KR20070103484A - 이미다졸 유도체의 결정 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본질적으로 순수한 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B, 이러한 결정 형태의 제조 방법, 이러한 결정 형태를 포함하는 조성물 및 이러한 결정 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

이미다졸 유도체의 결정 형태{CRYSTAL FORMS OF AN IMIDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드(또는 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 명명됨)의 신규한 결정 형태에 관한 것이다:
Figure 112007065551520-PCT00001
더욱 특히, 본 발명은 A 및 B로서 공지된 다형체 형태, 이러한 다형체의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드는 국제 특허출원 공개 제 WO A-02/32900 호에 EP4 수용체 길항제로서 개시되어 있고, 이것은 통증, 염증 및 기타 염증 관련 장애, 예컨대 관절염의 치료 또는 완화에 유용하다.
또한, 류머티스성 관절염의 치료에 있어서 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 용도가 국제 특허출원 공개 제 WO-A-02/32422 호에 개시되어 있다. 더욱이, IL-6 관련 질병, 예를 들어 알콜중독 간경화증(alcoholic cirrhosis), 아밀로이드증(amyloidosis), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 심장병(cardiac disease), 경화증(sclerosis) 및 장기이식술(organ transplantation reaction)의 치료에 있어서, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 용도가 국제 특허출원 공개 제 WO-A-03/086371 호에 개시되어 있다.
국제 특허출원 공개 제 WO-A-02/32900 호에 개시되어 있는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 이미 공지된 제조 방법에 따르면, 결정 형태 C의 동형 형태일 수 있는 불안정한 용매화물이 생산되었다.
도 1a는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 1b는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A의 산출된 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 C의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 4a는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 D의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 4b는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 D의 산출된 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 G의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 다형체 형태 A 및 B 및 국제 특허출원 공개 제 WO 02/32900 호의 실시예 42의 단계 8에 개시된 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 제조 방법으로부터 수득된 참고 생성물(본 발명의 실시예 2 참조)의 PXRD 패턴의 비교를 나타낸다. 이 비교 차트는 다형체 형태 A 및 B가 국제 특허출원 공개 제 WO 02/32900 호에 개시된 참고 생성물에 대응하지 않음을 나타내고, 따라서 다형체 형태 A 및 B가 독특한 신규 다형체 형태임을 시사한다.
본 발명의 목적은 예컨대 안정성 및 생체 이용률과 관계된 지속적인 수행 특성을 가진 약학적 제형의 사용에 있어 쉽고 경제적이며 재현적으로 제조될 수 있는, 약학적으로 적합하고 본질적으로 순수한 결정질인 결정 형태의 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드를 제공하는 것이다.
놀랍게도 상기 목적은, 다형체 형태 A 및 다형체 형태 B로 공지된 본질적으로 순수한 결정질 다형체 형태의 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 이의 각각의 제조 방법을 제공하는 본 발명에 의하여 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 다형체 형태 A는 동정된 형태중 가장 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. 이것은 무수의 결정질이며 비-흡습성이며 고-용융성이고, 고체 투여 형태 발생에 있어서 허용가능한 고체-상태 특성을 가진다. 다형체 형태 B는 또한 약학적 제형의 사용에 있어 적합하고 안정하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 Cu Kα 방사선으로 방사선 조사함으로써 수득되는 분말 X-선 회절 패턴(power X-ray diffraction pattern, PXRD)이 2-θ(°)에서 9.8, 13.2, 13.4, 13.7, 14.1, 17.5, 19.0, 21.6, 24.0 및 25.7±0.2의 주요 피크를 포함함을 특징으로 하는, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A를 제공한다.
또한, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC)에서 약 160℃에서 흡열 반응을 나타냄을 특징으로 한다.
또한, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는, 적외선(IR) 분광(KBr)이 2985, 2920, 2871, 1706, 1641, 1596, 1515, 1456, 1369, 1340, 1294, 1249, 1224, 1164, 1124, 1091, 1016, 902, 815, 659, 574 및 549cm-1에서 흡수대를 나타냄을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명은 Cu Kα 방사선으로 방사선 조사함으로써 수득되는 분말 X-선 회절 패턴(PXRD)이 2-θ(°)에서 6.3, 11.3, 12.8, 13.0, 13.5, 14.5, 15.6, 20.5, 23.0 및 25.8±0.2의 주요 피크를 포함함을 특징으로 하는 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B를 제공한다.
또한, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B는, 시차 주사 열량측정(DSC)에서 약 178℃에서 흡열 반응을 나타냄을 특징으로 한다.
또한, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B는, 적외선(IR) 분광(KBr)이 3443, 3296 및 1704cm-1에서 흡수대를 나타냄을 특징으로 한다.
추가로, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 C, D 및 G를 개시한다. 이들 결정 형태는 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B로 더 가공 처리될 수 있는 합성 중간체로서 간주될 뿐만 아니라 동일한 치료적 특성을 지닌 것으로 인정된다. 그러나, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 C, D 및 G는 대체로 덜 안정하기 때문에, 약학적 제형을 제조하는데 사용함에 있어 다형체 A 또는 B만큼 적합하지 못하다.
N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 C, D 및 G는 하기 표 1에 제시된 PXRD 및 DSC를 가짐을 특징으로 한다:
Figure 112007065551520-PCT00002
"본질적으로 순수한"이라는 표현은, 본원에서 95중량% 이상의 순도를 의미할 때 사용된다. 더욱 바람직하게, "본질적으로 순수한"은 98중량% 이상의 순도를 의미하고, 가장 바람직하게는 99중량% 이상의 순도를 의미한다.
추가로, 본 발명은 하나의 양태로서, 약제로서 사용되는 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B를 제공한다.
추가로, 본 발명은 또하나의 양태로서, EP4 수용체 길항제가 지시되는 임의의 질병의 치료, 특히 통증, 염증, 골관절염 또는 류머티스성 관절염의 치유적인, 완화적인 또는 예방적인 치료를 위한 약제의 제조에서의 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 또하나의 양태로서, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B를 치료적 유효량으로 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EP4 수용체 길항제가 지시되는 임의의 질병의 치료, 특히 통증, 염증, 골관절염 또는 류머티스성 관절염의 치유적인, 완화적인 또는 예방적인 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B는 통증의 일반적인 치료에 있어 유용하다.
생리적 통증은, 외부 환경으로부터 강력하게 유해한 자극으로부터 위험을 경고하기 위해서 설계된 중요한 보호 기전이다. 이 시스템은 1차 감각 뉴런의 특정 조절(set)을 통해 작동되고, 말초신경 도입 기전을 통해 유해자극에 의해 활성화된다(참고문헌: [Millian, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164]). 이 감각 섬유들은 통각수용기로서 공지되어 있고 특징적으로 작은 직경의 액손으로 느린 전도 속도를 갖는다. 통각수용기는 유해자극의 강도, 지속시간 및 질, 및 척수로의 국소 해부적으로 조직된 투사에 의해서 유해자극의 위치를 암호화한다. 통각수용기는 두 가지의 주요 형태, 즉 A-델타 섬유(유수) 또는 C-섬유(무수)로 존재하는 통각수용기적 신경 섬유에서 발견된다. 통각수용기 투입에 의해서 발생되는 활성은 배각에서 복합체 처리 후, 직접 또는 뇌간중계핵을 통해 복측 시상으로, 이어서 통증의 감각이 발생되는 피질로 전달된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로서 분류된다. 급성 통증은 갑자기 시작되고, 단생적이다(보통 12주 이하). 이것은 보통 특정 손상과 같은 특별한 원인과 관련되고, 종종 예리하고 중증이다. 이것은 수술, 치과 작업, 삠 또는 염좌로부터 원인이 된 특정 손상이 나타난 후 발생할 수 있는 통증의 종류이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 심리적 반응을 초래하지 않는다. 반대로, 만성 통증은 장기 통증, 전형적으로 3개월 이상 지속되고, 상당한 심리적 및 감정적 문제를 도출한다. 만성 통증의 통상적인 실례로는, 신경병성 통증(즉, 통증성 당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통), 손목굴 증후군, 등 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 만성 수술 후 통증이 있다.
질병 또는 외상을 통해서 신체 조직에 상당한 손상이 발생했을 때, 통각수용기 활성화의 특성은 변형되고, 말초 내에, 손상 주위에 지역적으로, 및 통각수용기가 종결되는 부분에 집중적으로 민감하게 된다. 이 효과는 통증의 고압의 감각을 초래한다. 급성 통증에서, 이 기전은 수리 과정이 더 잘 일어날 수 있는 방어적인 거동을 촉진시키는데 유용할 수 있다. 정상적인 예측은, 손상이 치유될 때 감각이 정상으로 돌아온다는 것이다. 하지만, 많은 만성 통증 상태에서, 과민은 치유 과정을 보다 오래 지속하고, 이는 종종 신경 시스템 손상에서 기인한다. 이 손상은 종종 적응장애 및 이상활성과 관련된 감각 신경 섬유에서 비정상을 초래한다(문헌[Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768] 참고).
임상 통증은 환자들의 증상 사이에서 불쾌하고 비정상적인 감각이 특징일 때 존재한다. 환자들은 아주 이질적인 경향이 있고, 다양한 통증 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 증상으로는 (1) 둔하거나, 화끈하거나, 또는 찌르는 것과 같은 자발통; (2) 유해자극(통각과민)에 반응하는 과대 통증; 및 (3) 정상적으로 무해 자극(이통증- 문헌[Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44] 참고)에 의해 발생한 통증이 포함된다. 급성 및 만성 통증의 다양한 형태로부터 고통받는 환자들은 유사한 증상을 가질 수 있을 지라도, 내재하는 기전이 상이할 수 있으므로, 상이한 치료 전략이 필요할 수 있다. 통증은 또한 통각수용기, 염증성 및 신경병성 통증을 포함한 상이한 병태생리학에 따라, 다수의 상이한 아형으로 분류된다.
통각수용기 통증은 조직 손상 또는 손상을 유발하는 잠재력을 갖는 강한 자극에 의해 유도될 수 있다. 통증 구심섬유는 손상 부위에서 통각 수용기에 의한 자극의 도입에 의해 활성화되어, 종결 수준에서 척수 내의 뉴런을 활성화한다. 이후, 이것은 통증이 인지되는 뇌에 척수로를 중계한다(문헌[Meyer et al., 1994, Texbook of Pain, 13-44] 참고). 통각수용기의 활성화는 두 가지 형태의 구심 신경 섬유를 활성화한다. 말이집 A-델타 섬유는 빠르게 전달하고, 예리하고 찌르는 통증 감각을 초래하고, 반면 민말이집 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달하고, 둔하거나 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 중간 내지 심한 급성 통각수용기 통증은, 중추신경계 외상, 삠/염좌, 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염, 수술후 통증(임의의 형태의 수술 과정 후에 따르는 통증), 외상 후 통증, 신상통, 암 통증 및 등 통증으로부터 선택된 통증의 두드러진 특징을 나타낸다. 암 통증은 종양 관련 통증( 예: 골 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증) 또는 암 요법 관련 통증(예: 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)과 같은 만성통증일 수 있다. 암 통증은 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법에 대한 응답으로 일어날 수 있다. 등 통증은 원반탈출증 또는 파열성 동맥류 척추원반 또는 룸버 후관절, 천장골 관절, 척추주위의 근육 또는 후종인대의 이상 때문일 수 있다. 등 통증은 일부 환자들에게서 자연적으로 치유되지만, 12주 이상 지속되는 경우에는 특히 쇠약해질 수 있는 만성 상태가 된다.
신경병성 통증은 일반적으로 신경계 내에서 일차적 병변 또는 기능장애에 의해 유발되거나 개시된 통증으로서 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 유발될 수 있으므로, "신경병성 통증"이라는 용어는 다양한 원인을 가진 다수의 장애를 포함한다. 여기에는, 말초신경병증, 당뇨성 신경병증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 등 통증, 암 신경병증, HIV 신경병증, 헛다리 통증, 손목굴 증후군, 뇌중풍후 통증, 및 알콜 중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍과 관계된 통증이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 신경병성 통증은 보호적 역할이 없으므로 병적(pathological)이다. 이것은 종종 초기 원인이 사라진 후에도 일반적으로 수년간 지속되며, 환자의 삶의 질을 상당히 떨어뜨린다(문헌[Woolf & Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964] 참고). 신경병성 통증의 증상은 동일한 질병의 환자들 사이에서도 종종 증상이 불균일하므로 치료가 어렵다(문헌[Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964] 참고). 상기 증상은 연속적일 수 있는 자발적 통증, 및 발작적 또는 이상 유발된 통증, 예컨대 통각과민(유해한 자극에 대한 증가된 민감성) 및 이통증(일반적으로 무해한 자극에 대한 민감성)을 포함한다.
염증 과정은, 조직 손상 또는 부기 및 통증을 초래하는 외부 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 일련의 복잡한 생화학적 및 세포적 반응이다(문헌[Levin and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56] 참고). 관절염 통증은 가장 통상적인 염증성 통증이다. 류머티스성 질환은 개발 도상국에서 가장 통상적인 만성 염증 상태 중 하나이고, 류머티스성 관절염은 가장 통상적인 장애의 원인이다. 류머티스성 관절염의 정확한 원인은 잘 알려져 있지 않지만, 일반적인 가설은, 유전적 및 미생물학적 인자 둘다 중요할 것이라고 제안한다(문헌[Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407] 참고). 약 16백만명의 미국인들이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질병을 가지며, 이들 중 대부분이 60세 이상으로 추정되고, 집단의 연령이 높아짐에 따라, 막대한 크기의 공중보건을 생산해 내며 4천만명까지 증가될 것으로 예상된다(문헌[Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395] 참고). 골관절염을 가진 대부분의 환자들은 관련된 통증 때문에 의학적 주의를 요한다. 관절염은 정신적 및 신체적 기능에 상당한 충격을 가지고, 이후의 삶에 장애의 원인을 주도할 수 있다고 알려져 있다. 강직척추염은 또한 류머티스성 질환으로, 척추 또는 천장골 관절의 관절염을 유발한다. 이것은 등 통증의 간헐적 에피소드부터 다양하며, 생활 내내 척추, 말초신경 관절 및 다른 신체 기관을 공격하는 심한 만성 질환을 일으킨다.
염증성 통증의 다른 형태는 염증성 창자병(IBD)과 연관된 내장 통증이다. 내장 통증은 복강의 기관을 포함하는 창자와 연관된 통증이다. 이 기관은 성기관, 지라 및 소화계의 일부를 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화 내장 통증 및 비소화 내장 통증으로 나뉘어진다. 통상적으로, 통증을 유발하는 위장(gastrointestinal, GI) 질환에는 기능성 내장장애(functional bowel disorder, FBD) 및 염증성 내장장애(inflammatory bowel disorder, IBD)를 포함한다. 상기 GI 질환은 현재 단지 적절하게 조절되는 넓은 범위의 질병 상태를 포함하며, FBD에 대해서는, 위식도 역류, 소화불량, 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 및 기능성 복강 통증증후군(functional abdominal pain syndrome, FAPS)을 포함하고, IBD에 대해서는, 크론병, 돌창자염 및 궤양대장염을 포함하고 이들 모두는 정규적으로 내장 통증을 나타낸다. 내장 통증의 다른 형태는 월경통, 방광염, 췌장염 및 골반 통증과 관련된 통증을 포함한다.
통증의 몇몇 형태는 다발성 원인을 가지므로 하나 이상의 구역에서 분류될 수 있는 바, 예컨대 등 통증 및 암 통증 둘다 통각수용기적 및 신경병성 성분을 가진다.
통증의 다른 형태는 하기와 같다:
● 근-골격 장애로부터 유발된 통증, 예를 들어 근육통, 섬유근육통, 척추염, 세로-네거티브(비-류머티스성) 관절염, 비-관절성 류머티스, 이영양증, 글리코겐분해, 다발근육염 및 고름근육염;
● 심-혈관 통증, 예를 들어 협심증, 심근 균열골절, 승모판박 협착증, 심장막염, 레이노 현상, 경화부종 및 골 근육 허혈;
● 두통증, 예를 들어 편두통(조짐이 있는 편두통 및 조짐이 없는 편두통을 포함함), 군발두통, 두통과 혈관질환과 연관된 두통이 혼합된 긴장형 두통; 및
● 구안지 통증, 예를 들어 치통, 이통, 불타는 입증후군(bunning mouth syndrome) 및 턱관절 근육근막 통증.
또한, 본 발명의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태는 류머티스성 열, 독감 또는 다른 바이러스 감염(통상 감기)과 연관된 통증, 열 또는 염증; 요통 및 경부통, 근육통, 분만후 통증, 월경통, 두통, 편두통, 치통, 염좌 및 삠, 근육염, 신경통, 섬유근육통, 윤활막염, 관절염, 예컨대 류머티스성 관절염, 퇴행성 관절염(골관절염), 통풍 및 강직척추염, 주머니염, 화상, 예컨대 방사선 및 부식성 화학적 손상, 일광화상; 수술 또는 치과 치료 또는 뼈 골절로 인한 통증; 면역 및 자가면역증, 예컨대 전신 홍반루푸스; AIDS(후천 면역 결핍 증후군), 위장암, 예컨대 결장암; 종양 전환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨망막병증, 종양 혈관형성; 월경통, 조숙분만 진통, 알레르기 비염, 아토피 피부염, 천식 또는 호산구 관련 질병, 과면역글로불린혈증, 캐슬맨병(castleman's disease), 골수종과 연관된 프로스타노이드-유도된 평활근 수축; 알츠하이머병, 수면장애, 내분비 장애; 녹내장; 골 소실; 골다공증; 골 형성 촉진; 파제트병; 소화궤양, 위염, 국소장염, 궤양대장염, 게실 또는 다른 위장 병변에서 세포보호; GI 출혈 및 환자가 겪는 화학요법; 저프로트롬빈혈증, 혈우병 및 다른 출혈문제로부터 선택된 응고장애; 신장병; 혈전증; 폐색성 혈관병; 전수술; 및 항-응고장애로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료에 있어 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태는 알콜간경화증, 아밀로이드증, 죽상 동맥경화증, 심장병(예를 들어 협심증, 심근경색증, 심근병증 및 심근염), 경화증(예를 들어 다발경화증) 및 장기이식술로 구성되는 군으로부터 선택된 IL-6 연관된 질병의 치료에 있어 유용하다.
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드의 제조에 있어서 합성 과정은 국제 특허출원 공개 제 WO-A-02/32900 호 및 하기의 실시예 부분에 개시되어 있다.
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는 에틸 아세테이트 중의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는 아세톤 중의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 다형체 형태 B의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는 다형체 형태 A의 시딩 결정을 이용함으로써 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물 중의 다형체 형태 B의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A는 에탄올 중의 다형체 형태 B의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B는 디클로로메탄 및 아세톤 중의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B는 아세톤과 디클로로메탄의 부분 치환에 의해서 디클로로메탄 중의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드의 용액으로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 수 있다. "부형제"라는 용어는 본원에서 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 사용되었다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정도에 대한 효과, 및 투여 형태의 특성과 같은 요소에 크게 의존한다.
그러므로, 본 발명은 추가의 양태로서, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B 및 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 조성물은 통증, 염증, 골관절염 또는 류머티스성 관절염의 치료에 적합하다.
의심할 여지없이, 본원에서 "치료"로 지칭한 것은 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함한다.
인간을 제외한 동물 투여에 있어서, 본원에서 사용된 "약학적"이라는 용어는 "수의학적"으로 교체될 수 있다.
본 발명의 다형체 형태의 전달에 있어 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자들에게 즉시 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견할 수 있다.
경구 투여
본 발명의 다형체 형태는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관내로 들어가도록 하는 삼키기, 및/또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 하는 구강, 혀 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전 포함); 씹어먹는 약; 젤; 속성 분산성 투여 형태; 필름; 오뷸(ovule); 스프레이; 및 볼경점막접착 첩부제를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 제조됨)의 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액제 제형은 예컨대 사쉐로부터의 고체를 재구성함으로써도 제조될 수 있다.
본 발명의 다형체 형태는 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen(2001)]에 기술된 바와 같은 속성 용해성(fast-dissolving), 속성 붕해성(fast-disintegrating) 투여 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라서 약물은 투여 형태의 1 내지 80중량%, 더 전형적으로는 투여 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 전분 글라이콜산 나트륨, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 알긴산 나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위하여 결합제가 사용된다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 또한, 정제는 희석제, 예를 들어 락토스(일수화물, 분무건조 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산 칼슘 이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 계면활성제, 예를 들어 라우릴 황산 나트륨 및 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 및 활주제(glidant), 예를 들어 이산화 규소 및 활석을 임의로 포함한다. 존재하는 경우, 계면활성제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 5중량%의 양이고, 활주제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 1중량%의 양이다.
또한, 일반적으로 정제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아릴 퓨마르산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘과 라우릴 황산 나트륨과의 혼합물 같은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%의 양으로 존재한다.
다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차폐제가 포함된다.
일례로서 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접 또는 롤러로 압착하여 정제로 형성될 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 부분을 타정 전에 선택적으로, 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결, 또는 압출할 수 있다. 최종 제형은 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 피복되거나 피복되지 않을 수 있거나, 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 동물용으로 사용되는 소모성 경구 필름은 전형적으로 유연성 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이고, 이것은 빠르게 용해되거나 또는 점막접착성일 수 있으며, 전형적으로 본 발명에 따른 다형체 형태, 필름-형태 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정화제, 유화제, 점성-개질제 및 용매를 포함한다. 제형의 몇몇 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 다형체 형태는 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%의 용질을 포함한다. 덜 수용성 화합물은 조성물의 더 큰 비율, 전형적으로 88 중량% 이상의 용질을 포함한다. 다르게는, 본 발명의 다형체 형태는 복합미립자 구슬(multiparticulate beads) 형태가 될 수 있다.
필름-형태 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 친수콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%의 범위, 더 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 풍미제 및 풍미 강화제, 보존제, 타액 자극제, 냉감제, 조용매(오일 포함), 연화제, 팽화제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제가 포함된다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리성(peelable) 배면 지지제(backing support) 또는 종이에서 피복된 얇은 수용성 필름의 증발 건조에 의해 제조된다. 이것은 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅기 건조기, 또는 동결건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출(modified release)형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동(pulsed)-, 조절(controlled)-, 표적화 및 프로그램화 방출이 포함된다.
본 발명의 목적에 적합한 제어 방출 제형이 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투성 및 피복된 입자 같은 다른 적합한 방출 기술의 상세한 내용을 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 확인할 수 있다. 조절 방출을 달성하기 위한 씹는 검의 이용이 국제 특허출원 공개 제 WO 00/35298 호에 기술되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 다형체 형태는 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘(미세바늘 포함) 주입기, 바늘 없는 주입기 및 주입 기법이 포함된다.
비경구 제형은 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9) 같은 부형제를 함유하는 수용액인 것이 전형적이지만, 일부 용도의 경우에는 발열원-부재 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 멸균 비-수용액으로서 또는 건조 형태로서 더 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의해 멸균 조건 하에서 비경구 제형의 제조는 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출 제형이 포함된다. 따라서, 본 발명의 다형체 형태는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하는 이식 저장기(implanted depot)로서 투여를 위한 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-부하 폴리(dl-락트-코글라이콜)산(PGLA) 미세구(microsphere)를 포함하는 약물-피복된 스텐트(stent) 및 반고체 및 현탁액이 포함된다.
국소 투여
본 발명의 다형체 형태는 또한 피부 또는 점막으로 국소, 피내 또는 경피 투여될 수 있다. 이를 위한 전형적인 제형으로는 젤제, 수화젤제, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제, 살포 분말제, 드레싱제, 발포제, 필름제, 피부 첩부제, 웨이퍼제, 이식물, 스폰지제, 섬유제, 붕대제(bandage) 및 미세유화제가 포함된다. 또한, 리포솜도 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜이 포함된다. 침투 증강제가 도입될 수 있고, 이와 관련하여, 예를 들어 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan(October 1999)]을 참조할 수 있다.
국소 투여의 다른 수단으로는 전기천공법(electroporation), 이온삼투법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis) 및 미세바늘 또는 바늘 없는(예: 파우더젝트(Powderject: 상표명), 바이오젝트(Bioject: 상표명) 등) 주입에 의한 전달이 포함된다. 국소 투여는 또한 경피 이온삼투성 첩부제와 같은 첩부제를 사용하여 이루어질 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출 형이 포함된다.
또한, 본 발명의 다형체 형태는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로; 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 배합물로서; 또는 혼합 성분 입자로서, 예를 들어 인지질과 혼합된 성분 입자, 예컨대 포스파티딜콜린으로서)의 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(바람직하게는 미세 분무를 생성하기 위하여 전기유체역학(electrohydrodynamic)을 이용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무로서, 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하여 또는 이를 사용하지 않고, 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 용도의 경우, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올 또는 활성 물질의 분산, 용해, 또는 방출 연장을 위한 적합한 다른 작용제, 용매로서 추진제, 및 임의의 계면 활성제, 예를 들어 소르비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 다형체 형태의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로, 5μ 미만)로 미분화한다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예를 들어 나선 분사(spiral jet) 분쇄, 유동상 분사(fluid bed jet) 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분 같은 적합한 분말 기제, 및 l-류신, 마니톨 또는 스테아르산 마그네슘 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 상태이거나 일수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물의 형태이다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
미세 분무를 생성하기 위하여 전기유체역학을 이용하는 아토마이저에서 사용하기 위한 적합한 용액 제형은 1 작동(actuation)당 본 발명의 화합물 1μg 내지 20mg을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 내지 100μL로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함한다. 프로필렌 글라이콜 대신 사용될 수 있는 또 다른 용매로는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다.
적합한 풍미제, 예를 들어 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은, 예를 들어 PGLA를 이용하여 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따라 단위는 계량된 투여량 또는 화학식 I의 화합물 1μg 내지 20 mg을 함유하는 "퍼프"를 투여하도록 전형적으로 배열된다. 총 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 더 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 전형적으로 1μg 내지 100mg의 범위로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 다형체 형태는, 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제(enema)의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 카카오 버터가 전통적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출이 포함된다.
안내/귓속 투여
본 발명의 다형체 형태는 또한 전형적으로 등장성, pH-조정된 멸균 식염수중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점안액 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안내 및 귓속(aural) 투여에 적합한 다른 제형으로는 연고제, 젤제, 생분해성(예: 흡수성 젤 스폰지, 콜라젠) 및 비-생분해성(예: 실리콘) 이식물, 웨이퍼제, 렌즈, 및 미립자 또는 소포(vesicular) 시스템, 예를 들어 니오솜(niosome) 또는 리포솜이 포함된다. 교차-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 젤란(gelan) 검 같은 중합체가 보존제, 예를 들어 염화 벤잘코늄과 함께 도입될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있다.
안내/귓속 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 또는 프로그램화 방출이 포함된다.
다른 기술
본 발명의 다형체 형태는 전술한 임의의 투여 방식에서 사용하기 위하여 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위하여, 가용성 거대분자 물질, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 혼합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체가 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 봉입 및 비-봉입 복합체 둘 다 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이를 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예를 PCT 국제 특허출원 공개 제 WO 91/11172 호, 제 WO 94/02518 호 및 제 WO 98/55148 호에서 찾아볼 수 있다.
부품의 키트(Kit-of-Parts)
예를 들어, 특정 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 활성 화합물의 병용 투여가 바람직할 경우, 2종 이상의 약학 조성물로서 이들 중 1종 이상이 본 발명에 따른 다형체 형태를 포함하는 조성물을 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 결합시킬 수 있는 것도 본 발명의 범위 내에 속한다.
따라서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 조성물이 본 발명의 다형체 형태를 포함하는 둘 이상의 별도의 약학 조성물, 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분할 병 또는 분할 호일 소포(packet)를 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 포장이 있다.
본 발명의 키트는 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위하여, 또는 별도의 조성물을 서로에 대하여 적정하기 위하여, 상이한 투여 형태를, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하기에 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여에 대한 사용설명서를 포함하고 기억 보조 수단을 구비할 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여함에 있어서, 본 발명의 다형체 형태의 전체 일당 투여량은 전형적으로 0.1 내지 3000 mg의 범위로서, 물론 투여의 방식에 의존한다. 예를 들어 경구 투여는 1 내지 3000 mg의 전체 일당 투여량을 필요로 하는 반면, 정맥내 투여는 오직 0.1 내지 300 mg만을 필요로 할 수 있다. 전체 일당 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 의사의 처방에 따라 본원에 기술한 전형적인 범위를 넘어서 투여될 수도 있다. 바람직하게 전체 일당 투여량은 0.1 내지 500 mg의 범위이다.
상기의 투여량은 약 60 내지 70 kg의 체중을 가지는 평균 인간 대상에 근거로 하고 있다. 의사는 상기의 범위를 넘어선, 유아 및 노인과 같은 대상의 투여량을 즉시 결정할 수 있을 것이다.
의심할 여지없이, 본원에서 "치료"로 지칭된 것은 치유적, 완화적 또는 예방적 치료를 포함한다.
본 발명의 다형체 형태는 특히 통증의 치료에 있어서, 임의적으로 다른 약학적 활성 화합물, 또는 2가지 이상의 약학적 활성 화합물과 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기에서 정의한 것으로서, 본 발명의 다형체 형태는 조합에 있어서, 하기 물질들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로부터 선택된 하나 이상의 물질과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
● 아편유사제계 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
● 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예컨대, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
● 바르비투레이트 진정제, 예컨대, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
● 진정 작용을 나타내는 벤조디아제핀, 예컨대, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 트리아졸람;
● 진정 작용을 나타내는 H1 길항제, 예컨대, 디펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 및 클로르사이클리진;
● 진정제, 예컨대, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 및 디클로랄페나존;
● 골근 이완제, 예컨대, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
● NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 및 이의 대사산물인 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(모르피덱스(MorphiDex: 등록상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제제), 토피라메이트, 네라멕산 및 퍼진포텔; 예컨대, NR2B 길항제, 예컨대 이펜프로딜, 트랙소프로딜 및 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 포함;
● 알파-아드레날린성 약물, 예컨대, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
● 삼환성 항우울제, 예컨대, 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린;
● 항경련제, 예컨대, 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 및 발프로에이트;
● 태키키닌(NK) 길항제, 특히, NK-3 길항제, NK-2 길항제 및 NK-1 길항제, 예컨대,(αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6,13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
● 무스카린성 길항제, 예컨대, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
● COX-2 선별적 억제제, 예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브;
● 콜-타르계 진통제, 특히, 파라세타몰;
● 신경이완제, 예컨대, 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 쿠에티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 멕클리네르탄트, 미락시온(Miraxion: 등록상표) 및 사리조탄;
● 바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 레신페라톡신) 및 바닐로이드 수용체 길항제(예컨대, 카프사제핀);
● 베타-아드레날린성 물질, 예컨대, 프로프라놀롤;
● 국소 마취제, 예컨대, 멕실레틴;
● 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손;
● 5-HT 수용체 작용제 또는 5-HT 수용체 길항제, 특히, 5-HT1B/1D 작용제, 예컨대, 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 및 리자트립탄;
● 5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대, R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
● 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대, 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 및 니코틴;
● 트라마돌(Tramadol: 등록상표);
● PDEV 억제제, 예컨대, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드 및 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
● 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프리가발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]펩트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
● 칸나비노이드;
● 대사자극성(metabotropic) 글루타메이트 서브타입 1 수용체(mGluR1) 길항제;
● 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대, 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물인 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물인 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
● 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물인 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비바란(Vivalan: 등록상표)) 특히, 선별적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
● 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 벤라팩신, 벤라팩신 대사산물인 O-데스메틸벤라팩신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물인 데스메틸클로미프라민, 듈록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
● 유도가능한 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제, 예컨대, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘 및 구아니디노에틸디설파이드;
● 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대, 도네페질;
● 류코트리엔 B4 길항제, 예컨대, 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 및 DPC-11870;
● 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대, 지류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138) 및 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴놀론(CV-6504);
● 나트륨 채널 차단제, 예컨대, 리도카인; 및
● 5-HT3 길항제, 예컨대, 온단세트론.
본 발명은 통증, 염증, 골 관절염 또는 류머티스성 관절염의 치유적, 완화적 또는 예방적 치료에 있어 동시에, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B 및 상기에 명시된 바와 같은 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
그러므로, 본 발명은 다음을 제공한다:
Ⅰ. 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B;
Ⅱ. 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B의 제조 방법;
Ⅲ. 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물;
Ⅳ. 약제로 사용되는 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 B;
Ⅴ. 통증, 염증, 관절염 또는 류머티스성 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B의 용도;
Ⅵ. 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 B, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물의 유효량을 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 관절염 또는 류머티스성 관절염의 치료 방법.
하기의 실시예는 단지 참고하기 위한 것이다.
실시예 1
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 1. 4,6-디메틸-3-니트로-2(1H)-피리디논
수산화암모늄(물 중 NH3 25%, 400mL) 중 에틸 니트로아세테이트(80.0g, 601 mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 공기 건조로 농축하였다. 생성 잔류물을 물(450mL)에 용해시켰다. 생성 용액에 2,4-펜탄디온(73.1g, 730mmol), 피리딘(16.2mL, 200mmol) 및 아세트산(11.4mL, 200mmoL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 추가의 7일 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과로 수집하고, 감압하에서 건조시켜 황색 고체 표제 화합물 35.0g(35%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00003
단계 2. 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘
포스포러스 옥사이클로라이드(35mL, 187.3mmol) 중 4,6-디메틸-3-니트로- 2(1H)-피리디논(단계 1, 10.0g, 29.7mmol)의 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반한 후, 45℃로 냉각시켰다. 과량의 포스포러스 옥사이클로라이드를 45℃에서 감압하에 증류 제거하였다. 생성 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(75mL)으로 희석하였다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산(50mL)을 용액 내로 적가하였다. 유기 층을 분리시키고, 2N 염산(4 X 25mL), 2N 수성 NaOH(2 X 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물 10.0g(90%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00004
단계 3. 2-{4-[4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘(단계 2, 1.3g, 7.0mmol) 및 4-아미노페닐에틸 알콜(1.4g, 10.2mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물 1.6g(80%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00005
단계 4. 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
에틸 아세테이트 중의 2-{4-[4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐} 에탄올(단계 3, 1.6g, 5.6mmol)의 교반된 용액에 10% Pd-C(160mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 대기하에서 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거시키고, 에탄올(100mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 담황색 고체의 표제 화합물 1.3g(92%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00006
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
톨루엔(30mL) 중의 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올의 교반된 현탁액에 프로피오닐 클로라이드(990mg, 10.7mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고체의 표제 화합물 1.8g(정량)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00007
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올
메탄올/THF(v/v, 1:1, 28mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 5, 1.75g, 5.1mmol)의 용액 에 4N 수성 LiOH(4.6mL, 18.4mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 잔류물은 물(30mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50mL)로 세척한 후 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리 2:1 내지 0:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체의 표제 화합물 1.3g(86%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00008
단계 7. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔(40mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 6, 2.2g, 7.4mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.0mL, 23.6mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리 2:1 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 2.1g(90%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00009
단계 8. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아지드
DMF(50mL) 중의 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘(단계 7, 2.8g, 9.0mmol) 및 KI(1.5g, 9.0mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아지드(1.2g, 18.0mmol)를 첨가한 후 생성 혼합물을 100℃에서 하루밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 2.35g(85%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00010
단계 9. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
메탄올(50mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아지드(단계 8, 2.35g, 7.3mmol)의 용액에 10% Pd-C(200mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 대기하에 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(100:5:1)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 2.01g(94%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00011
단계 10. 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112007065551520-PCT00012
디클로로메탄(15mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 9, 1.2g, 4.0mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 이소사이아네이트(805mg, 4.0mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 1.10g(56%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00013
하기의 실시예는 WO-A-02/32900에 개시된 바와 같이 N-[({2-4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 종래 공지된 제조 방법을 예시한다.
실시예 2
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
단계 1. 2-{4-[(2,6-디메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에 개시된 과정에 따라 4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘(문헌[Tanaka A. et al., J. Med. Chem., 1999, 41, 4408] 참고) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00014
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 실시예 1의 단계 4에 개시된 과정에 따라 2-{4-[(2,6-디메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00015
단계 3. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2, 2.4g, 9.3mmol), 프로피온산 무수물(13mL, 101mmol) 및 프로피온산(13mL, 174mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 2N 수성 NaOH(150mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 X 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올(구배 용리 20:1 내지 10:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물 2.3g(69%)을 수득하였다.
Figure 112007065551520-PCT00016
단계 4. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에탄올
표제 화합물을 실시예 1의 단계 6에서 개시된 과정에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00017
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 1의 단계 7에 개시된 과정에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 제조하였다.
TLC Rf = 0.1 (에틸 아세테이트).
단계 6. 1-[4-(2- 아지도에틸 ) 페닐 ]-2-에틸-4,6-디메틸-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 1의 단계 8에 개시된 과정에 따라 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 5)으로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00018
단계 7. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 실시예 1의 단계 9에 개시된 과정에 따라 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 6)으로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00019
단계 8. 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아미노]에틸} 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 1의 단계 10에 개시된 과정에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 제조하였다.
Figure 112007065551520-PCT00020
실시예 3
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A
(다르게는, 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아 미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘이라는 명칭)
단계 1: 조질 비결정질 생성물
기계 교반기, 온도계 및 2개의 300mL 적하 깔대기를 장치한 용량 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크를 수욕(수욕 온도; 18℃)에 침지시켰다. 플라스크에서, 3.5L의 CH2Cl2 중 508g의 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄아민 및 480mL의 트리에틸아민의 용액에 270.4mL의 p-토실 이소사이아네이트를 1.0시간 동안 내부 온도 28℃ 이하로 유지시키며 1개의 적하 깔때기로부터 천천히 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 6.0L의 1.0M 시트르산 수용액을 내부 온도 22℃ 이하로 유지하며 30분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 강하게 교반한 후, 1.70L의 2.0N NaOH 수용액을 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 용액의 pH 값이 5 내지 5.5가 되는 것을 확인하였다. 층이 분리되면 수성 층을 1.0L의 CH2Cl2로 재추출하고 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3.0L의 0.3M 시트르산 수용액 및 1.2L의 2.0N NaOH 수용액의 혼합물로 세척하였다. 층이 분리된 후, 수성 층을 1.0L의 CH2Cl2로 재추출하고 유기 층을 합하였다. 생성 유기 층에 300g의 Na2SO4 및 15.0g의 목탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 서서히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드(1 kg)를 통해 여과한 후, 여과액을 본 실험에 앞서 수행된 70g 규모의 중간 반응의 여과액과 합하였다. 합한 여과액을 농축하여 담황색의 비결정질 고체의 조질 생성물 1.03kg을 수득하였다.
단계 2: 다형체 형태 A로의 전환 및 이의 정제
기계 교반기, 온도계 및 환류 농축기를 장치한 용량 10L의 둥근 바닥 4목 플라스크를 수욕에 침지시켰다. 플라스크에서, 5.15L의 뜨거운(40℃) 아세톤을 조질 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 1, 1.03kg)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 7시간 동안 50℃에서 교반한 후, 16시간 동안 실온으로 천천히 냉각하였다. 515mL의 아세톤을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 종이 여과를 통해 결정체를 여과하고, 515mL의 아세톤으로 세척하고, 유동 질소 기체로 15시간 동안 건조하여 표제 화합물의 결정(859g, 1.75mol)을 수득하였고, 하기의 과정을 통해 더 정제하였다.
기계 교반기, 온도계 및 환류 농축기를 장치한 용량 10L의 철제 3목 반응기를 수욕에 침지시켰다. 플라스크에서, 1.72L의 아세톤 중의 859g의 상기 화합물의 혼합물(현탁액)을 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 14시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 분취량을 취하여 HPLC 분석으로 결정체의 순도를 결정하기 위한 샘플을 제조하기 위하여 결정체를 흡인으로 수집하였다. 혼합물을 질소 대기하에 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정체를 종이 여과를 이용하여 여과하고, 172mL의 아세톤으로 세척하고, 유동 질소 기체로 15시간 동안 건조하고, 40℃에서 감압하에 20시간 동안 건조하였다(837g, 1.70mol). 생성물을 하기의 과정을 통해 더 정제하였다.
기계 교반기, 온도계 및 환류 농축기를 장치한 용량 12L의 둥근 바닥 4목 플 라스크를 수욕에 침지시켰다. 플라스크에서, 3.34L의 아세톤을 전술한 결정체(836g)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 15시간 동안 실온으로 천천히 냉각시켰다. 분취량을 취하여, HPLC 분석으로 결정체의 순도를 결정하는 샘플을 제조하기 위하여 결정체를 흡인으로 수집하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 9시간 동안 교반한 후, 15시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 분취량을 취하여 HPLC 분석으로 결정체의 순도를 결정하는 샘플을 제조하기 위하여 결정체를 흡인으로 수집하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 64시간 동안 실온으로 냉각하였다. 분취량을 취하여 HPLC 분석으로 결정체의 순도를 결정하는 샘플을 제조하기 위하여 결정체를 흡인으로 수집하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 9시간 동안 50℃에서 교반한 후 14시간 동안 실온으로 냉각하였다. 분취량을 취하여 HPLC 분석으로 결정체의 순도를 결정하는 샘플을 제조하기 위하여 결정체를 흡인으로 수집하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 결정체를 종이 여과를 통해 여과하고, 1.67L의 아세톤으로 세척하고, 유동 질소 기체로 22시간 동안 건조하고, 40℃에서 감압하에 17시간 동안 건조하여 표제 화합물인 다형체 형태 A(771g, 1.57mol)를 수득하였다.
다르게는, 다형체 형태 A를 하기의 과정을 따라 제조할 수 있다:
실시예 4
N-[({2-[4(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A
(다르게는, 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미 노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘이라는 명칭)
투명하고 건조한 용량 12L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄아민(422g, 1.43mol) 및 CH2Cl2(3.37L)를 첨가하였다. CH2Cl2(851mL) 중에 용해된 토실 이소사이아네이트(217mL, 1.43mol)를 이 반응에 첨가시켜 21℃ 이하의 온도로 유지하고 적어도 90분 동안 교반하였다. 이 반응물은 HPLC에 의해서 완성된다고 간주하고, 활성 목탄(DARCO KB-B, 4.2g)을 첨가하였다. 생성 슬러리를 0.5μ 필터를 통해 흠 없는(speck free) 용량 5L의 3목 둥근 바닥 플라스크 안으로 여과하고 여과기를 CH2Cl2(421mL)로 세척하였다. 반응물을 대기 중에서 교반가능한 최소 부피로 농축하고 내부 온도가 58 내지 62℃이고 최종 부피가 약 1.3L가 될 때까지 흠 없는 아세톤으로 변위를 지속하였다. 반응물을 30℃ 이상으로 냉각시키고, N-[({2-[4(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A의 씨드를 첨가하였다. 반응물을 20 내지 25℃에서 적어도 10시간 동안 과립화하였다. 0 내지 5℃로 냉각 반응시킨 후, 2시간 이상동안 과립화하고, 반응물을 흠 없는 여과기에서 여과하였다. 고체를 0 내지 5℃로 냉각시킨 흠 없는 아세톤(1.68mL)으로 2회 세척하였다. 습윤 고체를 흠 없는 용량 12L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 다시 넣고 흠 없는 에틸 아세테이트(4.4L)를 첨가하였다. 슬러리를 75℃ 이상으로 가열하고, 2시간 이상 유지시켰다. 반응물을 30℃ 이상으로 냉각시키고, 고체는 흠 없는 여과기로 여과하였다. 고체를 흠 없는 에틸 아세테이트(1.6mL)로 세척하였다. 습윤 고체를 동일한 흠 없는 용량 12L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 다시 넣고 흠 없는 에틸 아세테이트(4.4L)를 첨가하였다. 슬러리를 75℃ 이상으로 가열하고, 2시간 이상 유지시켰다. 반응물을 30℃ 이상으로 냉각시키고, 고체를 흠 없는 여과기로 여과하였다. 고체를 흠 없는 에틸 아세테이트(1.6L)로 세척하였다. 생성물을 45 내지 50℃에서 24시간 이상동안 건조시켜 표제 생성물인 다형체 형태 A 289g을 수득하였다(41.4% 수율, HPLC에 의한 순도 98.68%).
상기의 방법론에 의해 발생된 입자 크기는 제분을 요구하지 않는 입자 크기를 발생시킨다. 간단히 손으로 체질하는 과정으로 임의의 덩어리를 제거하였다. 생성물(289g)을 0.0278 인치 개구를 갖는 흠 없는 #25 핸드 체를 통해 손으로 체질하였다. 277g의 물질을 수득하였다.
다르게는, 다형체 형태 A를 하기의 과정을 따라 다형체 형태 B로 전환함으로써 제조될 수 있다:
실시예 5
N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A
온도를 20 내지 30℃로 유지하면서, 아세토니트릴(79.50L, 62.01kg, 1510 mol)을 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B(5,300 kg, 10.78mol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 내지 85℃로 가열하여 깨끗한 용액을 수득하고 나서, 80℃로부터 35 내지 45℃의 온도까지 10 내지 50분간에 걸쳐 냉각시켰다. 물질을 교반가능한 최소 부피에 도달할 때까지 농축하였다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서, 에틸 아세테이트(79.50L, 70.75kg, 803.1mol)를 첨가하고 나서 물질을 농축하고 농축물을 수집하였다(약 79.50L). 물질을 80℃로부터 15 내지 35℃까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고 건조하였다. N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A를 단리하고 35 내지 45℃에서 12 내지 132시간 동안 건조시켜 4.929kg(93.00%)을 수득하였다.
실시예 6
N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A
약 30 부피의 에탄올을 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B(1g)에 첨가하였다. 물질을 용해하여 상온에서 용액으로 형성시켰다. 용매의 약 반을 플라스크의 벽에 오일이 생기기 시작할 때까지 회전식 증발기로 증류하였다. 용액에 다형태 형태 A 결정체를 접종하고 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음날, 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 진공 여과하였다. 수율은 약 63%였다.
실시예 7
N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B
비활성 유리로 안을 댄 용량 100L의 반응기에 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민(4.24kg) 및 이어서 CH2Cl2(34L)를 충전하여 약간 혼탁한 용액을 만들었다. 대응 염산염의 흔적을 제거하기 위하여, 상기 용액을 인라인 여과기를 통해 여과하였고, 반응기/여과기를 CH2Cl2(4L)로 헹궜다. 톨루엔설포닐이소사이아네이트(2.78kg)를 적하 깔대기로 옮기고, CH2Cl2(2L)로 헹궜다. 17 내지 22℃의 온도를 유지시키면서, 이소사이아네이트 용액을 출발 물질의 용액에 30분 간에 걸쳐 첨가하였다. 용액의 반을 첨가한 후, 두꺼운 현탁액이 형성되었다. 투여 종료시 투명한 황색 용액이 다시 수득되었다. 적하 깔대기를 CH2Cl2(1L)로 헹궜다. 분취량을 취한 결과 출발 물질 0.44% a/a(HPLC) 외에도 생성물 97.41% a/a(HPLC)를 나타냈다. 생성물 용액을 배럴로 이동시키고 반응기를 인라인-여과된 용매로 세정하였다. 입자 측정 결과 반응기에 입자가 없는 것으로 나타났다. 생성물 용액을 인라인-여과시키고, 반응기로 이동시켰다. 인라인-여과된 아세톤(46L)을 첨가하면서 CH2Cl2를 55℃의 재킷온도 및 450 내지 400 mbar에서 증류 제거하였다. 용매 59L를 증류한 후, 아세톤의 두 번째 부분(47L)을 천천히 첨가하였다. IT=25℃에서 94L를 증류한 후, 생성물은 침전되기 시작했다. 총 121L의 용매가 증류된 후, 진공으로 N2를 파괴시키고, 분취량을 취했다. NMR 결과 아세톤에 대한 잔존 CH2Cl2 약 0.24 몰%를 나타냈다. 현탁액을 20℃에서 13시간 동안 교반하고 나서 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과-덩어리를 빙냉 아세톤(2 X 10.5L)으로 2회 세척하였다. 생성물을 70℃ 욕 온도 및 11 mbar에서 약 100시간 동안 건조시켰다.
다르게는, 다형체 형태 B 및 A는 하기의 과정을 따라 제조될 수 있다:
실시예 8
N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B 및 다형체 형태 A로의 전환
단계 1. 벤질 4-(2,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아민)페네틸카바메이트 염산염
투명하고 건조한 질소-정화된 용량 1L의 둥근 바닥 플라스크에 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드(1.24g, 3.85mmol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(350mL)을 첨가하였다. 이후 4-(2-아미노에틸)벤젠아민(35.0g, 257mmol)을 용융물로서 첨가하였다. 30℃ 이하의 온도로 유지시키면서, 물 중에 용해된 수산화나트륨(51.4g, 1280mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 -5 내지 5℃로 냉각시켰다. -5 내지 5℃에서 30분 이상 유지시킨 후, -5 내지 5℃ 의 온도로 유지시키면서 벤질 클로로포메이트(43.8g, 257mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃ 내지 10℃로 가열하고, HPLC에 의해 완성된 것으로 간주될 때까지 30분 이상 유지시켰다. 이 반응물을 20 내지 30℃로 가온한 후, 반응물을 60분 이상 침강시킨 후 상을 분리하였다. 물(350mL) 중에 용해된 시트르산(54.0g, 257mmol)을 유기 상에 첨가하였다. 20 내지 30℃에서 60분 이상 교반시킨 후 상이 침강되도록 2시간 이상 두었다. 상을 분리하고, 벤질 4-아미노페네틸카바메이트의 유기 용액을 버렸다. 4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘(40.0g, 214mmol)을 빈 플라스크에 첨가한 후 벤질 4-아미노페 네틸카바메이트 및 2-프로판올(350mL)을 함유하는 유기 상을 첨가하였다. 이 반응물을 70 내지 80℃로 가열하고, HPLC에 의해 완성된 것으로 간주될 때까지 2시간 이상 유지시켰다. 2-프로판올을 약 350mL의 최종 부피가 되도록 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 대기 중에서 치환하였다. 반응물을 15 내지 25℃로 냉각시킨 후, 샘플을 KF 및 GC 헤드 스페이스에 넣었다. 반응물을 15 내지 25℃에서 6시간 이상 유지시키고, 여과하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(105mL)으로 세척하였다. 덩어리에 질소를 2시간 이상 송풍한 후, 질소 유출 진공하에서 40 내지 50℃에서 24시간 이상 건조하여 벤질 4-(2,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염 76.7g(168mmol)을 수율 78.4%로 단리하였다.
단계 2. 벤질 4-(3-아미노-2,6-디메틸피리딘-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염
투명한 질소-정화된 용량 1L의 수소화 반응기에 5% Pt/C(625mg), 벤질 4-(2,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염(25.0g, 54.7mmol) 및 메탄올(550mL)을 첨가하였다. 반응물을 15분 이상 교반하고 질소 및 수소로 순차적으로 정화하였다. HPLC로 출발 물질이 남아있지 않은 것으로 나타날 때까지, 반응물을 수소로 18 내지 25 psi로 22 내지 28℃에서 가압하였다. 반응물을 질소로 정화하고, 촉매를 물에 젖은 셀라이트 피복된 여과기에서 여과하고, 덩어리를 메탄올(125mL)로 세척하였다. 생성되는 벤질 4-(3-아미노-2,6-디메틸피리딘-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염의 용액을 투명하고 건조한 질소-정화된 용량 1L의 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 메탄올을 약 125mL의 최종 부피가 될 때까지 2-프로판올로 대기에 의해 치환하였다. 반응물을 15 내지 25℃로 적어도 60분 간에 걸쳐 냉각시키고, KF에 대해 샘플화하였다. 이어서, 반응물을 여과하고 2-프로판올(75mL)로 세척하였다. 덩어리에 질소를 15분 동안 송풍한 후, 질소 유출로 진공하에서 40 내지 50℃에서 12시간 동안 건조하여 벤질 4-(3-아미노-2,6-디메틸-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염 21.0g(49.2mmol)을 수율 89.9%로 단리하였다.
단계 3. 2-(4-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에탄아민 염산염
투명하고 건조한 질소-정화된 용량 1L의 둥근 바닥 플라스크에 벤질 4-(3-아미노-2,6-디메틸피리딘-4-일아미노)페네틸카바메이트 염산염(30.0g, 70.3mmol), 2-메틸테트라하이드로퓨란(150mL), 트리에틸아민(14.9g, 148mmol) 및 프로피온산 무수물(11.9g, 91.3mmol)을 모두 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 이후 반응물을 70 내지 80℃로 6시간 이상 동안 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 반응물을 샘플화하고 HPLC에 의해 완성된 것으로 간주하였다. 이어서, 반응물을 물(150mL) 중에 용해된 수산화나트륨(8.4g, 211mmol)으로 ??칭하고 30℃ 이하의 온도로 유지시켰다. 반응물을 20 내지 25℃에서 30분 이상 유지시킨 후, 60분 이상 침강시켰다. 상을 분리하고, 트리에틸아민 흔적을 대기에 의해서 제거하기 위해서 최종 부피가 약 180mL가 될 때까지 2-메틸테트라하이드로퓨란을 사용했다. 생성되는 벤질 2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에틸카바메이트의 용액을 10% Pd/C(1.5g) 및 메탄올(120mL)을 포함하는 투명하고 질소-정화된 용량 1L의 수소화 반응기로 이동시켰다. 반응물을 15분 이상 동안 교반한 후, 질소 및 수소로 순차적으로 정화하였다. 반응물을 45 내지 55℃로 가열한 후 45 내지 55psi로 수소로 가압하였다. 이 온도 및 압력에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고 반응물 완성을 위해 샘플화하였다. 반응물을 HPLC에 의해 완성된 것으로 간주하고 물에 젖은 셀라이트 피복된 여과기를 통해 여과하였다. 이어서, 여과기를 메탄올(195mL)로 세척하고, 생성되는 2-(4-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에틴아민의 용액을 투명하고 건조한 질소-정화된 용량 1L의 둥근 바닥 플라스크로 이동시키고 농축된 염산(6.3mL, 73.8mmol)을 첨가하였다. 이어서, 낮은 물 수준이 이루어질 때까지 메탄올을 대기 중에서 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 제거하였다. 용매 수준은 2-메틸테트라하이드로퓨란:메탄올(전체 부피 10)을 목적하는 4:1 비가 되도록 조절하였다. 반응물을 60 내지 70℃로 2시간 이상 동안 가열하였다. 15 내지 25℃로 60분 이상 동안 냉각시킨 후, 15 내지 25℃로 60분 이상 동안 유지시켰다. 반응물을 여과하고, 덩어리를 2-메틸테트라하이드로퓨란(90mL)으로 세척하였다. 덩어리에 질소를 2시간 이상 동안 송풍한 후, 고체를 동일한 반응기로 다시 넣고 2-메틸테트라하이드로퓨란(240mL) 및 메탄올(60mL)을 첨가하였다. 반응물을 60 내지 70℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 이상 동안 유지하였다. 15 내지 25℃로 최소 60분 이상 동안 냉각시킨 후, 반응물을 이 온도에서 60분 이상 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 덩어리를 2-메틸테트라하이드로퓨란(90mL)으로 세척하였다. 40 내지 50℃로 진공 하에서 최소 12시간 동안 약간의 질소 유출로 건조하여 2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에탄아민 염산염 21.0g(63.5mmol)을 수율 90.3%로 단리하였다.
단계 4. N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B
투명하고 건조한, 질소-정화된 용량 500mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)에탄아민 염산염(40.0g, 121mmol), 디클로로메탄(400mL) 및 물로 희석한 수산화나트륨(9.7g, 242mmol)을 첨가하되 30℃ 이하의 온도를 유지하였다. 반응물을 이 온도에서 최소 30분 동안 유지시킨 후, 60분 이상 동안 침강시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(400mL)으로 30℃ 이하로 30분 이상 동안 교반하고, 60분 이상 동안 침강시켰다. 상을 분리하고 디클로로메탄을 사용하여 합한 유기 상으로부터 과량의 물을 대기 중에서 제거함으로써 최종 부피 약 800mL에 이르게 하였다. 반응물을 여과하고 용량 2L의 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 톨루엔설포닐이소사이아네이트(23.8g, 121mmol)를 최소 30분 동안 10 내지 25℃의 온도를 유지하면서 여과액에 첨가하였다. 반응물을 10 내지 25℃로 최소 30분 동안 유지한 후, 반응물은 HPLC에 의해 완성된 것으로 간주되었다. 아세톤을 대기 중에서 낮은 수준으로 디클로로메탄으로 치환하기 위해 사용하였고 최종 반응 부피는 약 240mL였다. 반응물을 20 내지 30℃로 최소 2시간 동안 냉각시키고 반응물을 샘플화하였다. 샘플은 다형체 B가 존재한다는 것을 나타냈고, 반응물을 -5 내지 -25℃로 최소 2시간 동안 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 -5 내지 -25℃로 냉각된 아세톤(80mL, 2회)으로 세척하였다. 덩어리를 여과기에서 질소 스트림 하에 12시간 이상 동안 유지하였다. 이후 덩어리가 건조되었다고 간주된 후, 49.6g(101mmol)의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메 틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B를 수율 83.4%로 수집하였다.
단계 5. N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A
투명하고 건조한, 질소-정화된 1L 둥근 바닥 플라스크에 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B(30.0g, 61.0mmol) 및 아세토니트릴(600mL)을 첨가하였다. 반응물을 유순한 칼럼 환류로 가열하여 균질성을 이루었다. 반응물을 환류로 60분 이상 동안 유지한 후, 반응물을 약 450mL로 농축하였다. 반응물을 20 내지 30℃로 90분 미만 동안 냉각시켰다. 반응물을 30℃에서 하룻밤 동안 유지한 후, 형태 A로의 전환을 나타내게 샘플화하였다. 아세토니트릴을 최종 부피가 약 300mL 남아있을 때까지 진공 하에 에틸 아세테이트로 치환하였다. 반응물을 유순한 칼럼 환류로 가열하고, 고체를 상기 온도에서 6시간 이상 동안 과립화하였다. 반응물을 18 내지 22℃로 냉각시키고 상기 온도에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 에틸 아세테이트(90mL)로 세척하였다. 약간의 질소 유출로 40 내지 50℃에서 진공 하에 최소 12시간 동안 건조하여 27.0g(54.9mmol)의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A를 수율 90.0%로 수득하였다.
실시예 9
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노) 카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A의 직접 단리
투명하고 건조한, 질소-정화된 용량 250mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄아민(11.0g, 37.2mmol) 및 디클로로메탄(110mL)을 첨가하였다. 톨루엔설포닐이소사이아네이트(7.3g, 37.2mmol)를 10 내지 25℃의 온도로 유지하면서 최소 30분 동안 첨가하였다. 반응물을 10 내지 25℃로 최소 30분간 유지한 후, 반응물은 HPLC에 의해 완성된 것으로 간주되었다. 활성 목탄(DARCO, 110mg)을 첨가하고 15분 이상 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 용량 150mL의 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 아세톤을 대기 중에서 낮은 수준으로 디클로로메탄으로 치환하기 위해 사용하였고 최종 반응 부피는 약 30mL였다. 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A(219mg)로 접종하였다. 반응물을 20 내지 30℃로 12시간 동안 이상 과립화하였다. 반응물을 -5 내지 5℃로 최소 2시간 동안 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 -5 내지 5℃로 냉각된 아세톤(40mL)으로 세척하였다. 덩어리를 여과기에서 질소 스트림 하에 12시간 이상 동안 유지하였다. 이후, 1.8g(3.66mmol)의 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A를 수율 9.8%로 수득하였다.
실시예 10
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노) 카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 C
결정 형태 C를, 클로로폼 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 용액으로부터 결정화함으로써 수득하였다.
실시예 11
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 D
결정 형태 D를, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드의 물 슬러리로부터 결정화함으로써 수득하였다.
실시예 12
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]4-메틸벤젠설폰아미드 결정 형태 G
결정 형태 G를 VT-XPRD로 결정 형태 D를 분석하는 동안 승온에서 관찰했다. 결정체 형태 G는 상온에서 관찰되지 않았다.
분석 자료
X선 분말 회절 분석
다형체 형태 A 및 B 및 국제 특허출원 공개 제 WO 02/32900 호의 실시예 42, 단계 8의 참고 샘플(본 발명의 실시예 2 및 도 6 참조)의 비교용 PXRD 분석을 Cu-K?? 방사선을 이용한 리가쿠 RINT-TTR X-선 분말 회절분석기(Rigaku RINT-TTR X- ray powder diffractometer)를 사용하여 수행하였다. 이 기구는 미세 초점 X-선 관을 장치하였다. 관 전압 및 전류는 각각 50kV 및 300mA로 설정하였다. 발산 및 산란슬릿을 0.25°로 설정하고 수광 슬릿을 0.15mm로 설정하였다. 회절 방사선은 날 섬광 검출기(Nal scintillation detector)로 검출하였다. 4°/분(0.3초/0.02°단계)에서 3 내지 30°2θ의 θ-2 θ 연속 스캔을 사용하였다. 기계 정렬을 확인하기 위해 실리콘 표준을 분석하였다. 데이터는 리가쿠 X-선 시스템을 사용하여 수집되고 분석되었다. 데이터를 획득하는 동안 60rpm에서 수평적으로 회전시킨 알루미늄 샘플 홀더에 위치시킴으로써 분석용 샘플을 제조하였다.
도 1 내지 5에 도시되어 있는 다형체 형태 A 및 B 및 결정 형태 C, D 및 G의 PXRD 분석을 하기의 과정에 따라 수행하였다.
분말 X-선 회절 분석
구리 방사선, 고정된 슬릿(1.0, 1.0, 0.6mm) 및 케벡스(Kevex) 또는 솔-X 고체상태의 검출기가 장착된 브루커 D5000 회절분석기(Bruker D5000 diffractometer)를 사용하여 분말 패턴을 수집하였다. 단계 크기 0.04° 및 단계 시간 1.0초를 사용하여 2θ에서 3.0 내지 40.0°의 데이터를 수집하였다.
단일 결정 X-선 분석
구리방사선 및 흑연 단색기(graphite monochromator)가 장착된 브루커 X-선 회절분석기를 사용하여 실온에서 데이터를 수집하였다. 직접법을 이용하여 구조를 해석하였다. 브루커 에이엑스에스 인코포레이티드(Bruker AXS, Inc.)로부터 제공 된 SHELXTL* 컴퓨터 라이브러리는 모든 필수적인 결정학적 계산 및 분자 표시를 용이하게 하였다.
단일 결정 데이터로부터 PXRD 패턴의 산출
단일 결정 및 분말 샘플 사이의 결과를 비교하기 위하여, 단일 결정 결과로부터 산출된 분말 패턴을 수득할 수 있다. SHELXTL* 컴퓨터 라이브러리의 부분으로서 제공된 XFOG 및 XPOW 컴퓨터 프로그램이 이러한 산출을 수행할 수 있다. 산출된 분말 패턴을 실험 분말 패턴과 비교하여 분말 샘플이 배열된 단일 결정 구조에 대응하는지 안하는지 여부를 확인하게 된다. 이 과정을 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 및 결정 형태 D에 대해 수행하였다. 이들 두 가지 패턴의 부합은 분말 샘플과 대응 단일 결정 구조 사이의 일치를 시사한다.
SHELXTL* 컴퓨터 라이브러리는 오랫동안 발전하고 향상되어 왔다. 진행 중에서 상기 작업의 가장 최근 버전은 문헌[SHELXTLTM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA(1997)]이다.
본 발명의 도면에 나타난 피크 목록을 하기 표 2에 나타낸다. 피크 강도는 샘플의 형태 및 입자 크기에 따라 다양하며, 일부 경우에 저강도 피크(10% 미만의 강도)가 생략되어 있다.
Figure 112007065551520-PCT00021
Figure 112007065551520-PCT00022
Figure 112007065551520-PCT00023
Figure 112007065551520-PCT00024
시차 주사 열량측정
시차 주사 열량측정(DSC)은 TA 인스트루먼트 시차 주사 열량측정기 2920을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 놓고, 중량을 정확하게 기록하였다. 팬은 뚜껑을 사용하여 랜을 열거나 닫고 난 후, 주름을 잡았다. 각 샘플은 25℃에서 평형시키고 질소 제거 하에서 10℃／분의 속도로 최종 온도가 100 내지 350℃가 될 때까지 가열하였다. 한 분석에서는 랜을 열고 수행하여 175℃로 가열하였다. 교정 표준으로서 인듐 금속을 사용하였다. 보고치는 반올림된 것이므로 대략적으로 간주해야 한다.
FT-IR 분광분석
다형체 형태 B의 적외선 분광을, Ever-Glo 중/원 적외선 공급원, 과량의 브롬화칼륨(KBr) 빔 분사기, 중수소화된 트리글라이신 설페이트(DTGS) 검출기가 장착된 마그나-IR 860(등록상표명)포리어 변형 적외선(FT-IR) 분광기(Thermo Nicolet)에서 얻었다. 확산 반사 악세사리(CollectorTM, Thermo Spectra-Tech)를 샘플화하였다. 각 분광은, 분광 분해능 4cm-1에서 수집된 256 공동-부가된 스캔을 나타낸다. 샘플 제조는 3 또는 13mm 직경 컵에 샘플을 위치시킴으로써 이루어졌다. 배경 데이터 설정은 적소의 정렬 미러(alignment mirror)를 이용하여 얻었다. Log 1/R(R=반사율) 분광은 상기의 두 가지 데이터 설정비를 각각 취함으로써 얻었다. 파장 교정은 폴리스티렌을 사용하여 수행했다. 보고치는 반올림된 것이므로 대략적으로 간주해야 한다.
다형체 형태 A의 적외선 분광을, 검게 피복된 가열된 와이어 빔원, 브롬화 칼륨(KBr) 빔 분사기에 피복된 게르마늄, 및 고민감성 초전기 검출기(DLATGS)가 장착된 시마드주(Shimadzu) FTIR-8200PC 포리어 변형 적외선(FT-IR) 분광기에서 얻었다. 각 분광은, 분광 분해능 4cm-1에서 수집된 40 공동-부가된 스캔을 나타낸다. 샘플 제조는, 샘플 1mg 및 KBr 150mg으로부터 제조된 KBr 디스크를 위치시킴으로써 이루어졌다. 배경 데이터 설정은 샘플 없이 KBr의 빈 디스크를 사용하여 얻었다. Log 1/R(R=반사율) 분광은 상기의 두 가지 데이터 설정비를 각각 취함으로써 얻었다. 파장 교정은 폴리스티렌을 사용하여 수행했다. 보고치는 반올림된 것이므로 대략적으로 간주해야 한다.

Claims (12)

  1. Cu Kα 방사선을 이용한 방사선 조사로 수득되는 분말 X-선 회절 패턴이 2-θ(°)에서 주요 피크가 9.8, 13.2, 13.4, 13.7, 14.1, 17.5, 19.0, 21.6, 24.0 및 25.7 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A.
  2. 제 1 항에 있어서,
    시차 주사 열량측정(DSC)에서 약 160℃에서 흡열 반응을 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A.
  5. 통증, 염증, 골관절염 또는 류머티스성 관절염의 치유적, 완화적 또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 있어, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 제 3 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 A 또는 제 3 항에 따른 약학 조성물의 유효량을, 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 관절염 또는 류머티스성 관절염의 치료 방법.
  7. Cu Kα 방사선을 이용한 방사선 조사로 수득되는 분말 X-선 회절 패턴이 2-θ(°)에서 주요 피크가 6.3, 11.3, 12.8, 13.0, 13.5, 14.5, 15.6, 20.5, 23.0 및 25.8 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 본질적으로 순수한 결정질 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B.
  8. 제 7 항에 있어서,
    시차 주사 열량측정(DSC)에서 약 178℃에서 흡열 반응을 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐] 에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B.
  11. 통증, 염증, 골관절염 또는 류머티스성 관절염의 치유적, 완화적 또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 있어, 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B 또는 제 9 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  12. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 N-[({2-(4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 다형체 형태 B 또는 제 9 항에 따른 약학 조성물의 유효량을, 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 관절염 또는 류머티스성 관절염의 치료 방법.
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