CN109836412A - 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，提供了一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3‑[（3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基）（吡啶‑2‑基）氨基]丙酸乙酯和氯乙酸酐闭环反应生成N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯，然后与4‑氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3‑（{2‑[(4‑脒基‑苯亚氨)‑亚甲基] ‑1‑亚甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基}‑吡啶‑2‑亚胺）‑丙酸乙酯；再与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。此路线收率较高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate),由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa泰毕全。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，可以直接作用于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，从而阻断血栓的形成。作为一种新型的合成口服类抗凝药，具有良好的临床治疗以及较高的安全性，其使用方便、起效迅速与食物药物相互作用小，出血风险较低，不需按时检测凝血指标。由于它的种种优点，使其临床应用前景乐观。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
甲磺酸达比加群酯，属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，白色结晶粉末状，在水中溶解度为1.8mg/ml，易溶于甲醇，微溶于乙醇，常温下稳定。化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式(1)所示：
甲磺酸达比加群酯已经有较多文献报道，所公开的的合成路线主要有两条:
合成路线一：专利DE102005061624公布了早期的合成路线。该方法以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，在丙烷磷酸酐(PPA)或者N,N’-羰基二咪唑(CDI)存在下与(3)缩合得到苯并咪唑类化合物(4)，(4)经钯碳催化还原后，得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯在碱性条件下得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：
此路线在制备(5)时钯碳易中毒，且当原料投入超过公斤时需要多次分批添加新鲜钯碳，增加生产成本且易燃易爆，给生产带来危险隐患。
合成路线二：近年来公开的制备方法(专利WO2012152855)以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)在N,N’-羰基二咪唑(CDI)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合、闭环得到3-[[2-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(9)，(9)经Pinnter成脒反应制得3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：
该路线中制备中间体(5)过程中用到Pinner成脒反应，主要有三种合成方法：第一种方法需要通入干燥的氯化氢气体、氨气，具有高毒性、强腐蚀性和刺激性，污染环境，且需要经过柱层析纯化，后处理麻烦；第二种方法采用盐酸羟胺经甲酸铵、钯碳还原，金属钯催化剂成本较高；第三种方法是先后与氯化氢气体及碳酸铵反应，反应时间长，反应不充分且杂质多，同样需要柱层析纯化。综合三种合成条件均存在一定缺点，不利于工业化的生产。
发明内容
本发明在于提供了一种新的甲磺酸达比加群酯的制备方法，该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)，(10)与4-氨基苯甲脒二盐酸盐发生缩合反应得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐反应，得到甲磺酸达比加群酯(1)。收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。
合成路线如下：
本发明的合成路线具体包括以下四个步骤；
第一步：3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)与氯乙酸酐在无机碱的存在下发生闭环反应，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)。
本发明所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，CAS号为212322-56-0。
本发明中的闭环反应优选的反应过程为：原料(2)和氯乙酸酐，在溶剂及无机碱存在下，搅拌加热反应。反应液过滤，滤液减压蒸干，残余物重结晶，得到(10)。
本发明中的闭环反应无机碱优选碳酸钾、碳酸钠，更优选碳酸钾。
本发明中的闭环反应温度优选40～78℃，更优选40～65℃；反应时间优选1～4小时，更优选1～2小时。
第二步：化合物(10)与4-氨基苯甲脒二盐酸盐在无机碱的存在下发生缩合反应，得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)。
本发明中的缩合反应优选的反应过程为：在两相溶剂中加入化合物(10)和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，在无机碱、相转移催化剂存在下加热搅拌反应。反应液经降温、析晶、抽滤，得到(5)。
本发明中的缩合反应的两相溶剂，一相为水，另一相为与水互不相溶的有机溶剂，有机溶剂优选乙酸丁酯、乙酸乙酯，更优选乙酸丁酯。
本发明中的缩合反应无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钠，更优选碳酸钾。
本发明中的缩合反应相转移催化剂优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵。
本发明中的缩合反应时间优选2～10小时，更优选2～4小时。
第三步：3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)与氯甲酸正己酯发生成酯反应得到达比加群酯(7)。
本发明中的成酯反应优选的反应过程为：在无机碱作用下，化合物(5)与氯甲酸正己酯在溶剂中加热搅拌进行反应。将反应液浓缩，残余物经重结晶精制，得到达比加群酯。所述无机碱优选碳酸钾、氢氧化钠，更优选氢氧化钠。
第四步：达比加群酯与甲磺酸成盐反应，得到甲磺酸达比加群酯。
本发明中的成盐反应优选的反应过程为：达比加群酯和甲磺酸在溶剂中加热成盐，降温析晶，过滤，得到甲磺酸达比加群酯。
本发明的优势在于，以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为起始原料，与氯乙酸酐来合成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)，(10)再与廉价易得的4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合，因为引入了相转移催化剂，使得反应在水相和有机溶剂两相之间得以充分进行，不仅反应温度较低，而且得到中间体(5)纯度和收率均较高，成功的避开了原有路线Pinner反应必须使用的氢气，氨气，贵重金属钯等的不利条件。
因此本发明的合成路线具有以下特点：制备简单，反应原料易得，副产物少，反应收率明显提高，总收率达到45％，获得的甲磺酸达比加群酯的纯度高(HPLC纯度99％以上)，易实行工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)闭环反应
室温下向反应器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，搅拌加热至65℃保温2小时，降温至40℃，加入碳酸钾15g，40℃保温4小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔丁基醚降温至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.5g，收率90％，产品HPLC纯度98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ1.1(t,3H，-CH3),δ2.7(t,2H,-CH2-),δ2.8(s,3H,-NCH3),δ4.1(m,2H,-NCH2-),δ4.2(s,2H,-CH2-),δ4.4(t,2H,-CH2Cl),δ6.5(m,1H,Ar-H),δ6.8(m,1H,Py-H),δ7.2(m,2H,Ar-H),δ7.4(m,1H,Py-H),δ8.0(m,1H,Py-H),δ8.5(m,1H,Py-H)。
(2)缩合反应
室温下向反应器中依次加入1.5g碘化钠，6.6g碳酸钾，0.75g四丁基溴化铵，然后加入50ml水和65ml乙酸丁酯，搅拌。固体全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，全溶，氮气保护下缓慢升温至40℃快速搅拌反应2小时。有大量黄色固体析出，降温至室温搅拌析晶2h，后降温至5～10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用冷乙酸丁酯洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到类白色固体3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯10.9g，收率88％，产品HPLC纯度98.5％。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(t,3H,-CH3),δ2.7(t,2H,-CH2-),δ3.8(s,3H,-NCH3),δ4.0(t,2H,-NCH2-),δ4.2(q,2H,-OCH2-),δ4.7(s,2H,-NCH2-),δ6.8(d,2H,Ar-H),δ6.9(m,1H,Ar-H),δ7.1(m,1H,Py-H),δ7.2(m,1H,Py-H),δ7.4(m,1H,Ar-H),δ7.5(m,1H,Ar-H),δ7.5(m,1H,Py-H),δ7.8(d,2H,Ar-H),δ8.4(m,1H,Py-H),δ8.7(brs,2H,-NH-),δ8.9(brs,2H,-NH2)。
(3)成酯的合成
室温下向反应器中依次加入3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯20.3g，60ml丙酮，搅拌溶解，缓慢滴入12ml的15％氢氧化钠溶液。然后向反应器中缓慢滴加6.8ml氯甲酸正已酯与20ml丙酮混合液，约滴加1小时，滴毕，室温搅拌2小时至反应完全。减压蒸干溶剂，残余物加入50ml乙酸乙酯，每次用20ml的饱和盐水洗涤，共洗涤三次，合并的水层，用20ml乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，减压蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，称重得到达比加群酯18.6g，收率73％，HPLC检验纯度99.2％。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.9(t,3H,-CH3),δ1.2(t,3H,-CH3),δ1.3～1.7(m,8H,4*-CH2-),δ2.7(t,2H,-CH2CO),δ3.8(s,3H,-NCH3),δ4.0(m,4H,2*-CH2O-),δ4.3(t,2H,-CH2-),δ4.5(d,2H,-NCH2-),δ6.8(d,2H,Ar-H),δ6.9(d,1H,Ar-H),δ7.0(s,1H,-NH),δ7.1(m,1H,Py-H),δ7.2(m,1H,Py-H),δ7.4(d,1H,Ar-H),δ7.5(d,1H,Ar-H),δ7.6(m,1H,Py-H),δ7.9(d,2H,Ar-H),δ8.4(m,1H,Py-H),δ9.0(brs,2H,-NH2)。
(4)成盐反应
将12.3g达比加群酯，130mL丙酮加入反应器中，搅拌并升温至40℃左右，固体全溶解，水浴控制住40℃，滴加1.88g甲磺酸和11mL丙酮的混合溶液，滴毕自然降到室温搅拌一小时，再冷却到0℃搅拌析晶2h。抽滤，滤饼经冷丙酮洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到白色固体达比加群酯甲磺酸12.7g,收率90％，HPLC检验纯度99.2％。
实施例2
(1)闭环反应
室温下向反应器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，搅拌加热至65℃保温2小时，反应液略降温后加入碳酸钾15g，65℃保温2小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔丁基醚降温至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.8g，收率91％，产品HPLC纯度98.0％。
(2)缩合反应
室温下向反应器中依次加入1.5g碘化钠，8.0g碳酸氢钠，0.75g四丁基氯化铵，然后加入50ml水和65ml乙酸丁酯，搅拌。固体全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，全溶，氮气保护下缓慢升温至40℃快速搅拌反应10小时。有大量黄色固体析出，降温至室温搅拌析晶2h，后降温至5～10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用冷乙酸丁酯洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到类白色固体3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯10.5g，收率85％，产品HPLC纯度98.3％
(3)成酯的合成
室温下向反应器中依次加入，60ml丙酮，3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯20.3g和碳酸钾11.2g。搅拌下向反应器中缓慢滴加6.8ml氯甲酸正已酯与20ml丙酮混合液，约滴加1小时，滴毕，室温搅拌4小时至反应完全。减压蒸干溶剂，残余物加入50ml乙酸乙酯，每次用20ml的饱和盐水洗涤，共洗涤三次，合并的水层，用20ml乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，减压蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，称重得到达比加群酯17.8g，收率70％，HPLC检验纯度99.0％。
(4)成盐反应
将12.3g达比加群酯，130mL丙酮加入反应器中，搅拌并升温至40℃左右，固体全溶解，水浴控制住40℃，滴加1.88g甲磺酸和11mL丙酮的混合溶液，滴毕自然降到室温搅拌一小时，再冷却到5～10℃搅拌析晶2h。抽滤，滤饼经冷丙酮洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到白色固体达比加群酯甲磺酸12.3g,收率87％，HPLC检验纯度99.5％。
实施例3
(1)闭环反应
室温下向反应器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，搅拌加热至65℃保温2小时，略降温后，加入碳酸钠12g，升温至78℃反应1小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔丁基醚降温至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.1g，收率89％，产品HPLC纯度98.1％。
(2)缩合反应
室温下向反应器中依次加入1.5g碘化钠，6.6g碳酸钾，0.75g四丁基溴化铵，然后加入50ml水和65ml乙酸乙酯，搅拌。固体全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，全溶，氮气保护下缓慢升温至40℃快速搅拌反应4小时。有大量黄色固体析出，降温至室温搅拌析晶2h，后降温至5～10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到类白色固体3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯10.7g，收率86％，产品HPLC纯度98.5％
(3)成酯的合成
室温下向反应器中依次加入，60ml丙酮，3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯20.3g和碳酸钾11.2g。搅拌下向反应器中缓慢滴加6.8ml氯甲酸正已酯与20ml丙酮混合液，约滴加1小时，滴毕，回流反应2小时至反应完全。减压蒸干溶剂，残余物加入50ml乙酸乙酯，每次用20ml的饱和盐水洗涤，共洗涤三次，合并的水层，用20ml乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，减压蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，称重得到达比加群酯17.5g，收率69％，HPLC检验纯度99.1％。
(4)成盐反应
将12.3g达比加群酯，160mL丙酮加入反应器中，室温搅拌至固体全溶解，滴加1.88g甲磺酸和11mL丙酮的混合溶液，室温搅拌1小时，有固体析出，再继续搅拌析晶2h。抽滤，滤饼经冷丙酮洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到白色固体达比加群酯甲磺酸11.7g,收率83％，HPLC检验纯度99.7％。
Claims (5)
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(a) 3-[（3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）;
(b) N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）与4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基] -1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺）-丙酸乙酯（5）；
(c) 3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基] -1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺）-丙酸乙酯（5）与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；
(d) 达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（b）的缩合反应，在两相溶剂中加入化合物（10）和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，在无机碱、相转移催化剂存在下加热搅拌反应，反应液经降温、析晶、抽滤，得到化合物（5）。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，两相溶剂其中一相为水，另一相为与水互不相溶的有机溶剂，有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190604 |