JP2013526518A - Mciおよびアルツハイマー病の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、老齢人口における従来よりも多数の人を冒す、周知であるが、完全には理解されていない進行性神経変性疾患である。現在、アルツハイマー病は、400万人のアメリカ人を冒している。米国国立老化研究所(National Institute on Aging)による統計で、予防戦略が策定されない限り、2040年までに1400万人のアルツハイマー病を有するアメリカ人が存在する可能性があることが推定されている。
本発明は、ニフェジピンおよびその酸化またはニトロソ誘導体がAβ1−40の発生を効果的に阻害し、Aβ処理酵素を減少させ、関連する生化学的経路を、in vitroおよびin vivoの両方で不活化できるという発見を包含する。さらに驚くべきことに、本発明の発明者らは、ラクタム(例えば、式(Ic)または(Ic−i)の化合物、例えばNFD−L1)が、Aβ1−40の発生を効果的に阻害し、Aβ処理酵素を減少させ、関連する生化学的経路を、in vitroおよびin vivoの両方で不活化することもできることを発見した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ニトロソ−ニフェジピンは、in vivoで一旦投与されると化学量論的にラクタムへと変換されるプロドラッグである可能性があることが想定される。したがって、本発明は、とりわけ、ニフェジピンおよびその酸化またはニトロソ誘導体ならびに/またはラクタムおよびその誘導体(例えば、式(Ic)または(Ic−i)の化合物、例えばNFD−L1)に基づく、軽度認知障害(MCI)および/またはアルツハイマー病を効果的に処置し、遅らせ、または予防すること、ならびにMCIからADへの進行を遅延させることができる新規な治療的方法および組成物を提供する。
(式中、
R1およびR2は、独立して、C1−6脂肪族、C1−6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはシアノから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
R3は、C1−6脂肪族、C1−6ヘテロ脂肪族またはアリールから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
R5は、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−6脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
nは、0、1、2、または3である)。
(式中、
R1およびR2は、独立して、C1−6脂肪族またはシアノであり、
R3は、C1−6脂肪族であり、
R5は、ハロゲン、C1−6脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
nは、0、1、2、または3である)。
別に定義しない限り、本明細書で用いる科学および技術用語並びに命名は、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。一般的に、細胞培養の手順、感染、分子生物学の方法などは、当技術分野で用いられている一般的な方法である。そのような標準的な技術は、例えば、Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology、Wiley Interscience、New York、2001年、およびSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、N.Y.、2001年などの参照マニュアルに見いだすことができる。
York、1989年;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されている。
本発明は、とりわけ、軽度認知障害(MCI)またはアルツハイマー病(AD)を効果的に処置し、遅らせ、または予防することができる治療用組成物および方法を提供する。
本発明に適する治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピンなどのジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬)および非カルシウムチャネル遮断薬(例えば、酸化ニフェジピン、ニトロソニフェジピン、ニフェジピンおよびその誘導体の混合物、サイロキシン(T4)、トリヨードサイロニン(T3))の両方を含む。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1およびR2は、独立にC1−6脂肪族またはシアノであり、
R3およびR4は、独立にC1−6脂肪族であり、
R5は、ハロゲン、C1−6脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはニトロソであり、
nは、0、1、2または3である。
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
R1およびR2は、独立して、C1−6脂肪族、C1−6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはシアノから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
R3は、C1−6脂肪族、C1−6ヘテロ脂肪族またはアリールから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
R5は、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−6脂肪族、必要に応じて置換されているC1−6ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
nは、0、1、2、または3である。
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
R1およびR2は、独立して、C1−6脂肪族またはシアノであり、
R3は、C1−6脂肪族であり、
R5は、ハロゲン、C1−6脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
nは、0、1、2、または3である。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Xは、−CH2−、−O−または−NH−であり、
Yは、−Hまたは−Iである。
MCIまたはアルツハイマー病に罹患している、それに罹患しやすいまたはそのリスクがある被験体または患者を同定するために様々なバイオマーカーを用いることができる。本明細書で用いる場合、バイオマーカーは、1つの表現型状態(例えば、疾患を有する)の被験体から採取した試料中に別の表現型状態(例えば、疾患を有さない)と比較して異なった形で存在する特徴的な生体分子である。異なる群におけるバイオマーカーの発現レベルの平均値または中央値が統計的に有意であると計算される場合、バイオマーカーは、異なる表現型状態の間で異なった形で存在する。バイオマーカーは、単独または組合せで、被験体が1つの表現型状態または別のものに属することの相対的リスクの尺度となる。したがって、それらは、疾患(診断)、薬物の治療有効性(セラノスティクス)および薬物の毒性のマーカーとして有用である。
MCIまたはアルツハイマー病に罹患している、それに罹患しやすいまたはそのリスクがある被験体または患者を同定するために、種々の認知試験を用いることもできる。2つの具体例としての認知試験は、ミニメンタルステータス検査(MMSE)および臨床的認知症尺度(CDR)である。
本発明は、本明細書で開示したものなどの治療薬を含む医薬組成物を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療上有効量の治療薬および薬学的に許容されるキャリアを含有する。
PDS/TTR複合体の神経毒性作用
アルツハイマー病患者由来の上皮細胞から得られた細胞培養培地の検討により、対照細胞と比較してPDS/TTR複合体のレベルの上昇が示され、これにより、PDS/TTR複合体をアルツハイマー病の早期診断のための有効なバイオマーカーとして用いることができることが分かることが示された。開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国出願公開第20080026405号を参照のこと。この実施例では、PDS/TTR複合体が、疾患のバイオマーカーであることに加えて、神経毒でもあることを示す。
ニフェジピン、ニフェジピン類似体混合物および/またはT3/T4はPDS/TTRの発現を阻害する
実施例1で述べたアッセイは、PDS/TTR複合体からニューロン細胞を防護することができる可能な治療薬を同定するためのツールとなる。発明者らは、高血圧に対して処方されるカルシウムチャネル遮断薬である、ニフェジピン(1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸(pyridinydicarboxylic acid)ジメチルエステル、CAS番号21829−25−4(Sigma Aldrich));またはニフェジピンの酸化誘導体((2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、CAS番号67035−22−7(Sigma Aldrich))若しくはニフェジピンのニトロソ誘導体(2,6−ジメチル−4−(2−ニトロソフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、CAS番号50428−14−3(Sigma Aldrich))などのニフェジピン類似体などの化合物が個別にまたは共同して細胞培養物におけるPDS/TTR複合体の発現を効果的に阻害し得ることを観測した。さらに、T3およびT4も評価したところ、PDS/TTR複合体の発現を阻害するのに有効であることが分かった。
ニフェジピン類似体は炎症性サイトカインの産生を阻害する
炎症性応答エレメント(サイトカイン)がアルツハイマー病患者において上昇していることが報告された。発明者らは、星状細胞腫培養物においてニフェジピン混合物および個々の類似体を試験した。ヒト星状細胞腫細胞を6ウエル培養プレートで2.5X105細胞/ウエルでプレート培養し、24時間増殖させた。次に培養物を血清不含有Opti−MEMに切替え、ニフェジピン混合物および個々の類似体で24時間処理した。3枚の6ウエルプレートを各処理に供した。処理後、培地を各ウエルから収集し、市販のELISAを用いてIL−1β、IL−6、TNF−αおよびTGF−βのレベルを測定した。具体例としての結果を図7に示す。図7から分かるように、培地中に分泌されたIL−1、IL−6およびTNF−αは、ニフェジピン混合物または酸化ニフェジピンの処理により有意に減少し、これらの化合物が神経炎症に対して直接的な正の効果を有することが示された。
NFD−L1は炎症性サイトカインの産生を阻害する
実施例3に記載したものと同様の手順を用いて、NFD−L1を星細胞腫培養物において試験した。図8から分かるように、培地中に分泌されたIL−1、IL−6、およびTNF−αは、NFD−L1での処理より有意に減少し、NFD−L1が神経炎症に対して直接的な正の効果を有することが示された。本実施例に示した結果は、NFD−L1などのラクタムが中枢神経系における炎症状態を効果的に阻害できることを示している。
ニフェジピン、ニフェジピン混合物および/またはT3/T4はPHF−1レベルを低下させる
実施例1で述べたように、有意により高いレベルのPDS/TTR複合体を含有していたLAD上皮細胞の培地に曝露したSY5Y神経芽腫細胞は、非処理対照培養物の培地に曝露したものと比較して有意に高いPHF−1免疫染色を示した。この実験では、実施例1で述べた手順を用いて、SY5Y細胞を、アクロレインならびにニフェジピン、ニフェジピン類似体、ニフェジピン類似体の混合物およびT3/T4の組み合わせで処理した上皮細胞の培地に曝露した。図9に示すように、ニフェジピン混合物およびニフェジピン/ニフェジピン類似体+T3/T4は、PHF−1レベルを有意に低下させた。
H4神経膠芽腫細胞によるAβ1−42の産生の阻害
この実施例では、発明者らは、ニフェジピン、ニフェジピン類似体(例えば、酸化ニフェジピンまたはニトロソニフェジピン)および/またはT3/T4がAβ1−42の産生を阻害し得るかをさらに検討するために、アミロイド前駆体タンパク質(APP)を過剰発現するように安定にトランスフェクトしたH4神経膠芽腫細胞を用いた。アミロイド前駆体タンパク質(APP)を過剰発現する構築物を安定にトランスフェクトしたH4神経膠芽腫細胞は、Aβ1−42を培養培地中に分泌する。これらのH4細胞を1μM新鮮ニフェジピン、1μM酸化ニフェジピン、1μMニトロソニフェジピンまたは0.5μM T3/0.5μM T4で16時間処理した。培養培地中のAβレベルをELISA(Invitrogen)を用いて測定した。図10に示すように、新鮮ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソニフェジピンまたはT3/T4の処理により、Aβ1−42の産生の有意な低下がもたらされる。
H4神経膠芽腫細胞からのAβ1−42産生の、NFD−L1による阻害
実施例6に記載したものと同様の手順を用いて、H4神経膠腫培養物におけるAβ1−42の発生の阻害についてNFD−L1を試験した。図13に示すように、Aβ1−42の発生はNFD−L1により阻害される。本実施例において示した結果は、NFD−L1などのラクタムは、Aβ1−42の産生を効果的に阻害できることを示している。
ベータセクレターゼ(BACE)およびガンマセクレターゼ活性の阻害
ニフェジピン、ニフェジピン類似体およびニフェジピン混合物がAβ1−42ペプチドの産生を効果的に阻害することができるというこの驚くべき所見は、Aβ1−42ペプチドの減少の可能なメカニズムをさらに検討する促しとなった。Aβ1−42の産生が、アミロイド前駆体タンパク質をベータセクレターゼ切断部位で切断する酵素であるベータセクレターゼ(BACE)並びにガンマセクレターゼ切断部位で切断するプレセニリン−1(PS−1)、ニカストリン、APH−1およびPEN−2からなるガンマセクレターゼ複合体の活性に依存すると企図された。発明者らは、我々の培養モデル系におけるAβ1−42の産生の阻害がBACEおよび/またはガンマセクレターゼ活性の阻害に起因するかどうかを試験した。
NFD−L1によるベータセクレターゼ(BACE)の阻害
実施例8に記載するものと同様の手順を用いて、BACE活性の阻害についてNFD−L1を試験した。図15に示すように、NFD−L1はBACEを阻害する。本実施例は、NFD−L1などのラクタムは、ベータセクレターゼ(BACE)活性を効果的に阻害できることを示している。
Aβ1−40の産生のin vivoでの阻害
上述のin vitroデータに基づいて、発明者らは、3ヵ月齢のC57−Black−6(C57BL/6)マウスにおける急性曝露試験を開始した。この試験では、6匹のC57BL/6マウスの6群を3日間連日、媒体(2%DMSO/98%ポリエチレングリコール−3000(PEG−3000))、25mg/kgニフェジピンまたはニフェジピン混合物、T3/T4(10mg/kg T3および10mg/kg T4)、ニフェジピン混合物+T3/T4並びにニフェジピン+T3/T4の腹腔内(IP)注射に供した。動物は、3回目の注射の1時間後に安楽死させた。脳および終末血清を除去し、直ちに液体窒素で凍結し、分析に用いるまで−80℃で保存した。
ニトロソ−ニフェジピンは、Aβ1−40の産生をin vivoで阻害する
さらなる実験を行うことによって、ニトロソ−ニフェジピンが、in vivoでAβ1−40の産生を効果的に阻害できることを示した。具体的には、C57/Bl6マウス(1群に6匹)に、2%DMSO/98%PEG−300中の、濃度を次第に上げたニトロソ−ニフェジピンのIP注射を3日間施した。最終の注射から15分後動物を屠殺した。脳をすばやく除去し、半球に分割し、液体窒素中で急速凍結した。脳をドライアイスの上に載せて送り、分析に使用するまで−80℃で維持した。各脳の1半球を、ダウンスホモジナイザーを用いて、完全なプロテアーゼ阻害剤を含有するジエチルアミン(200mg湿質量/mL)中でホモジナイズした。ホモジネートを16,000×gで30分間遠心分離し、製造者の指示に従い、Covance ELISAを用いて、50μLの溶解性タンパク質に、Aβ1−40定量化を施した。結果は、ビヒクル処置された動物に対する%として表現される。分析結果は、35mg/kgニトロソ−ニフェジピンを用いた急性処置が、Aβ1−40レベルの有意な低減をもたらしたことを示した(図18)。
オーファンG共役受容体タンパク質3(GPCR−3)のin vitroおよびin
vivoでの阻害
この実施例は、ニフェジピン、ニフェジピン混合物、および/またはT3/T4が、ガンマセクレターゼ複合体(上述のように、Aβを生成するためのAPPの切断に重要である)の安定性の維持に役割を果たすことが示唆されている酵素であるオーファンG共役受容体タンパク質3(GPCR−3)を阻害することができるかどうかを試験するために実施した。
T3/0.5μM T4、0.5μM T3/0.5μM T4、1μM新鮮ニフェジピン、1μM新鮮ニフェジピン+0.5μM T3/0.5μM T4で16時間処理した。GPCR−3のレベルは、GPCR−3特異抗体を用いたウエスタンブロット分析を用いて測定した。図19に示すように、ニフェジピン混合物、新鮮ニフェジピン、および/またはT3/T4は、H4細胞におけるGPCR−3の発現レベルを有意に減少させた。
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するニトロソ−ニフェジピンの効果
本実験は、Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するニトロソ−ニフェジピンの効果を決定するために行った。濃度を次第に上げたニトロソ−ニフェジピンで処理したH4細胞の生存率に基づき、ニトロソ−ニフェジピンの適切な濃度を最初に決定した。具体的には、H4神経膠腫の培養物を2.5×105細胞/ウェルの密度でプレート培養し、一晩付着させた。培養物をOpti−MEMに切り替え、濃度を次第に上げたニトロソ−ニフェジピンで16時間処理した。処理後、MTTを最終濃度0.5mg/mLで添加し、培養物を30分間インキュベートした。MTT処理後、培地を除去し、MTTのミトコンドリア変換で生じたホルマザン結晶をDMSO中に溶解し、650nmで吸光度を測定した。データは、平均値±SEM 対照のMTT還元に対する%(図21)として報告する。試験の結果は、H4培養物は、ニフェジピンと比較して、ニトロソ−ニフェジピンに対してより耐性があることを示唆している。生存データに基づき、2.5μMニトロソ−ニフェジピンをさらなる試験における使用に対して選択した。
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するNFD−L1の効果
実施例13に記載したのと同様の手順を用いて、H4神経膠腫培養物をNFD−L1で処理することによって、Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するNFD−L1の効果を決定した。図23に示すように、ニトロソ−ニフェジピンと同様に、NFD−L1は、BACEタンパク質の有意な低減およびADAM−10の有意な増加をもたらした。NFD−L1はまた、PS−1およびNCTの有意な低減をもたらした。本実施例は、NFD−L1などのラクタムでの処理は、Aβ処理に関与する酵素のレベルに対する有意な効果を有することを実証した。
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対する、ニトロソ−ニフェジピンのin vivoでの効果
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対する、ニトロソ−ニフェジピンのin vivoでの効果を決定するため、AβのレベルをELISAで定量化し、ビヒクルまたは35mg/kgのニトロソ−ニフェジピンで処置したマウスについてのウエスタンブロット分析により、Aβ処置に関与するタンパク質のレベルを定量化した(図24)。3日間のIP注射は、Aβ1−40の有意な低減およびプレセニリン−1の有意な低減をもたらした。データはまた、PS−1のニトロソ−ニフェジピン媒介性阻害は、切断されたNotch−1のレベルを低減せず、代わりに、切断されたNotch−1のレベルの有意な増加をもたらしたことを示している。さらに、ニトロソ−ニフェジピンでの処置は、ADAM−10(アルファセクレターゼとして機能する)のレベルの有意な増加をもたらした。増加したADAM−10レベルは、APPのアルファセクレターゼ位置での切断の増加をもたらし、Aβの発生を最小限に抑えることが想定される。
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するNFD−L1のin vivoでの効果
Aβ処理に関与する酵素のレベルに対するNFD−L1のin vivoでの効果を、実施例15に記載したものと同様の手順を用いて決定した。図25に示すように、ニトロソ−ニフェジピンと同様に、NFD−L1のIP注射は、Aβ1−40の有意な低減およびプレセニリン−1の有意な低減をもたらした。データはまた、PS−1のNFD−L1媒介性阻害が、切断されたNotch−1レベルの有意な増加をもたらしたことを示している。さらに、NFD−L1での処置は、ADAM−10のレベルの有意な増加をもたらした。したがって、本実施例は、NFD−L1などのラクタムでの処置が、Aβ処理に関与する酵素のレベルに対して、in vivoで有意な効果を有することを実証した。
タウリン酸化の阻害
この実施例では、我々は、ニフェジピン、ニフェジピン混合物、それらの酸化およびニトロソ誘導体、および/またはT3/T4がリン酸化タウタンパク質を減少させることができるかどうかを試験した。リン酸化タウタンパク質は、アルツハイマー病の病因に関与している、対らせん状細線維および直線状細線維のもつれの自己集合をもたらし得る。
ニフェジピンおよびニトロソ−ニフェジピンのグルタメート輸送に対する効果
グルタメート輸送に対するニトロソ−ニフェジピンの効果を試験するため、星細胞腫培養物を、2.5×105細胞/ウェルでプレート培養し、一晩付着させた。培養をOpti−MEMに切り替え、2.5μMニトロソ−ニフェジピンで16時間処理した。培養物をPBSで3回洗浄し、70%メタノール/30%アセトンを用いて、−20℃で30分間固定した。固定後、EAAT1またはEAAT2(Glut−1)、すなわち主要グルタメートトランスポーターに特異的な抗体を用いて、培養物を免疫染色した。次いで共焦点顕微鏡法を使用して培養物を撮像し、Leicaソフトウエアを用いて、染色強度を定量化した。フィールドあたり30〜50個の細胞を撮像し、1つの培養ディッシュにつき5つのフィールドを撮像した。分析の結果では、ニトロソ−ニフェジピンは、EAAT2の有意な増加をもたらしたが、EAAT1は変化しなかったことが示されている(図27)。EAAT2は、AD脳において有意に低減していることが示された。25mg/kgニフェジピンで3日間急性処置したC57/Bl6マウスからの組織検体を用いて、我々は、20μgのタンパク質試料をウエスタンブロット分析に供し、EAAT2について精査した。分析の結果は、ニフェジピンでのEAAT2の有意な増加を示した。これに合わせて、これらデータは、ニフェジピンおよびニトロソ−ニフェジピンの両方が、AD脳において変化することが示されている主要グルタメートトランスポーターレベルの増加をもたらすことを示唆している。
肝臓毒性実験
ニトロソ−ニフェジピンでの処置が肝臓毒性をもたらすかどうか決定するため、診療で一般的に用いられているアルカリホスファターゼキット(Diagnostic Chemicals Limited)を用いて、用量を次第に上げたニトロソ−ニフェジピンで処置したマウスからの終末の血清試料においてアルカリホスファターゼレベルを定量化した。アッセイの結果では、ニトロソ−ニフェジピンは、いずれの用量においても血清アルカリホスファターゼレベルを有意に増加させず、実際、35mg/kgの用量レベルでは有意な低減をもたらしたことが示された(図28)。これらのデータは、ニトロソ−ニフェジピンは、肝臓損傷を誘発しないことを示唆している。
ヒト関連試験
ヒト関連試験は、ヒト患者におけるカルシウムチャネル遮断薬の影響を決定するために実施した。最初の試験において、被験体を対照、APOE4(アルツハイマー病の発生率の増加に関連する遺伝子)を有する対照、ジヒドロピリジンベースのカルシウムチャネル遮断薬の投与を受けている被験体およびジヒドロピリジンベースのカルシウムチャネル遮断薬の投与を受けており、APOE4を有する被験体に分けた。MMSE(ミニメンタルステータス検査)試験を用いて各被験体の認知機能を測定した。適合モデル対年齢の軌線を決定することができる。図29にMMSEのNLMIXEDモデルの具体例としての結果を示す。このモデルは、カルシウムチャネル遮断薬の投与を受けている被験体がカルシウムチャネル遮断薬の投与を受けていない被験体と比べて認知機能低下の4年の遅延を示すことを示している。
ニトロソ−ニフェジピンは、カルシウム流入を増加させる
ニトロソ−ニフェジピンがカルシウムチャネル遮断薬として機能するか否かを決定するためにこの実験を行った。H4神経膠腫培養物に、5μM Fluo−4AMを30分間負荷し、ブドウ糖を有するLocke’sで3回洗浄し、ビヒクル、1μMニフェジピンまたは2.5μMニトロソ−ニフェジピンで1時間処理した。40μLの100mM KClの添加により細胞を脱分極し、脱分極に続いて共焦点顕微鏡法により、30秒間カルシウムレベルを定量化した(3つのディッシュ/処置に対して、n=75〜100細胞/ディッシュ)。予想通り、ニフェジピンは、脱分極後のCa流入において有意な低減をもたらした。対照的に、ニトロソ−ニフェジピンでの処理は、脱分極後のCa流入において有意な増加をもたらした(図32)。
ニトロソニフェジピンの合成
この実施例においてはニトロソニフェジピンを合成するために光化学的合成を用いた。具体的には、ニフェジピン(20mg)をパイレックス(登録商標)製培養チューブ中で10mLのアセトニトリルに溶解し、蓋をし、250Wハロゲンランプ(3M EVW)で30分間光分解した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより生成物を分離して、青緑色油(18.1mg、収率94%)を得た。GC/MS分析により、ニトロソニフェジピンへの98.5%を超える変換が示された。具体例としての結果を図33に示す。
NFD−L1の合成
5mLのエタノール中に溶解したニトロソ−ニフェジピン(10mg、30.5μmol)を、5mLの水に溶解したグルタチオン(93mg、305μmol)と混合し、37℃で2時間反応させた。2時間後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転式エバポレータで除去することによって、白色固体として、約85%の収率でNFD−L1を得た(>95%純度)。例示的質量スペクトルを図34に示す。
ヒト患者の処置
MMSEスコアに基づいてMCIを有すると判定されたヒト患者にニトロソニフェジピンを1日当たり1000mgの用量で投与する。ニトロソニフェジピンを1日3回患者による経口投与用の錠剤として与える。
前述のものは、本発明の特定の非限定的実施形態の記述であった。当業者は、本明細書で述べた本発明の特定の実施形態と多くの同等のものを認識する、または常用の実験のみを用いて確認することができるであろう。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義するような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記述の様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
本願で引用したすべての刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許文書の内容が本願に組み込まれたかのようなものと同じ程度にそれらの全体として参照により組み込まれている。
Claims (164)
- ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソ−ニフェジピン、ラクタム、チロキシン(T4)、トリヨードサイロニン(T3)およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む、ヒト被験体における神経疾患を処置するのに適する医薬組成物。
- 前記神経疾患が神経変性疾患である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を処置することが、軽度認知障害(MCI)および/またはアルツハイマー病を処置し、遅らせ、または予防することを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がカルシウムチャネル遮断薬ではない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がカルシウム流入を増加させる、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がニフェジピンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が酸化ニフェジピンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がラクタムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムが式(Ic)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムが式(Ic−i)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピン、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記混合物が、55%のニトロソ−ニフェジピン、11%の酸化ニフェジピン、および34%のニフェジピンを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピンおよびラクタムの混合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が、ラクタム、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がチロキシン(T4)および/またはトリヨードサイロニン(T3)をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1000mgの範囲にわたる、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約200mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約100mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約50mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約10mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約5mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約2.5mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約2.0mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1.5mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1.0mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約0.5mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約0.1mgの範囲にわたる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効量が、ヒト被験体において有害事象を誘発するには不十分である、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記有害事象が肝臓毒性である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が1用量当たり約10mg〜約2.5gの範囲にわたる、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が、肝臓毒性を誘発するには不十分である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口、皮下、静脈内、経皮、腹腔内、筋肉内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、口腔内、粘膜、鼻、および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与のために製剤化されている、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 即時放出用に製剤化されている、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 延長放出用に製剤化されている、請求項1から39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒト被験体における神経疾患を処置し、遅らせ、または予防するための方法であって、
神経疾患に関連する少なくとも1つの症状または特徴が、存在度、強さ、重症度、または頻度において減少し、または発現の遅延を有するように、神経疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソ−ニフェジピン、ラクタム、チロキシン(T4)、トリヨードサイロニン(T3)およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤を投与するステップを含む方法。 - 前記神経疾患が神経変性疾患である、請求項42に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が軽度認知障害(MCI)またはアルツハイマー病である、請求項43に記載の方法。
- 前記薬剤がカルシウムチャネル遮断薬ではない、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がカルシウム流入を増加させる、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴が認知機能低下である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴がアミロイドベータタンパク質の産生である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミロイドベータタンパク質の産生が、Aβ1−40の産生を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記アミロイドベータタンパク質の産生が、Aβ1−42の産生を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記アミロイドベータタンパク質の産生が、アルファ−セクレターゼ活性を増加させることにより減少する、請求項48から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルファ−セクレターゼ活性がADAM−10活性である、請求項51に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴がベータ−セクレターゼ活性である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴がガンマ−セクレターゼ活性である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガンマ−セクレターゼ活性が、プレセニリン−1(PS−1)、ニカストリン、APH−1および/またはPEN−2活性を阻害することによって減少する、請求項54に記載の方法。
- 前記ガンマ−セクレターゼ活性が、オーファンG共役受容体3(GPCR−3)活性を阻害することによって減少する、請求項54に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴が、対らせん状細線維の形成である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴が、脳内のリン酸化タウタンパク質である、請求項57に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状または特徴が、中枢神経系における免疫または炎症状態である、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫または炎症状態が、中枢神経系における1つ以上のサイトカインのレベルを低減させることにより減少する、請求項59に記載の方法。
- 前記1つ以上のサイトカインがIL−1を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ以上のサイトカインがIL−6を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ以上のサイトカインがTNF−αを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記薬剤がニフェジピンを含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が酸化ニフェジピンを含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンを含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がラクタムを含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項67に記載の方法。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項67に記載の方法。
- 前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピン、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が、55%のニトロソ−ニフェジピン、11%の酸化ニフェジピン、および34%のニフェジピンを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピンおよびラクタムの混合物を含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項72に記載の方法。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項72に記載の方法。
- 前記薬剤が、ラクタム、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項75に記載の方法。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項75に記載の方法。
- 前記薬剤がチロキシン(T4)および/またはトリヨードサイロニン(T3)をさらに含む、請求項64から77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤の前記治療上有効量が、ヒト被験体の脳内のグルタメートトランスポーターレベルを増加させるのに十分である、請求項42から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グルタメートトランスポーターレベルが、神経膠のグルタメートトランスポーターEAAT2レベルである、請求項79に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、ヒト被験体において有害事象を誘発するには不十分である、請求項42から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体における前記有害事象が肝臓毒性である、請求項81に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1000mgの範囲にわたる、請求項42から82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約200mgの範囲にわたる、請求項83に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約100mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約50mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約10mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約5mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約2.5mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約2.0mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1.5mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約1.0mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約0.5mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記治療上有効量が、1用量当たり約0.01〜約0.1mgの範囲にわたる、請求項84に記載の方法。
- 前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が1用量当たり約10mg〜約2.5gの範囲にわたる、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がラクタムであり、前記治療上有効量が1用量当たり約10mg〜約2.5gの範囲にわたる、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラクタムが式(Ic)または(Ic−i)の化合物である、請求項96に記載の方法。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項96に記載の方法。
- 前記薬剤を、経口、皮下、静脈内、経皮、腹腔内、筋肉内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、口腔内、粘膜、鼻、および直腸投与からなる群から選択される経路により投与する、請求項42から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を、経口投与により投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を月1回投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を隔週に投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を週1回投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を毎日投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を1日2回投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を1日3回投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤を1日4回投与する、請求項42から100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、対照と比較して異常なレベルのバイオマーカーを有し、該バイオマーカーが、
トランスサイレチンタンパク質および/またはプロスタグランジン−H2 D−イソメラーゼタンパク質のうちの少なくとも1つ、ならびに
トランスサイレチン、プロスタグランジン−H2 D−イソメラーゼ、ベータ−2−ミクログロブリン、シスタチンC、スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−−Zn]、血漿レチノール結合タンパク質、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、カルボニックアンヒドラーゼ2、および/またはセロトランスフェリンタンパク質から選択される、少なくとも1つの第2の異なるタンパク質
を含む、請求項42から107のいずれか一項に記載の方法。 - 前記バイオマーカーが、プロスタグランジン−D2−シンターゼおよびトランスサイレチン(PDS/TTR複合体)を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記被験体が、対照と比較して異常なレベルのバイオマーカーを有し、該バイオマーカーが、(i)ベータアミロイド40(Aβ40)、(ii)ベータアミロイド42(Aβ42)、(iii)Aβ40とAβ42との比、および(iv)リン酸化タウと総タウの比のうちの1つ以上を含む、請求項42から107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、前記被験体から得られる液性試料中で測定される、請求項108から110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液性試料が、CSF、血清、全血、血漿、尿、腹水、唾液、組織滲出液、洗浄液、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項111に記載の方法。
- 前記対照が、健常個体、所定の病期を有するアルツハイマー病に罹患した患者、処置前の被験体、およびそれらの組合せからなる群から選択される被験体における前記バイオマーカーのレベルを示す、請求項108から112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、前記対照と比較して前記バイオマーカーの低いレベルを有する、請求項108から113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、前記対照と比較して前記バイオマーカーの高いレベルを有する、請求項108から113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの前記異常なレベルに基づき、前記薬剤の前記治療上有効量を最初に決定するステップをさらに含む、請求項108から115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が認知障害を示す試験スコアを有する、請求項108から116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験スコアがMMSE(ミニメンタルステータス検査)スコアである、請求項117に記載の方法。
- 前記MMSEスコアが27より低い、請求項118に記載の方法。
- 前記MMSEスコアが21〜26の範囲にわたる、請求項119に記載の方法。
- 前記試験スコアが臨床的認知症尺度(CDR)スコアである、請求項117に記載の方法。
- 前記CDRスコアが0を超える、請求項121に記載の方法。
- 前記CDRスコアが0.5または1である、請求項122に記載の方法。
- ニトロソ−ニフェジピンおよびニフェジピンを含み、ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約1:1である、固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約2:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約4:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約8:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約16:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約32:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約64:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約100:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約200:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約500:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約1000:1である、請求項124に記載の固形経口剤形。
- ラクタムおよびニフェジピンを含み、ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約1:1である、固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約2:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約4:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約8:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約16:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約32:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約64:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約100:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約200:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約500:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約1000:1である、請求項136に記載の固形経口剤形。
- 前記ラクタムがNFD−L1である、請求項136から145のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 1つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項136から146のいずれかに記載の固形経口剤形。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、結合剤、緩衝剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化剤、被膜形成剤、滑剤、光遮断剤、保存剤、溶媒、安定化剤、界面活性剤、懸濁化剤、および/または等張化剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項147に記載の固形経口剤形。
- 延長放出用に製剤化されている、請求項136から148のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 即時放出用に製剤化されている、請求項136から148のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- R1がメチルである、請求項151に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項151に記載の化合物。
- R1およびR2がメチルである、請求項151に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項151に記載の化合物。
- nが0である、請求項151に記載の化合物。
- NFD−L1である、請求項151に記載の化合物。
- 請求項151から158のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 神経疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、請求項151から158のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ヒト被験体における神経疾患を処置し、遅らせ、または予防する方法。
- 前記神経疾患が神経変性疾患である、請求項160に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が軽度認知障害(MCI)またはアルツハイマー病である、請求項161に記載の方法。
- ヒト被験体におけるベータセクレターゼ(BACE)を阻害する方法であって、該ヒト被験体に請求項151から158のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- ヒト被験体の中枢神経系における炎症状態を調節する方法であって、該ヒト被験体に請求項151から158のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
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