CN110003129B - 一种佐米曲普坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种佐米曲普坦中间体的制备方法。本发明以(S)‑4‑(4‑硝基苄基)‑2‑噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)‑4‑(4‑氨基苄基)‑2‑噁唑烷酮。本发明采用甲酸铵和钯炭进行还原，反应温度低，后处理简单，对环境友好，催化剂可以回收套用。采用本发明，收率95％以上，纯度98％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种佐米曲普坦中间体的制备方法。
背景技术
佐米曲普坦，化学名为(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基]-2-噁唑烷酮，是由德国Glaxo-Wellcome公司开发的抗偏头痛药物，它是一种选择性很强的5-羟色胺(5-TH1B和5-TH1D)受体激动剂，通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-HTIB/ID受体，收缩血管和抑制神经肽的释放缓解偏头痛的发作。目前已在英国、美国等国上市，市场前景良好。
(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮是佐米曲普坦合成过程中的重要中间体。目前，(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮主要是以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用六水合氯化高铁、活性炭和水合肼还原制得，但采用上述方法有以下缺点：
(1)反应过程中会产生铁泥，铁泥难于离心，并且产生大量废固，对环境不友好；
(2)为了保持催化剂的高活性，必须使用相当过量的水合肼以弥补水合肼自解造成的损失而且沾有水合肼的活性炭在空气中长时间放置也有着火的危险，安全隐患较大。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种佐米曲普坦中间体的制备方法，采用本发明后处理简单，对环境友好，催化剂可以回收套用。
本发明所述一种佐米曲普坦中间体的制备方法，是以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。化学反应式如下：
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF或二氧六环中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度50-60℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为0至10℃搅拌析晶2-3小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
本发明中，甲酸铵为氢供体，氢供体对反应的影响效果主要取决于其是否能很好的吸附在催化剂上，在催化剂的作用下分解产生过渡态氢，进而还原硝基。
为了保证反应的顺利进行，本发明中，以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6。所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的4％-6％。所述钯炭为10％的钯炭。
本发明中，考虑到溶解性，选用DMF或二氧六环为反应溶剂。所述DMF或二氧六环与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg，可以保证原料在溶剂体系中较好的分散，保证后续的收率。
由于加入甲酸铵会放热，因此甲酸铵采用分批加入的方式，而且采用该种加入方式可以使甲酸铵更好的吸附在催化剂上，保证能催化效果。
反应完毕，过滤，回收催化剂。向滤液中滴加水进行析晶。水采用缓慢滴加的方式，保持温度为0至10℃搅拌析晶2-3小时。
所述水的加入量为DMF或二氧六环加入量的8-10倍，即可以实现降温，又能保证最终产品的有效析出。
综上所述，本发明采用甲酸铵和钯炭进行还原，反应条件温和，后处理简单，对环境友好，催化剂可以回收套用。采用本发明，收率95％以上，纯度98％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
一种佐米曲普坦中间体的制备方法，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度50℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为10℃搅拌析晶2小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率95.3％，纯度98.2％。
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5。
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的4％。
所述钯炭为10％的钯炭。
所述DMF与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg。
所述水的加入量为DMF加入量的8倍。
实施例2
一种佐米曲普坦中间体的制备方法，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到二氧六环中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度60℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为0℃搅拌析晶3小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率95.8％，纯度98.7％。
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6。
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的6％。
所述钯炭为10％的钯炭。
所述二氧六环与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg。
所述水的加入量为二氧六环加入量的10倍。
实施例3
一种佐米曲普坦中间体的制备方法，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度55℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为5℃搅拌析晶2.5小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率96.2％，纯度99.1％。
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6。
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的5％。
所述钯炭为10％的钯炭。
所述DMF与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg。
所述水的加入量为DMF加入量的9倍。
实施例4
一种佐米曲普坦中间体的制备方法，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度52℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为10℃搅拌析晶3小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率96.1％，纯度98.6％。
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6。
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的4.5％。
所述钯炭为实施例3回收的钯炭。
所述DMF与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg。
所述水的加入量为DMF加入量的8.5倍。
实施例5
一种佐米曲普坦中间体的制备方法，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到二氧六环中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度57℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为0℃搅拌析晶2小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率98.7％，纯度98.3％。
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6。
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的5.5％。
所述钯炭为实施例2回收的钯炭。
所述二氧六环与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg。
所述水的加入量为二氧六环加入量的9.5倍。
Claims (3)
1.一种佐米曲普坦中间体的制备方法，其特征在于，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度55℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为5℃搅拌析晶2.5小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率96.2％，纯度99.1％；
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6；
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的5％；
所述钯炭为10％的钯炭；
所述DMF与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg；
所述水的加入量为DMF加入量的9倍。
2.一种佐米曲普坦中间体的制备方法，其特征在于，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到DMF中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度52℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为10℃搅拌析晶3小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率96.1％，纯度98.6％；
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6；
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的4.5％；
所述钯炭为10％的钯炭；
所述DMF与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg；
所述水的加入量为DMF加入量的8.5倍。
3.一种佐米曲普坦中间体的制备方法，其特征在于，以(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮为原料，采用钯炭和甲酸铵与之反应，制得佐米曲普坦中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
其具体步骤为：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到二氧六环中，搅拌条件下加入钯炭，控制反应温度57℃，分批加入甲酸铵，加毕，保温至反应完毕，过滤，向滤液中滴加水，保持温度为0℃搅拌析晶2小时，过滤，得浅黄色晶体，即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，熔点：93-96度，收率98.7％，纯度98.3％；
以摩尔比计，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮:甲酸铵＝1:5-6；
所述钯炭的加入量为(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮质量的5.5％；
所述钯炭为10％的钯炭；
所述二氧六环与(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的体积质量比为3L/Kg；
所述水的加入量为二氧六环加入量的9.5倍。
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