KR20080097417A - Ｅｐ４ 수용체 효능제로서 벤조〔ｆ〕이소인돌­２­일페닐아세트산 유도체 - Google Patents

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니콜라스 모우한 클레이톤
제라드 마틴 폴 기블린
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체; 상기 화합물을 제조하는 방법; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 의약에의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008055399979-PCT00069
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 본원 명세서에 정의한 바와 같다.
EP4 수용체, 효능제, 파라세타몰.

Description

ＥＰ４ 수용체 효능제로서 벤조〔Ｆ〕이소인돌­２­일페닐 아세트산 유도체 {BENZO〔Ｆ〕ISOINDOL­２­YLPHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES AS EP４ RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 나프탈렌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 EP4 수용체 효능제이다.
수많은 검토 논문에 프로스타노이드 수용체 및 가장 통상적으로 사용되는 선택적 효능제 및 길항제인 에이코사노이드(Eicosanoid)의 특성 분석 및 치료 적합성이 기재되어 있다 (문헌 [Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154] 및 문헌 [Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87] 및 문헌 [Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126]).
EP4 수용체는 7-막횡단 수용체이고, 그의 천연 리간드는 프로스타글란딘 PGE2이다. PGE2는 또한 여타 EP 수용체 (유형 EP1, EP2 및 EP3)에 대해서도 친화도 를 갖는다. 프로스타노이드 EP4 수용체는 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 수준의 상승과 통상적으로 관련되는 일군의 수용체로 분류된다. EP4 수용체는 평활근 이완, 안내압, 통증 (특히 염증성, 신경병증성 및 내장 통증), 염증, 신경보호(neuroprotection), 림프구 분화, 골 대사 과정, 알레르기성 활성, 수면 촉진, 신장 조절, 위 또는 장 점액 분비, 및 십이지장 비카르보네이트 분비와 관련된다. EP4 수용체는 문헌 [Narumiya in Prostaglandins ＆ Other Lipid Mediators 2002, 68-69 557-73]에서 검토된 바와 같이 동맥관의 폐쇄, 혈관운동억제(vasodepression), 염증 및 골 리모델링에 있어서 중요한 역할을 한다.
수많은 간행물에서 EP4 수용체 아형을 통한 PGE2 작용으로, 그리고 EP4 효능제 단독으로 염증성 자극 후에 염증성 사이토카인을 조절할 수 있다는 것이 입증되었다. 문헌 [Takayama et al in the Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147-54]에는 PGE2가 EP4 수용체를 통해 대식세포 유래 케모카인 생성을 억제함으로써, 염증성 질환 중에 염증을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110]에서, Maruyama 등은 선택적 EP4 수용체 효능제 (ONO-AE1-437)가 IL-10 수준을 증가시키면서, 인간 전혈 중에서 LPS 유도 TNF-α를 억제한다는 것을 입증하였다. 문헌 [Anesthesiology, 2002, 97, 170-176]에서는 선택적 EP4 수용체 효능제 (ONO-AE1-329)가 기계적 및 열적 통각과민, 및 급성 및 만성 단일관절염에서의 염증성 반응을 효과적으로 억제한 다는 것을 시사한다.
2개의 서로 다른 문헌 [Sakuma et al in Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218-227] 및 문헌 [Miyaura et al in Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819-23]에서, EP4 수용체 넉아웃(knock-out) 마우스로부터 배양된 세포에서 파골세포 형성 부전이 보고되었다. 문헌 [Yoshida et al in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 4580-4585]에서, PGE2 수용체 EP 아형 각각이 결핍된 마우스를 사용하여, PGE2 투여에 대한 반응으로 골 형성을 매개하는 수용체로서 EP4를 동정하였다. 이들에서 또한 선택적 EP4 수용체 효능제 (ONO-4819)가 야생형 마우스에서 골 형성을 일관되게 유도한다는 것이 입증되었다. 추가적으로, 문헌 [Terai et al in Bone 2005, 37(4), 555-562]에서 선택적 EP4 수용체 효능제 (ONO-4819)의 존재가 골 형성을 유도할 수 있는 치료적 사이토카인인 rhBMP-2의 골-유도 능력을 증진시킨다는 것이 밝혀졌다.
Larsen 등에 의한 추가 연구에서 인간 십이지장의 제2 부에서의 분비에 대한 PGE2의 효과가 EP4 수용체를 통해 매개된다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Acta. Physiol. Scand. 2005, 185, 133-140]). 또한, 선택적 EP4 수용체 효능제 (ONO-AE1-329)가 래트에서 대장염을 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Nitta et al in Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66-75]).
문헌 [Dore et al in The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199-206]에서 PGE2가 EP2 및 EP4 수용체 상에서 작용하여 아밀로이드 베타 펩티드 독성에 대항하여 뉴런을 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, Dore는 문헌 [Brain Research 2005, 1066(1-2), 71-77]에서 EP4 수용체 효능제 (ONO-AE1-329)가 뇌에서의 흥분독성 급성 모델에서 신경독성에 대항하여 보호할 수 있다는 것을 입증하였다.
문헌 [Woodward et al in Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1-3), 545-53]에서 안내압이 선택적 프로스타노이드 효능제를 사용하여 낮추어질 수 있다는 것이 발견되었다. 문헌 [Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science]의 두 논문에서, 프로스타노이드 EP4 수용체가 인간 수정체 상피 세포에서 발현된다는 것이 밝혀졌고 (문헌 [Mukhopadhyay et al 1999, 40(1), 105-12]), 눈의 지주 프레임워크(trabecular framework)의 유동성 조절에 있어서의 프로스타노이드 EP4 수용체에 대한 생리학적 역할이 제시되었다 (문헌 [Hoyng et al 1999, 40(11), 2622-6]).
EP4 수용체 결합 활성을 나타내는 화합물 및 그들의 용도는, 예를 들어 WO 98/55468, WO 00/18744, WO 00/03980, WO 00/15608, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 01010426, EP 0855389, EP 0985663, WO 02/047669, WO 02/50031, WO 02/50032, WO 02/50033, WO 02/064564, WO 03/103604, WO 03/077910, WO 03/086371, WO 04/037813, WO 04/067524, WO 04/085430, US 04/142969, WO 05/021508, WO 05/105733, WO 05/105732, WO 05/080367, WO 05/037812, WO 05/116010 및 WO 06/122403에 기재되어 있다.
인도프로펜의 유도체, 예컨대 [4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일)페닐]-2-프로피온산 나트륨 염은 문헌 [Rufer et. al. in Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재한 생물학적 검정으로 시험했을 때, 생체내 및 시험관내에서 유리한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 래트에서 유리한 약물동태학적 추이를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-4 알킬을 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 F를 나타내며, 단 R3 및 R4 중 하나 이 상은 H를 나타내고, R5 및 R6 중 하나 이상은 H를 나타내고, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 F를 나타내며;
X 및 Y는 독립적으로 CH2 또는 C=O를 나타내고, 단 X 및 Y 중 하나 이상은 C=O를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고 C1-4 알킬을 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 H를 나타내고, R4는 F를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, R3이 F를 나타내고, R4가 H를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 H를 나타내고, R6는 F를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, R5가 F를 나타내고, R6이 H를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 F를 나타내고, R4, R5 및 R6은 H를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, R4가 F를 나타내고, R3, R5 및 R6이 H를 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, R5가 F를 나타내고, R3, R4 및 R6이 H를 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, R6이 F를 나타내고, R3, R4 및 R5가 H 를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R3 및 R5가 F를 나타내고, R4 및 R6이 H를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CH2를 나타내고, Y는 C=O를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, X가 C=O를 나타내고, Y가 CH2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, X 및 Y 둘 다가 C=O를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 중 일부인 화학식 Ia의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-4 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 F를 나타내며, 단 이들은 동일하지 않고;
X 및 Y는 독립적으로 CH2 또는 C=O를 나타내며, 단 X 및 Y 중 하나 이상은 C=O를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서는,
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산;
{4-[1,3-디옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산;
(4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-3-플루오로페닐)아세트산;
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산;
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산;
{2-플루오로-4-[1-옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]페닐}아세트산;
(4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-2-플루오로페닐)아세트산;
{3-플루오로-4-[1-옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]페닐}아세트산;
(4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-3-플루오로페닐)아세트산;
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일] -3,5-디플루오로페닐}아세트산; 및
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산;
으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물이 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00003
본 발명은 본원에 기재된 실시양태들의 모든 조합을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 'C1-4 알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 포함하고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸이 있다. 용어 'C1-6 알킬'은 이에 따라 해석될 수 있다.
본원에 사용된 F는 플루오로를 의미한다.
제약상 허용되는 유도체는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 상기 에스테르의 염 또는 용매화물을 의미하거나, 또는 수용자에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 여타 화합물을 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 상기 에스테르의 염 또는 용매화물을 의미한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염 또는 에스테르, 또는 상기 에스테르의 염을 의미한다.
제약적 용도를 위해, 상기에서 언급한 염은 제약상 허용되는 염일 것이나, 여타 염에서도, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 있어서의 용도를 발견할 수 있을 것이다.
제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들이 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 있다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민; 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민; 및 시클릭 아민의 염이 있다. 특정 제약상 허용되는 유기 염기에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오 브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등이 있다. 염은 또한 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 폴리아민 수지로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서는, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산의 나트륨 염을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산의 칼륨 염을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산의 콜린산 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 적합한 전구약물의 대사에 의해 생체내에서 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 상기 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 생리학상 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르일 수 있다. 이들은, 적절한 경우 분자에 존재하는 임의의 여타 반응성 기를 사전에 보호한 후에, 필요시 탈보호시키는 것을 수반하는, 화학식 I의 모 화합물의 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다. 상기 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 C1-4 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르, C3-6 알케닐 에스테르, 예를 들어 알릴 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 에스테르 (예를 들어, 아미노에틸, 2-(N,N-디에틸아미노) 에틸, 또는 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르, 예컨대 아실옥시메틸 또는 1-아실옥시에틸, 예를 들어 피바로일옥시메틸, 1- 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸카르보닐옥시에틸, 1-벤조일옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸 또는 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸이 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의, 모든 기하이성질체, 호변이성질체 및 광학이성질체, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미체 혼합물)을 비롯한 모든 이성질체를 포함한다고 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물로의 용도를 의도하기 때문에, 그들 각각은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 50％ 이상의 순도, 75％ 이상의 순도, 및 95％ 이상의 순도 (％는 중량/중량 기준임)로 제공된다고 이해될 것이다. 화학식 I의 화합물의 순수하지 않은 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 중간체 화합물의 순도가 덜 중요하다 하더라도, 실질적으로 순수한 형태가 화학식 I의 화합물로서 바람직하다는 것은 쉽게 이해될 것이다. 가능하다면 언제든지 본 발명의 화합물은 결정질 형태로 얻어진다.
일부 본 발명의 화합물이 유기 용매로부터 결정화되거나 재결정화되는 경우, 결정화 용매는 결정질 생성물로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주내에는 상기 용매화물 외에도, 유리 산 분자의 용매화물 및 유리 산 분자로부터 유래된 염의 용매화물이 포함된다. 유사하게, 본 발명의 일부 화합물은 물을 함유하는 용매로부터 결 정화되거나 재결정화될 수 있다. 그러한 경우에, 수화수가 형성될 수 있다. 본 발명의 범주내에는 화학량론적인 수화물, 및 가변량의 물을 함유하는 화합물 (예컨대 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있음)이 포함된다. 또한, 본 발명의 범주내에는 화학식 I의 화합물의 무수 형태도 포함된다. 또한, 상이한 결정화 조건들이 결정질 생성물의 상이한 다형체 형태의 형성을 유도할 수 있다. 본 발명의 범주내에는 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 형태가 포함된다.
본 발명의 범주내에는 또한 화학식 I의 모든 동위원소-표지 화합물이 포함된다. 상기 화합물은, 그 안의 하나 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 상기에서 언급한 화합물과 동일하다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소 및 불소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O 및 18F이 있다.
화학식 I의 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 도입된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소, 즉 3H, 및 탄소-14 동위원소, 즉 14C는 제조 및 검출감도의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 뇌 조영에 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 추가 치환은 보다 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지 화합물 은 비-동위원소 표지 시약을 입수가 용이한 동위원소 표지 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 합성 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 EP4 수용체 효능제이고, 이에 따라 EP4 수용체 매개 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
특히 화학식 I의 화합물은 통증, 예를 들어 질환 변형 및 관절 구조 보존의 특성을 포함하는 만성 관절 통증 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍 관절염 및 소아 관절염); 근골격성 통증; 하배부 및 경부 통증; 염좌 및 접질림; 신경병증성 통증; 교감신경성 지속 통증; 근육염; 암 및 섬유근육통과 관련된 통증; 편두통과 관련된 통증; 인플루엔자 또는 여타 바이러스성 감염, 예컨대 감기와 관련된 통증; 류마티스열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양 소화불량, 비-심장 가슴 통증 및 과민성 장 증후군과 관련된 통증; 심근 허혈과 관련된 통증; 수술 후 통증; 두통; 치통; 및 월경통의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 신경병증성 통증 및 그와 관련된 징후의 치료에 특히 유용할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군에는 당뇨병 신경병증; 좌골신경통; 비-특이적 하배부 통증; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 헤르페스 후 신경통; 3차 신경통; 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 증상으로부터 기인한 통증이 있다. 신경병증성 통증의 징후에는 자발통 및 난자통, 또는 지속통, 작열통이 있다. 또한, 통상적인 비-통증 감각과 관련된 통증, 예컨대 "따끔거림(pins and needles)" (감각이상 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민 감도 (감각과민), 무해 자극 후 통증 감각 (동적, 정적 또는 열적 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감도 (열적, 저온적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속적인 통증 감각 (통각과민), 또는 선택적 감각 경로의 결여 또는 결핍 (통각감퇴)이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 염증의 치료, 예를 들어 피부 증상 (예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안구 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막병증, 포도막염 및 안구 조직에 대한 급성 손상 (예를 들어, 결막염); 폐 장애 (예를 들어, 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육사 질환(pigeon fancier's disease), 농부 폐(farmer's lung), COPD; 위장관 장애 (예를 들어, 아프타성 궤양, 크론씨 병(Crohn's disease), 아토피성 위염, 두창형 위염(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 복강 질환, 국한성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위장관 역류 질환, 설사, 변비); 장기 이식; 염증성 요소를 수반한 여타 증상, 예컨대 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 피부경화증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 사르코이드증, 신 증후군(nephrotic syndrome), 베쉐 증후군(Bechet's syndrome), 다발근육염, 치은염, 심근 허혈, 발열, 전신성 홍반성 루푸스, 다발근육염, 건염, 윤활낭염 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 면역 질환, 예컨대 자가면역 질환, 면역 결핍 질환 또는 장기 이식의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV 감염 의 잠복기를 증가시키는데 효과적일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 과다 또는 원치않는 혈소판 활성화의 질환, 예컨대 간헐성 파행, 불안정성 협심증, 뇌졸중 및 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어, 폐색성 혈관 질환)의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 이뇨 작용을 갖는 약물로서 유용할 수 있거나, 또는 과활동성 방광 증후군을 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 발기부전 또는 발기 기능장애의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비정상적 골 대사 또는 재흡수를 특징으로 하는 골 질환, 예컨대 골다공증 (특히 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상선항진증, 파젯 골 질환 (Paget's bone disease), 골용해, 골 전이를 수반하거나 수반하지 않는 악성 고칼슘혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골감소증, 결석, 결석증 (특히 요석증), 통풍 및 강직성 척추염, 건염 및 윤활낭염의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 골 리모델링 및/또는 골 생성 촉진 및/또는 골절 치유 촉진에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 NSAID 및 COX-2 억제제의 혈류역학적 부작용을 감쇠시키는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 또는 심근 허혈; 기능성 또는 기질성 정맥 부전; 정맥류 요법; 치질; 및 혈압의 현저한 저하와 관련된 쇼크 상태 (예를 들어, 패혈성 쇼크)의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 신경퇴행성 질환, 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 피크 질환(Pick's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 파킨슨 질환(Parkinson's disease) 및 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeldt-Jakob disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 포함); 혈관 치매 (다발-경색 치매 포함); 및 두개내 공간 점유성 병변을 수반한 치매; 외상; 감염 및 관련 증상 (HIV 감염 포함); 대사; 독소; 무산소증 및 비타민 결핍; 및 노화와 관련된 경도 인지 장애, 특히 연령 관련 기억 장애의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있고, 신경보호제로 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌졸중, 심장 정지, 폐 우회술, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등 이후의 신경퇴행의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 유형 1 당뇨병의 합병증 (예를 들어, 당뇨병 미세혈관병증, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 신장병증, 황반 변성, 녹내장), 신 증후군, 무형성 빈혈, 포도막염, 가와사키 질환(Kawasaki disease) 및 사르코이드증의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 신장 기능장애 (신장염, 특히 혈관간세포 증식 사구체신염, 신염성 증후군), 간 기능장애 (간염, 경화증) 및 위장관 기능장애 (설사)의 치료에 유용할 수 있다.
본원에서의 치료에 대한 언급에는 확립된 징후의 치료 및 예방적 처치 모두 가 포함되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라, 인간 의약 또는 수의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라, 통증, 또는 염증성, 면역 또는 골 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장 기능장애를 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 통증, 또는 염증성, 면역 또는 골 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장 기능장애를 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, EP4 수용체에서 PGE2의 작용에 의해 매개되는 증상의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 되는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 증상, 예컨대 통증, 또는 염증성, 면역, 골, 신경퇴행성 또는 신장 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 제약 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 상기 조성물은 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 상태로 통상적인 방식으로 사용하기 위해 편리하게 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 인간 의약 또는 수의약에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 가공되지 않은 화학물질(raw chemical)로 투여되는 것이 가능하지만, 제약 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 하나 이상의 허용되는 담체 또는 희석제, 및 임의의 여타 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)은 제형의 나머지 다른 성분들과 상용가능하다는 의미에서 "허용되어야" 하고, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 증상 및 장애에 따라 달라질 수 있지만, 경구, 비경구 (피하 (예를 들어, 주사 또는 데포 정제로), 피부내, 경막내, 근육내 (예를 들어, 데포로) 및 정맥내 포함), 직장내 및 국소 (피부, 구강내 및 설하 포함) 투여에 적합한 제형이 포함된다. 제형은 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 ['Remington - The Science and Practice of Pharmacy', 21st Edition, Lippincott, Williams ＆ Wilkins, USA, 2005] 및 그 안의 참고문헌에 개시된 방법 참조). 모든 방법들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 ("활성 성분")를 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균일하게 그리고 긴밀하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 회합시키고, 이후에 필요한 경우 생성물을 목적으로 하는 제형으로 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 개별적인 단위, 예컨대 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제 (예를 들어, 특히 소아 투여용 씹는 정제); 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연질제(electuary) 또는 페이스트로 존재할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화 시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나, 홈이 새겨질 수 있고, 그 안의 활성 성분의 서방형 방출 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형에는, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 목적으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용-물을 첨가하기만 하면 되는 동결-건조된 조건에 저장해 둘 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
직장내 투여용 제형은 일반적인 담체, 예컨대 코코아 버터, 경화유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 좌약으로 존재할 수 있다.
입 안 국소 투여, 예를 들어 구강내 또는 설하용 제제에는, 수크로스 및 아카시아와 같은 착향 기재 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 상기 장기 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀션) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도 체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화 될 수 있다.
상기에서 특히 언급한 성분 이외에도, 제형은 해당 유형의 제형을 고려하여 당업계에 통상적인 여타 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 착향제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 여타 치료제, 예를 들어 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 또는 파레콕시브; 5-리폭시게나제 억제제; 진통제, 예컨대 파라세타몰; NSAID, 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤, 나프록센 또는 이부프로펜; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD, 예컨대 메토트렉세이트; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진; N-형 칼슘 채널 길항제; NMDA 수용체 조절제, 예컨대 글리신 수용체 길항제; 가바펜틴, 프레가발린 및 관련 화합물; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린; 뉴런 안정화 항간질성 약물; 모노-아민성 흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신; 아편유사 진통제; 국소 마취제; 5HT1 효능제, 예컨대 트립탄, 예를 들어 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄 또는 리자트립탄; EP1 수용체 리간드; EP2 수용체 리간드; EP3 수용체 리간드; EP1 길항제; EP2 길항제 및 EP3 길항제; 칸나바노이드 수용체 효능제; VR1 길항제와 함께 사용될 수 있다. 화합물이 여타 치료제와 함께 사용되는 경우, 화합물은 임의의 통상적인 경로로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제 공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서는, EP4 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물을 제공한다. 적합한 EP4 수용체 효능제에는 화학식 I의 화합물 및 WO 02/064564에 기재된 화합물, 예컨대 [4-(4,9-디프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일)페닐}아세트산 및 WO 01/10426에 기재된 화합물, 예컨대 [4-(4,9-디에톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일)페닐}아세트산 외에도, 본원에서 기재한 효능제들이 포함된다.
상기에서 언급한 조합물은 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 존재할 수 있고, 따라서 상기에서 정의된 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제형은 본 발명의 추가의 측면에 포함된다. 특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 파라세타몰 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태에서는 또한, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 파라세타몰 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조합물의 개 별 성분들은 별도의 또는 조합된 제약 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 적절한 용량은 당업자가 쉽게 알 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰의 유효량을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰의 유효량을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
인간의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제안되는 1일 투여량은 1일, 체중 1 kg 당 0.001 내지 30 mg이고, 보다 특히 1일, 체중 1 kg 당 0.1 내지 3 mg이며 (유리산으로 계산됨), 이는 단일 또는 분할된 용량 (예를 들어, 1일 1 내지 4회)으로 투여될 수 있다. 성인에 대한 용량 범위는 일반적으로 1일 당 0.1 내지 1000 mg, 예컨대 1일 당 10 내지 800 mg, 바람직하게는 1 일 당 10 내지 200 mg이다 (유리산으로 계산됨).
파라세타몰의 적합한 1일 투여량은 하루당 4000 mg 이하이다. 적합한 단위 용량은 하루에 1회, 2회, 3회, 또는 4회로, 200, 400, 500 및 1000 mg 이다.
숙주, 특히 인간 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 그러나, 이용되는 용량은 환자의 연령 및 성별, 치료할 정확한 증상 및 그의 중증도, 투여 경로, 및 시도될 수 있는 임의의 가능한 조합 요법을 비롯한 수많은 인자들에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서는, 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨과 반응시키고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, X 및 Y 중 하나는 C=O를 나타내고, 다른 하나는 CH2를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00004
상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O를 나타내고, 다른 하나는 CH2를 나타내며; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기에서 정의한 바와 같고; R7은 C1-6 알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서는, 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 반응을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에 수행한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물을 적합한 산 또는 산의 혼합물, 예컨대 염산의 존재하의 빙초산에 첨가하고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, X 및 Y는 C=O를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기에서 정의한 바와 같고; R7은 C1-6 알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서는, 화학식 III의 화합물을 포함하는 상기 반응을 약 50 내지 110℃의 온도 범위에서 약 2 내지 70시간의 시간 범위 동안 수행한다. 한 실시양태에서, 반응 혼합물 중에 존재하는 산, 예컨대 염산에 대한 빙초산의 몰비는 1:1이다.
화학식 I의 화합물에서 X 및 Y 중 하나가 C=O를 나타내고, 다른 하나가 CH2를 나타내며, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I에 관하여 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 상기에서 약술한 산 가수분해 조건을 이용하여 제조할 수 있다는 것은 분명할 것이다.
화학식 II 및 III의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008055399979-PCT00006
(i) R-Br 또는 R-I, K2CO3, 아세톤; (ii) NaOH/H2O, EtOH; (iii) SOCl2, CHCl3 또는 EtOH; (iv) CH3CO2H, 임의로 DMAP; (v) NaBH4, MeOH/THF; (vi) Et3SiH, TFA 또는 TFA/DCM 또는 DCM; (R = R1 = R2인 경우; R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 II에 관하여 정의한 바와 같음).
R1 ≠ R2인 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물을 할로겐화 알킬 R1X, 이 어서 2차 할로겐화 알킬 R2X와 순차적으로, 또는 역으로 상기에서 언급한 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 국제 특허 출원, 공개 번호 제WO 02/064564호에 개시된 방법에 따라 디에틸 프탈레이트로부터 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 하기 반응식 2, 3 및 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008055399979-PCT00007
(i) NaH, 건조 DMF; (ii) NH4CO2H, EtOH Pd/C; (R3, R4, R5, R6 및 R7이 화학식 II에 관하여 정의한 바와 같은 경우).
Figure 112008055399979-PCT00008
(i) NaOH, 건조 DMF; (ii) NH4CO2H, EtOH, Pd/C; (iii) NaOH, H2O, EtOH (R3, R4, R5, R6 및 R7이 화학식 II에 관하여 정의한 바와 같은 경우).
Figure 112008055399979-PCT00009
(i) 염기 (예를 들면, K2CO3). 50℃, 건조 DMF; (ii) H2, Pd/C; (iii) HCl(aq); 및 (iv) EtOH, HCl (R3, R4, R5, R6 및 R7이 화학식 II에 관하여 정의한 바와 같은 경우).
화학식 A의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 2,4-디플루오로니트로벤젠 및 3,4-디플루오로니트로벤젠은 시그마-알드리치 사(Sigma-Aldrich Co. Ltd.)로부터 구입할 수 있음).
화학식 B의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 벤질 에틸 말로네이트는 시그마 알드리치 사로부터 구입할 수 있음).
화학식 D의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 디에틸클로로말로네이트는 시그마 알드리치 사로부터 구입할 수 있음).
화학식 E의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 디에틸말로네이트는 시그마 알드리치 사로부터 구입할 수 있음).
본 발명의 다른 실시양태에서는, 상기 반응식 1에 개시한 바와 같은 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008055399979-PCT00010
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고, R'은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
R'이 H인 화학식 IV의 화합물은 화학식 5의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
하기 설명예 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다. 설명예는 중간체 화합물을 나타낸다.
약어
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염산
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광법
MeOH 메탄올
MDAP 질량 지향 자가 제조
NaOH 수산화 나트륨
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
분석 절차
LC/MS
컬럼
워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) (4.6 mm × 50 mm). 고정상 입자 크기, 3 ㎛.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
시간 / 분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
ㆍ 유속, 3 ml/분.
ㆍ 주입 부피, 5 ㎕.
ㆍ 컬럼 온도, 30℃.
ㆍ UV 검출 범위, 220 내지 330 nm.
모든 체류 시간은 분 단위로 측정하였다.
본원에서 사용하는 'CV'는 컬럼 부피를 의미한다.
NMR
1H NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) AVANCE 400 NMR 분광계 또는 브루커 DPX250 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 백만 당 부 (ppm, δ 단위)로 나타내었다. 커플링 상수 (J)를 헤르츠 (Hz) 단위로 나타내었다. 스플릿 패턴은 겉보기 다중도를 설명하고, s (단일피크), d (2중피크), t (3중피크), q (4중피 크), dd (2중의 2중피크), dt (2중의 3중피크), m (다중피크), br (넓은 피크)로 나타내었다.
정제 기술
실시예에서의 정제는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 적합한 용매를 사용한 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 크로마토그래피 방법으로는 컬럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 및 MDAP (질량 지향 자가 제조)가 있다.
본원에 사용된 용어 "바이오티지(Biotage)"는 시판중인 예비패킹된 실리카 겔 카트리지를 말한다.
질량 지향 자가 제조 (MDAP)
컬럼
워터스 아틀란티스: 19 mm × 100 mm (소형 스케일); 및 30 mm × 100 mm (대형 스케일).
고정상 입자 크기, 5 ㎛.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
메이크업(make up) 용매 = 메탄올:물 80:20
바늘 세정 용매 = 메탄올
방법
관심 화합물의 분석적 체류 시간에 따라 다섯 가지 방법을 사용하였다:
(1) 대형/소형 스케일 1.0 내지 1.5 = 5 내지 30％ B
(2) 대형/소형 스케일 1.5 내지 2.2 = 15 내지 55％ B
(3) 대형/소형 스케일 2.2 내지 2.9 = 30 내지 85％ B
(4) 대형/소형 스케일 2.9 내지 3.6 = 50 내지 99％ B
수행시간, 13.5분 (10분의 구배, 이후 3.5분의 컬럼 플러쉬 및 재평형 단계 포함).
(5) 대형/소형 스케일 3.6 내지 5.0 = 80 내지 99％ B
수행시간, 13.5분 (6분의 구배, 이후 7.5분의 컬럼 플러쉬 및 재평형 단계 포함).
'얕은 구배'라고 지시한 조건은 다음과 같다:
대형 1.5 내지 2.3분 = 13 내지 29％ B
대형 1.9 내지 2.3분 = 25 내지 41％ B
대형 2.3 내지 2.6분 = 37 내지 53％ B
대형 2.6 내지 3.1분 = 49 내지 65％ B
대형 3.1 내지 3.6분 = 61 내지 77％ B
수행시간, 13.5분 (10분의 구배, 이후 3.5분의 컬럼 플러쉬 및 재평형 단계 포함).
유속
20 ml/분 (소형 스케일) 또는 40 ml/분 (대형 스케일).
설명예 1a
디에틸 1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트
Figure 112008055399979-PCT00011
디에틸 1,4-디히드록시-2,3-나프탈렌디카르복실레이트* (11 g, 36.1 mmol)를 아세톤 (180 ml) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (24.9 g, 180.5 mmol)을 첨가하여 교반하였다. 1-브로모프로판 (13.1 ml, 144.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 환류 가열하였다 (60℃). 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 무기 고체를 여과해내었다. 용매를 증발시켜 적황갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔 중에 녹이고, 5％ 수산화 칼륨 용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (11.45 g, 29.5 mmol).
LC/MS: Rt=3.87, [MH]+ 389
설명예 1b
디에틸 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트
Figure 112008055399979-PCT00012
디에틸 1,4-디히드록시-2,3-나프탈렌디카르복실레이트* (25 g, 82.2 mmol)를 아세톤 (400 ml) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (34 g, 246.5 mmol)을 첨가하였다. 이것을 20분 동안 교반하였다. 요오드화 에틸 (19.8 ml, 246.5 mmol)을 첨가하여 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (×3), 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다 (29 g 이하). 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 30CV를 초과한 헥산 중의 0 내지 15％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다 (헥산 2CV, 5％ EtOAc/헥산 2CV, 10％ EtOAc/헥산 4CV, 12％ EtOAc/헥산 2CV, 15％ EtOAc/헥산 20CV). 분획을 증발시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 냉각 헥산 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3 배치, 총 24.83 g, 68.9 mmol).
LC/MS: Rt = 3.52, [MH]+ 287
* 디에틸 1,4-디히드록시-2,3-나프탈렌디카르복실레이트는 국제 특허 출원, 공개 번호 제WO 02/064564호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 디에틸 1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00013
설명예 2a
1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산
Figure 112008055399979-PCT00014
디에틸 1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트 (11.45 g, 29.5 mmol)를 에탄올 (70 ml) 중에 용해시키고, 수중 (15 ml)에 용해된 수산화 나트륨 (3.54 g, 88.5 mmol)으로 처리하였다. 이것을 아르곤 하에서 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. LC/MS 및 박층 크로마토그래피로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3분의 1의 부피로 증발시켰다. 이것을 염산 (2 N)으로 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (8.91 g, 26.8 mmol).
LC/MS: Rt=2.74, [MH]+ 333
설명예 2b
1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산
Figure 112008055399979-PCT00015
디에틸 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트 (24.8 g, 68.8 mmol)를 에탄올 (200 ml) 중에 현탁시키고, 200 ml의 수중에 용해된 수산화 나트륨 (8.3 g, 206.4 mmol)으로 처리하였다. 추가의 에탄올 50 ml를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 100℃에서 환류 가열하였다. 모든 용액이 가열 중에 있다. 8시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시켜 밤새 정치시켰다. 거의 건조한 상태까지 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 빙 욕조 내에서 교반하였다. 2 M HCl 용액 (150 ml 이하)으로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (18.77 g, 61.7 mmol).
LC/MS: Rt = 2.34, [MH]+ 305
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00016
설명예 3a
4,9-비스(프로필옥시)나프토[2,3-c]푸란-1,3-디온
Figure 112008055399979-PCT00017
1,4-비스(프로필옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산 (8.91 g, 26.8 mmol)을 클로로포름 (80 ml) 중에 분산시키고, 온도를 주시하면서 염화 티오닐 (20.5 ml, 281.4 mmol)을 적가하였다 (어떤 현저한 변화없음). 상기 반응물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축하였다. 황색/갈색 고체를 클로로포름과 공비혼합시켜 (×3) 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (8.74 g, 27.8 mmol).
LC/MS: Rt=3.77, [MH]+ 315
설명예 3b
4,9-비스(에틸옥시)나프토[2,3-c]푸란-1,3-디온
Figure 112008055399979-PCT00018
1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산 (10.3 g, 33.8 mmol)을 세목 플라스크에 첨가하고, 클로로포름 (80 ml)을 첨가하여 교반하였다. 적정기 내의 염화 티오닐 (49.2 ml, 355.4 mmol)을 온도를 주시하면서 25분에 걸쳐 적가하였다 (변화 없음). 상기 반응물을 밤새 환류 가열하였다 (65℃). LC/MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여준다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 염화 티오닐의 잔흔을 제거하기 위해 생성물을 클로로포름과 공비혼합시켜 (×2) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (9.86 g).
LC/MS: Rt = 3.48, [MH]+ 287
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 4,9-비스(프로필옥시)나프토[2,3-c]푸란-1,3-디온과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00019
설명예 4
에틸 페닐메틸 (2-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00020
건조 DMF (20 ml) 중의 벤질 에틸 말로네이트 (2.9 g, 12.6 mmol)를 빙 욕조 내에서 냉각시키고, 수소화 나트륨 (504 mg, 12.6 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하는 동안 온도를 주시하였다. 이것을 실온에서 10분 동안 H2 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 3,4-디플루오로니트로벤젠 (2 g, 12.6 mmol)을 아르곤 대기하에서 첨가하여, 짙은 붉은색으로 변화시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 염산 (75 ml) 및 에틸 아세테이트 (75 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2×75 ml)로 추출하고, 합한 유기 분획을 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.86 g, 10.6 mmol).
LC/MS: Rt=3.40, [MH]+ 362
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 에틸 페닐메틸 (2-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00021
설명예 5
에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00022
에틸 페닐메틸 (2-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트 (3.86 g, 10.6 mmol)를 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 포름산 암모늄 (6.7 g, 10.6 mmol)으로 처리하였다. 탄소 10％ 페이스트 상의 팔라듐 (380mg)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류하에 교반하였다 (60℃). 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 50％ 에틸 아세테이트 (1:1)로 45분에 걸쳐 용출하여 정제하였다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.26 g, 6.4 mmol).
LC/MS: Rt=2.10, [MH]+ 198
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00023
설명예 6
디에틸 클로로(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트 및 디에틸 (3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00024
건조 DMF (300 ml) 중에 용해된 2,4-디플루오로니트로벤젠 (31.5 ml, 287 mmol) 및 디에틸클로로말로네이트 (46.4 ml, 287 mmol)를 빙 욕조 내에서 냉각시켰다. 분쇄된 수산화 나트륨을 일부씩 나누어 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다시 반응물을 빙 욕조 내에서 냉각시키고, 2 N HCl (400 ml 이하)로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×400 ml, 1×200 ml), 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다 (89 g 이하). 물질을 1.5 Kg의 Si 카트리지 상에 적재하고, 콤비플래쉬 컴퍼니언(CombiFlash® Companion™) XL 상에서 10 컬럼 부피를 초과한 헥산 중의 0 내지 20％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 분획을 증발시켜 디에틸 클로로(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트를 황색 오일로서 (9.09 g), 디에틸 (3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트를 황색 오일로서 (24.7 g), 및 이 둘의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정치하여 결정화시켰다 (1.7 g).
디에틸 클로로(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00025
디에틸 (3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00026
설명예 7
디에틸 (4-아미노-3-플루오로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00027
에탄올 중에 분산된 디에틸 클로로(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트 및 디에틸 (3-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트 (1.7 g, 5.7 mmol 이하)의 혼합물을 용액 상태가 될 때까지 5 내지 10 ml의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 이것을 아르곤 하에서 10％ Pd/C (습윤 페이스트) (170 mg)로 처리하고, 이어서 포름산 암모늄 (1.8 g, 5 eq)을 첨가하였다. 1시간 동안 아르곤 하에서 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 아르곤 하에서, Pd를 셀룰라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 1.7 g 이하의 갈색 오일로 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 40+™M Si 카트리지에 의해, 10 컬럼 부피를 초과하는 헥산 중의 5 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (722 mg).
LCMS rt=2.65, MH+=270.
설명예 8
에틸 (4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00028
디에틸 (4-아미노-3-플루오로페닐)프로판디오에이트 (11.85 g, 44.1 mmol)를 에탄올 (80 ml) 중에 용해시키고, 18 ml의 수중에 용해된 NaOH (2.6 g, 1.5 eq)로 처리하여 분홍색 용액을 수득하였다. 완료될 때까지 이것을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 가열을 추가로 1시간 동안 계속한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 2 N HCl로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치하여 천천히 결정화시켰다 (6.6 g).
LCMS rt=2.28, MH+=198.
설명예 9
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00029
아세트산 (5ml) 중의 4,9-비스(에틸옥시)나프토[2,3-c]푸란-1,3-디온 (0.100 g, 0.35 mmol)을 DMAP (0.013 g, 0.11 mmol), 이어서 에틸 (4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 (0.138 g, 0.70 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에서 밤새 환류 가열하였다 (120℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색/오렌지색 오일을 수득하였고, 이것을 DCM 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3, 이어서 2 N HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트 (0 내지 20％)로 30분에 걸쳐 용출하여 정제하였다. 증발시킨 분획을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.110 g, 0.24 mmol, 69％).
LC/MS: Rt=3.74, [MH]+ 466
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00030
설명예 10
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00031
1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산 (18.77 g, 61.7 mmol)을 아세트산 (190 ml) 중의 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (13.38 g, 67.9 mmol)에 첨가하고, 환류하에 가열하였다. 17시간 후에 수행한 LC/MS는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (4 g, 20 mmol)를 좀 더 첨가하고, 계속하여 가열하였다. 추가로 3시간 가열한 후, 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (3 g, 15 mmol)를 더 첨가하고, 계속하여 가열하였다. 추가로 2시간 가열한 후, 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (3 g, 15 mmol)를 더 첨가하고, 추가로 6시간 동안 계속하여 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다. 물 (200 ml)로 희석시키고, 추가의 침전물이 형성되었다. 여과하고, 최대한 탈색시키기 위해 고체를 추가의 아세트산 (500 ml)으로 세척하고, 이어서 물 (500 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 연한 갈색 고체를 수득하였다 (12.01 g). 수용액을 다시 여과하고, 고체를 추가의 아세트산 및 물로 세척하고, 건조하여 연한 갈색 고체를 수득하였다 (1.4 g). 상기로부터 산 용액을 다시 여과하고, 고체를 추가의 아세트산 및 물로 세척하고, 건조하여, 연한 갈색 고체를 수득하였다 (6.12 g). 모든 산 여액을 진공중에 농축하고 (250 ml 이하), 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 추가의 아세트산 (50 ml), 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체 (2.19 g)를 수득하였다. 여과된 여액 중에서 결정화된 추가의 고체를 추가의 아세트산 (50 ml), 물로 세척하고, 건조하여 갈색 고체를 수득하였다 (3.76 g, 순도 약 60％ = 생성물 2.27 g). 표제 화합물의 총 수율은 24 g이었다.
LC/MS: Rt=3.81, [MH]+ 466
실시예 1
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일] -3-플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00032
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트 (0.050 g, 0.11 mmol)를 빙초산 (2 ml) 중에 용해시키고, 침전이 일어나도록 2 N 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다 (침전물이 다시 용액화 됨). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5분 동안 교반하면서 물을 첨가하였다. 고체 침전물이 형성되어 여과하고, 물로 세척하고, 수집하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다 (0.024 g, 0.05 mmol).
LC/MS: Rt=3.27, [MH]+ 438
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00033
설명예 11
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00034
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트 (0.112 g, 0.24 mmol)를 메탄올 (2 ml) 중에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 (3 ml)을 첨가하여 반응물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙 욕조 내에서 0℃로 냉각하고, 수소화붕소 나트륨 (0.027 g, 0.72 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 아르곤 하에서 2 내지 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 추가의 수소화붕소 나트륨을 상기 반응물에 첨가하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 고체 상태까지 증발시키고, EtOAc 및 염화 암모늄 (포화된 것) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고 (×2), 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 점착성 잔류물로서 수득하였고, 이것을 헥산으로 연화처리하여 고체를 수득하였다 (0.111 g, 0.23 mmol).
LC/MS: Rt=3.29, [MH]+ 468
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00035
설명예 12
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00036
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (24 g, 51.6 mmol)를 메탄올 (75 ml) 및 테트라히드로푸란 (200 ml) 중에 현탁시키고, 빙 욕조 내에서 5℃로 냉각시켰다. 일부 고체는 용액으로 되지 않았다. 수소화붕소 나트륨 (2 g, 51.6 mmol)을 2분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다 (거품이 남). 용해되지 않은 고체가 서서히 용액으로 되고, 색깔은 짙은 갈색에서 연한 갈색으로 연해졌다. 5분 및 30분 후의 LC/MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 따라서, 30분 후에 수소화붕소 나트륨 (1 g, 26.3 mmol)을 좀 더 한번에 첨가하였다 (거품이 남). 추가의 30분 후, LC/MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었다. 혼합물을 진공중에 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 (300 ml) 및 물 (500 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다 (2×100 ml). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (26 g).
LC/MS: Rt=3.47, [MH]+ 468.
설명예 13
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2- 일]-3-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00037
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트 (0.111 g, 0.24 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 ml) 중에 용해시키고 [일순간 오렌지색 용액], 빙 욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란 (0.06 ml, 0.36 mmol)으로 적가하여 처리하고, 0℃에서 아르곤 하에서 교반하였다. 반응은 30 내지 60분 후에 완료되었다. 트리플루오로아세트산을 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 직접 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트 (0 내지 20％)로 30분에 걸쳐 용출하여 정제하였다. 분획을 증발시켜 무색 고무를 수득하였고, 이것을 헥산으로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (0.072 g, 0.16 mmol).
LC/MS: Rt=3.65, [MH]+ 452.
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1 -옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00038
설명예 14
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00039
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (대략 51.6 mmol)를 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (50 ml)를 첨가하였다. 트리에틸실란 (12.3 ml, 77 mmol)을 한번에 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 진공중에 농축 하여 황갈색 고체를 수득하였다. 이것을 뜨거운 이소프로판올 (550 ml)로부터 재결정화하고, 냉각시키고, 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물을 연회색 결정으로서 수득하였다 (20.2 g).
LC/MS: Rt=3.89, [MH]+ 452
실시예 4
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00040
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세테이트 (0.072 g, 0.16 mmol)를 에탄올 (2 ml) 중에 현탁시키고, 2 N 수산화 나트륨 (6 ml)으로 처리하였다. 아르곤 하에서 1시간 동안 100℃에서 환류 가열하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 건조한 상태까지 증발시켰다. 산성화를 위해 물 및 2 N HCl을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 (×2), 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 고체 상태까지 증발시키고, 밤새 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.038 g, 0.09 mmol).
LC/MS: Rt=3.14, [MH]+ 424
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008055399979-PCT00041
실시예 9
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00042
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (20.2 g, 44.8 mmol)를 에탄올 (450 ml) 중에 현탁시키고, 2 N 수산화 나트륨 (150 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열한 후, 냉각시키고, 200 ml 이하로 진공중에 농축하고, 이어서 2 N 염산으로 산성화하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 물 (500 ml)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (18.45 g, 43.6 mmol).
Figure 112008055399979-PCT00043
설명예 15
디에틸 (3,5-디플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00044
빙 욕조 내에서 냉각시킨 DMF (20 ml) 중의 1,3-니트로벤젠 (3.0 g, 16.95 mmol) 및 디에틸 클로로프로판디오에이트 (3.3 g, 16.95 mmol) 용액에 분쇄된 수산화 나트륨 (1.36 g, 33.90 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 이에 의해 밝은 적색 용액이 되었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 2 N HCl (50 ml)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 5 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 가장 맑은 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.08 g, 6.56 mmol). LC/MS: Rt=3.06, [MH]+ 318.
설명예 16
디에틸 (4-아미노-3,5-디플루오로페닐)프로판디오에이트
Figure 112008055399979-PCT00045
디에틸 (3,5-디플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트 (2.08 g, 6.56 mmol)를 에탄올 (100 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (습윤 페이스트) (0.208 g)을 아르곤 흐름 하에 첨가하였다. 이것을 포름산 암모늄 (2.07 g, 32.80 mmol)으로 처리하고, 반응물을 30분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 즉시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 이것을 증발시켜 갈색의 오일상 고체를 수득하였다. DCM 중에서 연화처리하여 불용성 불순물을 제거하였다. 액체를 증발시키고, 이어서 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 5 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다 (0.774 g, 2.70 mmol). LC/MS: Rt=2.69, [MH]+ 288.
설명예 17
에틸 (4-아미노-3,5-디플루오로페닐)아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00046
디에틸 (4-아미노-3,5-디플루오로페닐)프로판디오에이트 (0.770 g, 2.68 mmol)를 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 수중 (1.5 ml)의 수산화 나트륨 (0.107 g, 2.68 mmol)으로 처리하였다. 이것을 55분 동안 90℃로 가열하였다. 추가의 수산화 나트륨 (0.016 g, 0.40 mmol)을 반응물에 첨가하고, 15분 동안 연속 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 이것을 2 N HCl (20 ml)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다 (0.610 mg, 2.84 mmol, 100％ 미만). LC/MS: Rt=2.52, [MH]+ 216.
실시예 10
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산 및 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00047
아세트산 (5 ml) 중의 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산* (0.389 g, 1.28 mmol)의 용액에 에틸 (4-아미노-3,5-디플루오로페닐)아세테이트 (0.55 g, 2.56 mmol) 및 DMAP (0.047 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이틀동안 120℃로 가열하였다. 물 (15 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 크림색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 이것을 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 조 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
가장 극성인 분획을 합하여 2 배치의 산, 실시예 10, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산 (0.131 g, 0.29 mmol) LC/MS: Rt=3.30, [MH]+ 456 및 (0.05 g, 0.11 mmol) LC/MS: Rt=3.30, [MH]+ 456을 수득하였다.
덜 극성인 분획을 산과 에틸 에스테르의 혼합물로서 합하였다. 이것을 증발시키고, 정상 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 7 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용출하여 추가로 정제하였다. 분획을 증발시켜 2 배치의 에틸 에스테르를 옅은 황색 고체, 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트 (0.172 g, 0.36 mmol) LC/MS: Rt=3.90, [MH]+ 484 및 (0.072 g, 0.15 mmol) LC/MS: Rt=3.72, [MH]+ 484로서 수득하였다.
* 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산은 국제 특허 출원, 공개 번호 제WO 02/064564호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
설명예 18
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00048
THF (10 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트 (0.240 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소 나트륨 (0.019 g, 0.50 mmol)을 아르곤 대기 하에서 천천히 첨가하였다. 이것을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 추가의 수소화붕소 나트륨 0.057 g (1.50 mmol)을 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 1.5시간 후 반응물을 증발시키고, 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일상 고체로서 수득하였다 (0.240 g, 0.49 mmol) LC/MS: Rt= 3.42 및 3.46, [MH]+ 486.
설명예 19
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00049
TFA (3 ml) 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f|이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트 (0.240 g, 0.495 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실란 (0.118 ml, 0.742 mmol)을 적가하였다. 첨가함에 따라 밝은 적색 용액이 연한 황색으로 변화하였다. 혼합물을 증발시킨 후, MDAP로 정제하였다. 분획을 증발시켜 황색 고체를 수득하였다 (0.049 g, 0.10 mmol) LC/MS: Rt= 3.62, [MH]+ 470.
실시예 11
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00050
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2- 일]-3,5-디플루오로페닐}아세테이트 (0.045 g, 0.096 mml)에 아세트산 (3 ml) 및 2 N 염산 (3 ml)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성된 황색 고체를 여과하여 수집하고, 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 이것을 MDAP (얕은 구배)로 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 표제 화합물을 맑은 유리로서 수득하였다 (0.018 g, 0.04 mmol) LC/MS: Rt=3.16, [MH]+ 442.
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 (실시예 9)을 또한 다음의 과정에 따라 제조하였다.
단계 1
디에틸 1,4-디히드록시-2,3-나프탈렌디카르복실레이트
Figure 112008055399979-PCT00051
톨루엔 (7.2 L, 물을 제거하기 위해 공비혼합한 것) 중의 나트륨 에톡시드 (95％, 725 g, 10.2 mol) 교반 현탁액에 질소 대기 하에서 디에틸 프탈레이트 (1513 mL, 7.6 mol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃로 가열한 후, 1시간에 걸쳐 디에틸 숙시네이트 (800 mL, 5.07 mol)를 적가하였다. 이어서, 디에틸 숙시네이트의 소모를 TLC 분석법 (실리카, 디클로로메탄)으로 주시하면서, 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 물 (7.2 L)을 적가하고, 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 교반을 멈추어 층 이 분리되도록 하였다. 수층을 수집하고, 5℃에서 진한 염산을 적가하여 (600 mL 이하) pH 4.5로 조정하였다*. 침전된 고체를 여과하여 단리하고, 물 (2 L)을 첨가하고, 동결-건조하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (520 g, 34％ 수율).
* 목적으로 하는 생성물의 가수분해를 방지하기 위해, 수성 혼합물을 가능한 한 산성화시켜야 한다.
단계 2
디에틸 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트
Figure 112008055399979-PCT00052
아세톤 (11 L) 중의 탄산 칼륨 (1728 g, 12.5 mol) 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 20℃로 냉각시켰다. 디에틸 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트 (1087 g, 3.57 mol) 및 브롬화 에틸* (800 mL, 10.7 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 18시간 동안 환류 가열하였다. 1H-nmr 분광법은 단일-알킬화가 우세함을 나타내므로, 반응 혼합물을 30℃ 이하로 냉각시키고, 요오드화 에틸 (470 mL, 5.88 mol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 추가로 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 무기 고체를 아세톤 (3 L)으로 세척하였다. 합한 여액으로부터 감압하에 용매를 제거하여 목적으로 하는 생성물을 짙은 적색 고체로서 수득하였다 (1343 g, 정량적 수율).
* 본 반응에서 요오드화 에틸도 사용가능하며, 브롬화 에틸의 낮은 비점으로 인해 대형 스케일에 바람직할 수 있다.
단계 3
1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산
Figure 112008055399979-PCT00053
에탄올 (5.5 L) 중의 디에틸 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실레이트 (1343 g, 3.73 mol)의 교반 용액에 2 M 수산화 나트륨 용액 (5.5 L, 11.0 mol)을 첨가하였다. 1H-nmr 분광법으로 반응 경과를 주시하면서, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 0℃로 냉각시킨 후, 결정화된 고체를 여과하여 단리하고, 에탄올 (5 L)로 세척하고, 60℃의 진공 오븐 내에서 일정한 질량으로 건조시켜, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (903.7 g, 칼-피셔법에 의해 약 11％의 물 잔류, 62％ 수율).
단계 4a
에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00054
염화 티오닐 (986 mL, 8.51 mol)을 에탄올 (10 L) 중의 2-(4-아미노-2-플루 오로페닐)아세트산 (960 g, 5.68 mol) 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 이어서, 1H-nmr 분광법으로 반응 경과를 주시하면서, 반응 혼합물을 48시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 건조한 상태까지 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (8 L) 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액 (5 L)의 혼합물 중에 재용해시켰다. 수성상이 염기성이 될 때까지 추가의 탄산 수소 나트륨 용액을 첨가하였다 (8 L 이하). 층을 분리시키고, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 용액 (4 L)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 목적으로 하는 생성물, 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트를 오렌지색 오일로서 수득하였고 (1042 g, 93％ 수율), 이것을 정치하여 결정화시킬 수 있다.
단계 4b
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00055
1H-nmr 분광법으로 반응 경과를 주시하면서, 빙초산 (5100 mL) 중의 1,4-비스(에틸옥시)-2,3-나프탈렌디카르복실산 나트륨염 (526 g, 1.51 mol) 및 에틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (539 g, 2.73 mol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고, 18시간 동안 교반하고, 물 (14 L)로 희석시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 물 (5 L)로 세척하고, 60℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜, 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (587 g, 84％ 수율).
단계 5a
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00056
수소화붕소 나트륨 (45 g, 1.19 mol)을 메탄올 (1.63 L) 및 테트라히드로푸란 (4.34 L)의 혼합물 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (542 g, 1.16 mol)의 교반 용액에 -5 내지 0℃에서 질소 대기 하에 45분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 0℃에서 추가로 60분 동안 교반한 후, 출발 물질이 더 이상 TLC 분석법 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 70:30)에 의해 관찰되지 않을 때까지 수소화붕소 나트륨의 추가량 (총 25 g, 0.66 mol)을 첨가하였다. 이 시점에 포화 염화 암모늄 용액을 pH 9까지 적가하여 (2700 mL 이하), 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (2 L)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 층을 분리시켰다. 수성상을 추가량의 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×4 L). 합한 유기상을 염수 (6 L)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 물질 을 유사한 방식으로 제조된 다른 배치의 물질과 합하고, 건조한 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 L) 중에 재용해하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조한 상태까지 증발시켰다. 이것을 이소프로필 알코올 (2 L) 중에 슬러리화하고, DCM (5 L) 중에 용해시켜 건조하고, 건조한 상태까지 3회 증발시켜, 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (929 g, 89％ 수율).
단계 5b
에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트
Figure 112008055399979-PCT00057
트리플루오로아세트산 (1900 mL)을 디클로로메탄 (1900 mL) 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (898 g, 1.92 mol)의 교반용액에 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 온도를 3℃ 미만으로 유지시키면서 트리에틸실란 (465 mL, 2.92 mol)을 짙은 적색 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였고, 그 시간이 경과되자 상기 용액이 황색으로 변화되었고, TLC 분석법 (실리카, 디클로로메탄:메탄올, 99:1)에 의해 모든 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트가 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 건조한 상태까지 감압하에 증발시 키고, 40℃에서 헥산 (2×2.5 L), 이어서 이소프로판올 (2.5 L) 중에 슬러리화하고, 진공하에 건조시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (821 g, 95％ 수율).
단계 6a
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00058
TLC 분석법 (실리카, 디클로로메탄:메탄올, 99:1)으로 반응 경과를 주시하면서, 빙초산 (650 mL) 및 염산 (6 M, 250 mL)의 혼합물 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (70.0 g, 155 mmol)의 현탁액을 질소 대기 하에서 환류 가열하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하여 단리하고, 물 (500 mL)로 세척하고, 50℃에서 빙초산 (350 mL) 중에 슬러리화 하고, 공기 건조하여 목적으로 하는 생성물, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다 (57.7 g, 88％ 수율).
이 반응 과정동안 모든 고체가 용해된 후, 약 30분 후에 반응 혼합물로부터 생성물이 침전될 것이다. 반응 실체들을 용액 전반에 잔류시키기 위해 염산에 비 해 아세트산의 비율을 좀 더 증가시켜 사용할 수 있다.
단계 6b
{4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산
Figure 112008055399979-PCT00059
TLC 분석법 (실리카, 디클로로메탄:메탄올, 99:1)으로 반응 경과를 주시하면서, 빙초산 (2080 mL) 및 염산 (2 M, 700 mL)의 혼합물 중의 에틸 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세테이트 (200.0 g, 443 mmol)의 현탁액을 질소 대기 하에서 환류 가열하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하여 단리하고, 물 (1400 mL)로 세척하고, 동결-건조하여 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (163.4 g, 87％ 수율).
상기와 같이 행하여 최종 생성물 배치를 5개 배치의 에틸 아세테이트 슬러리 (3 L)로서 수득하였고 (총 질량 555 g), 이어서 동결-건조하고, 70℃에서 오븐 건조하여 목적으로 하는 생성물, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다 (510.6 g, 가수분해 및 슬러리에 대해 82％ 수율).
생물학적 데이터
시험관내 cAMP 검정
재조합 인간 프로스타노이드 EP4 수용체를 발현하는 HEK-293(T) 세포 (HEK-EP4 세포)를 이용하여 연구를 수행하였다. 글루타맥스 II(깁코(Gibco)사 제)를 함유하고, 10％ 소태아 혈청 (깁코사 제) 및 0.4 mg.ml-1 G418가 보충된 DMEM-F12/F12에 세포를 단층 배양으로 성장시켰다. 실험 이전에 HEK-EP4 세포를 24시간 30분 동안 10 μM 인도메타신으로 전처리하고, 10 μM 인도메타신을 함유하는 버신(Versene)을 이용하여 채취하였다. 세포를 mL 당 1×106개의 세포로 검정 버퍼 (DMEM:F12, 10 μM 인도메타신 및 200 μM IBMX)에 재현탁시키고, 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후, 세포 50 ㎕를 효능제 (화학식 I의 화합물) 50 ㎕에 첨가하고, 37℃에서 4분 동안 인큐베이션한 후, 1％ 트리톤 X-100 100 ㎕로 반응을 중지시켰다. 경쟁 결합 검정을 이용하여 세포 용해물 중의 cAMP 수치를 판단하였다. 이 검정에서는 3H-cAMP (아머샴(Amersham)사 제)가 단백질 키나제 A의 결합 서브유닛에 결합하는 것을 억제하는 세포 용해물의 능력을 측정하고, 표준 곡선으로부터 cAMP 수치를 계산하였다. 각 화합물에 대한 데이터를 표준 효능제 PGE2의 10 nM 최대 농도에 대한 반응 ％로 표현하였다. 각 화합물에 대해 최대 반응 및 최대 반응의 50％를 야기하는 화합물의 농도를 계산하였다. PGE2에 대한 최대 반응에 대해 고유의 활성이 발현된다. 다른 언급이 없으면, 시약들은 시중의 시그마(Sigma) 사에서 구입하였다.
본 발명의 실시예를 상기에서 언급한 검정으로 시험하였고, pEC50 수치가 평균 6.8 이상, 고유의 활성이 평균 50％ 이상으로 나타났다. 예를 들면, 실시예 9를 상기에서 언급한 검정으로 시험했을 때 (n = 24), pEC50 수치가 평균 7.4, 고유의 활성이 평균 68％로 나타났다.
생체내 검정 - 래트에서 FCA 유도 과민반응에 대한 파라세타몰과의 ED 20 조합 및 파라세타몰과의 고정 용량 조합에서의 {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 ('실시예 9')의 효과
연구의 목적:
실시예 9 및 파라세타몰의 ED20 용량 조합 또는 고정 용량 조합이 확립된 FCA 유도 과민반응을 역전시키는데 상승 작용을 일으키는지 여부를 판단하기 위함이다.
방법:
FCA 및 체중-부하(weight-bearing) 판독
ㆍ 연구 시작시, 실험전(naive) 체중 부하를 판독하였다. 통증에 대한 과민반응을 래트 무력화 시험기구 (Rat incapacitance tester, 린턴 인스트루먼트(Linton instruments)사 제)를 이용하여 측정하였다.
ㆍ 이어서, 모든 수컷 래트 (RH 계통, 180-220 g)의 왼쪽 발 뒤꿈치를 통해 FCA (프로인트 완전 어주번트) 100 ㎕를 주사하였다. FCA는 사용하기 전에 15분 동안 초음파 처리하였다.
ㆍ FCA를 투여하고 24시간 후, 예비투여(pre-dose) 체중 부하를 판독하였다. 이어서, 동물들의 FCA 윈도우 (예비투여 차이 (g) - 실험전 차이 (g))에 따라 모든 동물에 대해 순위를 매기고, 투여를 위해 무작위화하였다. FCA 윈도우가 30 미만인 래트는 연구에서 배제시켰다.
ㆍ 이어서, 동물들에게 순위에 따라 경구 투여하고 무작위화하였다. 두 가지 연구를 아래와 같이 수행하였다:
ㆍ 첫 번째 연구에서는 다음의 프로토콜을 이용하여 실시예 9 및 파라세타몰의 ED20 용량을 조합하였다,
(1) 비히클 (1 ％ 메틸셀룰로스) p.o.
(2) 파라세타몰 (60 mg/kg) p.o.*
(3) 실시예 9 (0.1 mg/kg) p.o.*
(4) 실시예 9 (0.1 mg/kg) + 파라세타몰 (60 mg/kg) p.o.**
(5) 셀레콕시브 (10 mg/kg) p.o.
* ED20 용량
** 실시예 9를 먼저 투여하고, 30분 후에 파라세타몰을 투여하였다.
ㆍ 두 번째 연구에서는 다음의 프로토콜을 이용하여 실시예 9 및 파라세타몰의 고정 용량 비율 조합을 완성하였다.
(1) 비히클 (1 ％ 메틸셀룰로스) p.o. + 비히클 (1 ％ 메틸셀룰로스) p.o.
(2) 실시예 9, 0.003 mg/kg p.o. + 파라세타몰, 1.8 mg/kg p.o.
(3) 실시예 9, 0.01 mg/kg p.o. + 파라세타몰, 6 mg/kg p.o.
(4) 실시예 9, 0.03 mg/kg p.o. + 파라세타몰, 18 mg/kg p.o.
(5) 실시예 9, 0.1 mg/kg p.o. + 파라세타몰, 60 mg/kg p.o.
(6) 비히클 (1 ％ 메틸셀룰로스) p.o. + 셀레콕시브, 10 mg/kg p.o.
ㆍ 파라세타몰을 투여하고 1시간 후에 체중 부하 장치에서 동물을 평가하였다.
ㆍ 블라인드 연구를 행하고 라틴 방진 방법을 이용하여 FCA 윈도우에 의해 무작위화하였다.
제제의 상세 사항
ㆍ 비히클 (1 ％ 메틸셀룰로스)을 첨가하기 전에 막자 사발을 이용하여 모든 화합물을 분쇄하였다. 용량 부피 5 ml/kg.
ㆍ 모든 용량을 초음파처리하고, 투여 전에 교반하였다.
ㆍ 본 연구에서는 또한 양성 대조군을 시험하였다 (셀레콕시브). 양성 대조군이 FCA 유도 과민반응을 현저하게 역전시키지 않는 경우 (60％ 미만), 실험을 무효로 간주하고 연구를 반복하였다.
통계적 분석
ㆍ 실험전, 예비투여, 및 투여후(post-dose)의 수치를 이용하여 다음과 같이 ％ 역전을 계산하였다: ％ 역전 = [(예비투여 - 투여후) / (예비투여 - 실험전)]×100.
ㆍ 프리즘3을 이용하여 그래프 및 ED50 수치를 계산하였다.
ㆍ 통계 패키지 스타티스티카 6(statistical package Statistica 6)의 아노바(ANOVA) 및 피셔(Fischer) LSD 시험을 이용하여 통계적 분석을 수행하였다.
ㆍ 시너지 마크로(synergy macro)를 이용하여 상승 작용을 통계적으로 계산하였다. 개개 분자에 대한 logED50 수치 및 표준 오차, 및 조합 연구를 스타티스티카 6으로 수득하여 마크로에 입력하였다. 고정 용량 비율이 구체화되며, 이어서 마크로는 조합이 통계적으로 상승 작용이 있는지를 계산한다. 이것을 개개 화합물의 이론상 첨가에 대한 조합 데이터와 비교한다.
결과:
확립된 FCA-유도 과민반응의 역전 백분율:
현저한 활성이 증명되었다. 단독으로 투여했을때는 효과가 없었던 실시예 9 및 파라세타몰을 저용량으로 조합함으로써 셀레콕시브의 최대 효율 용량과 동등한 과민반응의 역전이 야기되었다 (도 1). 관찰된 효과는 천연에서 상승 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (도 2).
동일한 모델에 3 mg/kg로 단독 투여했을때, 실시예 9의 EC50은 0.6 μM였고, 유익하게 eFCA-유도 과민반응이 80％ 역전되었다.
실시예 9는 또한 래트에서 7.6시간의 경구 약물동태학적 반감기를 나타냈다.
도 1은 실시예 9 (0.1 mg/kg) 및 파라세타몰 (60 mg/kg) 단독, 및 이들의 조 합물의 FCA-유도 과민반응에 대한 효과를 나타낸다.
도 2는 실시예 9 + 파라세타몰 조합물에 대한 이론상 첨가 용량 반응 곡선 대 실제 관찰된 용량 반응 곡선을 나타낸다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112008055399979-PCT00060
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-4 알킬을 나타내고;
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 F를 나타내며, 단 R3 및 R4 중 하나 이상은 H를 나타내고, R5 및 R6 중 하나 이상은 H를 나타내고, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 F를 나타내며;
    X 및 Y는 독립적으로 CH2 또는 C=O를 나타내고, 단 X 및 Y 중 하나 이상은 C=O를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하며, C1-4 알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 모두 C=O를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F를 나타내고, R4, R5 및 R6이 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F를 나타내고, R3, R5 및 R6이 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 F를 나타내고, R4 및 R6이 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008055399979-PCT00061
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-4 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 F를 나타내며, 단 이들은 동일하지 않고;
    X 및 Y는 독립적으로 CH2 또는 C=O를 나타내며, 단 X 및 Y 중 하나 이상은 C=O를 나타낸다.
  9. 제1항에 있어서,
    {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산;
    {4-[1,3-디옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3-플루오로페닐}아세트산;
    (4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-3-플루오로페닐)아세트산;
    {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3- 플루오로페닐}아세트산;
    {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산;
    {2-플루오로-4-[1-옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]페닐}아세트산;
    (4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-2-플루오로페닐)아세트산;
    {3-플루오로-4-[1-옥소-4,9-비스(프로필옥시)-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]페닐}아세트산;
    (4-{4,9-비스(1-메틸에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일}-3-플루오로페닐)아세트산;
    {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산; 및
    {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-3,5-디플루오로페닐}아세트산;
    으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  10. {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산,
    Figure 112008055399979-PCT00062
    또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 염기와 반응시키고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, X 및 Y 중 하나는 C=O를 나타내고, 다른 하나는 CH2를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008055399979-PCT00063
    상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O를 나타내고, 다른 하나는 CH2를 나타내며; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같고; R7은 C1-6 알킬을 나타낸다.
  12. 하기 화학식 III의 화합물을 적합한 산 또는 산의 혼합물에 첨가하고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, X 및 Y는 C=O를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008055399979-PCT00064
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고; R7은 C1-6 알킬을 나타낸다.
  13. 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112008055399979-PCT00065
    <화학식 IV>
    Figure 112008055399979-PCT00066
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고; R'은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
  14. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 임의로 그 후 형성된 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 형성하고/하거나, 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 전환하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112008055399979-PCT00067
    <화학식 IV>
    Figure 112008055399979-PCT00068
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고; R'은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
  15. 제1항에 있어서, 인간 의약 또는 수의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, EP4 수용체에서 PGE2의 작용 또는 작용의 상실에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 상기 대상체의 치료 방법.
  18. EP4 수용체에서 PGE2의 작용에 의해 매개되는 증상을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  21. EP4 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물.
  22. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물.
  23. 제20항에 있어서, {4-[4,9-비스(에틸옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일]-2-플루오로페닐}아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 파라세타몰을 포함하는 조합물.
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