CN101289430A - 药物中间体(s)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体(S)－4－(4－胺基苄基)－2－噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤：(1)合成新L－苯丙氨基醇；(2)合成新(S)－4－苄基－2－噁唑烷酮；(3)合成新(S)－4－(4－硝基苄基)－2－噁唑烷酮；(4)合成新(S)－4－(4－氨基苄基)－2－噁唑烷酮；所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。本发明制得(S)－4－(4－胺基苄基)－2－噁唑烷酮，生产成本低、产物收率高，符合环保。
Description
技术领域
本发明涉及佐米曲坦药物中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。
背景技术
佐米曲坦是目前市场上治疗偏头痛的主要药物之一，目前所有报道合成佐米曲坦的合成路线都经过中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，其结构式如下：
最初Wellcome公司的专利WO 91/18897合成该化合物始于4-硝基-L-苯丙氨酸(由L-苯丙氨酸合成新)，转化到甲酯，接着用NaBH4还原得到氨基醇。用光气处理氨基醇生成唑烷酮，然后硝基氢化即得到此中间体。具体路线如下：
该路线如果从L-苯丙氨酸算需要5步反应才能制得中间体，而且使用了剧毒的光气，对现实生产增加了危险，总收率也偏低(16％)。后来，Astrazeneca公司的专利WO 97/06162报道了数公斤规模的“一锅煮”合成中间体的方法。该法以4-硝基-L-苯丙胺酸甲酯盐酸盐(L-苯丙胺酸经硝化、酯化制得)为原料，经氯甲酸正丁酯处理、催化加氢(还原硝基)、NaBH4还原甲酯成醇、环化得到(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，中间产物无需分离直接应用于下一步。此工艺简化了操作，也没有使用光气等有毒试剂，而文中没有具体给出收率，只说收率颇高。专利WO 2004/014901指出该法由于采用“一锅”法，致使中间体用于合成佐米曲坦是产物纯度差。此后一些合成工作者对原有路线作了一定的改进，但是效果并不明显。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、产物收率高，环保的药物中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤：
(1)合成新L-苯丙氨基醇；
(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；
(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；
(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。
步骤(1)的过程为：A、在冷却温度为0±3℃下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氢化钠的溶液中，滴加浓硫酸，水浴搅拌24±4小时；B、加氢氧化钠溶液，并于90～100℃反应5±0.5小时，同时蒸出THF；C、降温至50±5℃，分出有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得L-苯丙氨基醇。在过程A后还包括滴加水，分解过量硼氢化钠的过程。所述的乙酸乙酯与石油醚体积比是1∶1～2。
步骤(2)的过程为：A、在L-苯丙氨基醇物质中加入甲醇、甲醇钠，50℃±5℃加热搅拌至清，冷却至室温，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，搅拌30±5min；B、升温至85±5℃保温，减压蒸出甲醇至较多固体析出，加入水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤；C、减压浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得4-苄基-2-噁唑烷酮。在过程B中，所述的保温时间为1.5±0.5小时。所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1～2。
步骤(3)的过程为：A、在(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮物质中加入二氯甲烷，室温搅拌，滴加95％的发烟硝酸，室温反应2±0.5小时；B、依次以水、饱和碳酸氢钠溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和石油醚的混合液结晶得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶0.3～1。
步骤(4)的过程为：A、在(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮物质中加入甲醇和5％钯碳，氢化至不再吸氢；B、过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
上述整个反应过程，可以简单表达为：
本发明从L-苯丙胺酸算起只需四步反应，操作方便，简化了生产路线，而且避免了使用像光气那样的剧毒试剂，相比原来的路线，收率高。由于每步反应产物均经过分离再应用于下一步反应，因此避免了“一锅”法产物纯度较差的问题，不会对随后合成佐米曲坦造成不利影响。
具体实施方式
本发明的主旨是通过简化(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮合成新路线，提高(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮纯度且符合环保要求。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，其中溶液中各个原材料的选择可因地制宜而对结果并无实质性影响。首先，简述本发明方法的基本方案。一种(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤：
(1)合成新L-苯丙氨基醇；
(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；
(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；
(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。
具体实施方式
L-苯丙氨基醇的合成：
在1000mL的三口瓶中依次加入60gNaBH4、300mLTHF和100g L-苯丙氨酸，在水浴冷却温度为0±3℃下和机械搅拌24±4小时；下，在两小时内滴加77.1g浓硫酸在200mLTHF的溶液中，滴完继续水浴反应24小时。小心滴加40mL水，待气泡不再发生，加入300mL 5mol/L的NaOH溶液，然后于90～100℃反应5±0.5h，同时蒸出THF。降温至50±5℃℃，分出有机相，水相以200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩至干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶即得L-苯丙氨基醇，其中乙酸乙酯与石油醚体积比是1∶1～2。得到L-苯丙氨基醇纯产品量为80-86g，收率88-95％。
(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合成
于一250mL三口瓶中加入11.2g甲醇钠、75mL甲醇和10g L-苯丙氨基醇，50±5℃℃加热搅拌至清，冷却至室温，滴加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，搅拌30±5min分钟，升温至85±5℃保温1.5±0.5小时，减压蒸出甲醇65mL至较多固体析出，加入100mL水，用2×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，50mL 20％的食盐水洗后干燥，过滤，旋干。以乙酸乙酯和石油醚混合液重结晶即得(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合成新，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1～2。得到(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮纯产品量为9.0-10.5g，收率76-89％。
(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的合成：
于一100mL三口瓶中加入2.0g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮和20mL二氯甲烷，室温搅拌，滴加95％的发烟硝酸5mL，室温反应2±0.5小时。依次以10mL水、10mL饱和碳酸氢钠溶液洗、10mL水洗，然后干燥并旋干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶0.3～1。得到(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷纯产品量为1.0-1.5g，收率40-60％。
(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成：
于一氢化装置中加入1.0g(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮、10mL甲醇和0.05g 5％的钯碳，2～3atm下氢化至不再吸氢。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。产物无需进一步纯化即可应用于合成佐米曲坦的下一步反应。得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮纯产品量为0.72-0.81g，收率85-95％。
Claims (10)
1、一种药物中间体(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤：
(1)合成新L-苯丙氨基醇；
(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；
(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；
(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。
2、根据权利要求1所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步骤(1)的过程为：
A、在冷却温度为0±3℃下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氢化钠的溶液中，滴加浓硫酸，水浴搅拌24±4小时；
B、加氢氧化钠溶液，并于90～100℃反应5±0.5小时，同时蒸出THF；
C、降温至50±5℃，分出有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得L-苯丙氨基醇。
3、根据权利要求2所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：在过程A后还包括滴加水，分解过量硼氢化钠的过程。
4、根据权利要求3所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯与石油醚体积比是1∶1～2。
5、根据权利要求1～4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步骤(2)的过程为：
A、在L-苯丙氨基醇物质中加入甲醇、甲醇钠，50℃±5℃加热搅拌至清，冷却至室温，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，搅拌30±5min；
B、升温至85±5℃保温，减压蒸出甲醇至较多固体析出，加入水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤；
C、减压浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得4-苄基-2-噁唑烷酮。
6、根据权利要求5所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：在过程B中，所述的保温时间为1.5±0.5小时。
7、根据权利要求6所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1～2。
8、根据权利要求1～4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步骤(3)的过程为：
A、在(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮物质中加入二氯甲烷，室温搅拌，滴加95％的发烟硝酸，室温反应2±0.5小时；
B、依次以水、饱和碳酸氢钠溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和石油醚的混合液结晶得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。
9、根据权利要求8所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶0.3～1。
10、根据权利要求1～4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步骤(4)的过程为：
A、在(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮物质中加入甲醇和5％钯碳，氢化至不再吸氢；
B、过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
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