CN102224154A - 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎、和类风湿性关节炎。还包括的是药物组合物和使用方法。

Description

作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
发明背景
本发明涉及治疗前列腺素E所介导疾病的化合物和方法，和其某些药物组合物。更特别地，本发明的化合物结构上不同于NSAIDs和阿片剂，并且是E-类型前列腺素的疼痛和炎性结果的拮抗剂。
三篇综述文章描述了前列腺素类受体的特征和治疗相关性，以及最通常使用的选择性激动剂和拮抗剂∶Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf和Velo 编, Plenum Press, New York, 1996, 第14章, 137-154; Journal of  Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; 和Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573。
由此，根据所研究的前列腺素E受体亚型，选择性的前列腺素配体、激动剂或拮抗剂具有与常规非甾族抗炎症药物相似的抗炎症、退热和止痛的特性，此外，对血管动态平衡、生殖、胃肠功能和骨骼代谢有影响。这些化合物可具有导致一些基于NSAIDs（其是无选择性的环加氧酶抑制剂）机理的副作用的削弱能力。特别是，认为这些化合物具有胃肠毒性的降低潜力、对肾副作用的降低潜力、出血时间的降低效果和减轻引起哮喘发病的能力（在阿司匹林敏感的哮喘受治疗者中）。
在The Journal of Clinical Investigation(2002，110，651-658)中，研究显示，在小鼠中由胶原抗体注射引起的慢性炎症主要是通过PGE2受体的EP4亚型介导的。专利出版物US 5,965,741 (1999年10月12日)，US 5,811,459 (1998年9月22日)和EP 0752421-B1 （2005年10月12日）公开了可有效用于治疗前列腺素所介导疾病的化合物。
本发明涉及新的化合物，其是PGE2受体的EP4亚型的拮抗剂。 因此这些化合物可有效用于治疗EP4受体所介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎和类风湿性关节炎。
发明概述
本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的式I的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎、和类风湿性关节炎。还包括的是药物组合物和使用方法。
Figure 509823DEST_PATH_IMAGE001
式I
发明详述
本发明包括一类式I的化合物
Figure 112449DEST_PATH_IMAGE002
式I
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，3，4，5 或 6；
R1，R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa、C(O)yRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R4各自独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环；
R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中所述烷基, 环烷基, 芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；
R7选自羟基、芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氢、CO2H、氰基、O(C=O)C1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(C1-10)全氟烷基、(C1-10)全氟烷基、C1-10烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、氧基羰基氨基、氧基羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10 烷基羰基氨基C1-10烷基、羰基氨基C1-10 烷基、C1-10 烷基羰基氨基、羰基氨基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基C1-10烷基、氨基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基氨基、磺酰基氨基C1-10烷基、磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、磺酰基、C1-10烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、氨基羰基、-(C=O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)、和 NH2。
在该种类之内，本发明包括一亚类化合物，其中R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。
在该亚类中，本发明包括一类化合物，其中R3 选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
在该类中，本发明包括一子类化合物，其中R4 独立地选自氢和(CH2)n，其中n为1-3，任选地两个R4连接在一起形成3-6元的环。在该实施方案的变型中，两个R4连接在一起形成3-6元的环。
在该子类中，本发明包括一家族化合物，其中R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
在该家族中，本发明包括一亚家族化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-4烷基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明包括一第二亚类化合物，其中R1，R2 各自独立地选自氢、甲基、环丙基、氯、溴、苯基、吡啶基、噻吩基（或thiophenyl）、吡唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代。
在该第二亚类中，本发明包括一类化合物，其中R3 选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和苯基。
在该类中，本发明包括一子类化合物，其中R4 独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4连接在一起形成3-6元的环。在该实施方案的变型中，两个R4连接在一起形成3元的环。
在该子类中，本发明包括一家族化合物，其中R5，R6 各自独立地选自氢、氯、甲基和甲氧基。
在该家族中，本发明包括一亚家族化合物，其中Ra，Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和苯基。
在该亚家族中，本发明包括示例性的化合物，其中R7选自氢、甲基、氟和苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、环丙基、苯基、苄基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基（或thiophenyl）、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、和噻二唑基（thiadiazolyl）、C(O)yRa和S(O)xRa ，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代。
在本发明的另一个方面，R1，R2 各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟、苯基、苄基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基（或thiophenyl）、噻唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、C(O)yRa和S(O)xRa ，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代。
在本发明的进一步的方面，R1，R2 各自独立地选自氢、甲基、环丙基、氯、溴、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基（或thiophenyl）、吡唑基、噁二唑基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3 选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
在本发明的另一个方面，R3 选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、和苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R4独立地选自氢和(CH2)n，其中n为1-3，R4独立地选自氢和(CH2)n，其中n为1-3，任选地两个R4连接在一起形成3-元的环。
在本发明的另一个实施方案中，R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
在本发明的另一个方面，R5，R6 各自独立地选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、和乙氧基。
在本发明的进一步的方面，R5，R6 各自独立地选自氢、氯、甲基、和甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra，Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自氢、卤素、C1-4烷基、和苯基。
在本发明的另一个方面，R7选自氢、甲基、氟、和苯基。
在另一个实施方案中，两个R4连接在一起形成3-6元的环。在该实施方案的变型中，两个R4连接在一起形成3元的环。
本发明示例性但非限制性的实例如下：
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-甲基-N-[({2-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[5,7-二氯-2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,6-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(5-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(7-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({1-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-7-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(8-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[6-(2-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(2-甲基苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}氮烷化（azanide）钠；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
9-[4-({1-[({[(4氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基) 苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸甲酯；
9-[4-({1-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基)苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；和
其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
本发明还包括药物组合物，其包含式I化合物与一或多种生理学可接受的载体或赋形剂的混合物。
本发明还包括用于人或兽医学的式I的化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明还包括治疗患有病症的人或动物受治疗者的方法，该病症是由PGE2在EP4受体作用下介导的，该方法包括给予所述受治疗者有效量的式I的化合物。
本发明还包括式I化合物用于制备治疗剂的用途，该治疗剂用于治疗由PGE2在EP4受体作用下所介导的病症。
本发明还包括在需要治疗的患者中治疗急性或慢性疼痛、偏头痛、炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、痛风、滑囊炎、强直性脊柱炎、原发性痛经、或动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
定义：
如本文所用，除非另作说明，“烷基”意在包括支链和直链饱和脂族烃基，包括所有的异构体，具有指定数目的碳原子。说明书自始至终使用了对于烷基常规使用的缩写，例如 甲基可以“Me”或CH3 表示，乙基可以“Et”或CH2CH3表示，丙基可以“Pr”或CH2CH2CH3 表示，丁基可以“Bu”或CH2CH2CH2 CH3 表示，等等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6 烷基”)，意思是具有指定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。“C1-4烷基”指正-、异-、仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指支链和直链饱和脂族烃基团两者，包括所有的异构体，具有指定数目的碳，并且具有两个终端链连接。例如，术语“未取代的A-C4亚烷基-B”表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的、标明碳原子数目的直链或支链烷基。
除非另外具体指明为仅仅“未取代”或仅仅“取代的”，或当计数取代基时，烷基（作为单独的基团或作为基团，例如烷氧基、烷硫基或芳烷基的一部分）是未取代的或在每个碳原子上被1至3个下列取代基取代：卤素、C1-20烷基、CF3 、NH2 、N(C1-6烷基)2 、NO2 、氧代、CN、N3 、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C0-6烷基)S(O)0-2、(C0-6烷基)S(O)0-2 (C0-6烷基)-、(C0-6烷 基)C(O)NH-、H2 N-C(NH)-、-O(C1-6烷基)CF3 、(C0-6烷基)C(O)-、(C0-6烷基)OC(O)-、(C0-6烷基)O(C1-6烷基)-、(C0-6烷基)C(O)1-2(C0-6烷基)-、(C0-6烷基)OC(O)NH-、-NH(C1-6烷基)NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)OC1-6 烷基、-NH(C1-6烷基)NHSO2(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)NHSO2(C1-6烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环烷基。
在例如“C0-6烷基”的表达中所使用的术语“C0”是指直接共价键，或当该术语在取代基的末端出现时，C0-6烷基指氢或C1-6烷基。类似地，当在基团中定义若干原子存在的整数等于零时，这指的是与其相邻的原子直接通过键连接。例如，在结构 
Figure 892186DEST_PATH_IMAGE003
中，其中s是等于零、1或2的整数，当s是零时，该结构是 
Figure 225079DEST_PATH_IMAGE004
。
术语“C3-8 环烷基”(或“C3 -C8环烷基”)是指具有三个至八个总碳原子的环状烷烃环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基)。术语“C3-7 环烷基”、“C3-6 环烷基”、“C5-7 环烷基”等等具有类似的含义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(可选地称为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
术语“芳基”是指芳族的单和多碳环系统，其中在多环系统中的单个碳环是稠合的或通过单键相互连接的。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯烯基。
除非另有陈述，如本文所用，术语“碳环”(和其变体例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)C3 至C8 单环的饱和或不饱和环，或(ii)C7至C12双环的饱和或不饱和环系统。在(ii)中的每个环既可以独立于其它环、也可以与其它环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在任一碳原子上与分子其余部分连接，产生稳定化合物。稠合双环碳环是碳环的亚型；即术语“稠合双环碳环”泛指C7至C10双环系统，其中每个环是饱和或不饱和的，并且两个相邻碳原子被环系统中的每个环共享。其中一个环是饱和的且其它环也是饱和的稠合双环碳环是饱和双环系统。其中一个环是苯且其它环是饱和的稠合双环碳环是不饱和的双环系统。其中一个环是苯且其它环是不饱和的稠合双环碳环是不饱和的环系统。饱和碳环也称为环烷基环，例如环丙基，环丁基等等。除非另作说明，碳环是未取代的或被下列取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2 或OH。稠合双环不饱和碳环的亚型是其中一个环是苯环且其它环是饱和或不饱和环，通过任何产生稳定化合物的碳原子连接，的那些双环碳环。这种亚型的代表性例子包括下列：
 , ,
Figure 315898DEST_PATH_IMAGE007
 ,
Figure 452481DEST_PATH_IMAGE008
 ,
Figure 121360DEST_PATH_IMAGE009
 ,
Figure 803139DEST_PATH_IMAGE010
 ,
Figure 557468DEST_PATH_IMAGE011
 ,
Figure 232163DEST_PATH_IMAGE012
 。
术语“杂环”(和其变体例如“杂环的”或“杂环基”)泛指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环系统，其中(ii)中的每个环可以独立于其它环、或与其它环稠合，每个环是饱和或不饱和的，单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1至6个杂原子，或1至4个杂原子)和余量的碳原子(单环一般含有至少一个碳原子，环系统一般含有至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。除非另作说明，杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，条件是这种连接产生稳定结构的形成。除非另作说明，当杂环具有取代基时，应理解该取代基可以与环中的任一原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是得到稳定的化学结构。
杂环基部分的非限制性实例包括但不限于以下：氮杂苯并咪唑 、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并呋咱基、 苯并吡唑基、 苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、咔唑基、 咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、 异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁基( oxetanyl )、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、 哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothiophenyl)、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基，二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、 二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二噁英基( dioxinyl)、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑、和苯并-1,3-二氧杂戊环基。
饱和杂环形成杂环的亚集；即术语“饱和杂环”泛指如上所定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-至8-元的饱和单环或稳定的7-至12-元的双环系统，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。代表性的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
杂芳形成杂环的另一个亚集；即术语“杂芳”(可选地“杂芳基”) 泛指如上所定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是芳族环系统。术语“杂芳环”指的是5-或6-元的单环芳族环或7-至12-元的双环，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。在含有至少一个氮原子的 取代杂芳基环(例如吡啶)情况下，这种取代可以是使得形成N-氧化物的那些。杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或thiophenyl)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、和噻二唑基。
双环杂环的代表性的实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲 唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并-1,4-二噁英基(即，
Figure 372343DEST_PATH_IMAGE014
 )，咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑，(即，
Figure 613969DEST_PATH_IMAGE015
 )，和苯并1,3-二氧杂戊环基(即，  )。在本文的某些上下文中， 
Figure 470246DEST_PATH_IMAGE016
是可选地被称为具有与两个相邻碳原子连接的亚甲基二氧基作为取代基的苯基。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如以上定义的烷基部分和包括其中芳基如以上定义的芳基部分。芳基烷基的实例包括(但不限于)苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的实例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
除非另外具体指明为仅仅“未取代”或仅仅“取代的”，或当具体计数取代基时，环烷基、芳基（包括苯基）和杂环基团（包括杂芳基）是未取代的或取代的。如本文所用，术语“取代的C3-10环烷基”、“取代的芳基（包括苯基）”和“取代的杂环”意指除了与化合物其余部分的连结点之外，还包括含有1至3个取代基的环状基团。优选地，取代基选自下列基团，其包括但不局限于：卤素、C1-20烷基、CF3 、NH2 、N(C1-6烷基)2 、NO2 、氧代、CN、N3 、-OH、-O(C1-6烷基)、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C0-6烷基)S(O)0-2-、-芳基-S(O)0-2-，(C0-6烷基)S(O)0-2(C0-6烷基)-、(C0-6烷基)C(O)NH-、H2 N-C(NH)-、-O(C1-6烷基)CF3、(C0-6烷基)C(O)-、(C0-6烷基)OC(O)-、(C0-6烷基)2NC(O)-、(C0-6烷基)O(C1-6烷基)-、(C0-6烷基)C(O)1-2(C0-6烷基)-、(C0-6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环烷基。
除非明确相反地陈述，“不饱和的”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和的单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非有与此相反的明确陈述，本文所有的引用范围都包括端值。例如，描述为含有“1至4个杂原子“的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。
当任一变量在描绘和描述本发明化合物的任何结构成分或任何式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是不依赖于其在所有其他出现时的定义的。 同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。
术语“取代的”(例如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基”中)包括被指定取代基单和多取代至这种单和多重取代(包括在相同位点多重取代)化学上所允许的程度。
术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫基”意指硫(S)原子。术语“氧代”意指“＝O”。术语“羰基”意指“C＝O”。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I的化合物含有一个或多个不对称中心，并可以由此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映混合物和单独的非对映体的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些异构形式。
本文描述的一些化合物含有烯族双键，除非另外明确说明，否则包括E和Z几何异构体。
本文描述的一些化合物可以存在不同的氢连结点，称为互变异构体。这种实例可以是酮和它的烯醇型，被称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体以及其混合物为式I化合物所包括。
利用例如分级结晶，由合适溶剂，例如MeOH或EtOAc或其混合物，可以将式I的化合物分离成对映体的非对映异构体对。利用常规方法，例如利用光学活性的胺作为拆分试剂或用手性HPLC柱，可以将由此获得的对映体对分离成单独的立体异构体。
可选地，可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体选择合成来获得通式I化合物的任何对映体。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
当本发明化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸（包括无机和有机酸）制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷胺酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。
可以理解，如本文所用，提及式I化合物还意指包括药学上可接受的盐。
用途
本发明的化合物是EP4受体的拮抗剂，并因此用于治疗EP4受体介导的疾病。
考虑到它们与EP4受体结合的能力，本发明的化合物可有效用于治疗下述疾患。由此，本发明的化合物用作镇痛药。例如，它们可有效用于治疗慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和幼年关节炎)，包括疾病改变和关节结构保护的特性；肌骨胳疼痛；下背和颈疼痛；扭伤和拉伤；神经性疼痛；交感神经保持的疼痛；肌炎；与癌和肌纤维痛有关疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与流感或其它病毒感染例如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性的肠病症例如非溃疡性消化不良、非心脏胸痛和过敏性肠综合症有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；外科手术之后的疼痛；头痛；牙痛；和痛经。
本发明的化合物可有效用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合症可以在神经元损伤之后形成，并且产生的疼痛可以持续几个月或几年，甚至在原始损伤已经愈合之后。神经元损伤可以发生于外周神经、背根、脊髓或脑中的某些区域。按照出现的疾病或情况，将神经性疼痛综合症进行传统上归类。神经性疼痛综合症包括∶糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特异性的下背疼痛；多发性脑硬化疼痛；肌纤维痛；HIV相关的神经病；疱疹后的神经痛；三叉神经痛；和由物理创伤、切断术、癌、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。这些病症很难治疗，虽然已知一些药物具有有限的效果，但很少达到完全的疼痛控制。神经性疼痛的症状是难以置信地错综复杂，常常描述成自然产生的突发和刀割样痛，或不间断的灼痛。另外，还有与通常非疼痛感觉有关的疼痛，例如“发麻”(pins and needles)(感觉异常和感觉迟钝)，触觉的敏感度提高 (感觉过敏)，无害刺激之后的疼痛感觉(动态、静态或热触摸痛)，对有害刺激物敏感度提高(热、冷、机械性的痛觉过敏)，刺激除去之后还继续有痛觉(痛觉过敏)或选择性的感觉传导路的不存在或欠缺(痛觉减退)。
本发明的化合物还可以用于治疗发炎，例如用于治疗：皮肤病症(例如晒斑、烧伤、湿疹、皮炎、银屑病)；眼科疾病，例如青光眼、 视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎以及眼组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺部紊乱(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、饲鸽者疾病、农民肺、CORD)；胃肠道紊乱(例如阿弗他溃疡、克罗恩氏疾病、萎缩性胃炎、痘疮性胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泄、局限性回肠炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胃肠反流病)；器官移植；具有炎性成分的其他状况，例如血管病、偏头痛、多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、 霍奇金疾病、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综合征、Bechet综合征、多肌炎、齿龈炎、心肌缺血、热病、系统性红斑狼疮、多肌炎、腱炎、粘液囊炎和Sjogren综合征。
本发明的化合物还用于治疗免疫性疾病，例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。本发明的化合物还可有效增加HIV感染的潜伏时间。
本发明的化合物还用于治疗异常血小板功能的疾病(例如闭塞性血管疾病)。
本发明的化合物还可用于制备具有利尿作用的药物。
本发明的化合物还用于治疗阳萎或勃起功能紊乱。
本发明的化合物还用于治疗以异常骨骼代谢或再吸收为特征的骨骼疾病，例如骨质疏松症(特别是经绝期后骨质疏松)，高钙血症、甲状旁腺机能亢进、Paget's骨骼疾病、骨质溶解、有或者没有骨骼转移病变的恶性肿瘤的高钙血症、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质减少、癌症恶病质、结石病、结石(特别是尿石病)、实体癌、痛风和强直性脊柱炎、腱炎和粘液囊炎。在进一步方面，本发明的化合物可以用于抑制骨再吸收和/或促进骨产生。
本发明的化合物还可用于减少NSAIDs和COX-2抑制剂的血液动力学的副作用。
本发明的化合物还用于治疗心血管性疾病，例如高血压症或心肌局部缺血；功能性的或器质性的静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔；和与动脉压明显降低有关的休克状态(例如脓毒性休克)。
本发明的化合物还用于治疗神经变性疾病和神经退行性变，例如痴呆，尤其是衰退性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、Huntingdon's舞蹈症、帕金森氏症和Creutzfeldt-Jakob疾病、ALS、和运动神经元病)；血管痴呆(包括多重梗塞痴呆)；以及与颅内占位性病变有关的痴呆；创伤；感染和相关的病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏症；和与老化有关的轻微认知削弱，尤其是年龄相关的记忆削弱。
式I的化合物还用于中风、心动停止、肺分流、外伤性的脑损伤、脊髓损伤等等之后的神经保护的治疗和神经变性的治疗。
本发明的化合物还用于治疗耳鸣。
本发明的化合物还用于预防或降低对引起依赖性的药剂的依赖性、或预防或降低耐受性或逆耐受性。引起依赖性药剂的例子包括阿片样物质(例如吗啡)、CNS抑制剂(例如乙醇)、提神药(例如可卡因)和烟碱。
本发明的化合物还用于治疗I型糖尿病的并发症(例如糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病的肾病、黄斑变性、青光眼)、肾病综合症、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川崎氏病和结节病。
本发明的化合物还用于治疗肾脏功能紊乱(肾炎，尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎，肾脏综合症)、肝脏功能紊乱(肝炎，肝硬化)、胃肠功能失调(腹泻)和结肠癌。
本发明的化合物还可在需要治疗或预防的受治疗者中用于治疗或预防肿瘤形成。术语“治疗”包括肿瘤生长、扩散或转移病变的部分或完全抑制，以及新塑细胞的部分或完全的破坏。术语“预防”包括预防全部临床上明显肿瘤的发病，或在处于危险的个体中预防肿瘤形成的临床前明显阶段的发作。该定义还包括的是：预防恶性细胞的产生，或延滞或逆转恶变前的细胞向恶性细胞的发展。这包括形成肿瘤危险的预防性治疗。对治疗来说，术语“受治疗者”包括具有任一项已知的肿瘤形成的任何人或哺乳动物受治疗者，优选人受治疗者。对于预防方法，受治疗者是任何人或动物受治疗者，优选处于获得肿瘤形成危险之中的人受治疗者。由于接触致癌物质，受治疗者可能处于遗传性地倾向于患有肿瘤形成等等的危险之中。
术语“肿瘤形成”包括良性和恶性肿瘤、瘤子(growth)和息肉。由此，本发明的化合物可有效用于治疗或预防良性肿瘤、瘤子和息肉，包括鳞状细胞乳头状瘤、基底细胞瘤、转移细胞乳头状瘤、腺瘤、胃泌素瘤、胆管肝细胞腺瘤、肝细胞腺瘤、肾管腺瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、血管球瘤、黑素细胞痣、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、良性畸胎瘤、血管瘤、骨瘤、软骨瘤和脑膜瘤。本发明的化合物还可用于治疗或预防癌性肿瘤、瘤子和息肉，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、转移细胞癌、腺癌、恶性胃泌素瘤、肝小胆管癌、肝细胞癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、卵巢恶性畸胎瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、颅面部骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性脑膜瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和血癌。对本说明书来说，“肿瘤形成”包括脑癌，骨癌，上皮细胞衍生的肿瘤形成(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌例如唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌和胃癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，及影响整个身体的皮膜、间质或血细胞的其它已知的癌。本发明的化合物可有效用于治疗或预防任何上述癌。本发明的化合物可有效用于治疗或预防下列细胞类型的良性和恶性肿瘤，瘤子和息肉：鳞状上皮细胞、基细胞、变移上皮细胞、腺上皮细胞、G细胞、胆管上皮细胞、肝细胞、小管上皮细胞、黑素细胞、纤维性结缔组织、心骨骼、脂肪组织、平滑肌、骨骼肌、性细胞、血管、淋巴管、骨骼、软骨、脑膜、淋巴样细胞和造血细胞。 该化合物可用于治疗患有腺瘤性息肉的受治疗者，包括患有家族性多发性腺癌(FAP)的那些受治疗者。另外，该化合物可在处于FAP危险之中的患者中用于预防息肉形成。优选，本发明的化合物可有效用于治疗或预防下列癌∶结肠直肠癌、食道癌、胃癌、乳房癌、头和颈癌、皮肤癌、肺癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺和脑癌。
应理解，所提及的治疗包括形成症状的治疗和预防性治疗，除非另外明确表明。
剂量范围
当然，式I化合物的预防或治疗剂量的大小随所治疗病症的性质和严重程度、所使用的具体式I化合物和其给药途径而变化。剂量还可以按照个体患者的年龄、重量和响应来改变。通常，日剂量范围在每kg哺乳动物体重大约0.001 mg至大约100 mg范围内，优选每kg 0.01 mg至大约50 mg，最优选每kg 0.1至10 mg，以单一或分开剂量形式。另一方面，在某些情况下，使用超过这些限制的剂量可能是必需的。
对于采用静脉内施用的组合物的使用，合适剂量范围是每kg体重每天大约0.01 mg至大约25 mg(优选0.1 mg至大约10 mg)的式I化合物。
在口服使用组合物的情况下，合适剂量范围是例如每天每千克体重大约0.01 mg至大约100 mg的式I化合物，优选每千克体重大约0.1 mg至大约10 mg。
对于舌下施用组合物的使用，合适剂量范围是每kg体重每天0.01 mg至大约25 mg(优选0.1 mg至大约5 mg)的式I化合物。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。如在药物组合物中的术语“组合物”意思是包括一种产品，该产品包含活性组分和构成载体的惰性成份(药学上可接受的赋形剂)，以及可直接或间接地从任何两种或多种组分的组合、络合或聚集中得到的、或从一或多种组分的分解中得到的、或从一或多种组分的其它类型反应或相互作用中得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由式I化合物、其它活性组分和药学上可接受的载体混合来制备的任何组合物。
为了给哺乳动物（特别是人）提供有效剂量的本发明的化合物，可以使用任何合适施用途径。可以使用例如口服、舌下、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺部、鼻部施用等等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、混悬液、溶液、胶囊、膏霜、油膏、气雾剂、等等。
本发明的药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分，并且也可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗剂组分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机碱或酸和有机碱或酸）制备的盐。
组合物包括适合于口服、舌下、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌注和静脉内)、眼睛(眼用)、肺部(气溶胶吸入)或鼻部施用的组合物，不过在任何给定病例中的最合适途径取决于所治疗病症的性质和严重程度和活性组分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
对于吸入施用，本发明的化合物可以方便地以气溶胶喷射形式（源于加压的包装或雾化器）递送。还可以以可配制的粉末形式递送化合物，粉末组合物可以借助于喷射粉末吸入装置来吸入。对于吸入，优选的递送系统是定量吸入(MDI)气雾剂(可以在合适推进剂(例如氟烃或烃)中将其配制为式I化合物的混悬液或溶液)和干粉吸入(DPI)气雾剂(可以将其配制为式I化合物的干粉，可以有或者没有其它的赋形剂)。
式I化合物的合适局部制剂包括透皮装置、气溶胶、膏霜、油膏、洗剂、扑粉，等等。
在实际使用中，按照常规药学配伍技术，式I化合物可以被组合作为活性组分与药学载体密切混合。载体可以采用多种形式，这取决于希望给予的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)施用。在制备口服剂型组合物过程中，在口服液体药剂的情况下，例如混悬液、酏剂和溶液，可以使用任何常见的药学介质，例如水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂，等等；或在口服固体制剂例如粉末、胶囊和片剂的情况下，可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，固体口服制剂比液体药剂优先选用。由于片剂和胶囊容易施用，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，显而易见地使用固体药学载体。如果需要的话，可以利用标准的水或非水技术包衣片剂。
除了上面列出的普通剂型之外，还可以利用控制释放方法和/或描述在下列中的那些递送装置来给药式I化合物：美国专利Nos. 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719。
适合于口服施用的本发明药物组合物可以以离散单元形式存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分，以粉末或颗粒或含水液体中的溶液或混悬液形式、非水液体、水包油型乳状液或油包水液体乳液。可以利用任何药学方法制备这些组合物，但所有的方法都包括将活性组分与构成一或多种必需组分的载体组合的步骤。通常，组合物是如下制备的：使活性组分与液体载体或微细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如果需要的话，使产品成为所需要的外观。例如，片剂可以通过任选与一或多种助剂进行压缩或模制来制备。压制片可以通过在合适机械中压缩自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合来制备。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物进行模压。优选，每个片剂含有大约1 mg至大约500 mg活性组分，每个扁囊剂或胶囊含有大约1至大约500 mg活性组分。
组合治疗
式I化合物可以与其它药物组合使用，其它药物可用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物所适用的疾病或病症。这种其它药物可以通过一定途径和以通常使用的数量施用，因此，可以与式I化合物同时或顺序给予。当与一或多种其它药物同时使用式I化合物时，优选除了式I化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括除了式I化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。可以与式I化合物组合的其它活性组分的例子（独立给药或在相同药物组合物中一起给药）包括但不局限于∶COX-2抑制剂，例如西乐葆，罗非考昔，etoricoxib，伐地考昔或帕瑞考营；5-脂氧合酶抑制剂；NSAIDs，例如双氯芬酸，消炎痛，萘丁美酮或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARDs，例如氨甲喋呤；腺苷酸A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如乐命达；NMDA受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁和相关化合物；三环抗忧郁药例如阿米替林；神经元稳定镇癫痫药物；单胺能吸收抑制剂，例如文拉法新；阿片类镇痛药；局部麻醉剂；5HT激动剂，例如翠普登，例如舒马曲坦，诺拉替坦，佐米曲普坦，依来曲普坦，夫罗曲坦，阿莫曲坦或雷射替坦；EP1受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP1拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂。当与其它治疗剂组合使用该化合物时，可以通过任何方便的途径顺序或同时施用该化合物。
在进一步方面，本发明由此提供了一种组合，其包含式I的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它治疗剂或药剂。
可以方便地提供上面提及的组合，以药学制剂形式使用，由此，包含以上定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药学制剂构成本发明的更进一步的方面。可以在独立或组合的药学制剂中，顺序或同时给予这种组合的单一组分。
式I化合物与第二个活性组分的重量比可以改变，并且取决于每个组分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。由此，例如，当式I化合物与NSAID组合时，式I化合物与NSAID的重量比通常在大约1000:1至大约1:1000的范围，优选大约200:1至大约1:200。式I化合物和其它活性组分的组合通常也在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。
本发明化合物的描述和制备中所使用的缩写：
aq                                  水溶液
Boc2O                           二碳酸二叔丁基酯（di-t-butyl dicarbonate）
BF3OEt2                        醚合三氟化硼
盐水                               饱和氯化钠水溶液
CH2Cl2或DCM           二氯甲烷
DMF                              N,N-二甲基甲酰胺
DIPA                               二异丙基胺
DIPEA                           N,N'-二异丙基乙基胺
DMAP                           4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF                               N,N-二甲基甲酰胺
DMSO                            二甲基亚砜
EtMgBr                          乙基溴化镁
Et3N                               三乙基胺
EtOAc                             乙酸乙酯
EtOH                              乙醇
Et2O或醚                      二乙基醚
g                                     克
h或hr                             小时
HCl                                 盐酸
HCOOH                         甲酸
H2NOSO3H                    羟基胺-o-磺酸
HEPES                             4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC                               高效液相色谱法
IPA                                   2-丙醇
i-PrOH                            异丙醇
i-Pr2NH                           二-异丙胺
K2CO3                              碳酸钾
K2PO4                               磷酸钾
MeI                                  甲基碘
mg                                    毫克
mL                                    毫升
mmol                                毫摩
MeCN                              乙腈
MeOH                              甲醇
MES                                  2-(N-吗啉代)乙磺酸
min                                   分钟
MS                                   质谱
nBuLi                               正丁基锂
Na2CO3                           碳酸钠
NaH                                 氢化钠
NaNO2                             硝酸钠
NaOAc                             乙酸钠
Na2SO4                              硫酸钠
Pd(dppf)Cl2                        二氯(1,1'-(二苯基膦基) 二茂铁)钯 (II)
Pd(OAc)2                            乙酸钯(II)
PivCl                                  新戊酰氯
PyBOP                             （苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
Rt                                      保留时间
rt                                      室温
TFA                                 三氟乙酸
Tf2O                                三氟甲磺酸(triflic) 酐
THF                                 四氢呋喃
Ti(OiPr)4                         异丙醇钛 (IV)
μL                                 微升。
合成
本发明化合物可用以下方案1至5中所示的反应，加上文献中已知的或试验过程中举例说明的其他标准操作进行制备。因此，以下例证性的方案不受所列举化合物的限制，或不受为举例目的所用的任何特定取代基的限制。方案中所示的取代基编号不必然与权利要求中所用的编号相联系，并且为清楚起见，经常显示单个取代基连接于化合物，代替前述式I定义下允许的多个取代基。
以下提供了合成在式I化合物合成中使用的非商购起始原料的优选方法。
方案1
方案1表示使用商购试剂通过有机合成领域的已知方法来合成制备代表性的1-(4-碘苄基) 组分：
Figure 490899DEST_PATH_IMAGE017
。
方案2
方案2表示一类β-咔啉组分的合成。使用已确立的化学方法(例如，Vorlaender; Meyer, F. Justus Liebegs Ann. Chem. 1902, 320, 138) 将商购的苯胺(S2a)转化为重氮盐(S2b)，并使用Fisher-吲哚化学方法(Abramovitch, R. A.; Bulman, A. Synlett1992, 10, 795)将这些转化为咔啉(S2e)。
Figure 219820DEST_PATH_IMAGE018
。
方案3
方案3表示合成一类磺酰脲组分。磺酰胺(S3b)或商购，或使用锂化/磺化化学方法由各芳基溴化物(S3a)制备(Graham, S. L.; Scholz, T. H. Synthesis1986, 1031)。直接转化为所需的磺酰基氨基甲酸酯(S3c)。
Figure 236318DEST_PATH_IMAGE019
。
Figure 734295DEST_PATH_IMAGE020
方案4
方案4表示溴咔啉的官功能化。钯催化的羰基化，随后水解并直接与酰胺偶联提供酰肼 (S4c)。或通过三氟甲磺酸酐(Liras, S.; Allen, M. P.; Segelstein, B. E. Syn. Comm.2000, 30, 437)或通过二异丙基碳二亚胺介导环化成所需的噁二唑(S4d)。
Figure 692893DEST_PATH_IMAGE021
。
方案5
方案5表示由S2e起始合成式I的代表性化合物。
Figure 643531DEST_PATH_IMAGE022
。
在吲哚的N-芳基化之前，必须要保护咔啉(S2e)的内酰胺NH，这可通过形成新戊酰基琥珀酰胺(S5a)来完成。使用Ullman-型条件来实现所需的芳基化 (Antilla, J. L.; Klapars, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684)，提供 N-芳基咔啉(S5c)。  碘化物 (S5b) 或商购 (R4, R4 = H)或通过所需腈(R4-R4 = CH2C2) 的Kulinkovich环化(Bertus, P.; Szymoniak, J. Chem. Commun.2001, 1792) 由腈获得。Pevely除去和计算提供 N-烷基咔啉 (S5e)，其通过Boc-脱保护并用商购异氰酸酯或先前制备的磺酰基氨基甲酸酯(S3c)处理被转化为最终的磺酰脲 (S5f) 。
实施例 1
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺 (1-1)
Figure 463720DEST_PATH_IMAGE023
1-1
步骤 1(a)-(c): RE 1a, RE 1b, 和RE 1c
Figure 816204DEST_PATH_IMAGE024
Figure 447168DEST_PATH_IMAGE025
步骤 1(a)
向在H2O (500 mL) 中的3-乙酰甲氧基-2-哌啶酮(49.7 g, 290 mmol)溶液中加入固体KOH (17.1 g, 305 mmol) 并在室温搅拌混合物过夜（“羧酸酯溶液”）。在分开的反应烧瓶中，向在100 mL浓HCl（水溶液）中的苯胺(50.0 g, 290 mmol)的混悬液中加入大约200 g冰，将混合物冷却至0℃。通过滴液漏斗在大约1小时内向该混合物中加入在 H2O (100 mL)中的NaNO2 (22.0 g, 319 mmol)溶液。混合物变得均质，在0℃ 另外搅拌1小时（“重氮溶液”）。向羧酸酯溶液中加入大约200 g冰，将该溶液冷冻至0℃。然后将重氮溶液转移至另外的漏斗，加入大约200 g冰，在大约1.5小时内将该溶液加入到羧酸酯中。当加入完成，施用大约150 mL 饱和NaOAc(水溶液)调节混合物的pH至大约4，将所得混合物在0℃搅拌3小时。经由中孔多孔漏斗通过过滤除去形成的微细沉淀，用3 x 200 mL H2O 和2 x 200 mL Et2O 洗涤，然后风干过夜得到44g为淡黄色固体大约90%纯度的重氮内酰胺（diazolactam） (RE1a)，将其直接使用，而没有进一步纯化。
步骤 1(b)
将在甲酸(250 mL)中的重氮内酰胺 (44.0 g, 大约 90%纯度)溶液加热至 90℃，进行90分钟，此时形成固体。将混合物冷却至室温，然后用500 mL H2O稀释。通过过滤将所得淡褐色固体除去，然后用100 mL H2O，100 mL 2 M Na2CO3(水溶液)，2 x 100 mL H2O，然后用100 mL 冷Et2O洗涤。将所得固体风干，然后在高真空下抽气得到37.6 g (142 mmol, 49% (2个步骤))为淡黄色固体的吲哚。
步骤 1(c)
向在甲苯(150 mL) 中的内酰胺(19.0 g, 71.7 mmol) 溶液中加入 Hunig's 碱 (25.0 mL, 143 mmol) ，然后加入新戊酰氯(9.70 mL, 78.9 mmol)。将混合物加热至  110 °C，进行2小时，然后冷却至室温。加入另外2.0 mL (16.3 mmol)新戊酰氯 ，继续加热另外2小时。冷却至室温后，将红色溶液倾入水(250 mL)中，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取产物。将合并的有机部分用盐水(200 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空浓缩。通过快速柱色谱法(80:20己烷EtOAc)进行纯化得到11.2 g (32.0 mmol, 45%)为黄色粉末的所需的受保护的内酰胺 (RE1c)。
步骤 2 (a)和 (b): RE 2a 和 RE 2b
Figure 430353DEST_PATH_IMAGE027
Figure 902923DEST_PATH_IMAGE028
步骤 2(a)
将在甲苯(500 mL) 的腈(50.0 g, 206 mmol) 溶液冷却至-25℃，然后加入Ti(OiPr)4 (60.3 mL, 206 mmol) 。然后以将内部温度维持在-20至 -25℃的速率逐滴加入商购的(Aldrich) EtMgBr (3.0 M, 137 mL, 411 mmol) 溶液（在大约60分钟内）。将混合物在该温度搅拌60分钟，然后在保持恒定内部温度的情况下逐滴加入BF3OEt2 (52.1 mL, 411 mmol)（大约30分钟内）。在搅拌所得溶液60分钟后，将混合物倾入750 mL 3 N HCl(水溶液)中并快速搅拌30分钟，同时加热至室温。然后将混合物转移至分液漏斗，并澄清30分钟。仔细除去在底部分离的浓黄色油，然后在CH2Cl2 (1 L)中溶解，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩得到24 g足够纯（大约80%）的胺盐 (RE2a)，直接使用。
步骤 2(b)
向在MeOH中的胺盐(24 g,大约 80%纯度，大约78 mmol)溶液中加入Et3N (27.2 mL, 195 mmol)和Boc2O (17.1 g, 78 mmol)和DMAP。将混合物在室温搅拌24小时。等分试样的NMR分析表明仅有大约60%的转化，因此加入另外等量的  Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续另外搅拌24小时。在该阶段的NMR分析表明有大约80%的转化，因此加入另一份等量的  Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续搅拌混合物另外24小时。然后真空除去MeOH，然后将残留物用Et2O (400 mL)  稀释，用H2O (400 mL)和盐水 (400 mL)洗涤。将水溶液部分用Et2O (400 mL)进一步萃取，然后将合并的有机萃取物干燥(添加Na2SO4; CH2Cl2) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(干法装载; 100:0-80:20己烷:EtOAc，线性梯度)进行纯化得到 12.0 g (30.5 mmol, 15% (2 个步骤))为黄色固体的 N-Boc 环丙基胺(RE2b) ，大约95%纯度。
步骤 3: RE 3
Figure 954055DEST_PATH_IMAGE029
向在微波小瓶中的碘化物(1.00 g, 2.68 mmol), 咔啉 (0.982 g, 2.81 mmol), CuI (0.102 g, 0.536 mol)和K3PO4 (1.14 g, 5.36 mmol)混合物中加入已经通过鼓入N2脱气大约15分钟的甲苯。然后加入配体(消旋反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，0.169 mL, 1.07 mmol)，将混合物封盖并在110℃于微波发生器中放置30分钟。然后用H2O (100 mL)稀释混合物并用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 100:0至 60:40己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到468 mg  N-芳基咔啉，其是咔啉5-位的溴化物:碘化物为大约5:1 的混合物，所得溴化物:碘化物比例是可变的，但是可在下游偶联过程中直接使用该混合物。
步骤 4(a) 和 (b): RE 4b 和 RE 4c
Figure 789080DEST_PATH_IMAGE031
步骤 4(a)
向在1:1 MeOH/THF (8 mL) 中的 N-Piv 咔啉(溴化物:碘化物的5:1混合物; 468 mg)的溶液中加入NaOH(水溶液) (2 M, 1.57 mL, 3.15 mmol)，将混合物在室温搅拌45分钟，此时TLC分析显示转化完成。将混合物用EtOAc (100 mL)和H2O (100 mL)和盐水 (25 mL)稀释。分离后，将有机相用另外的盐水(100 mL)洗涤，然后用EtOAc (100 mL)进一步萃取水溶液部分。将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，真空浓缩得到394 mg游离的内酰胺，是溴化物:碘化物的5:1混合物。
步骤 4(b)
向在THF (8.0 mL)中的内酰胺(溴化物:碘化物的5:1混合物; 394 mg)溶液中加入NaH (60 wt%, 34.0 mg, 0.849 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入MeI，然后将混合物搅拌过夜，然后通过倾入饱和NH4Cl(水溶液) (100 mL)来淬灭。用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取产物，将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 50:50至0:100己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到234 mg N-甲基内酰胺(溴化物:碘化物的5:1混合物)，以及75 mg回收的起始原料。
步骤 5: RE 5-1
Figure 788260DEST_PATH_IMAGE032
将在6:1甲苯/水(3.5 mL)中的芳基溴(280 mg, 0.534 mmol), 硼酸 (98 mg, 0.801 mmol), Na2CO3 (113 mg, 1.07 mmol)和膦 (32.5 mg, 0.107 mmol) 和Pd催化剂(12.0 mg, 0.053 mmol)的混悬液加热至110℃，进行2小时，此时Pd黑已从溶液中粉碎。将混合物冷却至室温并通过SiO2 和NaHCO3塞过滤，使用EtOAc作为洗脱剂。真空浓缩后，NMR分析显示完全转化为所需产物。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 50:50至10:90 己烷:EtOAc，线性梯度)进行纯化得到279 mg (0.533 mmol, 定量的)为灰白色固体的纯苯基咔啉 (RE5-1)。
步骤 6(a)和 (b): RE 6b 和 RE 6c
Figure 72610DEST_PATH_IMAGE033
Figure 672088DEST_PATH_IMAGE034
步骤 6(a)
在-78℃向在THF (20 mL)中的1-溴-2,6-二氯苯(4.34 g, 19.2 mmol)的溶液中加入 (在己烷中1.6 M, 10.0 mL, 16.0 mmol) n-BuLi。将反应混合物（随时间形成沉淀）在-78℃ 搅拌4小时。然后将二氧化硫鼓入混合物中，进行15分钟。将黄色溶液加热至室温，在此期间形成无色沉淀。在室温30分钟后，加入己烷，通过过滤除去亚磺酸盐。将盐在水 (50 mL)中溶解并加入乙酸钠 (3.28 g, 40.0 mmol)。将溶液冷却至10℃并加入 羟胺-O-磺酸 (2.26 g, 20.0 mmol)。移去冰水浴，在数分钟内沉淀出白色产物。在室温搅拌反应物过夜。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取反应物，将合并的有机层用5% NaHCO3(水溶液) (50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤, 然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到2.66 g (11.8 mmol, 74%) 为白色固体的磺酰胺 (RE6b) 。
步骤 6(b)
向在丙酮(130 mL)中的磺酰胺(14.5 g, 64.1 mmol) 和碳酸钾(31.0 g, 224 mmol)的非均质混合物中加入氯甲酸乙酯(15.4 mL, 160 mmol)。加热反应物至回流过夜，然后冷却至室温，通过加入200 mL 1 N HCl(水溶液)淬灭。用 EtOAc (3 x 200 mL)萃取产物，将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)并真空浓缩得到18.8 g (63.1 mmol, 98%) 为白色固体的纯磺酰基氨基甲酸酯(RE6c)。
步骤 7(a) 和 (b): RE 7 和 RE 7a
Figure 700087DEST_PATH_IMAGE035
Figure 819353DEST_PATH_IMAGE036
步骤 7(a)
向在CH2Cl2 (2.0 mL)中的氨基甲酸酯(RE5-1) (280 mg, 0.537 mmol)的溶液中加入TFA (2.0 mL) ，将混合物在室温搅拌30分钟，此时TLC显示完全转化。将混合物真空浓缩，然后在高真空下抽气30分钟得到287 mg (0.537 mmol, 定量)铵盐，将其直接使用，而没有进行纯化。如果需要游离碱，则可在CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)的双相混合物中剧烈振摇铵盐。分离后，将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到游离碱。
步骤 7(b)
向在CH2Cl2 (5.0 mL)中的胺盐 (RE7) (287 mg, 0.537 mmol)的溶液中加入Et3N (0.150 mL, 1.07 mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后加入异氰酸酯(0.080 mL, 0.537 mmol) ，将混合物在室温搅拌3小时，此时TLC分析表明完全转化。将混合物真空浓缩，然后通过快速柱色谱法直接进行(装载w/CH2Cl2; 50:50至 0:100己烷:(99:1 EtOAc:AcOH)，线性梯度)纯化，得到253 mg (0.396 mmol, 74%) 为淡黄色固体的纯磺酰脲(1-1) (MS (M+H) 639.1)。
采用与实施例1-1化合物类似的方式，制备化合物 (实施例 1-2至 1-37)，但是使用适当的内酰胺以产生所需产物。
表 1:
Figure 9025DEST_PATH_IMAGE037
Figure 597264DEST_PATH_IMAGE038
Figure 101058DEST_PATH_IMAGE039
Figure 402726DEST_PATH_IMAGE040
Figure 337370DEST_PATH_IMAGE042
Figure 644854DEST_PATH_IMAGE043
。
实施例 2
4-氯-N-[({1-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺 (2-1)
2-1
步骤 1(a)-(c): RE 1a, RE 1b,和RE 1c
Figure 955674DEST_PATH_IMAGE045
Figure 738002DEST_PATH_IMAGE026
步骤 1(a)
向在H2O (500 mL)中的3-乙酰甲氧基-2-哌啶酮(49.7 g, 290 mmol)溶液中加入固体KOH (17.1 g, 305 mmol) 并在室温搅拌混合物过夜（“羧酸酯溶液”）。在分开的反应烧瓶中，向在100 mL浓HCl（水溶液）中的苯胺(50.0 g, 290 mmol)的混悬液中加入大约200 g冰，将混合物冷却至0℃。通过滴液漏斗在大约1小时内向该混合物中加入在 H2O (100 mL)中的NaNO2 (22.0 g, 319 mmol)溶液。混合物变得均质，在0℃ 另外搅拌1小时（“重氮溶液”）。向羧酸酯溶液中加入大约200 g冰，将该溶液冷冻至0℃。然后将重氮溶液转移至另外的漏斗，加入大约200 g冰，在大约1.5小时内将该溶液加入到羧酸酯中。当加入完成，使用大约150 mL 饱和NaOAc(水溶液)调节混合物的pH至大约4，将所得混合物在0℃搅拌3小时。经由中孔多孔漏斗通过过滤除去形成的微细沉淀，用3 x 200 mL H2O 和2 x 200 mL Et2O 洗涤，然后风干过夜得到44g为淡黄色固体大约90%纯度的重氮内酰胺(RE1a)，将其直接使用，而没有进一步纯化。
步骤 1(b)
将在甲酸(250 mL)中的重氮内酰胺 (44.0 g, 大约 90%纯度)溶液加热至 90℃，进行90分钟，此时形成固体。将混合物冷却至室温，然后用500 mL H2O稀释。通过过滤将所得淡褐色固体除去，然后用100 mL H2O，100 mL 2 M Na2CO3(水溶液)，2 x 100 mL H2O，然后用100 mL 冷Et2O洗涤。将所得固体风干，然后在高真空下抽气得到37.6 g (142 mmol, 49% (2个步骤))为淡黄色固体的吲哚 (RE1b)。
步骤 1(c)
向在甲苯(150 mL) 中的内酰胺(19.0 g, 71.7 mmol) 溶液中加入 Hunig's 碱 (25.0 mL, 143 mmol) ，然后加入新戊酰氯(9.70 mL, 78.9 mmol)。将混合物加热至  110 °C，进行2小时，然后冷却至室温。加入另外2.0 mL (16.3 mmol)新戊酰氯 ，继续加热另外2小时。冷却至室温后，将红色溶液倾入水(250 mL)中，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取产物。将合并的有机部分用盐水(200 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空浓缩。通过快速柱色谱法(80:20己烷EtOAc)进行纯化得到11.2 g (32.0 mmol, 45%)为黄色粉末的所需的受保护的内酰胺 (RE1c)。
步骤 2 (a) 和 (b): RE 2a 和 RE 2b
Figure 935634DEST_PATH_IMAGE046
Figure 903590DEST_PATH_IMAGE028
步骤 2(a)
将在甲苯(500 mL) 中的腈(50.0 g, 206 mmol) 溶液冷却至-25℃，然后加入Ti(OiPr)4 (60.3 mL, 206 mmol) 。然后以将内部温度维持在-20至 -25℃的速率逐滴加入商购的(Aldrich) EtMgBr (3.0 M, 137 mL, 411 mmol) 溶液（大约60分钟内）。将混合物在该温度搅拌60分钟，然后在保持恒定内部温度的情况下逐滴加入BF3OEt2 (52.1 mL, 411 mmol)（大约30分钟内）。在搅拌所得溶液60分钟后，将混合物倾入750 mL 3 N HCl(水溶液)中并快速搅拌30分钟，同时加热至室温。然后将混合物转移至分液漏斗，并澄清30分钟。仔细除去在底部分离的浓黄色油，然后在CH2Cl2 (1 L)中溶解，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩得到24 g足够纯（大约80%）的胺盐 (RE2a)，直接使用。
步骤 2(b)
向在MeOH中的胺盐(24 g,大约 80%纯度，大约78 mmol)溶液中加入Et3N (27.2 mL, 195 mmol)和Boc2O (17.1 g, 78 mmol)和DMAP。将混合物在室温搅拌24小时。等分试样的NMR分析表明仅有大约60%的转化，因此加入另外等量的  Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续另外搅拌24小时。在该阶段的NMR分析表明有大约80%的转化，因此加入另一份等量的Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续搅拌混合物另外24小时。然后真空除去MeOH，然后将残留物用Et2O (400 mL)  稀释，用H2O (400 mL)和盐水 (400 mL)洗涤。将水溶液部分用Et2O (400 mL)进一步萃取，然后将合并的有机萃取物干燥(添加Na2SO4; CH2Cl2) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(干法装载; 100:0至80:20己烷:EtOAc，线性梯度)进行纯化得到 12.0 g (30.5 mmol, 15% (2 个步骤))为黄色固体的 N-Boc 环丙基胺(RE2b) ，大约95%纯度。
步骤 3: RE 3
Figure 937405DEST_PATH_IMAGE048
向在微波小瓶中的碘化物(1.00 g, 2.68 mmol), 咔啉 (0.982 g, 2.81 mmol), CuI (0.102 g, 0.536 mol)和K3PO4 (1.14 g, 5.36 mmol)混合物中加入已经通过鼓入N2脱气大约15分钟的甲苯。然后加入配体(消旋反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，0.169 mL, 1.07 mmol)，将混合物封盖并在110℃于微波发生器中放置30分钟。然后用H2O (100 mL)稀释混合物并用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 100:0至 60:40己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到468 mg  N-芳基咔啉，其是咔啉5-位的溴化物:碘化物为大约5:1 的混合物，所得溴化物:碘化物比例是可变的，但是可在下游偶联过程中直接使用该混合物。
步骤 4(a)和(b): RE 4b 和  RE 4c
Figure 649009DEST_PATH_IMAGE049
Figure 202612DEST_PATH_IMAGE050
步骤 4(a)
向在1:1 MeOH/THF (8 mL) 中的 N-Piv 咔啉 (溴化物:碘化物的5:1混合物; 468 mg)的溶液中加入NaOH(水溶液) (2 M, 1.57 mL, 3.15 mmol)，将混合物在室温搅拌45分钟，此时TLC分析显示转化完成。将混合物用EtOAc (100 mL)和H2O (100 mL)和盐水 (25 mL)稀释。分离后，将有机相用另外的盐水(100 mL)洗涤，然后用EtOAc (100 mL)进一步萃取水溶液部分。将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，真空浓缩得到394 mg游离的内酰胺，为溴化物:碘化物的5:1混合物。
步骤 4(b)
向在THF (8.0 mL)中的内酰胺(溴化物:碘化物的5:1混合物; 394 mg)溶液中加入NaH (60 wt%, 34.0 mg, 0.849 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入MeI，然后将混合物搅拌过夜，然后通过倾入饱和NH4Cl(水溶液) (100 mL)来淬灭。用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取产物，将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 50:50至0:100己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到234 mg N-甲基内酰胺(溴化物:碘化物5:1的混合物)，以及75 mg回收的起始原料。
步骤 5: RE 5-2
Figure 341470DEST_PATH_IMAGE051
参考文献: TL, 2000, 41, 4251
向在THF (5.0 mL) 中的9-BBN二聚体(1.22 g, 5.00 mmol)的混悬液中加入炔丙基溴 (0.555 mL, 5.00 mmol)，将混合物加热至回流，进行2小时。将均质溶液冷却至室温，然后加入3 M NaOH(水溶液) (5.00 mL, 15.0 mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。直接将均质溶液作为0.5M的硼酸酯溶液使用。向该硼酸酯(0.5 M, 1.91 mL, 0.953 mmol)  溶液的样品中加入溴咔啉 (200 mg, 0.381 mmol)和 Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.076 mmol) ，将混合物加热至75℃过夜。将混合物冷却至室温并通过SiO2和NaHCO3塞过滤，使用EtOAc作为洗脱剂，随后真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 50:50至10:90 己烷:EtOAc，线性梯度)进行纯化得到170 mg (0.533 mmol, 90%)为灰白色泡沫的环丙基芳烃(RE5-2)。
步骤 6(a) 和(b): RE 6b和  RE 6c
Figure 299247DEST_PATH_IMAGE034
步骤 6(a)
在-78℃向在THF (20 mL)中的1-溴-2,6-二氯苯(4.34 g, 19.2 mmol)的溶液中加入n-BuLi (在己烷中1.6 M, 10.0 mL, 16.0 mmol)。将反应混合物（随时间形成沉淀）在-78℃ 搅拌4小时。然后将二氧化硫鼓入混合物中，进行15分钟。将黄色溶液加热至室温，在此期间形成无色沉淀。在室温30分钟后，加入己烷，通过过滤除去亚磺酸盐。将盐在水 (50 mL)中溶解并加入乙酸钠 (3.28 g, 40.0 mmol)。将溶液冷却至10℃并加入 羟胺-O-磺酸 (2.26 g, 20.0 mmol) 。移去冰水浴，在数分钟内沉淀出白色产物。在室温搅拌反应物过夜。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取反应物，将合并的有机层用5% NaHCO3(水溶液) (50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤, 然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到2.66 g (11.8 mmol, 74%) 为白色固体的磺酰胺 (RE6b)。
步骤 6(b)
向在丙酮(130 mL)的磺酰胺(14.5 g, 64.1 mmol) 和碳酸钾(31.0 g, 224 mmol)的非均质混合物中加入氯甲酸乙酯(15.4 mL, 160 mmol)。加热反应物至回流过夜，然后冷却至室温，通过加入200 mL 1 N HCl(水溶液)淬灭。用 EtOAc (3 x 200 mL)萃取产物，将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)并真空浓缩得到18.8 g (63.1 mmol, 98%) 为白色固体的纯磺酰基氨基甲酸酯(RE6c)。
注意: 步骤 7(a)和(b) 具有与实施例1步骤 7(a)和(b) 描述类似的过程。
采用与实施例2-1化合物类似的方式，制备化合物 (实施例2-2至 2-4)，但是使用适当的硼酸酯以产生所需产物。
表 2
Figure 284521DEST_PATH_IMAGE053
。
实施例 3
[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}氮烷化钠 (3-1)
3-1
步骤 1(a)-(c): RE 1a, RE 1b, 和RE 1c
Figure 602687DEST_PATH_IMAGE055
Figure 341579DEST_PATH_IMAGE025
Figure 181359DEST_PATH_IMAGE026
步骤 1(a)
向在H2O (500 mL) 中的3-乙酰甲氧基-2-哌啶酮(49.7 g, 290 mmol)溶液中加入固体KOH (17.1 g, 305 mmol) 并在室温搅拌混合物过夜（“羧酸酯溶液”）。在分开的反应烧瓶中，向在100 mL浓HCl（水溶液）中的苯胺(50.0 g, 290 mmol)的混悬液中加入大约200 g冰，将混合物冷却至0℃。通过滴液漏斗在大约1小时内向该混合物中加入在 H2O (100 mL)中的NaNO2 (22.0 g, 319 mmol)溶液。混合物变得均质，在0℃ 另外搅拌1小时（“重氮溶液”）。向羧酸酯溶液中加入大约200 g冰，将该溶液冷冻至0℃。然后将重氮溶液转移至另外的漏斗，加入大约200 g冰，在大约1.5小时内将该溶液加入到羧酸酯中。当加入完成，使用大约150 mL 饱和NaOAc(水溶液)调节混合物的pH至大约4，将所得混合物在0℃搅拌3小时。经由中孔多孔漏斗通过过滤除去形成的微细沉淀，用3 x 200 mL H2O 和2 x 200 mL Et2O 洗涤，然后风干过夜得到44g为淡黄色固体大约90%纯度的重氮内酰胺(RE1a)，将其直接使用，而没有进一步纯化。
步骤 1(b)
将在甲酸(250 mL)中的重氮内酰胺 (44.0 g, 大约 90%纯度)溶液加热至 90℃，进行90分钟，此时形成固体。将混合物冷却至室温，然后用500 mL H2O稀释。通过过滤将所得淡褐色固体除去，然后用100 mL H2O，100 mL 2 M Na2CO3(水溶液)，2 x 100 mL H2O，然后用100 mL 冷Et2O洗涤。将所得固体风干，然后在高真空下抽气得到37.6 g (142 mmol, 49% (2个步骤))为淡黄色固体的吲哚(RE1b)。
步骤 1(c)
向在甲苯(150 mL) 中的内酰胺(19.0 g, 71.7 mmol) 溶液中加入 Hunig's 碱 (25.0 mL, 143 mmol) ，然后加入新戊酰氯(9.70 mL, 78.9 mmol)。将混合物加热至  110 °C，进行2小时，然后冷却至室温。加入另外2.0 mL (16.3 mmol)新戊酰氯 ，继续加热另外2小时。冷却至室温后，将红色溶液倾入水(250 mL)中，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取产物。将合并的有机部分用盐水(200 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空浓缩。通过快速柱色谱法(80:20己烷：EtOAc)进行纯化得到11.2 g (32.0 mmol, 45%)为黄色粉末的所需的受保护的内酰胺 (RE1c)。
步骤 2 (a) 和(b): RE 2a和  RE 2b
Figure 599702DEST_PATH_IMAGE056
Figure 892143DEST_PATH_IMAGE028
步骤 2(a)
将在甲苯(500 mL) 中的腈(50.0 g, 206 mmol) 溶液冷却至-25℃，然后加入Ti(OiPr)4 (60.3 mL, 206 mmol) 。然后以将内部温度维持在-20至 -25℃的速率逐滴加入商购的(Aldrich) EtMgBr (3.0 M, 137 mL, 411 mmol) 溶液（大约60分钟内）。将混合物在该温度搅拌60分钟，然后在保持恒定内部温度的情况下逐滴加入BF3OEt2 (52.1 mL, 411 mmol)（大约30分钟内）。在搅拌所得溶液60分钟后，将混合物倾入750 mL 3 N HCl(水溶液)中并快速搅拌30分钟，同时加热至室温。然后将混合物转移至分液漏斗，并澄清30分钟。仔细除去在底部分离的浓黄色油，然后在CH2Cl2 (1 L)中溶解，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩得到24 g足够纯（大约80%）的胺盐 (RE2a)，直接使用。
步骤 2(b)
向在MeOH中的胺盐(24 g,大约 80%纯度，大约78 mmol)溶液中加入Et3N (27.2 mL, 195 mmol)和Boc2O (17.1 g, 78 mmol)和DMAP。将混合物在室温搅拌24小时。等分试样的NMR分析表明仅有大约60%的转化，因此加入另外等量的  Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续另外搅拌24小时。在该阶段的NMR分析表明有大约80%的转化，因此加入另一份等量的  Boc2O (17.1 g)和Et3N (10.9 mL) ，继续搅拌混合物另外24小时。然后真空除去MeOH，然后将残留物用Et2O (400 mL)  稀释，用H2O (400 mL)和盐水 (400 mL)洗涤。将水溶液部分用Et2O (400 mL)进一步萃取，然后将合并的有机萃取物干燥(添加Na2SO4; CH2Cl2) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(干法装载; 100:0至80:20己烷:EtOAc，线性梯度)进行纯化得到 12.0 g (30.5 mmol, 15% (2 个步骤))为黄色固体的 N-Boc 环丙基胺(RE2b) ，大约95%纯度。
步骤 3: RE 3
Figure 936192DEST_PATH_IMAGE057
向在微波小瓶中的碘化物(1.00 g, 2.68 mmol), 咔啉 (0.982 g, 2.81 mmol), CuI (0.102 g, 0.536 mol)和K3PO4 (1.14 g, 5.36 mmol)混合物中加入已经通过鼓入N2脱气大约15分钟的甲苯。然后加入配体(消旋反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，0.169 mL, 1.07 mmol)，将混合物封盖并在110℃于微波发生器中放置30分钟。然后用H2O (100 mL)稀释混合物并用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 100:0至 60:40己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到468 mg  N-芳基咔啉，其是咔啉5-位的溴化物:碘化物为大约5:1 的混合物，所得溴化物:碘化物比例是可变的，但是可在下游偶联过程中直接使用混合物。
步骤 4(a) 和 (b): RE 4b和 RE 4c
Figure 630478DEST_PATH_IMAGE058
步骤 4(a)
向在1:1 MeOH/THF (8 mL) 的 N-Piv 咔啉 (溴化物:碘化物的5:1混合物; 468 mg)的溶液中加入NaOH(水溶液) (2 M, 1.57 mL, 3.15 mmol)，将混合物在室温搅拌45分钟，此时TLC分析显示转化完成。将混合物用EtOAc (100 mL)和H2O (100 mL)和盐水 (25 mL)稀释。分离后，将有机相用另外的盐水(100 mL)洗涤，然后用EtOAc (100 mL)进一步萃取水溶液部分。将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，真空浓缩得到394 mg游离的内酰胺，为溴化物:碘化物5:1的混合物。
步骤 4(b)
向在THF (8.0 mL)中的内酰胺(溴化物:碘化物的5:1混合物; 394 mg)溶液中加入NaH (60 wt%, 34.0 mg, 0.849 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入MeI，然后将混合物搅拌过夜，然后通过倾入饱和NH4Cl(水溶液) (100 mL)来 淬灭。用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取产物，合并的有机萃取物被干燥（Na2SO4）并真空浓缩。通过快速柱色谱法(装载w/CH2Cl2; 50:50至0:100己烷:EtOAc，线性梯度)纯化得到234 mg N-甲基内酰胺(溴化物:碘化物的5:1混合物)，以及75 mg的回收的起始原料。
步骤 5(a) – (d): RE 5-3, RE 5-3a, RE5-3b, 和  RE5-3c
Figure 265039DEST_PATH_IMAGE060
Figure 348664DEST_PATH_IMAGE061
Figure 897457DEST_PATH_IMAGE062
Figure 923181DEST_PATH_IMAGE063
步骤 5(a)
将芳基溴(含有碘化物的2.5:1的混合物; 75 mg), (dppf)PdCl2 (9.60 mg, 0.013 mmol),三乙胺(0.027 mL, 0.197 mmol) 和 MeOH (1.6 mL)装入气瓶中。将容器用CO (500 psi)填充并吹扫三次，然后用CO (200 psi) 加压并在110℃加热20小时。由油浴中移去该容器，冷却至室温并减压 。真空浓缩并通过快速柱色谱法(80% EtOAc/己烷,用 DCM和溶剂系统装载)进行纯化得到62 mg (0.123 mmol) 为浅米色固体的所需酯 (RE5-3)。
步骤 5(b)
向在THF (12 mL), MeOH (4 mL)和H2O (4 mL)混合物中的甲基酯 (254 mg, 0.504 mmol)溶液中加入LiOH-H2O (163 mg, 3.88 mmol)。在室温搅拌黄色溶液过夜，此时TLC分析显示起始原料完全耗尽。通过加入1 M HCl(水溶液) (30 mL)使反应淬灭，用EtOAc (3 x 30 mL) 萃取产物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到196 mg (0.400 mmol, 79%)为浅米色固体的纯酸(RE5-3a) 。
步骤 5(c)
将在DMF (5 mL)中的该酸(180 mg, 0.368 mmol), PyBOP (478 mg, 0.919 mmol), 酰肼 (82 mg, 1.1 mmol) 和DIPA (0.157 mL, 1.10 mmol) 的溶液在80℃加热过夜。将反应冷却至室温，用1:1 水/盐水 (50 mL) 稀释并用EtOAc (50 mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法(90:10 EtOAc:MeOH)进行纯化得到130 mg (0.238 mmol, 65%)为白色固体的纯双-酰肼(RE5-3b) 。
步骤 5(d)
向在DCM (2 mL)中的双-酰肼(113 mg, 0.207 mmol)溶液中加入吡啶 (0.042 mL, 0.518 mmol)。将溶液冷却至-10℃ (含有NaCl的冰浴)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.077 mL, 0.456 mmol) (溶液变成鲜橙色)，将混合物逐渐加热至室温过夜。通过加入饱和NaHCO3 (30 mL)使反应淬灭，用DCM (3 x 30 mL)萃取 。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化 (100% EtOAc)得到53 mg (0.100 mmol, 48%)纯噁二唑 (RE5-3c)。
步骤 6(a)和 (b): RE 6b 和  RE 6c
Figure 576066DEST_PATH_IMAGE034
步骤 6(a)
在-78℃向在THF (20 mL)中的1-溴-2,6-二氯苯(4.34 g, 19.2 mmol)的溶液中加入n-BuLi (在己烷中1.6 M, 10.0 mL, 16.0 mmol)。将反应混合物（随时间形成沉淀）在-78℃ 搅拌4小时。然后将二氧化硫鼓入混合物中，进行15分钟。将黄色溶液加热至室温，在此期间形成无色沉淀。在室温30分钟后，加入己烷，通过过滤除去亚磺酸盐。将盐在水 (50 mL)中溶解并加入乙酸钠 (3.28 g, 40.0 mmol)。将溶液冷却至10℃并加入 羟胺-O-磺酸 (2.26 g, 20.0 mmol) 。移去冰水浴，在数分钟内沉淀出白色产物。在室温搅拌反应物过夜。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取反应物，将合并的有机层用5% NaHCO3(水溶液) (50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤, 然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到2.66 g (11.8 mmol, 74%) 为白色固体的磺酰胺 (RE6b) 。
步骤 6(b)
向在丙酮(130 mL)的磺酰胺(14.5 g, 64.1 mmol) 和碳酸钾(31.0 g, 224 mmol)的非均质混合物中加入氯甲酸乙酯(15.4 mL, 160 mmol)。加热反应物至回流过夜，然后冷却至室温，通过加入200 mL 1 N HCl(水溶液)淬灭。用 EtOAc (3 x 200 mL)萃取产物，将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)并真空浓缩得到18.8 g (63.1 mmol, 98%) 为白色固体的纯磺酰基氨基甲酸酯。
步骤 7: RE 7-3
Figure 979365DEST_PATH_IMAGE065
向在DCM (2 mL)中的粉红色的氨基甲酸酯 (53 mg, 0.10 mmol)  溶液中加入TFA (2 mL)。反应物变为黄色，MS显示5分钟后转化完全。将反应物浓缩并在下一步反应中直接使用黄色的油而没有进行纯化。向在DCM (3 mL)中的该铵盐和三乙胺(0.070 mL, 0.50 mmol)的溶液中加入异氰酸酯 (0.018 mL, 0.12 mmol)。将溶液回流4小时，然后冷却至室温。真空浓缩并通过快速柱色谱法 (99:1 EtOAc, AcOH)纯化得到44 mg (0.068 mmol, 68%) 为黄色固体的所需的磺酰脲。将在1:1 THF/乙醇 (4 mL)中的磺酰脲溶液加入氢氧化钠 (10N, 8.1 μL, 0.081 mmol)中。 搅拌亮黄色的溶液1小时。浓缩有机溶剂，将残留的黄色固体溶于水中(2 mL)，使用液氮冷冻并冻干 24小时得到44 mg为黄色固体的所需的钠盐(3-1) (MS 644.9 (M+H))。
采用与实施例3-1化合物类似的方式，制备化合物 (实施例3-2至 3-5)，但是使用适当的内酰胺以产生所需化合物。
表3
Figure 175991DEST_PATH_IMAGE066
。
测定生物活性的试验
可以使用下列试验来试验式I的化合物，以测定其体外和体内的前列腺素类拮抗剂或激动剂活性、和它们的选择性。所论证的前列腺素受体活性是DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP。
前列腺素类受体在人胚肾(HEK)293(ebna)细胞系中的稳定表达
将相当于全长编码序列的前列腺素受体cDNAs亚克隆到哺乳动物表达载体的合适位点，并转染到HEK 293(ebna)细胞中。在选择性条件下，使表达单独cDNAs的HEK 293(ebna)细胞生长，生长2-3周之后，使用克隆环法分离单独菌落，并随后扩展到克隆细胞系中。
前列腺素类受体激动剂和拮抗剂试验
在HEK-293(ebna)-hEP4细胞中，进行全部细胞第二信使试验(测定胞内cAMP积聚的刺激)，以测定是否受体配体是激动剂或拮抗剂。采集细胞，并再悬浮在含有25 mM HEPES的HBSS（pH7.4）中。培养物含有0.5 mM IBMX(磷酸二酯酶抑制剂，购于Biomol)。将样品在37℃培养10分钟，终止反应，然后测定cAMP水平。在二甲亚砜中加入配体，DMSO在所有培养物中保持1%(v/v；激动剂)或2%(v/v；拮抗剂)不变。对于激动剂，第二信使应答用配体浓度的函数来表示，计算EC50值和最大响应（与PGE2标准相比较）。对于拮抗剂，通过在PGE2激动剂（浓度相当于它的EC50）的存在下完成剂量反应曲线，测定配体抑制激动剂响应的能力。以抑制50% PGE2诱导的活性所要求的配体浓度形式计算IC50值。
大鼠爪浮肿试验
该方法与描述在下列中的方法相同：Chan等人(J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995)，通过参考将其并入本文。
利用角叉菜胶在大鼠中诱导急性炎性的痛觉过敏
该方法与描述在下列中的方法相同：Boyce等人(Neuropharmacology  33: 1609-1611, 1994)，通过参考将其并入本文。
在大鼠中佐剂诱导的关节炎
将雌性Lewis大鼠(体重大约146-170 g)称重，在耳朵上加记号，分组(不诱导关节炎的阴性对照组，赋形剂对照组，以1 mg/kg的总日剂量施用消炎痛的阳性对照组，和以0.001-10.0 mg/kg的总日剂量施用试验化合物的四个组)，以使各个组内的体重相等。将六个组的各10只大鼠每只注射0.5 mg乳酪分支杆菌(在0.1 mL轻质矿物油(佐剂)中)到后爪中，阴性对照组的10只大鼠不用佐剂注射。在佐剂注射之前(-1天)和佐剂注射之后的17至21天，测定体重、对侧的爪体积(通过水银置换体积描记法测定)和横向放射照片(在氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉的条件下获得)，在佐剂注射之前(-1天)和佐剂注射之后的第4天和17至21天，测定原始爪体积。为了放射照片和佐剂注射，肌肉注射0.03-0.1 mL的氯胺酮(87 mg/kg)和甲苯噻嗪(13 mg/kg)的组合，使大鼠麻醉。使用Faxitron(45 kVp，30秒)和Kodak X-OMAT TL胶片，在第0天和17-21天，获得两个后爪的放射照片，并在自动处理机中显影。由研究者（其对实验性处理是不知情的）评价放射照片中的软和硬组织的改变。按照严重程度将下列放射照相的改变进行数字分级∶增加的软组织体积(0-4)，关节空间的变窄或变宽(0-5)，软骨下侵蚀(0-3)，骨膜反应(0-4)，骨质溶解(0-4)，不全脱位(0-3)，和衰退的关节改变(0-3)。对于每个放射照相的变化，使用特定标准建立用数字表示的严重程度等级。每英尺最大可能的记录是26。开始注射佐剂后，口服(b.i.d.)施用试验化合物(0.1、0.3、1和3 mg / kg /天的总日剂量)、消炎痛(1 mg / kg /天的总日剂量)或赋形剂(0.5%甲基纤维素在无菌水中)，并继续17至21天。每周制备化合物，冷冻在暗处，直到使用为止，在施用之前立即旋转混合。
前列腺素类受体结合试验
将转染的HEK 293(ebna)细胞在培养物中保持，采集，以差速离心来制备膜，接着在蛋白酶抑制剂的存在下将细胞溶解，用于受体结合试验。在含有1 mM EDTA、2.5-30 mM二价阳离子和合适放射性配体的10 mM MES/KOH(pH6.0)(EPs、FP和TP)或10 mM HEPES/KOH(pH7.4) (DPs和IP)中，进行前列腺素受体结合试验(对于DP1、DP2(CRTH2)、EP1、EP2、EP3-III、EP4、FP、IP和TP)。 在二甲亚砜中加入合成的化合物，使其在所有培养物中保持1%(v/v)不变。通过加入膜蛋白来引发反应。 在10μM相应的非放射性前列腺素类的存在下，测定非特异性的结合。在室温下或30℃进行培养60-120分钟，通过快速过滤来终止。通过从全部结合中减去非特异性结合来计算特异性结合。计算各个配体浓度下的残余特异性结合，并且表示为配体浓度的函数，以便建立S形的浓度-响应曲线。通过用方程式Ki=InPt/1+[放射性配体]/Kd来计算平衡抑制常数(Ki)，测定化合物的结合亲合性，其中Kd是放射性配体∶受体相互作用的平衡离解常数，而InPt是剂量反应曲线的拐点。
如放射配体置换结合试验测定（Abramovitz, M等., Biochem, Biophys. Acta, 2000, 1483, 第 285页），本发明的主题化合物显示的IC50值范围为大约20nm至大约0.20nm 。实施例 1-1, 1-7和1-32所具有的IC50值范围为大约5nm至大约1nm。 实施例 1-9, 1-18, 1-20和 1-33所具有的IC50值大于5 nm。剩余的实施例具有的IC50值小于1nm。
表 4:
Figure 930321DEST_PATH_IMAGE067
Figure 352818DEST_PATH_IMAGE068
Figure 876203DEST_PATH_IMAGE069
Figure 243731DEST_PATH_IMAGE070
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，3，4，5 或 6；
R1，R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa、C(O)yRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R4是氢或该两个R4基团与它们连接的碳原子一起形成3-6元脂族烃环；
R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；
R7选自羟基、芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氢、CO2H、氰基、O(C=O)C1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(C1-10)全氟烷基、(C1-10)全氟烷基、C1-10烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、氧基羰基氨基、氧基羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基C1-10烷基、羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基羰基氨基、羰基氨基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基C1-10烷基、氨基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基氨基、磺酰基氨基C1-10烷基、磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、磺酰基、C1-10烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、氨基羰基、-(C=O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)、和 NH2；
其中烷基指支链和直链饱和脂族烃基，包括异构体，具有指定数目的碳原子；
其中芳基指芳族单和多碳环系统，其中在多环系统中的单个碳环是稠合的或通过单键相互连接的；
其中杂环基指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环系统，其中(ii)中的每个环独立于该一个或多个其它环、或与该一个或多个其它环稠合，每个环是饱和或不饱和的，且该单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子和余量的碳原子；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；且
其中杂芳基指其中整个环系统是芳族环系统的杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中 R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中每个R4都是氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-4烷基和苯基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
8.根据权利要求2的化合物，其中该两个R4基团与它们连接的碳原子一起形成3-6元脂族烃环。
9.根据权利要求2的化合物，其中R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-4烷基和苯基。
11.根据权利要求7的化合物，其中R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
12.选自以下的化合物：
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-甲基-N-[({2-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[5,7-二氯-2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,6-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(5-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(7-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({1-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-7-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(8-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[6-(2-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(2-甲基苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}氮烷化钠；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
9-[4-({1-[({[(4氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基) 苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸甲酯；
9-[4-({1-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基)苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；和
其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
13.药物组合物，包含权利要求1的化合物与一或多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
14.治疗患有病症的人或动物受治疗者的方法，该病症是由PGE2在EP4受体作用下介导的，该方法包括给予所述受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
15.在需要治疗的患者中治疗急性或慢性疼痛、偏头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、痛风、滑囊炎、强直性脊柱炎、原发性痛经、或动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 652565DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、S(O)xRa和C(O)yRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基；
R4是氢或该两个R4基团与它们连接的碳原子一起形成3-6元脂族烃环；
R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；和
R7选自氢、卤素、-C1-4烷基和苯基。
17.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 432302DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、环丙基、苯基、苄基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基（或噻吩基）、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、和噻二唑基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代；
R3选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、和苯基；
R4是氢或该两个R4基团与它们连接的碳原子一起形成3-6元脂族烃环；
R5，R6各自独立地选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、和乙氧基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；
R7选自选自氢、卤素、甲基、乙基和苯基。
18.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 765194DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2各自独立地选自氢、甲基、环丙基、氯、溴、苯基、吡啶基、噻吩基（或噻吩基）、吡唑基、噁二唑基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代；
R3选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和苯基；
R4是氢或该两个R4基团与它们连接的碳原子一起形成3-6元脂族烃环；
R5，R6各自独立地选自氢、氯、甲基和甲氧基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和苯基；和
R7选自氢、甲基、氟和苯基。

Claims (18)

1.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 614498DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，3，4，5 或 6；
R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa、C(O)yRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R3 选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R4独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环；
R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、NRaRb、S(O)xRa和ORa，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；
R7选自羟基、芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氢、CO2H、氰基、O(C=O)C1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(C1-10)全氟烷基、(C1-10)全氟烷基、C1-10烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、氧基羰基氨基、氧基羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10 烷基羰基氨基C1-10烷基、羰基氨基C1-10 烷基、C1-10 烷基羰基氨基、羰基氨基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基C1-10烷基、氨基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基氨基、磺酰基氨基C1-10烷基、磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、磺酰基、C1-10烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、氨基羰基、-(C=O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)、和 NH2；
其中烷基指支链和直链饱和脂族烃基，包括异构体，具有指定数目的碳原子；
其中芳基指芳族单和多碳环系统，其中在多环系统中的单个碳环是稠合的或通过单键相互连接的；
其中杂环基指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环系统，其中(ii)中的每个环独立于该一个或多个其它环、或与该一个或多个其它环稠合，每个环是饱和或不饱和的，且该单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子和余量的碳原子；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；且
其中杂芳基指其中整个环系统是芳族环系统的杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中 R3 选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4 独立地选自氢和(CH2)n，其中n为1、2或3，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环。
5.根据权利要求1的化合物，其中R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-4烷基和苯基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R3 选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R4 各自独立地选自氢和(CH2)n，其中n为1、2或3，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环，选自氢和(CH2)n。
9.根据权利要求2的化合物，其中R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-4烷基和苯基。
11.根据权利要求7的化合物，其中R5，R6 各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基。
12.选自以下的化合物：
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-甲基-N-[({2-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[5,7-二氯-2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,7-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6,7-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5,6-二氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(5-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(7-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[({1-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-7-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(8-氯-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[6-(2-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(2-甲基苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(2,5,7-三甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二氯-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({1-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(5-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[({2-[4-(7-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}氮烷化钠；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(2-{4-[2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；
9-[4-({1-[({[(4氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基) 苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸甲酯；
9-[4-({1-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基)苯基]-2-甲基-1-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-6-羧酸；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；和
其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
13.药物组合物，包含权利要求1的化合物与一或多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
14.治疗患有病症的人或动物受治疗者的方法，该病症是由PGE2在EP4受体作用下介导的，该方法包括给予所述受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
15.在需要治疗的患者中治疗急性或慢性疼痛、偏头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、痛风、滑囊炎、强直性脊柱炎、原发性痛经、或动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 843223DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、S(O)xRa和C(O)yRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R7取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基；
R4独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环；
R5，R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC1-4烷基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；和
R7选自氢、卤素、-C1-4烷基和苯基。
17.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、环丙基、苯基、苄基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基（或噻吩基）、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、和噻二唑基、C(O)yRa和S(O)xRa ，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代；
R3 选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、和苯基；
R4各自独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环；
R5，R6 各自独立地选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、和乙氧基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R7取代；
R7选自选自氢、卤素、甲基、乙基和苯基。
18.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
Figure 18170DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
x是0，1，或 2；
y是0，1，或 2；
n 是1，2，或3；
R1，R2 各自独立地选自氢、甲基、环丙基、氯、溴、苯基、吡啶基、噻吩基（或噻吩基）、吡唑基、噁二唑基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述苯基和噁二唑基任选被一个或多个R7取代；
R3 选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和苯基；
R4 各自独立地选自氢和(CH2)n，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元环；
R5，R6 各自独立地选自氢、氯、甲基和甲氧基；
Ra，Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和苯基；和
R7选自氢、甲基、氟和苯基。
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