CN108947993B - 一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，属于医药领域。本发明以水作为溶剂，1‑[(2'‑(羟基脒基)[1,1‑联苯基]‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑甲酸甲酯与羰基化试剂为起始原料，碱作用下一步反应合成阿齐沙坦，将酯化、环化、水解三步反应简化为一步，极大地缩短了反应时间，提高了反应收率，且产品纯度高。以水作为反应溶剂，克服了现有技术中有机溶剂毒性大、生产不安全等缺陷，为阿齐沙坦的合成提供一种简单有效的绿色合成方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，结构式如下：
它是日本武田公司研发的新一代血管紧张素II受体拮抗剂，与市面上其他沙坦类抗高血压药物相比，阿齐沙坦的治疗效果更好，副作用更低。
现有技术中合成阿齐沙坦原料药的方法，主要有两种，分别为氯甲酸酯环化法和羰基环化法。两种合成途径都是以1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料，经过肟化，环化，水解步骤制备目标产品。
氯甲酸酯环化法：氯甲酸酯分步环化法制备阿齐沙坦是由日本武田制药公司最早开发的合成路线(CN 1040755C、US 5243054、US 5583141、EP 0520423)，同时，也是最经典的合成方法。以1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与盐酸羟胺反应制备得偕胺肟中间体，再与氯甲酸乙酯反应得到O-酰基化中间体，接下来发生分子内环化得到恶二唑中间体，最后在碱性条件下经过水解得到目标产物阿齐沙坦。该方法合成路线复杂、工艺周期较长，合成阿齐沙坦总收率仅为17％，且溶剂为有机溶剂毒性较大。其反应路线如下所示(Scheme 1)：
羰基环化法：北京科莱博医药开发有限责任公司申请专利(CN 102731491 B)，公开了一种羰基环化法制备恶二唑中间体的方法。该方法如反应路线如下所示(Scheme 2)，N，N′-羰基二咪唑或者双(三氯甲基)碳酸酯发生缩合环化反应得到恶二唑中间体，虽然恶二唑中间体的收率有所提高(81％)，但采用四氢呋喃作为溶剂，对环境不友好，不符合绿色化学的原则。
目前现有的合成阿齐沙坦的方法收率都比较低，且对环境污染较严重，由于阿齐沙坦在抗高血压药物方面起着举足轻重的作用，所以迫切需要开发一种收率较高，纯度较好的绿色合成阿齐沙坦的新方法。
发明内容
鉴于以上路线的各种不足，本发明的目的是提供水相中绿色、高效合成阿齐沙坦的新路线，以水作溶剂，通过一步反应，得到高收率的阿齐沙坦。本发明克服现有技术中缺点，具有路线短，溶剂绿色环保，产物收率高，纯度好等特点。
本发明的合成路线如下：
阿齐沙坦的合成具体操作步骤如下：
以水作为溶剂，1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂为原料，搅拌均匀，加入碱性试剂，100℃回流反应1～5h，反应结束，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl酸化滤液至pH为3～4，抽滤，收集滤饼，用溶剂进行重结晶，最终得到目标产物阿齐沙坦。
其中所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯酯中的一种。
其中所述的碱性试剂是无机碱：NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或Cs2CO3；或者是有机碱：NaOMe、Et3N、DMAP、DBU、DBN、DIPEA、DABCO或吡啶。
其中所述的重结晶用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
所述的1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂的摩尔比1∶1～3；碱性试剂与1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比1～5∶1。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种水相中绿色、高效合成阿齐沙坦的方法，方法简单易行、反应条件温和、分离提纯方便，且水作为溶剂，克服了现有技术中以有机溶剂为试剂合成阿齐沙坦时毒性大、生产不安全的不足，与现有技术相比，大大减少了合成步骤与制造成本，提高了反应总收率，且纯度高，具有较高的经济价值和社会效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
将1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(5mmol)、氯甲酸苯酯(12.5mmol)和30mL水加入到100mL两口烧瓶中，搅拌均匀，加入NaOH(20mmol)，100℃回流3h，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl调节pH至3～4，抽滤得到的固体用乙醇进行重结晶，得到阿齐沙坦，纯度为99.3％，收率为82％。
白色固体；mp：201-204℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.15(bs，1H，NH)，12.5(bs，1H，OH)，7.68-7.63(m，3H，ArH)，7.56-7.53(m，2H，ArH)，7.51-7.45(m，1H，ArH)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.21(t，1H，ArH)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，5.67(s，2H，N-CH2-ArH)，4.59(q，2H，OCH2CH3)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ＝168.03，159.97，158.75，142.13，141.20，138.21，137.67，132.35，131.77，131.14，130.69，129.35，128.28，127.12，123.98，122.63，121.94，121.17，117.07，66.98，46.84，14.83.
实施例2
参照实施例1的方法，反应中以氯甲酸甲酯作为原料参与反应，阿齐沙坦的收率为80％，纯度99.2％。
实施例3
参照实施例1的方法，反应中以氯甲酸异丙酯作为原料参与反应，阿齐沙坦的收率为78％，纯度99.1％。
实施例4
参照实施例1的方法，反应中以KOH作为碱性试剂，阿齐沙坦的收率为80％，纯度99.3％。
实施例5
参照实施例1的方法，反应中以NaOMe作为碱性试剂，阿齐沙坦的收率为79％，纯度99.2％。
实施例6
参照实施例1的方法，反应中1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1，阿齐沙坦的收率为44％，纯度98.1％。
实施例7
参照实施例1的方法，反应中1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶3，阿齐沙坦的收率为80％，纯度99.1％。
实施例8
参照实施例1的方法，反应中NaOH和1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为3∶1，阿齐沙坦的收率为42％，纯度98.6％。
实施例9
参照实施例1的方法，反应中NaOH和1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为5∶1，阿齐沙坦的收率为79％，纯度99.4％。
实施例10
参照实施例1的方法，重结晶溶剂为甲醇时，阿齐沙坦的收率为82％，纯度99.2％。
其中，本发明实施例使用的1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯可采用如下方式制备：
称取盐酸羟胺(60.8mmol)、三乙胺(63.2mmol)、二甲基亚砜60mL加入到100mL两口圆底烧瓶中，常温下搅拌反应30min，往反应体系加入1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(6.08mmol)在75℃下反应6h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取反应液中的产品，减压蒸馏，除去溶剂，经过重结晶得到1-[(2′-(羟基脒基)[1，1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，收率35％。
Claims (7)
1.一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：
以水作为溶剂，1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂为原料，搅拌均匀，加入碱性试剂，100℃回流反应1～5h，反应结束，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl酸化滤液至pH为3～4，抽滤，收集滤饼，用溶剂进行重结晶，最终得到目标产物阿齐沙坦。
2.根据权利要求1所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：所述的1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂的摩尔比为1:1～3。
3.根据权利要求1所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：所述的碱性试剂与1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为1～5:1。
4.根据权利要求1或2所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯酯中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：所述的碱性试剂为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求1所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：所述的重结晶用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：其中所述的无机碱为NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或Cs2CO3；有机碱为NaOMe、Et3N、DMAP、DBU、DBN、DIPEA、DABCO或吡啶。
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