吴茱萸碱的制造方法
技术领域
本发明涉及吴茱萸碱的制造方法,详细而言涉及能够有效地制造吴茱萸碱的吴茱萸碱的制造方法。
背景技术
吴茱萸(日文:呉茱萸(ゴシュユ))成分的吴茱萸碱是兰科吴茱萸(Evodiarutaecarpa)及与其近缘种中所包含的吲哚生物碱(Indole alkaloid)。以氨茴酸和色胺作为生物合成前体,具有特征性的吲哚并喹啉(Indoloquinoline)骨架。具有强心作用(非专利文献1、2)、末梢血管扩张作用(非专利文献3、4)、镇痛作用(非专利文献5、6)这样意味深长的药理作用,在临床药理学上受到注目,与此同时在中药处方制剂的品质方面,作为日本药典处方药材“吴茱萸”的确认试验成分,并且成为在包含吴茱萸成分的制剂的确认试验和定量试验中的指标成分,也在品质管理上是极其重要的成分。作为吴茱萸碱的制法,可列举出由“吴茱萸”分离精制的方法,但该制法的工序繁杂且难以得到纯度高的吴茱萸碱。另外,虽然还研究了吴茱萸碱的合成法,但问题是高收率化。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:N.Shoji,et al.:J.Pharm Sci.,75,612(1986)
非专利文献2:T.Kosuge,et al.:Chem.Pharm.Bull.,24,176
非专利文献3:W.Chiou,et al.:J.Nat.Prod.,59,374(1996)
非专利文献4:M.Yang,et al.:Euro.J.Pharmacol.,182,537(1990)非专利文献5:久保道德等人:Natural Medicines,49,451(1995)
非专利文献6:H.Matsuda,et al.:Biol.Pharm.Bull.,20,243(1997)
发明内容
发明要解决的问题
因此本发明的目的在于,提供能够有效地制造吴茱萸碱的吴茱萸碱的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人针对上述问题进行了深入研究,结果发现:通过在非还原性的酸催化剂的存在下对特定的化合物和原甲酸酯进行加热使其反应后,在有机碱的存在下进行加热,从而可解决前述课题,以至完成了本发明。
本发明的吴茱萸碱的制造方法是下述的[1]~[6]。
[1]一种吴茱萸碱的制造方法,其特征在于,
其是下述式(1)所示的吴茱萸碱的制造方法,
所述制造方法包括如下工序:
在非还原性的酸催化剂的存在下对下述式(2)所示的化合物和原甲酸酯进行加热使其反应的工序;和
在有机碱的存在下对得到的反应物进行加热的工序。
[2]根据[1]所述的吴茱萸碱的制造方法,其中,通过使色胺与N-甲基靛红酸酐在原甲酸酯中进行缩合反应来合成前述式(2)所示的化合物。
[3]根据[1]或[2]所述的吴茱萸碱的制造方法,其中,通过回流来进行前述在有机碱的存在下对得到的反应物进行加热的工序。
[4]根据[1]~[3]中任一项所述的吴茱萸碱的制造方法,其中,前述非还原性的酸催化剂为选自乙酸和三氟甲磺酸钪中的至少1种。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的吴茱萸碱的制造方法,其中,前述有机碱为选自吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少1种。
[6]根据[1]~[5]中任一项所述的吴茱萸碱的制造方法,其中,前述在有机碱的存在下对得到的反应物进行加热的工序中,对使前述得到的反应物干固后的残渣进行加热。
发明的效果
根据本发明,可以提供能够有效地制造吴茱萸碱的吴茱萸碱的制造方法。
具体实施方式
通过本发明的吴茱萸碱的制造方法,如上所述,通过在非还原性的酸催化剂的存在下对式(2)所示的化合物和原甲酸酯进行加热使其反应后,在有机碱的存在下进行加热,从而能够以高收率制造吴茱萸碱。详细的原理尚不清楚,但可认为:通过在非还原性的酸催化剂的存在下使式(2)所示的化合物与原甲酸酯的反应而甲酰化后,进行环化而生成下述化合物,利用有机碱进行还原,从而有效地进行接下来的环化,能够制造吴茱萸碱。
另外,本发明中,合成而得到式(2)所示的化合物的情况,可以在不对式(2)所示的化合物进行精制的前提下在非还原性的酸催化剂的存在下使其与原甲酸酯反应。在此情况下,尽管省略了式(2)所示的化合物的精制工序,但能够以高收率制造式(2)所示的化合物。
进而,本发明中,通过回流来进行在有机碱的存在下进行加热的工序,从而使吴茱萸碱以晶体的形式析出,能够容易地制造极其高纯度的吴茱萸碱。
以下对本发明的实施方式进行详细说明。
<式(2)所示的化合物>
式(2)所示的化合物可以通过使色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应来合成而得到,但不限定于此,利用公知惯用的方法得到即可。通过合成式(2)所示的化合物而得到的情况,还可以对得到的式(2)所示的化合物进行精制,但如上所述,本发明中即使在不进行精制的前提下使用,也能够以高收率得到作为目标物的吴茱萸碱。特别是在通过色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应来合成式(2)所示的化合物的情况下,即使在不对式(2)所示的化合物进行精制的前提下使其在非还原性的酸催化剂的存在下与原甲酸酯反应,也能够以80%以上这样的高收率制造吴茱萸碱。
色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应利用公知惯用的方法进行即可。色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应可以在原甲酸酯存在下进行,在此情况下,仅通过在缩合反应后添加非还原性的酸催化剂,就能够得到接下来的工序的反应体系,从而能够简化工序。色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应优选在24℃~120℃下进行、更优选在80℃~100℃下进行。另外,反应时间优选为1小时~5小时、更优选为2小时~3小时。反应溶剂没有特别限定,例如可以使用四氢呋喃(THF)等,可以适宜地使用在接下来的工序中溶剂本身能甲酰化的溶剂。作为这样的溶剂,例如可列举出二甲基甲酰胺二甲基缩醛等,另外,还可以使用原甲酸酯。
色胺与N-甲基靛红酸酐利用公知惯用的方法得到即可,例如使用市售的物质即可。合成而得到N-甲基靛红酸酐的情况,例如使用N-甲基靛红酸作为原料,通过二叔丁基二碳酸酯和向山试剂来合成N-甲基靛红酸酐即可。
<在非还原性的酸催化剂的存在下对式(2)所示的化合物和原甲酸酯进行加热使其反应的工序>
该工序中,作为原甲酸酯,只要是可作为甲酰化剂使用的物质即可,例如可列举出:原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、二甲基甲酰胺二甲基缩醛等,其中,优选原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。
另外,作为非还原性的酸催化剂,使用公知惯用的酸催化剂即可,例如可列举出:乙酸、三氟甲磺酸钪、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。其中优选乙酸。
该工序中的反应优选在24℃~150℃下进行、更优选在80℃~130℃下进行、进一步优选在100℃~125℃下进行。另外,反应时间优选为1小时~26小时。在合成而得到式(2)所示的化合物后不进行精制的前提下,在该工序中进行加热使其反应的情况,反应时间优选为1小时~5小时、进一步优选为3小时~4小时。在合成而得到式(2)所示的化合物后进行精制之后、在该工序中进行加热使其反应的情况,反应时间优选为20小时~26小时。另外,作为反应溶剂可以使用公知惯用的溶剂。
<在有机碱的存在下进行加热的工序>
仅通过在非还原性的酸催化剂的存在下对式(2)所示的化合物和原甲酸酯进行加热使其反应的工序也可以生成作为目标物的吴茱萸碱,但收率低。在本发明中,通过在有机碱的存在下对得到的反应物进行加热,从而能够以高收率制造吴茱萸碱。如上所述优选通过回流来进行该工序。
在该工序中,作为有机碱,使用公知惯用的物质即可,例如可列举出:作为包含氮原子的有机碱的吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等,其中优选吡啶。有机碱的添加方法没有特别限定,可以在反应物中添加,另外,还可以例如在减压下使反应物干固后用有机碱溶解残渣。
该工序中的加热优选在100℃~140℃下进行、更优选在125℃~130℃下进行。另外,加热时间优选为1小时~5小时、更优选为2小时~3小时。
通过回流来进行该工序时,吴茱萸碱以晶体的形式析出,因此还可以兼顾精制工序,能够得到极其高纯度的吴茱萸碱。对析出的吴茱萸碱的晶体进行滤取并回收即可。
对于本发明的制造方法,以下列举:由色胺和N-甲基靛红酸酐合成式(2)所示的化合物后,在不对式(2)所示的化合物进行精制的前提下使其在非还原性的酸催化剂的存在下与原甲酸酯反应时的具体的实施方式的一个例子,但本发明不限定于此。
将色胺和N-甲基靛红酸酐的原甲酸三甲酯混合液加热搅拌,通过TLC(薄层色谱)确认生成了式(2)所示的化合物后加入乙酸,再次进行加热搅拌。通过TLC确认反应结束,在减压下使过量的原甲酸三甲酯和乙酸蒸发而进行干固。若在得到的残渣中加入吡啶并进行回流则使作为目标物的吴茱萸碱以晶体的形式析出。通过对其进行滤取而可以得到吴茱萸碱。根据该实施方式,能够简便且以80%以上的分离收率得到吴茱萸碱。
实施例
<式(2)所示的化合物的合成例(色胺与N-甲基靛红酸酐的缩合反应)>
[参考例1]
在THF溶剂中使色胺(2.9g、17.8mmol)、N-甲基靛红酸酐(3.2g、18mmol)进行缩合,得到式(2)所示的化合物N-[2-1H-吲哚-3-基乙基]-2-(甲氨基)-苯甲酰胺。
以下示出得到的化合物的质子核磁共振谱(1H-NMR)的数据。
1H-NMR(CDCl3-d6,600MHz)δ2.85(3H,s),3.08(2H,t,J=6.6Hz),3.75(2H,dd,J=12.6,6.6Hz),6.11(1H,brs),6.50(1H,td,J=7.8,0.6Hz),6.64(1H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.15(2H,m),7.22(1H,td,J=8.4,1.2Hz),7.28(1H,ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,brs),7.65(1H,dd,J=7.8,0.6Hz)
<由式(2)所示的化合物合成吴茱萸碱的研究>
[比较例1]
在前述参考例1中得到的式(2)所示的化合物66.4mg和原甲酸三甲酯(10mL)的混合液中添加乙酸(10mL),在100℃下搅拌24小时。冷却后,对得到的反应混合液进行减压浓缩,得到少量的吴茱萸碱。(收率:10%)
[比较例2]
代替比较例1中的乙酸使用对甲苯磺酸的情况,无法得到吴茱萸碱,反应未进行。
[比较例3]
在110℃下将前述参考例1中得到的式(2)所示的化合物64.6mg和原甲酸三甲酯(0.5mL)的甲酸(0.5mL)混合液搅拌18小时时,冷却后在减压下使得到的反应混合液蒸发,然后溶解于吡啶中并在120℃下搅拌2小时,冷却后对得到的反应混合液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱法进行精制而以收率67%得到了下述化合物。
[实施例1]
在100℃下将前述参考例1中得到的式(2)所示的化合物51.3mg和原甲酸三甲酯(0.5mL)的乙酸(0.5mL)混合液搅拌26小时。冷却后在得到的反应混合液中加入吡啶(0.5mL),进而在125℃下搅拌2小时。冷却后对得到的反应混合液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱法进行精制,以61%的收率得到吴茱萸碱。
[实施例2]
在室温下向前述参考例1中得到的式(2)所示的化合物50.8mg和原甲酸三乙酯(0.25mL)的1,2-DCE(0.5mL)悬浮液中添加Sc(OTf)3(2mol%),在125℃下搅拌20小时。冷却后在得到的反应混合液中加入吡啶(0.5mL),进而在125℃下搅拌2小时。冷却后对得到的反应混合液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱法进行精制,以57%的收率得到吴茱萸碱。
[实施例3]
在100℃下将色胺(3.0g、18.7mmol)、N-甲基靛红酸酐(3.3g、18.6mmol)和原甲酸三甲酯(10mL)的悬浮液搅拌2小时,在硅胶薄层色谱(TLC)板上确认得到了式(2)所示的化合物。冷却后在得到的反应混合液中添加乙酸(10mL),在100℃下搅拌3小时。冷却后对得到的反应混合液进行减压浓缩,在甲苯(50mL×2)中进行共沸,用吡啶(20mL)溶解了该残渣。然后,在125℃下将得到的反应混合液搅拌3小时。添加乙酸乙酯(150mL)后,将沉淀的目标物与少量的甲醇一起过滤并回收,得到吴茱萸碱(重复2次该工序)。吴茱萸碱的收量为4.6g(4.4g+0.2g)(15.2mmol),收率为82%。
以下示出得到的吴茱萸碱的质子核磁共振谱(1H-NMR)的数据。
吴茱萸碱的1H-NMR谱(600MHz,DMSO-d6)δ2.80(1H,dd,J=4.2,15.0Hz),2.88-2.95(1H,m),3.21(1H,ddd,J=4.8,12.0,12.6Hz),4.63(1H,dd,J=11.4,12.6Hz),6.13(1H,s),6.97(1H,td,J=7.8,0.6Hz),7.00(1H,td,J=7.8,0.6Hz),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,td,J=7.2,0.6Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.49(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),7.80(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),11.07(1H,s)
如上述的实验例所示,根据本发明的吴茱萸碱的制造方法,能够以高收率实现吴茱萸碱的合成。