TW201932463A

TW201932463A - 吳茱萸鹼之製造方法

Info

Publication number: TW201932463A
Application number: TW108101904A
Authority: TW
Inventors: 青木勝之
Original assignee: 日商津村股份有限公司
Priority date: 2018-01-29
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2019-08-16
Also published as: CN110092786A; JP2019131483A; JP7205059B2; CN110092786B; TWI786258B

Abstract

本發明提供可有效地製造吳茱萸鹼的吳茱萸鹼之製造方法。一種吳茱萸鹼之製造方法，其係下述式(1)所表示之吳茱萸鹼之製造方法，所述製造方法包括如下步驟：在非還原性之酸催化劑之存在下對下述式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應之步驟；與在有機鹼之存在下對所得到的反應物進行加熱之步驟。較佳經由回流來進行前述在有機鹼之存在下對得到之反應物進行加熱之步驟。

Description

吳茱萸鹼之製造方法

本發明涉及吳茱萸鹼的製造方法，詳細而言涉及可有效地製造吳茱萸鹼的吳茱萸鹼的製造方法。

吳茱萸(Tetradium ruticarpum)成分之吳茱萸鹼係芸香科(Rutaceae)吳茱萸(Evodia rutaecarpa)與其近緣種中所包含的吲哚生物鹼(Indole alkaloid)。以氨茴酸與色胺作為生物合成前體，具有特徵性的吲哚并喹啉(Indoloquinoline)骨架。具有強心作用(非專利文獻1、2)、末梢血管擴張作用(非專利文獻3、4)、鎮痛作用(非專利文獻5、6)這樣意味深長的藥理作用，在臨床藥理學上受到注目，同時在中藥處方製劑之品質方面，作為日本藥典處方藥材「吳茱萸」之確認試驗成分，並且成為在包含吳茱萸(Tetradium ruticarpum)成分之製劑的確認試驗及定量試驗中的指標成分，亦於品質管理上為極其重要的成分。作為吳茱萸鹼之製法，可列舉出由「吳茱萸」分離精製之方法，但該製法之步驟繁雜且難以得到純度高之吳茱萸鹼。另外，雖然亦研究了吳茱萸鹼之合成法，但問題為高產率化。

[先前技術文獻]
[非專利文獻]

[非專利文獻1] N. Shoji, et al.：J. Pharm Sci., 75, 612 (1986)
[非專利文獻2] T. Kosuge, et al.：Chem. Pharm. Bull., 24, 176
[非專利文獻3] W. Chiou, et al.：J. Nat. Prod., 59, 374 (1996)
[非專利文獻4] M. Yang,et al.：Euro. J. Pharmacol., 182, 537 (1990)
[非專利文獻5] 久保道德等人：Natural Medicines, 49, 451 (1995)
[非專利文獻6] H. Matsuda, et al.：Biol. Pharm. Bull., 20, 243 (1997)

[發明所欲解決之課題]

因此本發明的目的在於，提供可有效地製造吳茱萸鹼的吳茱萸鹼之製造方法。

[解決課題之方法]

本發明人針對上述問題進行了深入研究，結果發現：經由在非還原性之酸催化劑的存在下對特定的化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應後，在有機鹼之存在下進行加熱，從而可解決前述課題，以至完成了本發明。

本發明的吳茱萸鹼之製造方法係下述之[1]~ [6]。

[1] 一種吳茱萸鹼之製造方法，其特徵為，
其係下述式(1)所表示之吳茱萸鹼之製造方法，

所述製造方法包括如下步驟：
在非還原性的酸催化劑之存在下對下述式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應之步驟；與

在有機鹼之存在下對所得到之反應物進行加熱之步驟。

[2] 如[1]之吳茱萸鹼之製造方法，其中，經由使色胺與N-甲基靛紅酸酐在原甲酸酯中進行縮合反應來合成前述式(2)所表示的化合物。

[3] 如[1]或[2]之吳茱萸鹼之製造方法，其中，經由回流來進行前述在有機鹼之存在下對所得到之反應物進行加熱之步驟。

[4] 如[1]~[3]中任一項之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述非還原性之酸催化劑為選自乙酸及三氟甲磺酸鈧中之至少1種。

[5] 如[1]~[4]中任一項之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述有機鹼為選自吡啶、三乙胺及N,N-二異丙基乙胺中之至少1種。

[6] 如1]~[5]中任一項之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述在有機鹼之存在下對所得到的反應物進行加熱之步驟中，對使前述所得到的反應物乾固後之殘渣進行加熱。

[發明之效果]

根據本發明，可提供可有效地製造吳茱萸鹼的吳茱萸鹼之製造方法。

[實施發明之的最佳形態]

依據本發明的吳茱萸鹼之製造方法，如上所述，經由在非還原性之酸催化劑的存在下對式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應後，在有機鹼之存在下進行加熱，從而可以高產率製造吳茱萸鹼。詳細的機制尚不清楚，但可認為：經由在非還原性之酸催化劑的存在下使式(2)所表示之化合物與原甲酸酯之反應而甲醯化後，進行環化而生成下述之化合物，藉由有機鹼進行還原，從而有效地進行接下來之環化，可製造吳茱萸鹼。

另外，本發明中，合成而得到式(2)所表示的化合物之情況，可在不對式(2)所表示之化合物進行精製的前提下在非還原性之酸催化劑的存在下使其與原甲酸酯反應。在此情況下，儘管省略了式(2)所表示之化合物的精製步驟，但可以高產率製造式(2)所表示之化合物。

進而，本發明中，經由回流來進行在有機鹼之存在下進行加熱之步驟，從而使吳茱萸鹼以結晶之形式析出，可容易地製造極其高純度的吳茱萸鹼。

以下對本發明之實施方式進行詳細說明。

＜式(2)所表示之化合物＞

式(2)所表示的化合物可經由使色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應來合成而得到，但不限定於此，利用公知慣用的方法得到即可。藉由合成式(2)所表示之化合物而得到的情況，亦可對得到之式(2)所表示之化合物進行精製，但如上所述，本發明中即使在不進行精製之前提下使用，亦可以高產率得到作為目標物之吳茱萸鹼。特別係在經由色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應來合成式(2)所表示之化合物的情況下，即使在不對式(2)所表示之化合物進行精製之前提下使其在非還原性之酸催化劑之存在下與原甲酸酯反應，亦可以80%以上這樣的高產率製造吳茱萸鹼。

色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應利用公知慣用的方法進行即可。色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應可在原甲酸酯存在下進行，在此情況下，僅在縮合反應後添加非還原性之酸催化劑，就可得到接下來之步驟之反應體系，從而可簡化步驟。色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應較佳在24℃~120℃下進行、更佳在80℃~100℃下進行。另外，反應時間較佳為1小時~5小時、更佳為2小時~3小時。反應溶劑沒有特別限定，例如可使用四氫呋喃(THF)等，可適宜地使用在接下來之步驟中溶劑本身可甲醯化之溶劑。作為如此之溶劑，例如可列舉出二甲基甲醯胺二甲基縮醛等，另外，亦可使用原甲酸酯。

色胺與N-甲基靛紅酸酐利用公知慣用的方法得到即可，例如使用市售的物質即可。合成而得到N-甲基靛紅酸酐之情況，例如使用N-甲基靛紅酸作為原料，經由二叔丁基二碳酸酯與向山試劑來合成N-甲基靛紅酸酐即可。

＜在非還原性之酸催化劑的存在下對式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應之步驟＞
該步驟中，作為原甲酸酯，只要為可作為甲醯化劑使用者即可，例如可列舉出：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、二甲基甲醯胺二甲基縮醛等，其中，較佳原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。

另外，作為非還原性之酸催化劑，使用公知慣用的酸催化劑即可，例如可列舉出：乙酸、三氟甲磺酸鈧、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。其中較佳為乙酸。

該步驟中的反應較佳在24℃~150℃下進行，更佳在80℃~130℃下進行，進一步較佳在100℃~125℃下進行。另外，反應時間較佳為1小時~26小時。在合成而得到式(2)所表示之化合物後不進行精製的前提下，在該步驟中進行加熱使其反應之情況，反應時間較佳為1小時~5小時，進一步較佳為3小時~4小時。在合成而得到式(2)所表示之化合物後進行精製之後，在該步驟中進行加熱使其反應的情況，反應時間較佳為20小時~26小時。另外，作為反應溶劑可使用公知慣用之溶劑。

＜在有機鹼之存在下進行加熱之步驟＞
僅經由在非還原性的酸催化劑之存在下對式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應之步驟亦可生成作為目標物之吳茱萸鹼，但產率低。在本發明中，經由在有機鹼之存在下對所得到的反應物進行加熱，從而可以高產率製造吳茱萸鹼。如上所述較佳經由回流來進行該步驟。

在該步驟中，作為有機鹼，使用公知慣用的物質即可，例如可列舉出：作為包含氮原子之有機鹼之吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等，其中，較佳為吡啶。有機鹼的添加方法沒有特別限定，可在反應物中添加，另外，亦可例如在減壓下使反應物乾固後用有機鹼溶解殘渣。

該步驟中的加熱較佳在100℃~140℃下進行，更佳在125℃~130℃下進行。另外，加熱時間較佳為1小時~5小時，更佳為2小時~3小時。

經由回流來進行該步驟時，吳茱萸鹼以結晶之形式析出，因此亦可兼顧精製步驟，可得到極其高純度之吳茱萸鹼。對析出之吳茱萸鹼之結晶體進行濾取並回收即可。

對於本發明之製造方法，以下列舉：由色胺與N-甲基靛紅酸酐合成式(2)所表示之化合物後，在不對式(2)所表示之化合物進行精製之前提下使其在非還原性之酸催化劑的存在下與原甲酸酯反應時之具體的實施方式之一個例子，但本發明不限定於此。

將色胺與N-甲基靛紅酸酐之原甲酸三甲酯混合液加熱攪拌，以TLC(薄層色譜)確認生成了式(2)所表示之化合物後加入乙酸，再次進行加熱攪拌。以TLC確認反應結束，在減壓下使過量之原甲酸三甲酯與乙酸蒸發而進行乾固。若在得到之殘渣中加入吡啶並進行回流則使作為目標物之吳茱萸鹼以結晶的形式析出。藉由對其進行濾取而可得到吳茱萸鹼。根據該實施方式，可簡便且以80%以上之分離產率得到吳茱萸鹼。

[實施例]

＜式(2)所表示之化合物的合成例(色胺與N-甲基靛紅酸酐之縮合反應)＞

[參考例1]
在THF溶劑中使色胺(2.9g、17.8mmol)、N-甲基靛紅酸酐(3.2g、18mmol)進行縮合，得到式(2)所表示之化合物N-[2-1H-吲哚-3-基乙基]-2-(甲胺基)-苯甲醯胺。

以下示出得到之化合物之質子核磁共振譜(¹ H-NMR)之數據。
¹ H-NMR(CDCl₃ -d6, 600 MHz) δ2.85(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.6Hz), 3.75(2H, dd, J=12.6, 6.6Hz), 6.11(1H, brs), 6.50(1H, td, J=7.8, 0.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.12-7.15(2H, m), 7.22(1H, td, J=8.4, 1.2Hz), 7.28(1H, ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz), 7.39(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, brs), 7.65(1H, dd, J=7.8, 0.6Hz)

＜由式(2)所表示之化合物合成吳茱萸鹼之研究＞

[比較例1]
在前述參考例1中得到之式(2)所表示之化合物66.4mg及原甲酸三甲酯(10mL)的混合液中添加乙酸(10mL)，在100℃下攪拌24小時。冷卻後，對所得到之反應混合液進行減壓濃縮，得到少量之吳茱萸鹼。(產率：10%)

[比較例2]
代替比較例1中之乙酸使用對甲苯磺酸之情況，無法得到吳茱萸鹼，反應未進行。

[比較例3]
在110℃下將前述參考例1中得到之式(2)所表示之化合物64.6mg及原甲酸三甲酯(0.5mL)之甲酸(0.5mL)混合液攪拌18小時之時，冷卻後在減壓下使得到的反應混合液蒸發，然後溶解於吡啶中並在120℃下攪拌2小時，冷卻後對得到的反應混合液進行減壓濃縮，利用矽凝膠管柱層析進行精製而以產率67%得到了下述化合物。

[實施例1]
在100℃下將前述參考例1中得到之式(2)所表示之化合物51.3mg及原甲酸三甲酯(0.5mL)之乙酸(0.5mL)混合液攪拌26小時。冷卻後在所得到之反應混合液中加入吡啶(0.5mL)，進而在125℃下攪拌2小時。冷卻後對所得到之反應混合液進行減壓濃縮，利用矽凝膠管柱層析進行精製，以61%之產率得到吳茱萸鹼。

[實施例2]
在室溫下向前述參考例1中得到之式(2)所表示之化合物50.8mg及原甲酸三乙酯(0.25mL)之1,2-DCE(0.5mL)懸浮液中添加Sc(OTf)₃ (2mol%)，在125℃下攪拌20小時。冷卻後在得到之反應混合液中加入吡啶(0.5mL)，進而在125℃下攪拌2小時。冷卻後對得到之反應混合液進行減壓濃縮，利用矽凝膠管柱層析進行精製，以57%的產率得到吳茱萸鹼。

[實施例3]
在100℃下將色胺(3.0g、18.7mmol)、N-甲基靛紅酸酐(3.3g、18.6mmol)，及原甲酸三甲酯(10mL)的懸浮液攪拌2小時，在矽膠薄層層析(TLC)板上確認得到了式(2)所表示之化合物。冷卻後在得到之反應混合液中添加乙酸(10mL)，在100℃下攪拌3小時。冷卻後對所得到之反應混合液進行減壓濃縮，在甲苯(50mL×2)中進行共沸，用吡啶(20mL)溶解了該殘渣。然後，在125℃下將所得到之反應混合液攪拌3小時。添加乙酸乙酯(150mL)後，將沉澱之目標物與少量的甲醇一起過濾並回收，得到吳茱萸鹼(重複2次該步驟)。吳茱萸鹼之產量為4.6g(4.4g+0.2g)(15.2mmol)，產率為82%。

以下示出得到之吳茱萸鹼之質子核磁共振譜(¹ H-NMR)之數據。
吳茱萸鹼之¹ H-NMR譜(600MHz, DMSO-d6) δ2.80(1H, dd, J=4.2, 15.0Hz), 2.88-2.95(1H, m), 3.21(1H, ddd, J=4.8, 12.0, 12.6Hz), 4.63(1H, dd, J=11.4, 12.6Hz), 6.13(1H, s), 6.97(1H, td, J=7.8, 0.6Hz), 7.00(1H, td, J=7.8, 0.6Hz), 7.06(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, td, J=7.2, 0.6Hz), 7.36(1H, d, J=7.8Hz), 7.47(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.49(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.80(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 11.07(1H, s)

如上述之實驗例所示，根據本發明之吳茱萸鹼之製造方法，可以高產率實現吳茱萸鹼之合成。

Claims

一種吳茱萸鹼之製造方法，其特徵為，其係下述式(1)所表示之吳茱萸鹼之製造方法，所述製造方法包括如下步驟：在非還原性之酸催化劑的存在下對下述式(2)所表示之化合物與原甲酸酯進行加熱使其反應之步驟；與在有機鹼之存在下對所得到之反應物進行加熱之步驟。
如請求項1之吳茱萸鹼之製造方法，其中，經由使色胺與N-甲基靛紅酸酐在原甲酸酯中進行縮合反應來合成前述式(2)所表示的化合物。
如請求項1之吳茱萸鹼之製造方法，其中，經由回流來進行前述在有機鹼之存在下對所得到之反應物進行加熱之步驟。
如請求項1之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述非還原性之酸催化劑為選自乙酸及三氟甲磺酸鈧中之至少1種。
如請求項1之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述有機鹼為選自吡啶、三乙胺及N,N-二異丙基乙胺中之至少1種。
如請求項1~5中任一項之吳茱萸鹼之製造方法，其中，前述在有機鹼之存在下對所得到的反應物進行加熱之步驟中，對使前述所得到之反應物乾固後之殘渣進行加熱。