咯(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索利纳新(solifenacin)、替米维林(temiverine)及异丙托铵(ipratropium)；
·COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)或鲁米考昔(lumiracoxib)；
·煤焦油镇痛药，特别是对乙酰氨基酚(paracetamol)；
·精神抑制药，诸如达哌啶醇(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟派啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥兰扎平(olanzapine)、维思通(ruisperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊洛培酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、比非普诺(bifeprunox)、安瑟纳平(asenapine)、鲁拉希酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、巴拉皮利酮(balaperidone)、帕林朵(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦里纳坦(meclinertant)、Miraxion
Figure 2006800079642_0
或沙立佐坦(sarizotan)；
·香草精类受体激动剂(例如树胶脂毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；
·(-肾上腺素能药剂，诸如普萘洛尔(propranolol)；
·局部麻醉剂，诸如美西律(mexi letine)；
·皮质类固醇类，诸如地塞米松(dexamethasone)；
·5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，诸如依立曲普坦(eletriptaB)、舒马普坦(sumatriptail)，那扭曲坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)；
·5-HT2A受体拮抗剂，诸如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-六氢吡啶甲醇(MDL-100907)；
·胆碱能(烟碱性)镇痛药，诸如艾玻尼克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR.2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
·曲马多(Tramadol
Figure 2006800079642_1
)；
·PDEV抑制剂，诸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-六氢吡嗪基-磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮-(昔多芬(sildenanl))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4，b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或犀利士(tadalafil))，2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-六氢吡嗪-1-基-1-磺酰-基)-苯基)-5-甲基-7-丙-基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-酮，5-(5-乙酰基，2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1--异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基六氢吡嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基.2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
·α-2-δ配体，诸如加巴喷丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁，(1(，3(，5( )(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3，(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-(1，2，4]
Figure 2006800079642_2
二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戌基)，乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
·大麻素；
·代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
·5-羟色胺重摄取抑制剂，诸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林(demethylsertraline)、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀的去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(citalopram)、d，1-氟苯丙胺(d，1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰二苯噻庚英(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、萘法唑酮(nefazodone)、西克拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；
·去甲肾上腺素(norepinephrine)重摄取抑制剂，诸如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非咪拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新(nomifensine)及维路沙嗪(viloxazine)(Vivalan(R))，尤其是选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀；
·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(诸如万拉法新(venlafaxine)、万拉法新代谢物O-去甲基万拉法新、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)及米帕明(imipramine)；
·诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，诸如S-[2-[1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒，或胍基乙基二硫醚；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)；
·白三烯B4拮抗剂；诸如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
·5-脂氧化酶抑制剂，诸如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-醌(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1，4-苯醌(CV-6504)；
·钠通道阻断剂，诸如利多卡因(lidocaine)；
·5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron)；
及其可药用盐及溶剂合物。
本发明延伸至包含N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A或B型多晶型物与一或多种治疗剂(诸如上文所列那些)的组合，在对疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的根治性、预防性或缓解性治疗中同时、分开或依序使用。
因此，本发明提供：
I.基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型及B型多晶型物；
II.用于制备基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型及B型多晶型物的方法；
III.包含基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A或B型多晶型物及一或多种可药用赋形剂的药物组合物；
IV.可用作药物的基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型及B型多晶型物；
V.基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A或B型多晶型在制备用于治疗疼痛，炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途；
VI.用于治疗疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括将有效量的基本上纯的结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A或B型多晶型物、或其可药用组合物施予有此治疗需要的包括人类在内的动物。
实施例
下列实例仅供参考用。
实施例1
2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤1.4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮
将硝基乙酸乙酯(80.0克，601毫摩尔)于氢氧化铵(25％NH3水溶液，400毫升)中的混合物在室温下搅拌3天，且随后通过风干浓缩溶液。将剩余物溶于水(450毫升)中。在该溶液中添加2，4-戊二酮(73.1克，730毫摩尔)、吡啶(16.2毫升，200毫摩尔)及乙酸(11.4毫升，200毫摩尔)，并将该混合物额外搅拌7天。通过过滤收集所得沉淀物并在减压下干燥以得到35.0克(35％)黄色固体状标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，br.s)，6.06(1H，s)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s).
步骤2.2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶
将4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(步骤1，10.0克，29.7毫摩尔)于三氯氧化磷(35毫升，187.3毫摩尔)中的混合物在95℃下搅拌3小时，然后冷却至45℃。于45℃通过在减压下蒸馏去除过量三氯氧化磷。将剩余物冷却至室温，并用二氯甲烷(75毫升)稀释。将所得溶液冷却至0℃，并在该溶液中逐滴添加2N盐酸(50毫升)。分离有机层，并用2N盐酸(4×25毫升)，2N NaOH水溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相并在减压下浓缩以得到10.0克(90％)白色固体状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，s)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3.2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
将2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(步骤2，1.3克，7.0毫摩尔)与4-氨基苯基乙基醇(1.4克，10.2毫摩尔)的混合物置于密封管中并在150℃下加热3小时。将反应混合物冷却并通过于硅胶上实施快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱来纯化以得到1.6克(80％)橙色固体状标题化合物：            1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54(3H，s)，2.42(3H，s).
步骤4.2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
在2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3，1.6克，5.6毫摩尔)于乙酸乙酯(15毫升)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(160毫克)。将该混合液在室温下于氢气氛中搅拌6小时。
通过过滤去除钯催化剂并用乙醇(100毫升)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到1.3克(92％)浅黄色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(3H，s)，2.19(3H，s).
步骤5.丙酸2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙基酯
在0℃下向2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，1.3克，5.1毫摩尔)于甲苯(30毫升)中的搅拌悬浮液中逐滴添加丙酰氯(990毫克，10.7毫摩尔)，并将反应混合物在回流温度下加热2小时。冷却后，将该混合物倒入水(50毫升)中并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。用2N NaOH水溶液(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。去除溶剂得到1.8克(quant.)褐色固体状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6.2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇
向丙酸2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基酯(步骤5，1.75克，5.1毫摩尔)于甲醇/THF(v/v，1∶1，28毫升)中的溶液中添加4N LiOH水溶液(4.6毫升，18.4毫摩尔)并在室温下搅拌所得混合物。3小时后，浓缩该混合物。
将剩余物溶于水(30毫升)中并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。用盐水(50毫升)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。通过于硅胶上实施快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱自2∶1至0∶1)来纯化以得到1.3克(86％)浅褐色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.75(2H，m)，3.47(1H.br.s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7.3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6，2.2克，7.4毫摩尔)溶于甲苯(40毫升)的溶液中添加亚硫酰氯(2.0毫升，23.6毫摩尔)，并在80℃下将所得混合物搅拌3小时。在减压下去除挥发组份，并通过于硅胶上实施快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱自2∶1至1∶1)来纯化剩余物以得到2.1克(90％)白色固体状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8.    2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物
向3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7，2.8克，9.0毫摩尔)及KI(1.5克，9.0毫摩尔)溶于DMF(50毫升)的搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.2克，18.0毫摩尔)，且随后将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100毫升)中，并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。用水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)。去除溶剂后，通过于硅胶上实施快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱来纯化粗制产物以得到2.35克(85％)白色固体状标题化合物：
                                         1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H， d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤9.2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺
向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8，2.35克，7.3毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)的溶液中添加10％Pd-C(200毫克)。将所得混合物在氢气氛中搅拌4小时。然后通过硅藻土(Celite)垫过滤混合物并将滤液浓缩。通过于硅胶上实施快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100∶5∶1)洗脱来纯化剩余物以得到2.01克(94％)白色固体状标题化合物：
                                       1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88-2.78(4H，m)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10.2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S2006800079642D00281
向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤9，1.2克，4.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)的溶液中添加对甲苯磺酰基异氰酸酯(805毫克，4.0毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂后，通过于硅胶上实施快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱来纯化剩余物以得到1.10克(56％)白色固体状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.12(1H，br.s)，3.55-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74-2.64(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
以下实例阐释用于制备N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的先前已知方法，如WO-A-02/32900中所述。
实施例2
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
步骤1.2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
根据实施例1步骤3中所述程序由4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(Tanaka，A.等人，J.Med.Chem.，1999，41，4408)及4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.74(1H，br.s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，3.95-3.89(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.36(3H，s).
步骤2.2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
根据实施例1步骤4所阐述的程序由2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(1H，s)，5.82(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3.丙酸2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基酯
将2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2，2.4克，9.3毫摩尔)、丙酸酐(13毫升，101亳摩尔)与丙酸(13毫升，174毫摩尔)的混合物在120℃下搅拌16小时。冷却后，用2N NaOH水溶液(150毫升)稀释该混合物并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。用盐水(50毫升)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过于硅胶上实施快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇洗脱(梯度洗脱自20∶1至10∶1)来纯化得到2.3克(69％)褐色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤4.2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇
根据实施例1步骤6所阐述的程序由丙酸2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.73(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5.1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
根据实施例1步骤7所阐述的程序由2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯)。
步骤6.  1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
根据实施例1步骤8所阐述的程序由1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7.2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺
根据实施例1步骤9所阐述的程序由1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.88(3H，s)，2.56(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤8.2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
根据实施例1步骤10所阐述的程序由2-[4-(2-乙基-4，6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
mp143℃；MS(ESI)m/z 492.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，3.58-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.38(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物(或命名为：2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
步骤1：粗制非晶型产物
将20公升配备有机械搅拌器、温度计及2个300毫升滴液漏斗的4颈圆底烧瓶浸入水浴(水浴温度：18℃)中。自其中一个滴液漏斗将270.4毫升对甲苯磺酰基异氰酸酯逐滴缓慢添加至烧瓶中508克2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺与480毫升三乙胺溶于3.5公升CH2Cl2的溶液，添加持续1.0小时的时间并将其间内部温度保持在28℃以下。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后逐滴添加6.0公升的1.0M柠檬酸水溶液，此添加持续30分钟的时间并将其间内部温度保持在22℃以下。将所得混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，然后逐滴添加1.70公升的2.0N NaOH水溶液。添加完成后，确认溶液的pH值在5至5.5。然后分离各层，用1.0公升CH2Cl2重新萃取水层并合并有机层。用3.0公升的0.3M柠檬酸水溶液及1.2公升的2.0N NaOH水溶液的混合物洗涤有机层。分离各层后，用1.0公升CH2Cl2重新萃取水层并合并有机层。在所得有机层中加入300克Na2SO4与15.0克活性炭，并将混合物在室温下温和搅拌12小时。通过硅藻土垫(1公斤)过滤混合物后，将滤液与在此实验前进行的70克规模的试验反应的滤液合并。将合并的滤液浓缩以得到1.03公斤的浅黄色非晶型固体状的粗制产物。
步骤2：向A型多晶型物的转化及A型多晶型物的纯化
将配备有机械搅拌器、温度计及回流冷凝器的10公升圆底4颈烧瓶浸入水浴中。在烧瓶中，将5.15公升热(40℃)丙酮添加至粗制N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(步骤1，1.03公斤)中。将该混合物在氮气氛中于50℃搅拌7小时，然后在16小时时间内将其缓慢冷却至室温。添加515毫升丙酮并将混合物在氮气氛中于室温搅拌7小时。通过滤纸过滤晶体，用515毫升丙酮洗涤并通过流动氮气干燥15小时以得到标题化合物的晶体(859克，1.75摩尔)，通过以下程序对其实施进一步纯化。
将10公升配备有机械搅拌器、温度计及回流冷凝器的不锈钢3颈反应器浸入水浴中。在烧瓶中，将859克上述化合物于1.72公升丙酮中的混合物(悬浮液)在50℃下搅拌8小时，然后在14小时时间内将其冷却至室温。将反应混合物在50℃下搅拌8小时，然后在14小时时间内将其冷却至室温。取出等份试样并通过抽气收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体纯度。将混合物在氮气氛中于室温搅拌8小时。使用滤纸过滤出晶体，用172毫升丙酮洗涤，通过流动氮气干燥15小时并在减压下于40℃干燥20小时(837克，1.70摩尔)。通过以下程序进一步纯化产物。
将配备有机械搅拌器、温度计及回流冷凝器的12公升圆底4颈烧瓶浸入水浴中。在烧瓶中，向上述晶体(836克)中添加3.34公升丙酮。将混合物在氮气氛中于50℃搅拌4小时，然后在15小时时间内将其缓慢冷却至室温。取出等份试样并通过抽气收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。将反应混合物在50℃下搅拌9小时，然后在15小时时间内将其冷却至室温。取出等份试样并通过抽气收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。将反应混合物在50℃下搅拌8小时，且随后在64小时时间内将其冷却至室温。取出等份试样并通过抽气收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。将反应混合物在50℃下搅拌9小时，且随后在14小时时间内冷却至室温。取出等份试样并通过抽气收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。将混合物在氮气氛中于室温搅拌6小时。通过滤纸过滤晶体，用1.67公升丙酮洗涤，通过流动氮气干燥22小时，并在减压下于40℃干燥17小时以得到标题化合物，A型多晶型物(771克，1.57摩尔)。
或者，A型多晶型物可根据以下程序制备：
实施例4
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物
(或命名为2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
向洁净且干燥的12公升3颈圆底烧瓶中装入2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(422克，1.43摩尔)及CH2Cl2(3.37公升)。将溶于CH2Cl2(851毫升)的甲苯磺酰基异氰酸酯(217毫升，1.43摩尔)添加至反应物中，温度保持在21℃以下并搅拌至少90分钟。通过HPLC确认反应完全并添加活性炭(DARCO KB-B，4.2克)。通过0.5微米过滤器将所得浆液过滤至洁净的(speck free)5公升3颈圆底烧瓶中并用CH2Cl2(421毫升)洗涤过滤器。在常压下将反应物浓缩成最小的可搅拌体积并用洁净丙酮持续置换直至达到58℃至62℃的内部温度且终体积是约1.3公升。将反应物冷却至至少30℃并添加N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物的晶种。使反应物在20℃至25℃之间粒化至少10小时。使反应物冷却至0℃至5℃并粒化至少2小时后，于洁净过滤器上过滤反应物。将固体用冷却至0℃至5℃的洁净丙酮(1.68公升)洗涤两次。将湿饼返回至洁净的12公升3颈圆底烧瓶中并添加洁净乙酸乙酯(4.4公升)。将浆液加热至至少75℃并保持至少2小时。将反应物冷却至至少30℃并于洁净的过滤器上过滤固体。用洁净乙酸乙酯(1.6公升)洗涤固体。将湿饼返回入相同的洁净12公升3颈圆底烧瓶中并添加洁净乙酸乙酯(4.4公升)。将浆液加热至至少75℃并保持至少2小时。将反应物冷却至至少30℃并在洁净过滤器上过滤固体。用洁净乙酸乙酯(1.6公升)洗涤固体。产物在45℃至50℃下干燥至少24小时以得到289克标题产物，A型多晶型物(41.4％的产率，98.68％的纯度(HPLC))。
由上述方法形成的粒度是无需进行研磨的粒度。通过简单手筛方法去除任何块状物。产物(289克)通过具有0.0278英寸筛孔的洁净#25手动筛过筛，得到277克材料。
或者，可根据以下程序通过B型多晶型物的转化制备A型多晶型物：
实施例5
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物
将乙腈(79.50公升，62.01公斤，1510摩尔)添加至N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物(5.300公斤，10.78摩尔)中，其间将温度保持在20至30℃。将混合物加热至温度为75至85℃，得到澄清溶液，随后在10至50分钟的时间内从80℃冷却至温度为35至45℃。将材料浓缩直至达到最小的可搅拌体积为止。添加乙酸乙酯(79.50公升，70.75公斤，803.1摩尔)，其间将温度保持在20至30℃，随后将材料浓缩并收集浓缩物(约79.50公升)。添加乙酸乙酯(79.50公升，70.75公斤，803.1摩尔)，其间将温度保持在20至30℃，随后将材料浓缩并收集浓缩物(约79.50公升)。将材料自80℃冷却至温度为15至35℃，过滤、用乙酸乙酯漂洗并干燥。分离N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物并在35至45℃干燥12至132小时以得到4.929公斤(93.00％)。
实施例6
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物
将约30体积的乙醇添加至1克N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物中。在环境温度下材料溶解以形成溶液。通过旋转蒸发蒸馏掉大约一半溶剂直至烧瓶侧壁上开始形成油为止。用A型多晶型物晶体接种溶液并在环境温度下搅拌过夜。第二天，在冰水浴中冷却溶液并真空过滤。产率为约63％。
实施例7
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物
在100公升经钝化的玻璃内衬反应器中填装入2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(4.24公斤)，随后添加CH2Cl2(34公升)以得到稍有混浊的溶液。为去除痕量的相应盐酸盐，通过在线过滤器过滤溶液并用CH2Cl2(4公升)漂洗反应器/过滤器。将甲苯磺酰基异氰酸酯(2.78公斤)转移至滴液漏斗中并用CH2Cl2(2公升)漂洗管线。将异氰酸酯溶液在30分钟内添加至起始材料溶液中，其间将温度保持在17至22℃之间。添加一半溶液后，形成一浓稠悬浮液。添加结束时再次得到澄清黄色溶液。用CH2Cl2(1公升)漂洗滴液漏斗。取出等份试样且其显示除含有0.44％a/a(HPLC)起始材料外有97.41％a/a(HPLC)的产物。将产物溶液转移至桶内并用经在线过滤的溶剂清洗反应器。颗粒测定表明反应器无颗粒。将产物溶液在线过滤并转移至反应器中。在55℃夹套温度及450至400毫巴下蒸馏出CH2Cl2同时添加经在线过滤的丙酮(46公升)。蒸馏59公升溶剂后，缓慢添加第二部分丙酮(47公升)。在IT＝25℃下蒸馏94公升后，产物开始沉淀。总共蒸馏出121公升溶剂后，用N2打破真空并取出一整份试样。NMR显示约0.24摩尔％残余CH2Cl2(相对于丙酮)。将悬浮液在20℃搅拌13小时，然后将其冷却至0℃并在此温度下搅拌2小时。过滤混合物并用冰冷丙酮(2×10.5公升)将滤饼洗涤2次。将产物在70℃水浴温度及11毫巴下干燥约100小时。
或者，B及A型多晶型物可根据以下程序制备：
实施例8
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物及向A型多晶型物的转化。
步骤1：4-(2，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐
在洁净且干燥的经氮气吹扫的1公升圆底烧瓶中填装入溴化四-N-丁基铵(1.24克，3.85毫摩尔)及2-甲基四氢呋喃(350毫升)。然后添加呈熔融状态的4-(2-氨基乙基)苯胺(35.0克，257毫摩尔)。此后添加氢氧化钠(51.4克，1280毫摩尔)溶于水(350毫升)的溶液，其间将温度保持在30℃以下。然后将反应物冷却至-5℃至5℃之间。在-5℃至5℃之间保持至少30分钟后，添加氯甲酸苄基酯(43.8克，257毫摩尔)，其间将温度保持在-5℃至5℃之间。将反应物加热至0℃至10℃之间并保持至少30分钟直至经HPLC确认反应完全为止。将反应物升温至20℃至30℃之间后，使反应物静置至少60分钟且随后分离各相。在有机层中添加溶于水(350毫升)的柠檬酸(54.0克，257毫摩尔)。在20℃至30℃之间搅拌至少60分钟后，使各相静置至少2小时。分离各相并留出4-氨基苯乙基氨基甲酸苄基酯有机溶液。在刚刚腾空的烧瓶中添加4-氯-2，6-二甲基-3-硝基-吡啶(40.0克，214毫摩尔)，随后添加含有4-氨基苯乙基氨基甲酸苄基酯及2-丙醇(350毫升)的有机层。将反应物加热至70℃至80℃之间，保持至少2小时，直至藉由HPLC确认反应完全为止。在常压下用2-甲基四氢呋喃置换出2-丙醇以使终体积为约350毫升。然后将反应物冷却至15℃至25℃之间并取出样品用于KF及GC Headspace。将反应物在15℃至25℃之间保持至少6小时并将反应物过滤且用2-甲基四氢呋喃(105毫升)洗涤，用氮气吹扫滤饼至少2小时，并在40℃至50℃及真空下通过氮气流干燥至少24小时后，分离到了76.7克(168毫摩尔)4-(2，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐，产率78.4％。
步骤2：4-(3-氨基-2，6-二甲基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐
在洁净经氮气吹扫的1公升氢化反应器中填装5％Pt/C(625毫克)、4-(2，6-二甲基-3-硝基吡啶-1-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(25.0克，54.7毫摩尔)及甲醇(550毫升)。将反应物搅拌至少15分钟且随后依序用氮气和氢气吹扫。随后在22℃至28℃之间用氢气对反应物进行加压达18至25psi，直至HPLC显示无起始材料存留为止。用氮气吹扫反应物并在水湿硅藻土涂饰的过滤器上过滤催化剂且用甲醇(125毫升)洗涤滤饼。将所得4-(3-氨基-2，6-二甲基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐溶液转移至洁净且干燥的经氮气吹扫的1公升圆底烧瓶中。在常压下用2-丙醇置换出甲醇以使终体积为约125毫升。然后在至少60分钟内将反应物冷却至15℃至25℃之间并取样用于KF。然后过滤反应物并用2-丙醇(75毫升)洗涤。用氮气吹扫滤饼至少15分钟并在40℃至50℃及真空下藉由氮气流干燥至少12小时后，分离到21.0克(49.2毫摩尔)4-(3-氨基-2，6-二甲基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐，产率89.9％。
步骤3：2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺盐酸盐。
在洁净且干燥的经氮气吹扫的1公升圆底烧瓶中填装4-(3-氨基-2，6-二甲基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(30.0克，70.3毫摩尔)、2-甲基四氢呋喃(150毫升)、三乙胺(14.9克，148毫摩尔)及丙酸酐(11.9克，91.3毫摩尔)，所有皆在20℃至25℃之间进行。然后将反应物加热至70℃至80℃之间，保持至少6小时。冷却至20℃至25℃之间后，对反应物进行取样并由HPLC确认完全。然后用溶于水(150毫升)的氢氧化钠(8.4克，211毫摩尔)淬灭反应物，其间将温度保持在30℃以下。反应在20℃至25℃之间保持至少30分钟后，使反应物静置至少60分钟。分离各相并使用2-甲基四氢呋喃在常压下去除痕量三乙胺，直至终体积达到约180毫升为止。将所得2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)乙基氨基甲酸苄基酯溶液转移至洁净经氮气吹扫的含有10％Pd/C(1.5克)及甲醇(120毫升)的1公升氢化反应器。将反应物搅拌至少15分钟且随后依序用氮气与氢气吹扫。将反应物加热至45℃至55℃之间且随后用氢气加压至45至55psi之间。在上述温度及压力下搅拌18小时后，冷却反应物并抽样确认反应完成。通过HPLC确认反应完成并通过水湿硅藻土涂布的过滤器过滤。用甲醇(195毫升)洗涤过滤器并将所得2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺溶液转移至洁净且干燥的经氮气吹扫的1公升圆底烧瓶中，然后添加浓盐酸(6.3毫升，73.8毫摩尔)。然后在常压下用2-甲基四氢呋喃去除甲醇直至达到低水含量。然后调整溶剂含量以达到期望的4∶1的2-甲基四氢呋喃：甲醇比值(总共10体积)。然后将反应物加热至60℃至70℃之间保持至少2小时。在至少60分钟内冷却至15℃至25℃之间后将反应物在15℃至25℃之间保持至少60分钟。然后将反应物过滤并用2-甲基四氢呋喃(90毫升)洗涤滤饼。用氮气吹扫滤饼至少2小时后，将固体返回入相同反应器中并添加2-甲基四氢呋喃(240毫升)及甲醇(60毫升)，将反应物加热至60℃至70℃之间并在此温度下保持至少2小时。在最少60分钟内冷却至15℃至25℃之间后将反应物于此温度下保持至少60分钟。然后将反应物过滤并用2-甲基四氢呋喃(90毫升)洗涤滤饼。在40℃至50℃之间于真空下通过轻柔氮气流干燥最少12小时后，分离到21.0克(63.5毫摩尔)2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]]吡啶-1-基)苯基)乙胺盐酸盐，产率90.3％。
步骤4：N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物
向洁净且干燥的经氮气吹扫的500毫升圆底烧瓶中填装2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺盐酸盐(40.0克，121毫摩尔)、二氯甲烷(400毫升)及氢氧化钠(9.7克，242毫摩尔)，用水(400毫升)稀释以使温度保持在30℃以下。将反应物在此温度下保持最少30分钟，且随后使其静置至少60分钟。分离各相并在30℃以下将水层与二氯甲烷(400毫升)一起搅拌至少30分钟且随后使其静置至少60分钟。分离各相并在常压下用二氯甲烷去除合并的有机层中过量的水以达到约800毫升的终体积。将反应物过滤并转移至2公升圆底烧瓶中。在最少30分钟内将甲苯磺酰基异氰酸酯(23.8克，121毫摩尔)添加至滤液中，其间将温度保持在10℃至25℃之间。将反应物在10℃至25℃之间保持最少30分钟后，通过HPLC确认反应完成。在常压下用丙酮将二氯甲烷置换成低水平且反应终体积是约240毫升。将反应物在最少2小时内冷却至20℃至30℃之间并对反应物加以取样。样品显示存在多晶型物B且随后将反应物在最少2小时内冷却至-5℃至-25℃之间。将反应物过滤并用冷却至-5℃至-25℃之间的丙酮(80毫升，2次)洗涤。将滤饼在过滤器上于氮气流中保持至少12小时。此时间后将滤饼视为干燥并收集49.6克(101毫摩尔)N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物，产率83.4％。
步骤5：N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物
向洁净且干燥的经氮气吹扫的1公升圆底烧瓶中填装N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物(30.0克，61.0毫摩尔)及乙腈(600毫升)。然后将反应物加热至轻微柱状回流以达成均一性。将反应物在回流下保持至少60分钟后，将反应物浓缩至约450毫升。然后在少于90分钟内将反应物冷却至20℃至30℃之间。将反应物在30℃保持过夜并取样，显示转化为A型。在真空下用乙酸乙酯置换乙腈直至剩下终体积为约300毫升。将反应物加热至轻微柱状回流并使固体在此温度下粒化至少6小时。将反应物冷却至18℃至22℃之间并将其在此温度下搅拌至少2小时。将反应物过滤并用乙酸乙酯(90毫升)洗涤。在40℃至50℃之间于真空下通过轻柔的氮气流干燥最少12小时后，收集到27.0克(54.9毫摩尔)N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物，产率90.0％。
实施例9
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物的直接分离
向洁净且干燥的经氮气吹扫的250毫升圆底烧瓶中填装2-(4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺(11.0克，37.2毫摩尔)及二氯甲烷(110毫升)。在最少30分钟内添加甲苯磺酰基异氰酸酯(7.3克，37.2毫摩尔)，其间将温度保持在10℃至25℃之间。将反应物在10℃至25℃之间保持最少30分钟后，籍由HPLC确认反应完成。添加活性炭(DARCO，110毫克)并搅拌至少15分钟。将反应物过滤并转移至150毫升圆底烧瓶中。在常压下用丙酮将二氯甲烷置换成低水平且反应终体积是约30毫升。将反应物冷却至20℃至30℃之间并用N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物(219毫克)接种。使反应物在20℃至30℃之间粒化至少12小时。然后将反应物冷却至-5℃至5℃之间，最少保持2小时。将反应物过滤并用冷却至-5℃至5℃之间的丙酮(40毫升)洗涤。然后将滤饼在过滤器上于氮气流下保持至少12小时。此时间后，收集到1.8克(3.66毫摩尔)N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物，产率9.8％。
实施例10
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型C
通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺于氯仿与乙酸乙酯的混合物中的溶液中结晶得到晶型C。
实施例11
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型D
通过自N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺水浆液中结晶得到晶型D。
实施例12
N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型G
在通过VT-XPRD分析晶型D时于较高温度下观察到晶型G。在环境温度下未观察到晶型G。
分析数据
X-射线粉末衍射
使用Rigaku RINT-TTR X射线粉末衍射仪，使用Cu-Kα射线实施对A型及B型多晶型物及参考样品(来自WO 02/32900，实施例42，步骤8(参见本发明实施例2及图6))的PXRD比较分析。该设备配备有细聚焦X射线管。管电压及安培数分别设定为50kV及300mA。将发散及散射狭缝设定为0.25°。并将接收狭缝设定为0.15毫米。通过NaI闪烁检测器检测衍射射线。使用以4°/分钟(0.3秒/0.02°步长)从3至30°2θ的θ-2θ连续扫描。对硅标样进行分析以检查机器校准。使用Rigaku X-射线系统收集并分析数据。将样品置于铝制样品支架中准备对样品进行分析，该支架在数据采集期间以60rpm水平旋转。
图1至5中所示A及B型多晶型物以及晶型C、D与G的PXRD分析是根据以下方法实施：
粉末X-射线衍射分析.
使用装配有铜射线、固定狭缝(1.0、1.0、0.6毫米)及Kevex或Sol-X固体状态检测器的Bruker D5000衍射仪收集粉末图像。使用0.04°的步长及1.0秒钟的步长时间，收集2θ自3.0°至40.0°的数据。
单晶的X-射线分析
在室温下使用装配有铜射线及石墨单色器的Bruker X-射线衍射仪收集数据。使用直接法求解结构。Bruker AXS公司提供的SHELXTL*电脑程序库简化了所有必需结晶计算指令及分子显示。
由单晶数据计算PXRD图像
为比较单晶与粉末样品之间的结果，可由单晶结果得到经计算的粉末图像。作为SHELXTL*电脑程序库一部分提供的XFOG及XPOW电脑程序可实施此计算。对经计算粉末图像与实验粉末图像进行比较可确认粉末样品是否对应于指定单晶结构。已对N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物及晶型D实施该操作。两个图像之间的匹配表明粉末样品与相应单晶结构之间相一致。
*长期以来人们一直在对SHELXTL电脑程序库进行开发及升级。该项工作仍在进行中，所开发出的最新版本如下：SHELXTLTMReference Manual，版本5.1，Bruker AXS，Madison，Wisconsin，USA(1997)。
图1a显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物的PXRD图像。
图1b显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物的经计算的PXRD图像。
图2显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物的PXRD图像。
图3显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型C的PXRD图像。
图4a显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型D的PXRD图像。
图4b显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型D的经计算的PXRD图像。
图5显示N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的晶型G的PXRD图像。
图6显示A型及B型多晶型物与参考产物(通过阐述于WO02/32900，实施例42，步骤8中的制备N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺的方法获得(参见本发明实施例2))的PXRD图像的比较。此比较图示表明，A型及B型多晶型物与WO 02/32900中所述的参考产物不一致，因此A型及B型多晶型物是独特新颖的多晶型物。
上述各图的峰值列表于表2中示出。峰值强度取决于样品形态及粒度且可有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。
表2
A型多晶型物 B型多晶型物
2-θ角(°)+/-0.2 强度％ 2-θ角(°)+/-0.2  强度％
5.2 6.9 6.3  98.8
9.8 94.1 6.7  18.3
12.5 15.9 7.0  18.5
13.2 33.2 7.8  13.5
13.4 43 8.2  18.0
13.7 27.5 10.1  6.2
14.1 90.3 11.3  31.7
15.6 5.9 12.8  50.6
15.9 19.9 13.0  37.7
17.1 10.2 13.5  48.0
17.5 100 14.0  10.3
17.8 21.8 14.5  39.4
18.2 19.1 15.1  17.1
19.0 28.8 15.6  32.1
19.5 23.1 16.2  12.6
20.2 8.4 16.8  11.6
21.6 35.9 17.3  18.6
22.8 14.7 17.9  10.2
23.0 17.2 18.2  10.9
23.5 19.8 18.3  10.9
24.0 44.7 18.8  9.6
24.8 5.9 19.8  24.0
25.1 8.5 20.5  100.0
25.7 40 21.0  32.2
26.1 11 21.8  21.8
26.6 18.7 22.7  25.2
27.0 9.7 23.0  29.4
27.5 9.5 23.6  12.5
 27.8  8  24.4  17.3
 28.3  7.3  25.0  10.1
 29.2  7.6  25.8  38.5
 30.5  5.4  26.3  19.9
 31.6  5.4  27.8  8.9
 32.3  4.7  29.4  8.7
 33.1  6  30.8  7.7
 34.6  4.3  31.4  7.9
 35.1  5.5
 36.1  5.3
 37.0  5.3
 晶型C  晶型D
 2-θ角(°)+/-0.2  强度％  2-θ角(°)+/-0.2  强度％
 6.6  100.0  7.2  14.8
 7.1  8.4  7.6  16.0
 7.5  5.8  9.6  85.7
 9.0  13.8  11.1  3.1
 9.5  44.0  12.6  43.8
 9.9  11.4  13.5  7.5
 10.8  86.3  14.4  8.3
 11.5  62.6  15.1  100.0
 12.1  18.4  15.4  79.0
 12.5  33.9  15.7  12.8
 13.3  59.5  16.1  8.8
 14.4  15.6  17.8  5.0
 15.2  36.1  18.3  9.9
 15.4  26.8  19.2  6.6
 16.0  34.2  19.8  4.6
 16.4  21.0  20.7  14.4
 16.8  17.3  21.0  11.4
 17.2  13.0  21.4  7.0
 17.8  22.6  21.9  8.7
 18.2  11.4  22.4  39.1
 19.2  28.4  22.8  86.9
 19.9  25.4  23.4  25.3
 20.6  32.7  23.8  29.8
 21.6  26.4  24.6  22.4
 22.1  29.6  24.7  21.8
 22.4  23.2  26.0  15.6
 22.7  30.7  27.2  64.6
 23.2  47.6  27.5  11.2
 23.6  27.1  28.3  10.1
 24.0  34.3  28.6  5.1
 24.6  33.4  28.9  6.0
 25.0  21.7  30.3  14.6
 25.9  20.7  31.0  7.7
 26.6  18.6  31.7  4.4
 27.1  20.7  32.5  7.3
 27.5  26.1  32.8  8.7
 27.9  16.6  33.5  6.5
 28.5  12.5  34.0  6.3
 29.0  9.3  34.3  5.5
 30.4  10.4  36.2  8.9
 30.7  9.6
 32.4  8.8
 32.6  8.5
 37.8  6.5
晶型G
2-θ角(°)+/-0.2   强度％
7.2   28.7
10.0   67.5
13.4   86.7
 14.1  31.2
 14.6  87.2
 15.3  36.9
 16.1  38.2
 17.3  60.8
 18.3  26.6
 19.6  41.7
 20.1  51.9
 21.6  83.6
 22.8  23.7
 23.1  28.2
 23.9  100.0
 24.8  37.2
 24.9  37.7
 25.7  51.5
 26.0  45.0
 26.4  64.9
 27.9  36.9
 30.7  24.6
示差扫描量热法
使用TA instrument示差扫描量热计2920实施示差扫描量热法(DSC)。将样品置于铝制DSC盘中并精确记录重量，该盘可敞口或用盖盖好后卷边密封。将每一样品在25℃平衡并在氮气吹扫下以10℃/分钟的速率加热直至100℃或350℃的最终温度。一个分析用敞口盘实施并加热至175℃。用金属铟作为校正标样。对报告数值进行舍入处理，因此应将其视作近似结果。
FT-IR光谱法
在装配有Ever-Glo中/远IR光源、范围扩展的溴化钾(KBr)分束器及氘化硫酸三甘胺酸(DTGS)检测器的Magna-IR 860
Figure 2006800079642_3
傅立叶变换红外(FT-IR)光谱仪(Thermo Nicolet)上获取B型多晶型物的红外光谱。使用漫反射附件(CollectorTM，Thermo Spectra-Tech)进行取样。每一光谱代表以4cm-1的光谱解析度收集的256次共添加(co-added)扫描。样品准备即将样品置于直径为3或13毫米的杯中。背景数据集合用安装就位的对准镜获取。通过求出这两组数据集合彼此间的比值获取Log1/R(R＝反射)光谱。使用聚苯乙烯实施波长校准。对报告数值进行舍入处理，因此应将其视作近似结果。
A型多晶型物的红外光谱在装配有涂黑加热金属丝射束源、涂锗溴化钾(KBr)分束器及高灵敏性热电检测器(DLATGS)的ShimadzuFTIR-8200PC傅立叶变换红外(FT-IR)光谱仪上获取。每一光谱代表以4cm-1的光谱解析度收集的40次共添加(co-added)扫描。样品准备由放置由1毫克样品及150毫克KBr制备的KBr盘构成。背景数据集用没有样品的KBr空白盘获取。通过求出这两组数据集合彼此间的比值获取Log 1/R(R＝反射)光谱，使用聚苯乙烯实施波长校准。对报告数值进行舍入处理且因此应将其视作近似结果。

Claims (8)

1.结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物，其具有至少95重量％的纯度，并且特征在于通过Cu Kα射线的辐照所获得的粉末X-射线衍射图像，该粉末X-射线衍射图像包括在2-θ°9.8、13.2、13.4、13.7、14.1、17.5、19.0、21.6、24.0及25.7+/-0.2的主峰。
2.权利要求1的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物，其进一步特征在于在示差扫描量热法中，该A型多晶型物在160℃显示出吸热事件。
3.包含权利要求1或2的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物以及一或多种可药用赋形剂的药物组合物。
4.权利要求1或2的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A型多晶型物或权利要求3的药物组合物在制备用于对疼痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的根治性、缓解性或预防性治疗的药物中的用途。
5.结晶N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物，其具有至少95重量％的纯度，并且特征在于通过Cu Kα射线的辐照所获得的粉末X-射线衍射图像，该粉末X-射线衍射图像包括在2-θ°6.3、11.3、12.8、13.0、13.5、14.5、15.6、20.5、23.0及25.8+/-0.2的主峰。
6.权利要求5的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物，其进一步特征在于在示差扫描量热法中，该B型多晶型物在178℃显示出吸热事件。
7.包含权利要求5或6的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物以及一或多种可药用赋形剂的药物组合物。
8.权利要求5或6的N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺B型多晶型物或权利要求7的药物组合物在制备用于对疼痛，炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎的根治性、缓解性或预防性治疗的药物中的用途。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011003166A (es) * 2008-09-25 2011-04-27 Merck Frosst Canada Ltd Derivados de sulfonilurea beta-carbolina como antagonistas del receptor ep4.
EP3431085B1 (en) 2009-04-22 2023-10-11 AskAt Inc. Selective ep4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer
CN102770159A (zh) * 2010-02-22 2012-11-07 拉夸里亚创药株式会社 Ep-4受体拮抗剂在治疗il-23介导疾病中的用途
RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
EP2976105B1 (en) 2013-03-19 2023-01-04 AskAt Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
JP6419857B2 (ja) * 2014-03-06 2018-11-07 アラタナ セラピューティクス、 インコーポレイテッド グラピプラント組成物およびその使用方法
EP3511000B1 (en) * 2014-03-06 2022-04-27 Elanco Animal Health Incorporated Crystalline form x2 of grapiprant
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
JP2021522211A (ja) 2018-04-16 2021-08-30 アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｐ４阻害剤およびその使用
WO2019245590A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
WO2020014445A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
WO2020014465A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11459331B2 (en) 2019-01-30 2022-10-04 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
CA3128346A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476448A (zh) * 2000-10-19 2004-02-18 ������ҩ�����޹�˾ 作为抗炎与止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0309200A (pt) * 2002-04-12 2005-02-22 Pfizer Uso de ligandos receptores ep4 no tratamento de doenças envolvidas com a il-6

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476448A (zh) * 2000-10-19 2004-02-18 ������ҩ�����޹�˾ 作为抗炎与止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物

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