BRPI0708024A2 - derivados de ácido benzo (f) isoindol-2-ilfenil acético como agonistas do receptor ep4 - Google Patents

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BRPI0708024A2
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Nicholas Maughan Clayton
Gerard Martin Paul Giblin
Mark Patrick Healy
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Abstract

DERIVADOS DE áCIDO BENZO (F) ISOINDOL-2-ILFENIL ACéTICO COMO AGONISTAS DO RECEPTOR EP~4~. Um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, R4, R5, X e Y são como definidos no relatório descritivo; um processo de preparo de tais compostos; uma composição farmacêutica compreendendo tais compostos; e o uso de tais compostos na medicina.

Description

"DERIVADOS DE ÁCIDO BENZO (F) ISOINDOL-2-ILFENILACÉTICO COMO AGONISTAS DO RECEPTOR EP4"
Essa invenção refere-se a derivados de naftaleno,a processos para seu preparo, a composições farmacêuticascontendo os mesmos e a seu uso na medicina.
Os compostos da presente invenção são agonistas doreceptor EP4.
Diversos artigos de revisão descrevem acaracterização e relevância terapêutica dos receptores deprostanóides assim como os agonistas e antagonistasseletivos mais comumente usados: Eicosanoids; FromBiotechnology a Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson,Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, Nova York, 1996, cap.14, 137 154 and Journal of Lipid Mediators and CellSignalling, 1996, 14, 83 87 and Prostanoid Receptors,Estrutura, Properties and Function, S Narumiya et al,Fisiológico Reviews 1999, 79(4), 1193 126.
O receptor EP4 é um receptor 7 transmembrana e seuligante natural é a prostaglandina PGE2, PGE2 também temafinidade para os outros receptores EP (tipos EP i, EP2 eEP3). O receptor prostanóide EP4 recai em um grupo dereceptores normalmente associados com a elevação de níveisintracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Oreceptor de EP4 está associado com relaxamento do músculoliso, pressão intra-ocular, dor (em particular dorinflamatória, neuropática e visceral), inflamação,neuroproteção,-diferenciação de linfócito, processos ósseosmetabólicos, atividades alérgicas, promoção de sono,regulação renal, secreção de muco gástrico ou entérico esecreção de bicarbonato duodenal. O receptor de EP4desempenha um importante papel no fechamento do dutoarterioso, vasodepressão, inflamação e remodelamento ósseocomo revisado por Narumiya em Prostaglandins & Other LipidMediators 2002, 68 69 557 73.
Diversas publicações demonstraram que PGE2 atuandoatravés do subtipo de receptor EP4, e agonistas de EP4sozinhos, pode regular citoquinas inflamatórias após umestimulo inflamatório. Takayama et al em The Journal ofBiological Chemistry 2002, 277(46), 44147 54 demonstrou quePGE2 modula a inflamação durante doenças inflamatórias pelasupressão de produção de quimiocina derivada de macrófagovia o receptor EP4, Em Bioorganic & Medicinal Chemistry2002, 10(7), 2103 2110, Maruyama et al. demonstra que oagonista de receptor EP4 seletivo (ONO AE 1 437) suprime TNFα induzida por LPS em sangue humano integral enquantoaumentando os níveis de IL 10, Um artigo de Anesthesiology,2002, 97,170 176 sugere que um agonista seletivo de receptorEP4 (0N0 AE 1 329) efetivamente inibiu hiperalgesia mecânicae térmica e reações inflamatórias em monoartrite aguda ecrônica.
Dois artigos independentes de Sakuma et al emJournal of Bone and Mineral Pesquisa 2000, 15(2), 218 227 eMiyaura et al em Journal of Biological Chemistry 2000,275(26), 19819 23, relataram a formação de osteoclastoprejudicada em células colhidas de receptor EP4 camundongoknock-out. Yoshida et al em Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America 2002,99(7), 4580 4585, por uso de camundongo sem cada um dossubtipos de receptor EP de PGE2, identificou EP4 como oreceptor que media a formação óssea em resposta a PGE2administração. Eles também demonstraram um agonista seletivode receptor EP4 (ΟΝΟ 4819) consistentemente induz a formaçãoóssea em camundongo tipo nativo. Além disso, Terai et al emBone 2005, 37(4), 555 562 demonstraram a presença de umagonista seletivo receptor EP4 (ONO 4819) aumentou acapacidade de indução óssea de rhBMP 2, uma citoquinaterapêutica que pode induzir a formação óssea.
Uma pesquisa adicional por Larsen et al demonstraque os efeitos de PGE2 na secreção na segunda parte doduodeno humano é mediada através do receptor EP4 (Acta.Physiol. Scand. 2005, 185, 133 140). Também, tem sidodemonstrado que um agonista seletivo de receptor EP4 (0N0 AE1 329) pode proteger contra colite em ratos (Nitta et al emScandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66 75).
Dore et al em The European Journal of Neuroscience2005, 22(9), 2199 206 demonstraram que PGE2 pode protegerneurônios contra toxicidade do peptideo beta amilóide agindoem receptores EP2 e EP4, Além disso, Dore tem demonstrado emBrain Research 2005, 1066(1 2), 71 77 que um agonista dereceptor EP4 (0N0 AEl 329) protege contra neurotoxicidade emum modelo agudo de excitotoxicidade no cérebro.
Woodward et al em Journal of Lipid Mediators 1993,6(1 3), 545 53 descobriu que a pressão intra-ocular poderiaser abaixada usando agonistas seletivos de prostanóides.Dois trabalhos em Investigative Ophthalmology & VisualScience demonstraram que o receptor EP4 prostanóide éexpresso em células epiteliais de lentes humanas(Mukhopadhyay et al 1999, 40(1), 105 12), e sugerem um papelfisiológico para o receptor EP4 prostanóide na modulação defluxo na estrutura trabecular do olho (Hoyng et al 1999,40(11), 2622 6).
Os compostos exibindo atividade de ligação aoreceptor EP4 e seus usos foram descritos em, por exemplo,W098/554 68, WOOO/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO00/16760,WOOO/21532, WOO1010426, EP0855389, EP0985663, WO02/047669,WO02/50031, WO02/50032, WO02/50033, WO02/064564,WO03/103604, WO03/077910, WO03/086371, WO04/037813,WO04 /0 67 524, WO04/085430, US04/142969, WO05/021508,WO05/105733, WO05/105732, WO05/080367, WO05/037812,WO05/116010 e WO06/122403.
Derivados de indoprofeno tais como ácido [4 —(1 —oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il)fenil]-2-propiônico,sal de sódio foram descritos por Rufer et. al. em Eur. J.Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193.
Demonstrou se que os compostos da presenteinvenção exibem atividades in vivo e in vitro vantajosasquando testados nos ensaios biológicos descritos aqui.Demonstrou se também que certos compostos da invenção exibemvantajosos perfis farmacocinéticos em rato.
A presente invenção fornece compostos de fórmula(I) e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.onde
R1 e R2 independentemente representam alquila C1-4;
R3, R4, R5 e R6 independentemente representam H ouF, desde que pelo menos um de R3 e R4 represente H, pelomenos um de R5 e R6 represente H, e pelo menos um de R3, R4,R5 e R6 represente F; e
XeY independentemente representam CH2 ou C=O,desde que pelo menos um de X e Y represente C=O.
Em uma modalidade da invenção R1 e R2 são os mesmose representam alquila C1-4, Em outra modalidade da invençãoR1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em de etila, n-propila e iso-propila.
Em uma modalidade da invenção R3 representa H e R4representa F. Em outra modalidade da invenção R3 representaF e R4 representa H.
Em uma modalidade da invenção R5 representa H e R6representa F. Em outra modalidade da invenção R5 representaF e R6 representa H.
Em uma modalidade da invenção R3 representa F e R4,R5 e R6 representam H. Em outra modalidade da invenção R4representa F e R3, R5 e R6 representam H. Em outra modalidadeda invenção R5 representa F e R3, R4 e R6 representam H. Emainda outra modalidade invenção R representa F e R3, R4 e R5representam H.
Em uma modalidade da invenção R3 e R5 representam Fe R4 e R6 representam H.
Em uma modalidade da invenção X representa CH2 e Yrepresenta C=O. Em outra modalidade da invenção X representaC=O e Y representa CH2, Em outra modalidade da invençãoambos XeY representam C=O.
Em uma modalidade da invenção é fornecido umsubconjunto de compostos de fórmula (I) , de fórmula (IA)e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde.
R1 e R2 independentemente representam alquila C1-4;
R3 e R4 independentemente representam H ou F desdeque eles não sejam os mesmos; e
XeY independentemente representam CH2 ou C=Odesde que pelo menos um de X e Y represente C=O.
Em outra modalidade da invenção é fornecido umcomposto de fórmula (I) selecionado a partir do grupoconsistindo em:Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido {4-[1,3-dioxo-4,9-di(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido (4-{4,9-di(1-metiletóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} - 3-f luorf enil) acético;
Ácido {4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[£]isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético;
Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acético;
Ácido {2-Flúor-4-[1-oxo-4,9-di(propilóxi)-1, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido (4 — {4,9-di(1-metiletóxi)-1-oxo-l, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;
Ácido {3-Flúor-4-[l-oxo-4,9-di(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[í] isoindol-2-il]fenil}acético; e
Ácido (4-{4,9-di(1-metiletóxi)-1-oxo-1, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;
Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil]acético;
Ácido {4- [4,9-di (etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil]acético;
e/ou um derivado farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Em outra modalidade da invenção é fornecido umcomposto de fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>
sendo ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acético (IB).
ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo.
A presente invenção abrange todas as combinaçõesdas modalidades descritas aqui.
Como usado aqui, o termo 'alquila C1-4' incluigrupos alquila de cadeia linear e cadeia ramificada contendo1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila,iso-propila, n-butila e iso-butila. O termo 'alquila C1-6'pode ser interpretado do mesmo modo.
Como usado aqui, F significa flúor.Por derivado farmaceuticamente aceitável entendese qualquer sal, solvato ou éster farmaceuticamenteaceitável, ou sal ou solvato de tal éster dos compostos defórmula (I), ou quaisquer outros compostos que emadministração ao recipiente é capaz de fornecer (diretamenteou indiretamente) um composto de fórmula (I) ou um ativometabólito ou resíduo do mesmo. Em uma modalidade dainvenção, derivado farmaceuticamente aceitável significasal, solvato ou éster, ou sal ou solvato de tal éster. Emoutra modalidade da invenção, derivado farmaceuticamenteaceitável significa sal ou éster, ou sal de tal éster.Será apreciado que, para uso farmacêutico, os saisreferidos acima serão os sais farmaceuticamente aceitáveis,mas outros sais podem encontrar uso, por exemplo, no preparode compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aquelesdescritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1 19, 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais preparados de bases farmaceuticamenteaceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas.Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais dealumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio,magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, esimilares. Sais derivados de bases orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminasprimárias, secundárias e terciárias; aminas substituídasincluindo aminas substituídas de ocorrência natural; eaminas cíclicas. Bases orgânicas particularesfarmaceuticamente aceitáveis incluem arginina, betaína,cafeína, colina, N, N'-dibenziletilenediamina, Dietilamina,2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina,etilenodiamina, n-etila morfolina, n-etilpiperidina,glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina,isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,piperazina, piperidina, procaína, purinas, theobromina,trietilamina, trimetilamina, tripropil amina,tris(hidroximetil)aminometano, e similares. Sais tambémpodem ser formados de resinas básicas de troca iônica, porexemplo, resinas de poliamina.
Em uma modalidade da invenção é fornecido o sal desódio de ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético. Em outra
modalidade da invenção é fornecido o sal de potássio deácido {4-[4,9-di (etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] iso-indol-2-il]-2-fluorfenil]acético. Em outra modalidade dainvenção é fornecido o sal de colinato de ácido {4— [4,9 —di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acético.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I)podem ser produzidos in vivo por metabolismo de um adequadopró-fármaco. Tais pró-fármacos podem ser, por exemplo,ésteres metabolicamente lábeis fisiologicamente aceitáveisde compostos de fórmula (I). Esses podem ser formados poresterificação do grupo ácido carboxilico no composto deorigem de fórmula (I) com, onde apropriado, antes deproteção de quaisquer outros grupos reativos presente namolécula seguido por desproteção se necessário. Exemplos detais ésteres metabolicamente lábeis incluem ésteres dealquila C1-4, por exemplo, ésteres de metil etila ou ésteresde t-butila, ésteres de alquenila C3-6, por exemplo, alilésteres de aminoalquila substituída ou não-substituída (porexemplo, ésteres de aminoetila, 2-(N,N-dietilamino)-etila,ou 2-(4-morfolino)etila ou ésteres de aciloxialquila taiscomo, aciloximetila ou 1-aciloxietila por exemplo, éster depivaloiloximetila, 1-pivaloiloxietila, acetoximetila, 1-acetoxietila, 1-(1-metóxi-l-metil)etilcarboniloxietila, 1-benzoiloxietila, isopropoxicarboniloximetila, 1-isopropoxicarboniloxietila, cicloexilcarboniloximetila, 1-cicloexilcarboniloxietila, cicloexiloxicarboniloximetila, 1-cicloexiloxicarboniloxietila, 1- (4-tetraidropiraniloxi) -carboniloxietila ou 1-(4-tetraidropiranil)carboniloxietila.
Deve ser entendido que a presente invenção abrangetodos os isômeros dos compostos de fórmula (I) e seusderivados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo todas asformas geométricas, tautoméricas e óticas, e misturas dasmesmas (por exemplo, misturas racêmicas).
Já que os compostos de fórmula (I) são pretendidospara uso em composições farmacêuticas, será entendido queeles são, cada um, fornecidos em forma substancialmentepura, por exemplo, pelo menos 50% puros, pelo menos 75%puros e pelo menos 95% puros (% são em uma base peso/peso) .As preparações impuras dos compostos de fórmula (I) podemser usadas para preparar as formas mais puras usadas nascomposições farmacêuticas. Embora a pureza de compostosintermediários da presente invenção seja menos critica, seráprontamente entendido que a forma substancialmente pura épreferida como para os compostos de fórmula (I). Sempre quepossível, os compostos da presente invenção são obtidos emforma cristalina.
Quando alguns dos compostos dessa invenção sãodeixados cristalizar ou são recristalizados de solventesorgânicos, o solvente de cristalização pode estar presenteno produto cristalino. Essa invenção inclui em seu escopotais solvatos, incluindo solvatos da molécula de ácido livree solvatos de sais derivados da molécula de ácido livre. Domesmo modo, alguns dos compostos dessa invenção podem sercristalizou ou recristalizados de solventes contendo água.
Em tais casos, pode ser formada água de hidratação. Essainvenção inclui em seu escopo hidratos estequiométricosassim como os compostos contendo quantidades variáveis deágua que podem ser produzidos por processos tais comoliofilização. Essa invenção também inclui em seu escopoformas anidras dos compostos de fórmula (I).
Em adição, diferentes condições de cristalizaçãopodem levar à formação de diferentes formas polimórficas deprodutos cristalinos. Essa invenção inclui em seu escopotodas as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I).
A presente invenção também inclui em seu escopotodos os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) .Tais compostos são idênticos àqueles citados acima excetoque um ou mais átomos nos mesmos são substituídos por umátomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferenteda massa atômica ou número de massa geralmente encontrado nanatureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporadosnos compostos de fórmula (I) e derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos incluem isótopos de hidrogênio,carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como 2H, 3H, 11C,13C, 14C, 15N, 17O, 18O e 18F.
Os compostos isotopicamente marcados de fórmula(I) , por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos taiscomo 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios dedistribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopostritiados, ou seja, 3H, e carbono 14, ou seja, 14C, sãoparticularmente preferidos por sua facilidade de preparo edetectabilidade. Isótopos 11C e 18F são particularmente úteisem PET (tomografia de emissão de pôsitrons), e são úteis emimageamento cerebral. Uma substituição adicional comisótopos mais pesados tais como deutério, ou seja, 2H, podefornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maiorestabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivoaumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, com isso,pode ser preferida em algumas circunstâncias, compostosisotopicamente marcados de fórmula (I) podem ser preparadosrealizando-se o procedimentos sintéticos divulgados nosEsquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se umreagente isotopicamente marcado prontamente disponível paraum reagente não isotopicamente marcado.
Os compostos de fórmula (I) são agonistas doreceptor EP4 e podem, portanto, ser úteis no tratamento dedoenças mediadas pelo receptor EP4.
Em particular, os compostos de fórmula (I) podemser úteis no tratamento de dor, por exemplo, dor articularcrônica (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite,espondilite reumatóide, artrite de gota e artrite juvenil)incluindo a propriedade de modificação de doença epreservação da estrutura articular; dor musculoesquelética;dor da coluna lombar e do pescoço; torções e distenções; dorneuropática; dor simpaticamente mantida; miosite; dorassociada com câncer e fibromialgia; dor associada comenxaqueca; dor associada com gripe ou outras infecçõesvirais, tais como o resfriado comum; febre reumática; dorassociada com distúrbios funcionais do intestino tais comodispepsia não-ulcerosa, dor no peito não-cardiaca e sindromedo intestino irritável; dor associada com isquemiamiocárdica; dor de pós-operatório; cefaléia; odontalgia; edismenorréia.
Os compostos de fórmula (I) podem serparticularmente úteis no tratamento de dor neuropática esintomas associados com a mesma. As sindromes de dorneuropática incluem: neuropatia diabética; ciática; dorinespecifica na coluna lombar; dor de esclerose múltipla;fibromialgia; Neuropatia relacionada ao HIV; nevralgia pós-herpética; nevralgia do trigêmeo; e dor resultando de traumafísico, amputação, câncer, toxinas ou condiçõesinflamatórias crônicas. Sintomas de dor neuropática incluemdor lancinante e aguda, ou dor ardente contínua. Em adição,é incluída dor associada com sensações normalmente não-dolorosas tais como "formigamento" (parestesias edisestesias), sensibilidade aumentada ao toque(hiperestesia), sensação dolorosa seguindo estimulaçãoinócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica),sensibilidade aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesiatérmica, fria, mecânica), sensação continuada de dor apósremoção do estímulo (hiperpatia) ou uma ausência de oudéficit em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de inflamação, por exemplo, no tratamento decondições dermatológicas (por exemplo, queimadura de sol,queimaduras, eczema, dermatite, psoriase); doençasoftalmológicas tais como glaucoma, retinite, retinopatias,uveite e de lesão aguda ao tecido oftalmológico (porexemplo, conjuntivite); distúrbios pulmonares (por exemplo,asma, bronquite, enfizema, rinite alérgica, sindrome daaflição respiratória, doença dos criadores de pombos, pulmãode fazendeiro, COPD; distúrbios do trato gastrintestinal(por exemplo, úlcera aftosa, Doença de Crohn, gastriteatópica, gastrite varioliforme, colite ulcerativa, doençaceliaca, ileite regional, sindrome do intestino irritável,doença inflamatória do intestino, doença do refluxogastrointestinal, diarréia, constipação); transplante deórgãos; outras condições com um componente inflamatório taiscomo doença vascular, enxaqueca, periarterite nodosa,tiroidite, anemia aplástica, Doença de Hodgkin, esclerodoma,miastenia gravis, esclerose múltipla, sarcoidose, sindromenefrótica, Sindrome de Bechet, polimiosite, gengivite,isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistêmico,polimiosite, tendinite, bursite, e Sindrome de Sjogren.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças imunológicas tais como doençasauto-imunes, doenças de deficiência imunológica outransplante de órgãos. Os compostos de fórmula (I) tambémpodem ser eficazes no aumento da latência de infecção porHIV.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças de ativação plaquetária excessivaou indesejada tais como claudicação intermitente, anginainstável, AVC, e sindrome coronária aguda (por exemplo,doenças vasculares oclusivas).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteiscomo um fármaco com ação diurética, ou podem ser úteis paratratar sindrome da bexiga hiperativa.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de impotência ou disfunção erétil.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doença óssea caracterizada por metabolismoou reabsorção óssea anormal tais como osteoporose(especialmente osteoporose pós-menopausa), hipercalcemia,hiperparatiroidismo, Doença óssea de Paget, osteólise,hipercalcemia de malignidade com ou sem metástase óssea,artrite reumatóide, periodoontite, osteoartrite, ostealgia,osteopenia, calculose, litiase (especialmente urolitiase),gota e espondilite alquilosante, tendinite e bursite.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisem remodelagem óssea e/ou promoção de geração óssea e/oupromoção de recuperação de fratura.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteispara atenuar os efeitos colaterais hemodinâmicos deinibidores NSAIDs e COX 2.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças cardiovasculares tais comohipertensão ou isquemia miocárdica; insuficiência venosafuncional ou orgânica; terapia de varicose; hemorróida; eestados de choque associados com uma queda considerável napressão arterial (por exemplo, choque séptico).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças neurodegenerativas tais comodemência, particularmente demência degenerativa (incluindodemência senil, Mal de Alzheimer, Doença de Pick, Coréia deHuntingdon, mal de Parkinson e doença de Creutzfeldt Jakob,esclerose amiotrófica lateral (ALS), doença neuronalmotora); vascular demência (incluindo demência multi-infarto); assim como demência associada com lesões ocupandoespaço intracraniano; trauma; infecções e condiçõesrelacionadas (incluindo infecção por HIV); metabolismo;toxinas; anoxia e deficiência vitamínica; e deficiênciacognitiva moderada associada com envelhecimento,particularmente Deficiência de memória associada aoenvelhecimento.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de distúrbios neurológicos e podem ser úteiscomo agentes neuroprotetores. Os compostos da invençãotambém podem ser úteis no tratamento de neurodegeneraçãoseguindo AVC, parada cardíaca, bypass cardiopulmonar, lesãocerebral traumática, lesão da medula espinhal ou similares.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de complicações de Diabetes tipo 1 (porexemplo microangiopatia diabética, retinopatia diabética,nefropatia diabética, degeneração macular, glaucoma),síndrome nefrótica, anemia aplástica, uveíte, Doença deKawasaki e sarcoidose.Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de uma disfunção renal (nefrite,particularmente glomerulonefrite proliferativa mesangial,sindrome nefritica), uma disfunção hepática (hepatite,cirrose) e disfunção gastrintestinal (diarréia).
Deve ser entendido que, como usado aqui, qualquerreferência ao tratamento inclui tanto o tratamento desintomas estabelecidos como tratamento profilático.
De acordo com ainda outra modalidadea da invenção,é fornecido um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em medicinahumana ou veterinária.
De acordo com outra modalidade da invenção, éfornecido um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamentode uma condição que é mediada pela ação, ou perda de ação,de PGE2 em receptores EP4.
De acordo com ainda outra modalidade invenção, éfornecido um método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma condição que é mediada pela ação, oupela perda de ação, de PGE2 em receptores EP4 que compreendeadministrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
De acordo com ainda outra modalidade invenção éfornecido um método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma dor, ou uma doença inflamatória,imunológica ou óssea, uma doença neurodegenerativa ou umadisfunção renal, cujo método compreende administrar aoreferido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo.
De acordo com outra modalidade da invenção, éfornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma condição que é mediadapela ação de PGE2 em receptores EP4.
De acordo com outra modalidade da invenção éfornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma condiçãotais como uma dor, ou uma doença inflamatória, imunológica,óssea, neurodegenerativa ou renal.
Os compostos de fórmula (I) e seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis são convenientementeadministrada na forma de composições farmacêuticas. Taiscomposições podem convenientemente ser apresentadas para usoem maneira convencional em mistura com um ou mais veículosou excipientes fisiologicamente aceitáveis.
Assim, em outro aspecto da invenção, é fornecidauma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo adaptada para uso em medicina humana ou veterinária.
Enquanto é possível para Os compostos de fórmula(I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo paraser administrado como o produto químico bruto, é preferívelapresentar como uma formulação farmacêutica. As formulaçõesda presente invenção compreendem os compostos de fórmula (I)ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo juntocom um ou mais veículos ou diluentes aceitáveis para o mesmoe opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0veículo(s) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatívelcom os outros ingredientes da formulação e não prejudiciaisao receptor do mesmo. Assim, em uma modalidade a invençãofornece uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo e um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável para o mesmo.
As formulações incluem aquelas adequadas paraoral, parenteral (incluindo subcutânea, por exemplo, porinjeção ou por · administração de depósito de comprimido,intradérmica, intratecal, intramuscular, por exemplo, pordepósito e intravenoso), retal e tópico (incluindo dérmico,bucal e sublingual) embora o mais adequada via pode dependerde, por exemplo, a condição e distúrbio do receptor. Asformulações podem convenientemente ser apresentadas em formade dosagem unitária e pode ser preparados por qualquer dosmétodos bem conhecidos na arte farmacêutica (veja, porexemplo, métodos divulgados em iRemington — The Science andPractice of Pharmacy', 21* Edição, Lippincott, Williams &Wilkins, EUA, 2005 e referências nos mesmos). Todos osmétodos incluem a etapa de trazer em associação o compostode fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo ("ingrediente ativo") com o veículo que constitui umou mais ingredientes acessórios. Era geral as formulações sãopreparadas por uniformemente e intimamente trazer emassociação o ingrediente ativo com veículos líquidos ouveículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, senecessário, moldar o produto na formulação desejada.
Formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidadediscretas tais como cápsulas, cápsulas ou comprimidos (porexemplo, comprimidos mastigáveis em particular paraadministração pediátrica) cada contendo uma predeterminadaquantidade do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos;como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou umlíquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em águaou uma emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativopode também ser apresentado como um bolus, eletuário oupasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientesacessórios. Comprimidos compressos podem ser preparados porcompressão em uma máquina adequada o ingrediente ativo emuma forma fluida livre tais como um pó ou grânulos,opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante,diluente inerte, lubrificante, tensoativo ou agente dedispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos pormoldagem em uma máquina adequada uma mistura do composto empó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidospodem opcionalmente ser revestidos ou sulcados e podem serformulados de modo a fornecer liberação lenta ou controladado ingrediente ativo nos mesmos.
Formulações para administração parenteral incluemsoluções estéreis para injeção aquosas e não-aquosas quepodem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos esolutos que rendem a formulação isotônica com o sangue doreceptor pretendido; e aquosa e não-aquosa suspensõesestéreis que pode incluem agentes de suspensão e agentesespessantes. As formulações podem ser apresentadas emrecipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo,ampolas e tubos lacrados, e pode ser armazenado em umacondição de congelado a seco (Iiofilizado) necessitandoapenas a adição de um veiculo estéril liquido, por exemplo,água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções parainjeção extemporânea e suspensões podem ser preparadas depós, grânulos e comprimidos estéreis dos tipos previamentedescritos.
Formulações para administração retal podem serapresentadas como um supositório com os veículos usual taiscomo gordura de coco, gordura dura ou polietileno glicol.
Formulações para administração tópica na boca, porexemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem dropescompreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizadatais como sacarose e acácia ou tragacante, e pastilhascompreendendo o ingrediente ativo em uma base tal comogelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
Os compostos de fórmula (I) também podem serformulados como preparações de depósito. Tais formulações delonga ação podem ser administradas por implantação (porexemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou porinjeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos defórmula (I) podem ser formulados com adequado materiaispoliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsãoem um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou comoderivados levemente solúveis, por exemplo, como um sallevemente solúvel.
Além dos ingredientes particularmente mencionadosacima, as formulações pode incluir outros agentesconvencionais na técnica tendo consideração ao tipo deformulação em questão, por exemplo, aqueles adequados paraadministração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados emcombinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo,inibidores de C0X2, tais como celecoxib, rofecoxib,valdecoxib ou parecoxib; inibidores de 5-lipoxigenase;analgésicos tais como paracetamol; NSAID's, tais como-diclofenaco, indometacina, nabumetona, naproxeno ouibuprofeno; antagonistas de receptor de leucotrieno; DMARD'stais como metotrexato; bloqueadores do canal de sódio, taiscomo lamotrigina; antagonistas do canal de cálcio do tipo n;moduladores do receptor NMDA, tais como antagonistas doreceptor de glicina; gabapentina, pregabalina e compostosrelacionados; antidepressivos triciclicos tais comoamitriptilina; fármacos anti-epiléticos estabilizadoresneuronais; inibidores de absorção monoaminérgicos tais comovenlafaxina; analgésicos opióides; anestésicos locais;agonistas de 5HT1, tais como triptanos, por exemplo,sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano,frovatriptano, almotriptan ou rizatriptano; ligante dereceptor EPi; ligante de receptor EP2; ligante de receptorEP3; antagonistas de EPi; antagonistas de EP2 e antagonistasde EP3; agnoistas do receptor canabinóide; antagonistas deVRl, Quando os compostos são usados em combinação com outrosagentes terapêuticos, Os compostos podem ser administradostanto seqüencialmente como simultaneamente por qualquer viaconveniente.
A invenção assim fornece, em uma outra modalidade,uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ouum derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo junto comum outro agente ou agentes terapêuticos. Em uma modalidadeda invenção é fornecida uma combinação compreendendo umcomposto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo e paracetamol. Em particular, a invençãofornece uma combinação compreendendo ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo e paracetamol.
Em ainda outra modalidade invenção é fornecida umacombinação compreendendo um agonista de receptor EP4 ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e paracetamol.Agonistas adequados do receptor EP4 incluem aquelesdescritos aqui, incluindo compostos de fórmula (I) e aquelescompostos descritos em W002/064564, tais como ácido [4-(4,9-dipropoxi-l-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il)fenil]acético e W001/10426, tais como ácido [4-(4, 9-dietoxi-l-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il)fenil]acético.
As combinações referidas acima podem serconvenientemente apresentadas para uso no forma de umaformulação farmacêutica e assim formulações farmacêuticascompreendendo uma combinação como definida acima junto comum veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitávelcompreendem um outro aspecto da invenção. Em particular éfornecida uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, paracetamol e um veiculo ou diluentefarmaceuticamente aceitável para o mesmo. Em outramodalidade é também fornecidos uma composição farmacêuticacompreendendo ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo, paracetamol e umveiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável para omesmo. Os componentes individuais de tais combinações podemser administrados tanto seqüencialmente como simultaneamenteem formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
Quando um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinaçãocom um segundo agente terapêutico ativo contra a mesmadoença, a dose de cada composto pode diferir de que quando ocomposto é usado sozinho. Doses apropriadas serãoprontamente apreciadas por aqueles versados na técnica.
Em uma modalidade da invenção é fornecido ummétodo de tratamento de um indivíduo humano ou animalacometido de uma condição que é mediada pela ação, ou pelaperda de ação, de PG E2 em receptores EP4 que compreendeadministrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo e paracetamol. Em outra modalidade dainvenção é fornecido um método de tratamento de um indivíduohumano ou animal acometido de uma condição que é mediadapela ação, ou pela perda de ação, de PGE2 em receptores EP4que compreende administrar ao referido indivíduo umaquantidade eficaz de ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e paracetamol.
Uma dosagem diária proposta de compostos defórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para otratamento do homem é de 0,001 a 30 mg/kg peso corporal pordia e mais particularmente 0,1 a 3 mg/kg peso corporal pordia, calculada como o ácido livre, que podem seradministradas como uma dose única ou dividida, por exemplo,uma a quatro vezes por dia. A faixa de dosagem para sereshumanos adultos é geralmente de 0,1 a 1000 mg/dia, tais comode 10 a 800 mg/dia, preferivelmente 10 a 200 mg/dia,calculada como o ácido livre.
Uma adequada dosagem diária de paracetamol é up a4000 mg por dia. Doses unitárias adequadas incluem 200, 400,500 e 1000 mg, uma, dois, três ou quatro vezes por dia.
A quantidade precisa dos compostos de fórmula (I)administrada a um hospedeiro, particularmente um pacientehumano, serão a responsabilidade do clínico geral ematendimento. Entretanto, a dose empregada dependerá dediversos fatores incluindo a idade e sexo do patiente, acondição precisa sendo tratado e sua severidade, a via deadministração, e qualquer possível terapia de combinação quepode estar sendo empreendida.
A presente invenção fornece um processo para opreparo dos compostos de fórmula (I) e derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Assim, em uma modalidade da invenção é fornecidoum processo para o preparo de um composto de fórmula (I)onde, um de X e Y representa C=O e os outros representam CH2e R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como daqui por diante definidosem relação à fórmula (I), cujo processo compreende a reaçãode um composto de fórmula (II).
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde, um de X e Y representa C=O e os outrosrepresentam CH2; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como daqui pordiante definidos em relação à fórmula (I); e R7 representaalquila C1-6; com uma base adequada, tais como hidróxido desódio, e opcionalmente daí por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outro.Em uma modalidade a supracitada reaçãocompreendendo um composto de fórmula (II) é executada em umsolvente adequado, tais como etanol, sob refluxo.
Em outra modalidade da invenção é fornecido umprocesso para o preparo de um composto de fórmula (I), ondeXeY representam C=O e R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como daquipor diante definidos em relação à fórmula (I), cujo processocompreende adicionar um composto de fórmula (III).
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como daqui pordiante definidos em relação à fórmula (I) ; e R7 representaalquila Ci-6; a um ácido adequado ou mistura de ácidos, taiscomo ácido acético glacial no presença de ácido clorídrico,e opcionalmente daí por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outro.
Em uma modalidade a supracitada reaçãocompreendendo um composto de fórmula (III) é executada a umatemperatura na faixa de aproximadamente 50 a 110 0C, para umperíodo de tempo na faixa de aproximadamente 2 a 70 horas.
Em uma modalidade, a razão molar de ácido acético glacialpara ácido, tais como ácido clorídrico, presente na misturareacional é 1:1.Será apreciado que compostos de fórmula (I) ondeum de X e Y representa C=O e os outros representam CH2 e R1,R2, R3 e R4 são como daqui por diante definidos em relação àfórmula (I), podem também ser preparados usando as condiçõesde hidrólise ácida definidas acima.
Os compostos de fórmula (II) e (III) pode serpreparados de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 30</formula>(i) R-Br ou R-I, K2CO3, acetona; (ii) Na0H/H20,EtOH; (iii) SOCl2, CHCl3 ou EtOH; (iv) CH3CO2H, opcionalmenteDMAP ; (v) NaBH4, MeOH/THF; (vi) Et3SiH, TFA ou TFA/DCM ouDCM; (onde R = R1 = R2; e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são comodefinidos em relação à fórmula (II)).
Os compostos de fórmula (2) onde R1 Φ R2 podem serpreparados pela reação do composto de fórmula (1) em umaforma em etapas com um haleto de alquila R1X, seguido por umsegundo haleto de alquila, R2X, ou vice versa, sob ascondições supracitadas.
O composto (1) pode ser preparado a partir deftalato de dietila de acordo com o método divulgado emPedido de Patente Internacional, Número de PublicaçãoW002/064564.
Os compostos de fórmula (5) podem ser preparadosde acordo com Esquemas-2,3-e 4.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 31</formula>(i) NaH, DMF anidro; (ii) NH4CO2H, EtOH, Pd/C;(onde R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos em relação àFórmula (II)).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
(i) NaOH, DMF anidro; (ii) NH4CO2H, EtOH, Pd/C;
(iii) NaOH, H2O, EtOH (onde R3, R4, R5, R6 e R7 são comodefinidos em relação à Fórmula (M)).
Esquema 4<formula>formula see original document page 33</formula>
(i) Base (por exemplo, K2CO3) . 50°C, DMF anidro;
(ii) H2, Pd/C; (iii) HCl(aq,; e (iv) EtOH, HCl (onde R3, R4,
R5, R6 e R7 são como definidos em relação à Fórmula (II)).
Os compostos de fórmula (A) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, 2,4-difluornitrobenzenoe 3,4-difluornitrobenzeno podem ser comprados de SigmaAldrich Co. Ltd.).
Os compostos de fórmula (B) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, benzil malonato de etilapodem ser comprados de Sigma Aldrich Co. Ltd.).Os compostos de fórmula (D) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, dietilcloromalonatopodem ser comprados de Sigma Aldrich Co. Ltd).
Os compostos de fórmula (E) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, dietilmalonato podem sercomprados de Sigma Aldrich Co. Ltd).
Em outra modalidade da invenção é fornecido umprocesso para o preparo de um composto de fórmula (I) ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, cujo processocompreende a reação de um composto de fórmula (3) ou umcomposto de fórmula (4), como descritos em Esquema 1, com umcomposto de fórmula (IV).
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R3, R4, R5 e R6 são como definidos em relação
à fórmula (I) e R' representa H ou alquila C1-6, eopcionalmente daí por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outro.Os compostos de fórmula (IV) onde R' representa Hpode ser preparados pela hidrólise de compostos de fórmula(5).
As seguintes Descrições e Exemplos ilustram opreparo dos compostos de fórmula (I). As descrições sereferem a compostos intermediários.
Abreviações
DCM diclorometano
DMAP 4-(Dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOH Etanol
EtOAc Acetato de etila
HCl Ácido clorídrico
CL/EM Cromatografia líquida/Espectroscopia de massa
MeOH Metanol
MDAP Autopreparo direcionado à massa
NaOH Hidróxido de sódio
TFA Ácido trifluoracético
THF Tetrairdrofurano
Procedimentos analíticos
CL/EM
Coluna
Waters Atlantis (4,6 mm χ 50mm). Fase estacionáriatamanho da partícula, 3μm.
SolventesA: Solvente aquoso = Água + 0,05% Ácido fórmico
B: Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,05% Ácidofórmico
Método
<table>table see original document page 36</column></row><table>
- Taxa de fluxo, 3 mL/min.
- Volume de injeção, 5μΙι
- Temperatura da coluna, 30°C.
- Faixa de detecção UV, 220 a 33Onm.
Todos os tempos de retenção são medidas emminutos.
Como usado aqui aCV significa volumes da coluna.
RMN
Os espectros 1H RMN foram gravados em um BrukerAVANCE 400 RMN espectômetro ou um Espectômetro Bruker DPX250RMN. As trocas químicas são expressas em partes por milhão(ppm, δ unidades). As constantes de acoplamento (J) são emunidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevemmultiplicidades aparentes e são designados como s(singlete), d (duplete), t (triplete), q (quartete), dd(duplete duplo), dt (triplete duplo), m (multiplete) , br(amplo).
Técnicas de purificação
A purificação dos Exemplos pode ser realizada pormétodos convencionais tais como cromatografia e/ourecristalização usando solventes adequados. Os métodoscromatográficos incluem cromatografia de coluna,cromatografia flash, HPLC (cromatografia liquida de altodesempenho), SFC (cromatografia fluida supercritica), e MDAP(autopreparo direcionado à massa).
0 termo "Biotage" quando usado aqui se refere acomercialmente disponíveis cartuchos de sílica gelpreviamente embalados.
Autopreparo direcionado à massa (MDAP)Coluna
Waters Atlantis: 19mm χ IOOmm (pequena escala); e30mm χ IOOmm (grande escala).
Fase estacionária tamanho da partícula, 5μιη.Solventes
A: Solvente aquoso = Água + 0,1 % Ácido fórmico
B: Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,1 % Ácidofórmico
Solvente de reposição = Metanol : Água 80:20
Solvente de enxágüe da agulha = Metanol
Métodos
Cinco métodos foram usados dependendo do tempo deretenção analítico do composto de interesse:
(1) Grande/Pequena escala 1,0-1,5 = 5-30% B(2) Grande/Pequena escala 1,5-2,2 = 15-55% B
(3) Grande/Pequena escala 2,2-2,9 = 30-85% B
(4) Grande/Pequena escala 2,9-3,6 = 50-99% B
Tempo de corrida, 13,5 minutos, compreendendogradiente de 10 minutos seguido por uma descarga de colunade 3,5 minutos e etapa de reequilibrio.
(5) Grande/Pequena escala 3,6-5,0 = 80-99% BTempo de corrida, 13,5 minutos, compreendendogradiente de 6 minutos seguido por uma descarga de coluna de7,5 minutos e etapa de reequilibrio.
Onde indicado, condições de ^gradiente fraco'foram empregadas como em seguida:
Grande 1,5 a-2,3-min = 13 29% B
Grande 1,9 a-2,3-min = 25 41 % B
Grande-2,3-a 2,6 min = 37 53% B
Grande 2,6 a 3,1 min = 49 65% B
Grande 3,1 a 3,6 min = 61 77% B
Tempo de corrida, 13,5 minutos, compreendendogradiente de 10 minutos seguido por uma descarga de colunade 3,5 minutos e etapa de reequilibrio.
Taxa de fluxo
20 mL/min (Pequena escala) ou 40 mL/min (Grandeescala).
Descrição Ia
1,4-di(propilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato dedietila<formula>formula see original document page 39</formula>
1, 4-diidróxi-2,3-naftalenocarboxilato de dietila*(11 g, 36,1 mmol) foi dissolvido em acetona (180 mL) ecarbonato de potássio (24,9 g, 180,5 mmol) foi adicionado eagitado. 1-Bromopropano (13,1 mL, 144,4 mmol) foi adicionadoe a mistura reacional foi aquecida a refluxo (60°C) durantea noite sob argônio. A reação foi resfriado à temperaturaambiente e o sólido inorgânico foi retirado por filtragem. Osolvente foi evaporado para dar um óleo marrom alaranjado. Oresíduo foi tomado em tolueno e lavado com solução dehidróxido de potássio a 5%, salmoura e seco sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido a vácuo para dar um óleomarrom que foi purificado por cromatografia em sílica geleluindo com acetato de etila a 10% em hexano. As fraçõeslimpas foram evaporadas para dar o composto título como óleoamarelo (ll,45g, 29,5 mmol).
CL/EM: TR = 3,87, [MH]+ 389
Descrição Ib1, 4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato dedietila
1,4-diidróxi-2,3-naftalenocarboxilato de dietila *(25g, 82,2 mmol) foi dissolvido em acetona (400 mL) ecarbonato de potássio (34g, 246,5 mmol) foi adicionado. Foiagitado por 20 minutos. Iodeto de etila (19,8 mL, 246,5mmol) foi adicionado e aquecido a 60°C por 7 horas. Foiresfriado à temperatura ambiente e o sólido foi removido porfiltragem. 0 solvente foi evaporado para dar um óleo laranjaque foi particionado entre acetato de etila e salmoura. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (x3) e osorgânicos combinados lavados com água e secos sobre MgSO4,evaporados para dar um sólido marrom (~29g). 0 materialbruto foi purificado por cromatografia flash de colunaeluindo com acetato de etila a 0-15% em hexano sobre 30CV(hexano 2CV, EtOAc a 5%/hexano 2CV, EtOAc a 10%/hexano 4CV,EtOAc a 12%/hexano 2CV, EtOAc a 15%/hexano 20CV). As fraçõesforam evaporadas para dar um sólido cor de rosa. Trituradoem hexano frio para dar o composto título como um sólidobranco (3 lotes, total 24,83g, 68,9 mmol).
CL/EM: TR = 3,52, [MH]+287
* 1,4-diidróxi-2,3-naftalenocarboxilato de dietilapode ser preparado de acordo com o método divulgado noPedido de Patente Internacional, Número de PublicaçãoW002/064564.
0 seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a 1, 4-di(propilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato dedietila usando os materiais de partida apropriados.<formula>formula see original document page 41</formula>
Nome CL/EM 1, 4-di(1-metiletóxi)-2,3- TR =naftalenocarboxilato de 3,63, dietila [MH]+389
Descrição 2a
Ácido 1,4-di(propilóxi)-2,3-naftalenocarboxíIico
1,4-di(propilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato dedietila (11,45 g, 29,5 mmol) foi dissolvido em etanol (70mL) e tratado com hidróxido de sódio (3,54 g, 88,5 mmol)dissolvido em água (15 mL). Foi aquecido a 60°C sob argôniopara 4 horas. A reação foi confirmada como estando completapor CL/EM e cromatografia de camada fina. A misturareacional foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada aum terço do volume. Foi acidifiçada a pH2 com ácidoclorídrico (2N) e extraído com acetato de etila (3x 100 mL).
Os orgânicos combinados lavados com água, salmoura e secossobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado para daro composto título como um sólido amarelo (8,91 g, 26,8mmol).
CL/EM: TR = 2,74, [MH]+ 333
Descrição 2b
Ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxíIico<formula>formula see original document page 42</formula>
1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato de dietila(24,8g, 68,8 ramol) foi suspenso em etanol (200 mL) e tratadocom hidróxido de sódio (8,3g, 206,4 mmol) dissolvido em 200mL de água. Um adicional 50 mL de etanol foi adicionado paraajudar agitação. Aquecido a refluxo, 100°C. Tudo em soluçãoem aquecimento. Refluxado por 8 horas. Foi resfriado àtemperatura ambiente e deixado durante a noite. O solventefoi evaporado até quase secura. Água foi adicionada eagitada em um banho de gelo. Acidificado com solução de HCla 2M (~150 mL). O precipitado branco foi filtrado, lavadocom água e seco em um forno a vácuo para dar o compostotitulo como um sólido branco (18,77g, 61,7 mmol).
CL/EM: TR = 2,34, [MH]+ 305
O seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a 1,4-di(propilóxi)-2,3-ácido naftaleno carboxilicousando os materiais de partida apropriados.
<formula>formula see original document page 42</formula>
1,4-di(1-metiletóxi)-2, 3- TR = 2,50naftalenodicarboxilico [MH]+331Descrição 3a
4,9-di(propilóxi)nafto[2,3-c]furan-1,3-diona
<formula>formula see original document page 43</formula> Ácido 1, 4-di(propilóxi)-2,3-naftalenocarboxíIico(8,91 g, 26,8 mmol) foi suspenso em clorofórmio (80 mL) ecloreto de tionila (20,5 mL, 281,4 mmol) foi adicionado porgotejamento enquanto se monitorou a temperatura (nenhumamudança significativa). A reação foi aquecida a 65°C por 2,5horas. A mistura reacional foi resfriada à temperaturaambiente e concentrada em vácuo. 0 sólido marrom amareladofoi azeotropado com clorofórmio (x3) para dar o compostotitulo como um sólido bege (8,74g, 27,8 mmol).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Descrição 3b
4,9-di(etilóxi)nafto[2,3-c]furan-1,3-diona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxílico(10,3g, 33,8 mmol) foi adicionado a um frasco de trêsgargalos e clorofórmio (80 mL) foi adicionado e agitado.
Cloreto de tionila (49,2 mL, 355,4 mmol) em um funil degotejamento foi adicionado por gotejamento durante 25minutos enquanto se monitorou temperatura (sem mudança). Areação foi aquecida a refluxo (65°C) durante a noite. CL/EMindicou que nenhum material de partida remanesceu. Misturareacional foi resfriada à temperatura ambiente e o solventefoi evaporado. O produto foi azeotropado com clorofórmio(x2) para remover os traços remanescentes de cloreto detionila para dar o composto titulo como um sólido amareloclaro (9,86g).
CL/EM: TR = 3,48, [MH]+ 287
O seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a 4,9-di(propilóxi)nafto[2,3-c]furan-1,3-dionausando os materiais de partida apropriados.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Descrição 4
Fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de<formula>formula see original document page 45</formula>
Benzil malonato de etila (2,9g, 12,6 mmol) em DMFanidro (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo e atemperatura foi monitorada enquanto hidreto de sódio (504mg, 12,6 mmol) foi adicionado em porções. Esse foi agitado atemperatura ambiente por 10 minutos até que cessou aevolução de H2. 3,4-difluornitrobenzeno (2g, 12,6 mmol) foiadicionado sob uma atmosfera de argônio e deu uma mudança decor vermelha escura. A mistura reacional foi aquecida aIOO0C por 20 horas sob argônio. Cromatografia de camada fina(20% acetato de etila em hexano) demonstrou conclusão dareação. A mistura reacional foi resfriada à temperaturaambiente e particionado entre 2N Ácido clorídrico (75 mL) eacetato de etila (75 mL) . A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (2x 75 mL) e as frações orgânicascombinadas foram evaporadas a um óleo amarelo. Purificaçãopor cromatografia em sílica gel eluindo com 0 20% acetato deetila em hexano deu o composto título como um óleo amarelo(3,86g, 10,6 mmol).
CL/EM: TR = 3,40, [MH]+ 362
0 seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil)propanodioato deetila usando os materiais de partida apropriados.<formula>formula see original document page 46</formula>
Nome CL/EM Fenilmetil (3-flúor-4- TR = 3, 30nitrofenil)propanodioato [MH]+362 de etila
Descrição 5
(4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila
Fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil)propanodioato deetila (3,86g, 10,6 mmol) dissolvido em etanol (50 mL), foitratado com formato de amônio (6,7g, 10,6 mmol) sob argônio.Pasta de paládio em carbono a 10% (380 mg) foi adicionada ea reação foi agitada sob refluxo por 3 horas (60°C). Areação foi resfriado à temperatura ambiente e o catalisadorremovido por filtragem através de celite. O solvente foiremovido para dar um óleo marrom. 0 material bruto foipurificado por cromatografia em silica gel eluindo com 0 50%acetato de etila em hexano (1:1) durante 45 minutos. Asfrações foram evaporadas para dar o composto titulo como umóleo amarelo (l,26g, 6,4 mmol).
CL/EM: TR = 2,10χ [MH]+ 198O seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a (4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila, usando osmateriais de partida apropriados.
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Descrição 6
Cloro(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila e(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila
<formula>formula see original document page 47</formula>
2,4-difluornitrobenzeno (31,5 mL, 287 mmol) edietilcloromalonato (46,4 mL, 287 mmol) foram dissolvidos emDMF anidro (300 mL) foi resfriados em um banho de gelo.Crushed hidróxido de sódio foi adicionado em porções durante20 minutos. Mistura reacional foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. Reação novamente resfriada em umbanho de gelo e acidificado com HCl 2N (-400 mL). Extraídocom acetato de etila (2x400 mL, 1x200 mL), orgânicos lavadoscom água e secos sobre MgSO4, Evaporadas para dar um óleolaranja (~89g). Material foi carregado em cartucho de Si de1,5 kg e purificado em CombiFlash® Companion™ XL eluindo comacetato de etila 0-20% em hexano durante 10 volumes dacoluna. As frações foram evaporadas para render cloro(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila como um óleoamarelo (9,09 g), (3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato dedietila como um óleo amarelo (24,7 g, ) e um mistura dos 2como um óleo amarelo que cristalizou em repouso (1,7 g).
Cloro(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietilaLCMS TR = 3,18;
1H RMN (CDCI3) δ ppm: 1,32-(6H, t, J=7,8Hz), 4,35(4H, m) , 7,64 (1 H, dd, J=Il, 9, 2,1 Hz), 7,56 (1 H, ddd,J=8,9, 2,1, 1,1 Hz), 8,08 (1 H, dd, J=8,7, 7,6Hz).
(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietilaLCMS TR = 2,96, MH+=300;
1H RMN (CDCI3) δ ppm: 1,29 (6H, t, 3=1,1 Hz), 4,25(4H, m), 4,67 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J=Il,5, 1,8Hz), 7,35(1 H, ddd, J=8,6, 1,5, 0,8Hz), 8,06 (1 H, dd, J=8,4, 7,9Hz).
Descrição 7
(4-amino 3 fluorfenil)propanodioato de dietila
<formula>formula see original document page 48</formula>
Um mistura de cloro(3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila e (3-flúor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila (l,7g, -5,7 mmol) suspenso emetanol foi tratado com 5-10 mL de acetato de etila até emsolução. Foi tratado com 10% Pd/C (pasta úmida) (170 mg) sobargônio e então formato de amônio (1,8g, 5eq) adicionado.Agitado para 1 hora a refluxo sob argônio. Foi resfriado àtemperatura ambiente e Pd removido por Filtragem através decelite, sob argônio. Evaporadas a um óleo marrom ~l,7g.Purificado por cromatografia flash, 40+™M Si cartucho,eluindo 5 40% acetato de etila em hexano durante 10 volumesda coluna. Frações evaporadas para dar o composto titulocomo um óleo amarelo (722 mg). LCMS TR = 2,65, MH+=270.
Descrição 8
(4-amino 3 fluorfenil)acetato de etila
<formula>formula see original document page 49</formula>
(4-amino-3-fluorfenil)propanodioato de dietila(ll,85g, 44,1 mmol) foi dissolvido em etanol (80 mL) etratado com NaOH (2,6g, l,5eq) dissolvido em 18 mL de águapara dar uma solução cor de rosa. Foi aquecido a 90°C por 1hora até completa. 0 aquecimento continuou por mais umahora, e então foi resfriado à temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado e acidificado com HCl 2N. Extraídocom acetato de etila (3x 100 mL) . Os orgânicos lavados comsalmoura e seca sobre MgSO4 Evaporadas para dar o compostotítulo como um óleo amarelo que cristalizou lentamente emrepouso (6,6g). LCMS TR = 2,28, MH+=I 98.
Descrição 9
{4-[4, 9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acetato de etila
<formula>formula see original document page 50</formula>
4,9-di(etilóxi)nafto[2,3-c]furan-1,3-diona(0f100g, 0,35 mmol) em ácido acético (5 mL) foi tratado comDMAP (0,013g, 0,11 mmol) então (4-amino 3 fluorfenil)acetatode etila (0,138g, 0,70 mmol) e aquecido a refluxo (120°C)sob argônio durante a noite. A mistura reacional foiresfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporadopara dar um óleo marrom alaranjado que foi diluído em DCM elavada com saturado NaHCO3 e então HCl 2N. Os orgânicosforam secos sobre MgSO4 e evaporadas a um óleo marrom quefoi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo comacetato de etila (0-20%) em hexano durante 30 minutos. Asfrações evaporadas foram trituradas com hexano para dar ocomposto título como um sólido (0,110 g, 0,24 mmol, 69%).
CL/EM: TR = 3,74, [MH]+ 466
Os seguintes compostos foram preparados em umamaneira similar a {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila,usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 51</column></row><table>Descrição 10
{4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 52</formula>
1,4-di(etilóxi)-2,3-ácido naftaleno carboxílico(18,77g, 61,7 mmol) foi adicionado a etila (4-amino-2-fluorfenil)acetato (13,38g, 67,9 mmol) em ácido acético (190mL) e aquecido sob refluxo. CL/EM executada a 17 horasindicou que a reação foi incompleta. Mais etila (4-amino-2-fluorfenil)acetato (4g, 20 mmol) foi adicionado e oaquecimento foi continuado. Após 3 horas de aquecimentoadicional, adicional (4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila(3g, 15 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado.
Após mais 2 horas de aquecimento, mais (4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila (3g, 15 mmol) foi adicionado eaquecimento continuou por mais 6 horas. A mistura reacionalfoi então resfriada e o produto cristalizado da solução.Diluído com água (200 mL) e mais precipitado formado.Filtrado e o sólido foi lavado com adicional ácido acético(500 mL) para remover o máximo de cor possível, então lavadacom água (500 mL). 0 sólido foi seca em um forno a vácuodurante a noite para dar um sólido marrom claro (12,01g). Asolução aquosa foi novamente filtrada e o sólido foi lavadocom adicional ácido acético e água, e seca para dar umsólido marrom claro (1,4g). A ácida solução de acima foinovamente filtrado e o sólido foi lavado com adicional ácidoacético e água, e seca para dar um sólido marrom claro(6,12g). Todas as os filtrados ácidos foram concentrados avácuo (-250 mL) e resfriados. O sólido que cristalizou foifiltrado, lavado com adicional ácido acético (50 mL), água,e seca para dar um sólido branco (2,19g). Adicional sólidocristalizou no filtrado que foi filtrado, lavado comadicional ácido acético (50 mL) , água, e seca para dar umsólido marrom (3,76g, 60% pureza = 2,27g produto). Totalrendimento de composto titulo 24g.
CL/EM: TR = 3,81, [MH]+ 466
Exemplo 1
Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético
<formula>formula see original document page 53</formula>
{4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acetato de etila (0,050g, 0,11 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (2 mL)e ácido clorídrico IN (2 mL) foi adicionado que causouprecipitação. A mistura reacional foi aquecida a 100°C sobargônio (o precipitado retornou em solução) para 2 horas. Amistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente eÁgua foi adicionada com agitação para 5 minutos. Um sólidoprecipitado formados que foi filtrado, lavado com água, ecoletada para dar o composto titulo como um sólido amarelo.0 produto foi seco durante a noite em um forno a vácuo(0,024g, 0,05 mmol).
CL/EM: TR = 3,27, [MH]+ 438
Os seguintes compostos foram preparados em umamaneira similar a ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético usandoos materiais de partida apropriados.
Exemplo
<formula>formula see original document page 54</formula>
Nome CL/EM ácido {4-[1,3- TR =dioxo-4,9- 3, 63 di(propilóxi)-1,3- [MH]+ diidro-2H- 466benzo[ f ] isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético
<formula>formula see original document page 52</formula>
ácido (4-{4,9- TR = di(1-metiletóxi)- 3, 411,3-dioxo 1,3- [MH]+ diidro-2H- 466benzo [f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acéticoDescrição 11
{4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 55</formula>
{4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfeniljacetato de etila(0,112g, 0,24 mmol) foi suspenso em metanol (2 mL) etetraidrofurano (3 mL) foi adicionado para dissolver oreagente. A mistura reacional foi resfriada a 0°C em umbanho de gelo e boroidreto de sódio (0, 027g, 0,72 mmol) foiadicionado em porções. Agitado sob argônio para 2 a 3 horasa 0°C. Adicional boroidreto de sódio foi adicionado à reaçãopara levar à conclusão. A mistura reacional foi evaporadas aum sólido e particionado entre EtOAc e cloreto de amônio(saturado). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e oscombinados orgânicos lavados com salmoura e seca sobreMgSO4, Solvente foi evaporado para dar o produto título comoum resíduo gomoso, que foi triturado com hexano para dar umsólido (0,111g, 0,23 mmol).
<formula>formula see original document page 55</formula>
Os seguintes compostos foram preparados em umamaneira similar a {4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l, 3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato deetila usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 56</column></row><table>Descrição 12
{4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 57</formula>
{4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acetato de etila (24g, 51,6mmol) foi suspenso em metanol (75 mL) e tetraidrofurano (200mL) e resfriada a 5°C em um banho de gelo. Alguns sólido nãoficaram em solução. Boroidreto de sódio (2g, 51,6 mmol) foiadicionado em porções durante 2 minutos (efervescência) . 0sólido não dissolvido lentamente foi em solução e a corclareou de marrom escuro a claro. CL/EM após 5 min e 30minutos indicou que a reação não se concluiu. Portanto, após30 minutos, mais boroidreto de sódio (1g, 26,3 mmol) foiadicionado em uma porção (efervescência). CL/EM após umadicional 30 minutos não mostrou nenhum material de partidaremanescente. A mistura foi concentrada em vácuo para dar umóleo marrom que foi particionado entre acetato de etila (300mL) e água (500 mL) . A camada aquosa foi adicional extraídocom acetato de etila (2x100 mL) . Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésioe concentrados para dar o composto título como um sólidomarrom (26g).CL/EM: TR = 3,47, [MH]+ 468.
Descrição 13
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 58</formula>
{4-[4, 9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila(0,111g, 0,24 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoracético(5 mL) [solução laranja instantânea] e resfriada em um banhode gelo a 0°C. Tratado por gotejamento com trietilsilano(0,06 mL, 0,36 mmol) e agitado a 0°C sob argônio. A reaçãofoi completa após 30 60 minutos. Ácido trifluoracético foievaporado para dar um óleo amarelo que foi purificado-diretamente por cromatografia em silica gel eluindo comacetato de etila (0 20%) em hexano durante 30 minutos. Asfrações foram evaporadas a uma goma incolor, que emtrituração com hexano deu um sólido branco (0,072g, 0,16 mmol).
CL/EM: TR = 3,65, [MH]+ 452.
Os seguintes compostos foram preparados em umamaneira similar a { 4-[4 , 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenilJacetato de etila usandoos materiais de partida apropriados.<table>table see original document page 59</column></row><table>
Descrição 14
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila{4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila (aprox.51,6 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2- (50 mL) e resfriada a0°C e TFA (50 mL) adicionado. Trietilsilano (12,3 mL, 77mmol) foi adicionado em uma porção para dar uma soluçãomarrom. A solução foi concentrada em vácuo para dar umsólido pardo. Esse foi recristalizados de isopropanol quente(550 mL) , resfriada, filtrado, lavado com isopropanol, eseca em um forno a vácuo para dar o composto titulo comocristais branco-gelo (20,2g).
CL/EM: TR = 3,89, [MH]+ 452
Exemplo 4
Ácido
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético
<formula>formula see original document page 60</formula>
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila (0,072g, 0,16mmol) foi suspenso em etanol (2 mL) e tratado com 2Nhidróxido de sódio (6 mL) . Aquecido a refluxo a IOO0C sobargônio para 1 hora. A reação foi demonstrada a ser completapor CL/EM. A mistura reacional foi resfriada e o solventeevaporado a secura. Água e HCl 2N foi adicionado paraacidificar. Esse foi extraído com acetato de etila (x2),seco sobre sulfato de magnésio e evaporado a um sólido quefoi seco durante a noite em um forno a vácuo para dar ocomposto título (0,038g, 0,09 mmol).
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os seguintes compostos foram preparados em umamaneira similar a ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-dii-dro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético, usandoos materiais de partida apropriados.
<formula>formula see original document page 61</formula><table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 9
Ácido { 4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acético
<formula>formula see original document page 62</formula>
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acetato de etila (20,2g, 44,8mmol) foi suspenso em etanol (450 mL) e tratada com 2Nhidróxido de sódio (150 mL). A mistura foi aquecida sobrefluxo por 1 hora então resfriada, e concentrada a vácuo a~200 mL, então acidificada com ácido clorídrico IN. O sólidobranco foi coletado por filtragem, lavado com água (500 mL)e seco em um forno a vácuo para render o composto titulocomo um creme sólido (18,45g, 43,6 mmol).
CL/EM: TR = 3,35, [MH]+ 424
1H RMN (DMSO) 612,49 (1 H, br, s), 68,32- (1 H, d,J=8Hz), 68,19 (1 H, d, J=8Hz), 67, 96 (1 H, dd, J=13, 2Hz),67,74 (1 H, dd, J=9, 2Hz), 6 7,71-(I H, t, 8Hz), 67,64 (1 H,t, 8Hz), 57, 41- (1-H, t, 9Hz), 55,19 (2H, s), 54, 39 (2H, q,J=7Hz), 54,32-(2H, q, 7Hz)i 53,63 (2H, s), 51,48 (3H, t,J=7Hz), 51,46 (3H, t, J=7Hz).
Descrição 15
(3,5-difluor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila
A uma solução de 1,3-nitrobenzeno (3,0 g, 16,95mmol) e de cloropropanodioato de dietila (3,3g, 16,95 mmol)em DMF (20 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionadocrushed hidróxido de sódio (l,36g, 33,90 mmol) em porções.Isso resultou em uma solução vermelha brilhante. A reaçãofoi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Essa foientão acidif içado com HCl 2N (50 mL) e extraído x2 comacetato de etila (100 mL). Os combinados orgânicos foramlavada com salmoura (100 mL), seco sobre sulfato demagnésio, filtrado e evaporadas. O resíduo foi purificadopor cromatografia eluindo com 5 40% acetato de etila emhexano. As frações mais limpas foram evaporadas para dar ocomposto titulo como um sólido amarelo (2,08g, 6,56 mmol).CL/EM: TR = 3,06, [MH]+ 318.
Descrição 16
(4-amino-3,5-difluorfenil)propanodioato de dietila
<formula>formula see original document page 64</formula>
(3,5-difluor-4-nitrofenil)propanodioato de dietila(2,08g, 6,56 mmol) foi adicionado a etanol (100 mL). 10%Paládio em carbono (pasta úmida) (0,208g) foi entãoadicionado sob um fluxo de argônio. Foi tratado com formatode amônio (2,07g, 32,80 mmol) e a reação aquecida a refluxopor 30 min. Uma vez que foi resfriado à temperatura ambientea mistura foi filtrada através de celite e lavada cometanol. Foi evaporado a um sólido marrom oleoso. Trituraçãoem DCM removeu impurezas insolúveis. Os licores foramevaporados e então purificados por cromatografia eluindo com540% acetato de etila em hexano. As frações limpas foramevaporadas para dar o composto titulo como um óleo marromclaro (0,IlAqr 2,70 mmol). CL/EM: TR = 2,69, [MH]+ 288.
Descrição 17
(4-amino-3,5-difluorfenil)acetato de etila<formula>formula see original document page 65</formula>
(4-amino 3,5-difluorfenil)propanodioato de dietila(0, 770 g, 2,68 ramol) foi dissolvido em etanol (50 mL) etratado com hidróxido de sódio (0,107g, 2,68 mmol) em água(1,5 mL) . Foi aquecido a 90°C por 55 minutos. Adicionalhidróxido de sódio (0,016g, 0,40 mmol) foi adicionado areação e o aquecimento continuou por 15 minutos. A misturafoi resfriada à temperatura ambiente e evaporada. Foiacidificada com HCl 2N (20 mL) e extraído x2 com acetato deetila (25 mL) . Os combinados orgânicos foram lavada comsalmoura (50 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado eevaporado para dar o composto título como um óleo marromclaro (0,610 mg, 2,84 mmol, >100%). CL/EM: TR = 2,52, [MH]+216.
Exemplo 10
Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il] 3, 5-difluorfenil}acético e {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]3,5-difluorfenilJacetato de etila<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxílico* (0,389g, 1,28 mmol) em ácido acético(5 mL) , foi adicionado (4-amino 3,5-difluorfenil)acetato deetila (O,55g, 2,56 mmol) e DMAP (0, 047g, 0,38 mmol). Areação foi aquecida a 120°C por dois dias. Água (15 mL) foiadicionada à mistura e o sólido creme resultante foicoletado por filtragem e lavado com água. Foi seco no fornoa vácuo. A mistura bruta foi purificada usando cromatografiade fase reversa.
As frações mais polares foram combinadas para dardois lotes do ácido, Exemplo 10, ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1, 3-dioxo-1, 3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil}acético (0,131g, 0,29 mmol) CL/EM: TR = 3,30,[MH]+ 456 e (0,05g, 0,11 mmol) CL/EM: TR = 3,30, [MH]+ 456.
As frações menos polares foram combinadas como umamistura do ácido e éster de etila. Esses foram evaporados epurificados adicionalmente usando cromatografia de fasenormal eluindo com acetato de etila 7-60% em hexano. Asfrações foram evaporadas para dar dois lotes do éster deetila como um sólido amarelo claro, {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il] 3,5-
difluorfenil}acetato de etila (0,172g, 0,36 mmol) CL/EM: TR= 3,90, [MH]+ 484 e (0, 072g, 0,15 mmol) CL/EM: TR = 3,72,[MH]+ 484.
*0 ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxíIicopode ser preparado de acordo com o método divulgado emPedido de Patente Internacional, Número de PublicaçãoW002/064564.
Descrição 18
{4-[4, 9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução agitada de { 4-[ 4,9-di(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il] 3,5-difluorfenil}acetato de etila (0,240g,0,50 mmol) em THF (10mL) e metanol (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(0,019g, 0,50 mmol) lentamente sob uma atmosfera de argônio.Esse foi agitado a temperatura ambiente por 15 minutos, eentão um adicional 0,057g (1,50 mmol) de boroidreto de sódiofoi adicionado para levar a reação à conclusão. Após 1,5horas a reação foi evaporada e interrompida com uma soluçãoaquosa de cloreto de amônio. Essa foi extraído X2 comacetato de etila (25 mL) e os extratos combinados lavadoscom salmoura. A camada orgânica foi então seco sobre sulfatode magnésio, filtrado e evaporado para dar o composto titulocomo um amarelo sólido oleoso (0,240 g, 0,49 mmol) CL/EM: TR= 3,42 e 3,46, [MH]+ 486.
Descrição 19
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il] 3,5-difluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução agitada de {4-[4,9-di(etilóxi)-1-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f|isoindol-2-il] 3,5-difluorfenil}acetato de etila (0,240 g, 0,495 mmol) em TFA(3 mL) a 0°C foi adicionado trietilsilano (0,118 mL, 0,742mmol) por gotejamento. A solução vermelho brilhante passou aamarelo claro em adição. A mistura foi evaporada entãopurificada por MDAP. As frações foram evaporadas para dar umsólido amarelo (0,049g, 0,10 mmol) CL/EM: TR = 3,62, [MH]+ 470.
Exemplo 11
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il] 3,5-difluorfenil}ácido acético<formula>formula see original document page 69</formula>
A {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il] 3,5-difluorfenil}acetato de etila (0,045g,0, 096m mL) foi adicionado ácido acético (3 mL) e ácidoclorídrico IN (3 mL) . Foi aquecido a 100°C por 1 hora.
Aquecimento foi interrompido e a reação foi resfriado àtemperatura ambiente, Água foi adicionada e o resultandosólido amarelo coletada por filtragem e seca no forno avácuo. Essa foi purificada por MDAP (Gradiente fraco). Asfrações limpas foram evaporadas para dar o composto títulocomo um vidro límpido (0,018g, 0,04 mmol) CL/EM: TR = 3,16,[MH]+ 442.
Ácido {4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético (Exemplo 9) foitambém preparado de acordo com os seguintes procedimentos.
Etapa 1
1,4-diidróxi-2,3-naftalenocarboxilato de dietila
<formula>formula see original document page 69</formula> A uma suspensão agitada de etóxido de sódio (95%,725 g, 10,2 mol) em tolueno (7,2 L, azeotropado para removerágua) foi adicionado ftalato de dietila (1513 mL, 7,6 mol)sob um atmosfera de nitrogênio. 0 resultando suspensão foiaquecida a 70°C seguido por o por adição em gotejamento desuccinato de dietila (800 mL, 5,07 mol) durante um períodode uma hora. A mistura reacional foi então agitada a 70°Csob uma atmosfera de nitrogênio para 18 horas, com o consumode succinato de dietila monitorado por análise TLC (sílica,-diclorometano). A mistura reacional foi resfriada a 5°C,água (7,2 L) foi adicionada por gotejamento e a suspensãoagitada para 5 minutos antes agitação foi interrompida e ocamadas deixados separar. A camada aquosa foi coletada eajustado a pH 4,5 por adição em gotejamento de concentradaácido clorídrico (-600 mL) a 5°C*. O precipitado sólido foiisolado por filtragem, lavado com água (2 L) e liofilizadapara dar o produto bruto como um sólido amarelo (520 g, 34%rendimento).
*A mistura aquosa deveria ser acidificado assimque praticável para evitar hidrólise do produto desejado.
Etapa 2
1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato de dietila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma suspensão de carbonato de potássio (1728 g,12,5 mol) em acetona (11 L) foi agitado a 40°C por doishoras, então deixados resfriar à 20°C.-dietil 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato (1087 g, 3,57 mol) ebrometo de etila* (800 mL, 10,7 mol) foram foi adicionado àmistura reacional. Isso foi seguido por aquecimento arefluxo por 18 horas. Espectroscopia 1H RMN indicoupredominantemente mono alquilação de modo que a misturareacional foi deixada resfriar à ~30°C, iodeto de etila (470mL, 5,88 mol) foi adicionado e então a mistura aquecido arefluxo por mais 24 horas. A mistura reacional foi resfriadaà temperatura ambiente, filtrado e os sólidos inorgânicoslavados com acetona (3 L).
Remoção de solvente do combinado filtrado sobpressão reduzida deu o produto desejado como um vermelhoescuro sólido (1343 g, rendimento quantitativo).
*Iodeto de etila pode também ser usados em essareação e pode ser preferível em um grande escala devido aobaixo ponto de ebulição de brometo de etila.
Etapa 3
Ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução agitado de 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxilato de dietila (1343 g, 3,73 mol) em etanol(5,5 L) foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 2M(5,5 L, 11,0 mol). A mistura reacional foi aquecida arefluxo por 8 horas, com o progresso da reação monitoradopor 1H RMN espectroscopia. A mistura foi então resfriada a0°C por 18 horas antes de isolamento do sólido cristalizadopor filtragem, lavando com etanol (5 L) e secando em umforno a vácuo a 60°C a massa constante deu o produtodesejado como um sólido branco (903,7 g, 11 % água permanecepor Karl Fischer, 62% rendimento).
Etapa 4a
(4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila
<formula>formula see original document page 72</formula>
Cloreto de tionila (986 mL, 8,51 mol) foiadicionado por gotejamento a uma suspensão agitado de ácido2-(4-amino-2-fluorfenil)acético (960 g, 5,68 mol) em etanol(10 L) a O0C sob um atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi então aquecida a 40°C por 48 horas, com oprogresso da reação monitorado por 1H RMN espectroscopia. Amistura reacional foi evaporada a secura e o resíduoredissolvido em um mistura de diclorometano (8 L) e soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (5 L). Adicional solução debicarbonato de sódio foi adicionada (~8 L) até a fase aquosafoi básica. As camadas foram separadas e a fase orgânicalavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (4 L),seco sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sobreduzidas pressão deu o produto desejado, (4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila, como um óleo laranja (1042 g,93% rendimento), que pode cristalizar em repouso.
Etapa 4b
{4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acetato de etila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Um mistura de sal de sódio de ácido 1,4-di(etilóxi)-2,3-naftalenocarboxíIico (526 g, 1,51 mol) e (4-amino-2-fluorfenil) acetato de etila (539 g, 2,73 mol) emácido acético glacial (5100 mL) foi aquecida a refluxo por 6horas, com o progresso da reação monitorado porespectroscopia 1H RMN. A mistura reacional foi deixadaresfriar à temperatura ambiente, agitada para 18 horas,diluído com água (14 L) e agitado por mais 30 minutos. Oproduto foi isolado por filtragem, lavada com água (5 L) eseca em um forno a vácuo a 60°C por dar o produto desejadocomo um sólido branco-gelo (587 g, 84% rendimento).
Etapa 5a
{4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila<formula>formula see original document page 74</formula>
Boroidreto de sódio (45 g, 1,19 mol) foiadicionado em porções durante 45 minutos a um agitadosuspensão de {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenilJacetato de etila (542 g,1,16 mol) em um mistura de metanol (1,63 L) etetraidrofurano (4,34 L) a entre 5 e 0°C sob um atmosfera denitrogênio. Após agitação por mais 60 minutos a 0°C, porçõesadicionais de boroidreto de sódio (um total de 25 g, 0,66mol) foram foi adicionado até no mais material de partidafoi observable por análise TLC (silica, hexano:acetato deetila, 70:30). A essa ponto, a mistura reacional foiinterrompida por adição em gotejamento de solução saturadade cloreto de amônio (~2700 mL) a ~pH9, acetato de etila (2L) foi adicionado e a mistura agitada por 5 minutos.Agitação foi interrompida e as camadas separadas. A faseaquosa foi extraída com uma adicional porção de acetato deetila (2 χ 4 L) . As fases orgânicas combinadas foram lavadacom salmoura (6 L), seco sobre sulfato de magnésio efiltrado. 0 material foi combinado com que de outro loteprocessado em uma maneira similar e evaporado a secura. 0resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 L) , seco comsulfato de sódio, filtrado e evaporado a secura. Essa foisuspenso em isopropil álcool (2 L) e seca por dissolução emDCM (5 L) e evaporado até secura três vezes para dar oproduto desejado como um sólido branco-gelo (929 g, 89%rendimento).
Etapa 5b
{4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Ácido trifluoracético (1900 mL) foi adicionado auma solução agitada de etila {4-[4,9-di(etilóxi)-1-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil] acetato (898 g, 1,92 mol) em diclorometano (1900mL) a 0°C sob um atmosfera de nitrogênio. Trietilsilano (465mL, 2,92 mol) foi adicionado por gotejamento a soluçãovermelha profundo garantindo que o temperatura foi mantidaabaixo de 3°C. A mistura reacional foi então agitado a 0°Cpor 45 minutos, durante que tempo o solução se tornouamarela e todo o {4-[4,9-di(etilóxi)-l-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato deetila foi demonstrados como consumido por análise TLC(silica,-diclorometanormetanol, 99:1). A mistura reacionalfoi evaporado a secura sob reduzidas pressão, suspenso emhexano (2 χ 2,5 L) e então isopropanol (2,5 L) a 40°C e secaa vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco(821 g, 95% rendimento).
Etapa 6a
Ácido {4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma suspensão de {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato deetila (70,0 g, 155 mmol) em um mistura de ácido acéticoglacial (650 mL) e ácido clorídrico (6 M, 250 mL) foiaquecida a refluxo sob um atmosfera de nitrogênio, com oprogresso da reação monitorado por análise TLC (sílica,-diclorometano.metanol, 99:1). Após 60 minutos a misturareacional foi resfriada a 0°C. 0 precipitado sólido foiisolado por filtragem, lavado com água (500 mL), suspenso emácido acético glacial (350 mL) a 50°C e seca ao ar para daro produto desejado, ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético, comoum sólido branco-gelo (57,7 g, 88% rendimento).
Durante esse procedimento reacional todos ossólidos dissolverão, seguido por precipitação do produto damistura reacional após aproximadamente 30 minutos. Umpequeno aumento na razão de ácido acético a ácido clorídricopode ser usado para garantir que as entidades da reaçãocontinuem em solução.
Etapa 6b
Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma suspensão de {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acetato deetila (200,0g, 443 mmòl) em um mistura de ácido acéticoglacial (2080 mL) e ácido clorídrico (2 M, 700 mL) foiaquecida a refluxo sob um atmosfera de nitrogênio, com oprogresso da reação monitorado por análise TLC (sílica,-diclorometano:metanol, 99:1). Após 60 minutos a misturareacional foi resfriada a 0°C. O precipitado sólido foiisolado por filtragem, lavado com água (1400 mL), eliofilizado para dar o produto desejado como um sólidobranco-gelo (163,4 g, 87% rendimento).
O lote final de produto foi obtido por uma pastaacetato de etila (3 L) de cinco lotes executada como acima(total massa, 555 g) então liofilizados e secos em forno a70°C por dar o produto desejado, {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}ácidoacético, como um sólido branco-gelo (510,6 g, 82% derendimento para hidrólise e pasta).Dados biológicos
Ensaio In vitro de AMPc
Estudos foram executados usando células HEK 293(T)expressando o receptor EP4 prostanóide humano recombinante(células HEK EP4). Células foram cultivadas como uma camadade monocultura em DMEM F12/F12 contendo glutamax II (Gibco)e suplementado com 10% soro fetal bovino (Gibco) e 0,4 mg.mL-1 G418, HEK EP4 células foram pré-tratadas 24h e 30minantes do experimento com indometacina ΙΟμΜ e colhidas usandoVersene contendo indometacina ΙΟμΜ. As células foramresuspensas em tampão ensaio (DMEM:Fl2, ΙΟμΜ indometacina e200μΜ IBMX) a 1*106 células por mL e incubadas por 20min a37°C. Dai por diante, 50μΙ- de células foram adicionadas a50μΙ, de agonista (composto de Fórmula (I) ) e incubadas a37 °C por 4 minutos antes de interromper as reações com ΙΟΟμΙ,de 1% triton X 100, AMPc níveis no lisados celulares foramdeterminados usando um ensaio competitivo de ligação. Emessa ensaio o capacidade de lisados celulares para inibir 3HAMPc (Amersham) ligando à subunidade de ligação de proteínaquinase A foi medida e níveis de AMPc foram calculados deuma curva padrão. Os dados para cada composto foramexpressos como um % da resposta a uma concentração máxima deIOnM do agonista padrão PGE2, Para cada composto a respostamáxima e concentração de composto causando 50% de suaresposta máxima foi calculada. A atividade intrínsica éexpressa em relação á resposta máxima a PGE2. A menos queafirmado, os reagentes foram comprados comercialmente deSigma.Os Exemplos da presente invenção foram testados noensaio supracitado e exibiu valores médios pEC50 de 6,8 oumaiores, e atividades intrinsicas médias de 50% ou maiores.Por exemplo, Exemplo 9 exibiu um valor médio pEC50 de 7,4 euma atividade intrinsica média de 68% quando testados noensaio supracitado (n = 24).
Ensaio In vivo — Efeito de ácido {4— [4,9 —di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético (λExemplo 9') em uma combinação ED2O euma combinação de dose fixa com paracetamol emhipersensibilidade induzida por FCA no rato
Objetivo de estudo:
Determinar se a combinação de Exemplo 9 eparacetamol a doses ED20 ou como uma combinação de dose fixaproduzirá sinergia na reversão da hipersensibilidadeinduzida por FCA estabelecida.
Métodos:
Etapa de leitura de sustentação de peso e FCA
No inicio do estudo, as leituras primárias deaparelhos de sustentação de peso foram tomadas. Ahipersensibilidade à dor foi medida usando o verificador deincapacidade do Rato (Linton instruments).
Todos os ratos machos (cepa RH, 180 220 g)receberam então uma injeção intraplantar de 100 pL de FCA(adjuvante completo de Freund) na pata posterior esquerda. 0FCA foi sonicado por 15 minutos antes do uso.
24 horas após administração do FCA, leituras depré-dose referentes aos pesos foram tomadas. Todos osanimais foram então classificados e randomizados para dosede acordo com sua janela FCA (diferença de pré-dose emgramas diferença primária em gramas). Ratos com janela FCAde menos que 30 foram excluídos do estudo.
Os animais foram então dosados oralmente de acordocom ranking e randomização. Dois estudos foram realizadoscomo em seguida:
No primeiro estudo as doses ED2O de Exemplo 9 eparacetamol foram combinado usando o seguinte protocolo.
(1) Veículo (1 % metilcelulose) p.o.
(2) Paracetamol (60 mg/kg) p.o.* (3) Exemplo 9(0,1 mg/kg) p.o.*
(4) Exemplo 9 (0,1 mg/kg) + Paracetamol (60 mg/kg)p.o.**
(5) Celecoxib (10 mg/kg) p.o.dose ED2O
**Exemplo 9 foi dosado inicialmente seguido porparacetamol 30 minutos mais tarde.
No segundo estudo uma razão de dose fixa emcombinação com Exemplo 9 e paracetamol foi completa usando oseguinte protocolo, (1) Veículo (1% metilcelulose) p.o. +Veículo (1 % metilcelulose) p.o.
(2) Exemplo 9, 0,003 mg/kg p.o. + Paracetamol, 1,8mg/kg p.o.
(3) Exemplo 9, 0,01 mg/kg p.o. + Paracetamol, 6mg/kg p.o.
(4) Exemplo 9, 0,03 mg/kg p.o. + Paracetamol, 18mg/kg p.o.(5) Exemplo 9, 0,1 mg/kg ρ. o. + Paracetamol, 60mg/kg p.o. (6) Veículo (1 % metilcelulose) p.o. + Celecoxib,10 mg/kg p.o.
Os animais foram avaliados no equipamento decontrole de peso 1 hora após a dose de paracetamol.
O estudo foi cego e aleatório por janela FCAusando um método quadrado latino.
Detalhes do preparo
Todos os compostos foram triturados usando umpistilo antes de adicionar o veículo (1 %metilcelulose).Volume de dose 5 mL/kg.
Todas as doses foram sonicadas e agitadas antesadministração. Em esse estudo um controle positivo foitambém testado (Celecoxib). Se o controle positivo nãoproduziu uma reversão significativa da hipersensibilidadeinduzida por FCA (>60%) o experimento foi consideradoinválido e o estudo repetido.
Análise estatística
% de reversões foi calculado por usando os valorespré-dose e pós-dose como em seguida: % Reversão = [(Pré-dosePost dose) / (Pré-dose Primária)] xlOO.
Gráficos e ED50 valores foram calculados usandoPhsm3, a análise estatística foi realizada usando testeANOVA e Fischer LSD de pacote de estatística Statistica 6.
Sinergia foi estatisticamente calculada usando amacro de sinergia. 0 IogED50 valores e o erro padrão para asmoléculas individual e o estudo de combinação são obtidos deStatistica 6 e colocados na macro. A razão da dose fixa éespecificada e a macro então calcula se a combinação foiestatisticamente sinérgica. Compara os dados de combinação aadição teórica dos compostos individuais.
Resultados:
Percentual de reversão da estabelecidahipersensibilidade induzida por FCA: Significativa atividadefoi demonstrada. Reversão de hipersensibilidade equivalentea uma eficácia máxima de dose de celecoxib foi produzido comcombinações de baixas doses de Exemplo 9 e paracetamol quesão ineficazes quando administradas sozinhas (Figura 1). 0observed efeito tem sido demonstrado a ser sinérgico emnatureza (Figura 2).
Quando dosado sozinhos a 3 mg/kg no mesmo modelo,Exemplo 9 tem um EC50 de 0,6 μΜ e vantajosamente produziu um80% de reversão de hipersensibilidade induzida por FCA.
Exemplo 9 também exibiu uma meia-vidafarmacocinética oral de 7,6 horas no rato.
A Figura 1 ilustra o efeito de combinar o Exemplo9 (0,1 mg/kg) e paracetamol (60 mg/kg) sozinhos e emcombinação em hipersensibilidade induzida por FCA.
A Figura 2 ilustra uma curva de resposta de doseaditiva teórica versus curva de resposta de dose observadareal para a combinação do Exemplo 9 + paracetamol.

Claims (23)

1. Composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo.<formula>formula see original document page 83</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que.R1 e R2 independentemente representam alquila C1-4;R3, R4, R5 e R6 independentemente representam H ouF, desde que, pelo menos um de R3 e R4 representa H, pelomenos um de R5 e R6 representa H, e pelo menos um de R3, R4,R5 e R6 representa F; e X e Y independentemente representamCH2 ou C=O, desde que pelo menos um de X e Y represente C=O.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 sãoos mesmos e representam alquila C1-4.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem de etila, n-propila e iso-propila.
4. Composto de fórmula (I), de acordo comquaisquer das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fatode que ambos XeY representam C=O.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquerreivindicação anterior, CARACTERIZADO pelo fato de que R3representa F e R4, R5 e R6 representam H.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR4 representa F e R3, R5 e R6 representam H.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 e R5 representam F e R4 e R6 representam H.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, defórmula (IA), ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo.<formula>formula see original document page 84</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que.R1 e R2 independentemente representam alquila C1-4;R3 e R4 independentemente representam H ou F desdeque eles não sejam os mesmos; eX e Y independentemente representam CH2 ou C=Odesde que pelo menos um de X e Y represente C=O.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado a partir do grupo consistindo em:Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;Ácido {4-[1,3-dioxo-4,9-di(propilóxi)-1, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;Ácido (4-{4,9-di(1-metiletóxi)-1,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[í]isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético;Ácido {4-[4,9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil]acético;Ácido {2-Flúor-4-[l-oxo-4,9-di(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido (4-{4, 9-di(1-metiletóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;Ácido { 3-Flúor-4-[l-oxo-4,9-di(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético; eÁcido (4-{4,9-di(1-metiletóxi)-1-oxo-l, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;Ácido { 4-[4, 9-di(etilóxi)-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil]acético;Ácido {4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3,5-difluorfenil]acético;ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo.
10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é oácido ({4-[4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol--2-il]-2-fluorfenil]acético.<formula>formula see original document page 86</formula>ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo.
11. Processo para o preparo de um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, onde um de X e Yrepresenta C=O e os outros representam CH2 e R1, R2, R3, R4,R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que o referido processo compreende a reação deum composto de fórmula (II).<formula>formula see original document page 86</formula>onde, um de X e Y representa C=O e os outrosrepresentam CH2; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos emrelação à fórmula (I); e R7 representa alquila C1-6; com umabase adequada, e opcionalmente dai por diante formar umderivado farmaceuticamente aceitável do composto assimformado, e/ou converter um composto de fórmula (I) a outro.
12. Processo para o preparo de um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, onde X e Yrepresentam C=O e R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidosna reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que oreferido processo compreende adicionar um composto defórmula (III).<formula>formula see original document page 87</formula>onde, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos nareivindicação 1 ; e R7 representa alquila C1-6; a um ácidoadequado ou mistura de ácidos, e opcionalmente dai pordiante formar um derivado farmaceuticamente aceitável docomposto assim formado, e/ou converter um composto defórmula (I) a outro.
13. Processo para o preparo de um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que o referido processo compreende a reação de umcomposto de fórmula (3).com um composto de fórmula (IV).<formula>formula see original document page 88</formula>onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos nareivindicação 1, e R' representa H ou alquila C1-6, eopcionalmente dai por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outra.
14. Processo para o preparo de um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que o processo compreende a reação de um composto defórmula (4).<formula>formula see original document page 89</formula>com um composto de fórmula (IV).<formula>formula see original document page 89</formula>onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos nareivindicação 1, e R' representa H ou alquila C1-6, eopcionalmente dai por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outro.
15. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para usoem medicina humana ou veterinária.
16. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para usono tratamento de uma condição que é mediada pela ação, ouperda de ação, de PGE2 em receptores EP4.
17. Método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma condição que é mediada pela ação, oupela perda de ação, de PGE2 em receptores EP4 CARACTERIZADOpelo fato de que compreende administrar ao referidoindivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I), de acordo com a reivindicação 1.
18. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que se dápara a produção de um medicamento para o tratamento de umacondição que é mediada pela ação de PGE2 em receptores EP4.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto de fórmula (I) ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo coma reivindicação 1 e um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável para o mesmo.
20. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeum ou mais agentes terapêuticos adicionais.
21. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende um agonista de receptor EP4 ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo e paracetamol.
22. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com areivindicação 1, e paracetamol.
23. Combinação, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ácido {4- [4, 9-di(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo e paracetamol.
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