CN111732544B - 一种合成3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的方法，包括以下步骤：步骤一：以3，5‑二氨基三氟甲苯为原料，经保护后得到单取代产物和中间体副产物；步骤二：单取代产物经环合反应，脱保护后得到3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺。本发明合成过程安全可靠，具有成本低廉，反应易控，后处理简单，经济环保等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib,商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。
很多专利已经报道了尼洛替尼的合成方法，其中3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是一个关键的中间体，现有的专利和文献绝大多数都是使用它作为原料合成尼洛替尼。
目前，合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法主要有以下几种，W020060135640报导了该化合物的四条合成路线，具体路线如下：
上述路线中的起始原料除了3-硝基三氟甲苯外，其他都难以获得，难以实现工业生产的需要，3-硝基三氟甲苯路线需要用到溴素进行溴化，对生产的安全级别要求高。
专利WO20060135619报道了以3，5-二硝基三氟甲苯为原料，与4-甲基咪唑反应后，经还原得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。合成路线如下：
此方法的收率较低，同时，二硝基化合物在储存，生产使用过程中容易产生爆炸，存在极大的安全隐患。
发明内容
因此，为克服现有技术中存在的安全隐患较高、原材料不易获得的问题，本发明提供了一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法。
本发明涉及一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，包括以下步骤：步骤一：以3，5-二氨基三氟甲苯为原料，经保护后得到单取代产物和中间体副产物；步骤二：单取代产物经环合反应，脱保护后得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。
在此基础上，还包括步骤三：将步骤一和步骤二反应过程中产生的中间体副产物及回收的单取代产物转化为起始原料3，5-二氨基三氟甲苯。
在此基础上，所述步骤一具体为：将3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)溶于溶剂一中，加入一定量的酰化试剂和碱，在一定温度下反应完全后，得到N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)和少量中间体副产物(Ⅳ)；
其中，R为甲基或三氟甲基。
在此基础上，所述步骤一中溶剂一为甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇中的一种或多种；酰化试剂为乙酰氯，乙酸酐，三氟乙酸酐中的一种或多种；碱为三乙胺或二异丙基乙胺；反应温度为0～60℃。
在此基础上，所述步骤一中3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)与酰化试剂用量的摩尔比为1：1.01～1：1.2；3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)与碱摩尔比为1：0.01～1：0.2。
在此基础上，所述步骤二具体为：将N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)溶到溶剂二中，加入丙酮醛，甲醛和氮源，在一定温度下反应完全后，加入一定量的碱水解，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(Ⅰ)；
其中，R为甲基或三氟甲基。
在此基础上，所述步骤二中溶剂二为甲醇、乙醇中的一种或多种；氮源为氯化铵或乙酸铵；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为0～80℃。
在此基础上，所述步骤二中丙酮醛与甲醛用量的摩尔比为1：1；N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)与丙酮醛用量的摩尔比为1：1～1：1.1。
在此基础上，所述步骤三具体为：将中间体副产物(Ⅳ)及回收的单取代产物(Ⅲ)加入到溶剂三中，加入一定量的碱，反应完全后，得到3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)；
其中，R为甲基或三氟甲基。
在此基础上，所述步骤三中溶剂三为四氢呋喃、甲醇、乙醇、水中的一种或多种；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明利用易于获得的3，5-二氨基三氟甲苯与酰化试剂反应后，得到单保护的N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺，再经环合，脱保护基后得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，本发明合成过程较为安全可靠，同时制备的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺总体收率高。而中间体副产物及回收的单取代产物经脱保护后，得到起始原料3，5-二氨基三氟甲苯，可以使起始原料得到充分的利用，因此具有成本低廉，反应易控，后处理简单，经济环保等优点。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(1)N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
将352.0g 3，5-二氨基三氟甲苯和20.0g三乙胺加入到1L的二氯甲烷中，控温在0～10℃内，然后滴加165.0g乙酰氯，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后加入1L饱和的碳酸钠水溶液，分层，有机层浓缩回收溶剂，得到440.3gN，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物。混合物用甲叔醚乙酸乙酯重结晶得到401.5g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，收率92.1％，纯度99.1％。重结晶母液回收得到20.4g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)二乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物。
(2)3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将218.0g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺和154.0g醋酸铵加入到2L乙醇中，控温在0～20℃内，滴加72.0g丙酮醛与81.0g 37％的甲醛水溶液，滴加完毕后搅拌4～5小时后，升温至60～70℃继续反应12～24小时，加入活性炭脱色，滤液加入100.0g氢氧化钠，继续搅拌8～12小时，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机层回收溶剂得到粗品。粗品经重结晶得到类白色固体201.6g3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，收率83.7％，纯度98.2％。1HNMR(DMSO)δ:8.03(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s，1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),5.51(br,2H),2.42(s,3H)。
(3)3，5-二氨基三氟甲苯的回收
20.4g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物加入到100ml甲醇和10ml水中，加入8.0g氢氧化钠搅拌至反应结束，浓缩后用醋酸异丙酯萃取，回收有机溶剂，得到11.4g3，5-二氨基三氟甲苯，纯度98.8％。
实施例2
(1)N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
将352.0g 3，5-二氨基三氟甲苯和10.0g二异丙基乙胺加入到2L的甲苯中，控温在0～10℃内，滴加430.0g三氟乙酸酐的甲苯溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，加入水和碳酸钠调节PH至7～8，分液，有机层浓缩回收溶剂，得到550.6gN，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双三氟乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)三氟乙酰胺混合物。混合物用甲叔醚乙酸乙酯重结晶得到510.8g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，收率93.9％，纯度99.2％。重结晶母液回收得到25.1g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双三氟乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)三氟乙酰胺混合物。
(2)3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将272.0g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)三氟乙酰胺和107.0g氯化铵加入到2L乙醇中，控温在0～20℃内，滴加75g丙酮醛与85g 37％的甲醛水溶液，滴加完毕后搅拌4～5小时后，升温至65～70℃继续反应12～24小时，加入活性炭脱色，滤液加入100.0g氢氧化钠，继续搅拌8～12小时，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机层回收溶剂得到粗品。粗品经重结晶得到类白色固体205.8g3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，收率85.4％，纯度98.2％。1HNMR(DMSO)δ:8.03(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s，1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),5.51(br,2H),2.42(s,3H)。
(3)3，5-二氨基三氟甲苯的回收
将25.1g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双三氟乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)三氟乙酰胺混合物加入到100ml乙醇和10ml水中，加入10g氢氧化钾搅拌至反应结束，浓缩后用醋酸异丙酯萃取，回收有机溶剂，得到10.2g3，5-二氨基三氟甲苯，纯度98.3％。
实施例3
(1)N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
将352.0g 3，5-二氨基三氟甲苯和10g二异丙基乙胺加入到2L的乙醇中，控温在20～30℃内，滴加210.0g乙酸酐，滴加完毕后搅拌至反应完全，回收溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠钠打浆，过滤，滤饼干燥，得到425.2g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物。混合物用甲叔醚乙酸乙酯重结晶得到403.1gN-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，收率92.5％，纯度99.1％。重结晶母液回收得到15.2g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物。
(2)3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将218.0g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺和107.0g氯化铵加入到2L乙醇中，控温在0～20℃内，滴加75g丙酮醛与85g 37％的甲醛水溶液，滴加完毕后搅拌4～5小时后，升温至65～70℃继续反应12～24小时，加入活性炭脱色，滤液加入150.0g氢氧化钾，继续搅拌8～12小时，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机层回收溶剂得到粗品。粗品经重结晶得到类白色固体201.8g3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，收率83.4％，纯度98.5％。1HNMR(DMSO)δ:8.03(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s，1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),5.51(br,2H),2.42(s,3H)。
(3)3，5-二氨基三氟甲苯的回收
将15.2g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物加入到100ml乙醇和10ml水中，加入8.0g氢氧化钾搅拌至反应结束，浓缩后用醋酸异丙酯萃取，回收有机溶剂，得到8.1g 3，5-二氨基三氟甲苯，纯度99.3％。
实施例4
(1)N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
将35.2g 3，5-二氨基三氟甲苯(通过回收得到)和1g三乙胺加入到200mL的四氢呋喃中，控温在20～30℃内，滴加21.0g乙酸酐，滴加完毕后搅拌至反应完全，回收溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠钠打浆，过滤，滤饼干燥，得到42.4g N，N'-(5-(三氟甲基)-1,3-苯基)双乙酰胺和N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺混合物。混合物用甲叔醚乙酸乙酯重结晶得到40.2g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，收率92.2％，纯度98.9％。
(2)3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
将21.8g N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺和11g氯化铵加入到200mL甲醇中，控温在0～20℃内，滴加7.5g丙酮醛与8.5g 37％的甲醛水溶液，滴加完毕后搅拌4～5小时后，升温至65～70℃继续反应12～24小时，加入活性炭脱色，滤液加入15g氢氧化钾，继续搅拌8～12小时，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机层回收溶剂得到粗品。粗品经柱层析得到类白色固体19.5g 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，收率80.4％，纯度99.3％。1HNMR(DMSO)δ:8.03(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s，1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),5.51(br,2H),2.42(s,3H)。
本发明利用易于获得的3，5-二氨基三氟甲苯与酰化试剂反应后，得到单保护的N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺，再经环合，脱保护基后得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，从实施例1-4可以看出，本发明合成过程较为安全可靠，同时制备的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺总体收率高。而中间体副产物及回收的单取代产物经脱保护后，得到起始原料3，5-二氨基三氟甲苯，可以使起始原料得到充分的利用，因此具有成本低廉，反应易控，后处理简单，经济环保等优点。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (4)
1.一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：以3，5-二氨基三氟甲苯为原料，经保护后得到单取代产物和中间体副产物；
步骤二：单取代产物经环合反应，脱保护后得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；
所述步骤一具体为：将3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)溶于溶剂一中，加入一定量的酰化试剂和碱，在一定温度下反应完全后，得到N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)和少量中间体副产物(Ⅳ)；
其中，R为甲基或三氟甲基；
所述步骤一中溶剂一为甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇中的一种或多种；酰化试剂为乙酰氯，乙酸酐，三氟乙酸酐中的一种或多种；碱为三乙胺或二异丙基乙胺；反应温度为0～60℃；
所述步骤二具体为：将N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)溶到溶剂二中，加入丙酮醛，甲醛和氮源，在一定温度下反应完全后，加入一定量的碱水解，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(Ⅰ)；
其中，R为甲基或三氟甲基；
所述步骤二中溶剂二为甲醇、乙醇中的一种或多种；氮源为氯化铵或乙酸铵；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为0～80℃。
2.根据权利要求1所述的一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于，还包括步骤三：将步骤一和步骤二反应过程中产生的中间体副产物及回收的单取代产物转化为起始原料3，5-二氨基三氟甲苯；
所述步骤三具体为：将中间体副产物(Ⅳ)及回收的单取代产物(Ⅲ)加入到溶剂三中，加入一定量的碱，反应完全后，得到3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)；
其中，R为甲基或三氟甲基，
所述步骤三中溶剂三为四氢呋喃、甲醇、乙醇、水中的一种或多种；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于：所述步骤一中3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)与酰化试剂用量的摩尔比为1：1.01～1：1.2；3，5-二氨基三氟甲苯(Ⅱ)与碱摩尔比为1：0.01～1：0.2。
4.根据权利要求1所述的一种合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于：所述步骤二中丙酮醛与甲醛用量的摩尔比为1：1；N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)保护酰胺(Ⅲ)与丙酮醛用量的摩尔比为1：1～1：1.1。
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