JP5588506B2 - ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体 - Google Patents

３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP5588506B2
JP5588506B2 JP2012513462A JP2012513462A JP5588506B2 JP 5588506 B2 JP5588506 B2 JP 5588506B2 JP 2012513462 A JP2012513462 A JP 2012513462A JP 2012513462 A JP2012513462 A JP 2012513462A JP 5588506 B2 JP5588506 B2 JP 5588506B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
reaction
conditions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012513462A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012528802A (ja
Inventor
ヤン，ロン
ヤン，ハオ
シュー，ヨンシャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Publication of JP2012528802A publication Critical patent/JP2012528802A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5588506B2 publication Critical patent/JP5588506B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

本発明は薬物化学分野に属し、より具体的に言うと、３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体に係る。
Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、サリドマイド類似物は、抗血管新生組織形成及び抗腫瘍性質を有する免疫調節剤であり、その化学名は３−（４−アミノ−１−イル−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンであり、その化学構造式は以下の通りである。
Figure 0005588506
Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅはピペリジンジオン及び二水素インドール残基を有し、且つ構造において１つの不対称中心が存在しており、現在市販承認されたＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅはラセミ化合物である。
Ｍｕｌｌｅｒ等は“Ａｍｉｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ： Ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＴＮＦ−α ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ & ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ９， Ｉｓｓｕｅ １１， １９９９年６月７日, ｐｐ１６２５−１６３０）及び中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８において３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製方法を記載し、α−アミノグルタルイミド塩酸塩とメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートとを反応し、その後パラジウム炭素触媒の存在下に水素化して、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅを得る。
Figure 0005588506
ここでは、（ａ）、紫外光（水銀ランプ）の照射下で、ＮＢＳ、ＣＣｌ４、還流、（ｂ）、Ｅｔ３Ｎ、 ＤＭＦ、８０℃、（ｃ）、Ｈ２、１０％ Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。７ａＸ ＝ ４−ＮＯ２、８ａＸ ＝ ４−ＮＨ２。メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートの合成はＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンを初期原料とし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用してそれと一緒にＴＨＦにおいて還流反応してＮ−ベンジルオキシカルボニル− アミノグルタルイミドを得る。反応のキー原料：メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートの調製は２−メチル−３−ニトロ安息香酸を原料として四塩化炭素の存在の環境条件下で紫外光照射の条件の触媒で臭素化によって得られる。紫外光照射下で触媒反応することは還流反応時間が長くて収率が低く、且つ工業化の量産もしにくく、操作者に対して、労働において光源である水銀ランプにより発生された紫外光に対する労働保護が難しい。
Ｍｕｌｌｅｒ等は米国特許出願ＵＳ２００６／００５２６０９ Ａ１において、３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンを合成する他種の方法を開示した。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
米国特許出願ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１及び特許出願文献ＣＮ９７１８０２９９．８において、反応生成物に対する分離純化は共に少なくとも２回または２回以上のカラムクロマトグラフィー純化を用いており、工業化操作が複雑・困難であり、工業化の量産に不利である。
米国特許出願ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１及び中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８においては共に２回の加圧の水素添加反応が用いられる。水素添加反応の加圧は工業化操作時の危険程度を大幅に増加させる。
また、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンを初期原料とし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをと一緒にＴＨＦにおいて２４ｈ還流反応してＮ−ベンジルオキシカルボニル− アミノグルタルイミドを得ることは、反応の長時間高温還流は生成物の純度を低くし、分離純化を難しくする。
もう一方、米国特許出願ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１に記載される総収率が２０％未満で、中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８に記載される収率が１８％未満である。且つ、前記２つの文献において、共に「劇毒の四塩化炭素」を使用して反応溶媒として還流反応を行う。四塩化炭素はオゾン層に対する破壊作用が激しく、現在は国連環境本部に使用禁止されている化学品であり、工業生産時環境保護処理しにくく、毒性が大きく、環境に対して非常に不利である。
中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８ 米国特許出願ＵＳ２００６／００５２６０９ Ａ１
本発明は３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの新規な合成方法及びその中間体を提供し、従来の技術に存在している前記不足を克服した。
本発明の目的は３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの新規な合成方法を提供することにある。
本発明のもう１つの目的は３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンを合成するための中間体化合物を提供することにある。
本発明の技術的解決手段において、本発明は式（Ｉ）化合物を合成する１つの新規な方法を提供し、
Figure 0005588506
式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物とを反応して、式（ＩＶ）化合物を得るステップを含み、
置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがアミノ基または保護（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）のアミノ基、ニトロ基、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で、その他は共に水素であり、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は共に水素であり、
Ｘはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｙは＝ＯまたはＨを表し、
Ｚは＝ＯまたはＨを表し、
且つ、ＹとＺが同時に＝Ｏである、またはそのうちのいずれか１つが＝Ｏであるときに、他１つがＨであることを規定し、
Ｒ’がアルカリ金属イオンまたは水素で、例えば、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、またはイミノ基保護基（例えばエトキシカルボニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）などであり、好ましくは、Ｋ＋、Ｃｓ＋で、さらに好ましくはＣｓ＋である。
ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＨＲ２で、Ｒ２は水素、またはアミノ基保護基（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）であり、好ましくは、ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ターシャリーブトオキサイド基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、フェノキシ基または置換のフェノキシ基、フェニル基Ｃ１−４アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基など、または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基であり、前記置換のフェノキシ基または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基は、その置換基はＣ１−４アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基によって構成されるグループから選ばれ、且つ該置換基は１つ以上の置換基であり、同一または異なってもよく、ベンゼン環の２、３、４、５または６位にランダムに選ばれ、例えば４−ニトロベンジルオキシ基、２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ基、アミノ基、ベンジルアミノ基、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基または水素から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法は、式（ＩＶ）化合物を得た後、さらに、Ａ及びＢが同時にＮＨＲ２であるときに、式（ＩＶ）化合物がホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、且つ、Ｒ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢが同時にヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、
ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ金属アミン塩（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、好ましくはナトリウムアミド）の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、
ＡとＢのいずれか１つがヒドロキシル基で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がまずエステル化反応を行い、その後アルカリ金属アミン塩（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、好ましくはナトリウムアミド）の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずエステル加水分解反応を行い、その後尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアンモノリシス反応を行い、その後縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応を行って、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアシル化反応を行い、そのヒドロキシル基をアミノ基に転化し、その後、アルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得る、
ステップを含み、
Figure 0005588506
式（ＩＶ）及び（Ｉ）におけるその他の各の置換基の定義は前記と同様である、
好ましくは、本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法は、式（ＩＶ）化合物を得た後、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物をアンモノリシス反応して（ＩＶ’）（モノアミド）化合物を生成し、（ＩＶ’）（モノアミド）化合物はアルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、（ＩＶ’）（モノアミド）化合物は続けてアンモノリシス反応して、最終に（ＩＶ’’）（ジアミド）化合物を生成してもよく、（ＩＶ’’）（ジアミド）化合物はホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
Figure 0005588506
式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）及び式（Ｉ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
任意に、本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法は、式（ＩＶ）化合物を得た後、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、さらに式（ＩＶ）化合物を加水分解することによって式（Ｖ）化合物を得るステップを含み、
Figure 0005588506
式（ＩＶ）及び（Ｖ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法は、式（Ｖ）化合物を得た後、さらに式（Ｖ）化合物を環化する（例えば無水酢酸の存在且つ加熱の条件下で）ことによって式（ＶＩ）化合物を得るステップを含み、
Figure 0005588506
式（Ｖ）及び（ＶＩ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法は、環化して式（ＶＩ）化合物を得た後、さらに式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して、式（ＶＩＩ）化合物を得、その後、式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得るステップを含み、
Figure 0005588506
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
本発明は式（Ｉ）化合物の新規な合成方法を提供し、
Figure 0005588506
式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物とをアルカリ性条件下（例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、または炭酸セシウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で反応して、式（ＩＶ）化合物を得るステップ（１）と、
Figure 0005588506
ＡとＢが同時にＮＨＲ２であるときに、式（ＩＶ）化合物がホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、且つ、Ｒ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
ＡとＢが同時にヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、
ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ金属アミン塩（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、好ましくはナトリウムアミド）の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、
ＡとＢのいずれか１つがヒドロキシル基で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がまずエステル化反応を行い、その後アルカリ金属アミン塩（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、好ましくはナトリウムアミド）の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずエステル加水分解反応を行い、その後尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアンモノリシス反応を行い、その後縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応を行って、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアシル化反応を行い、そのヒドロキシル基をアミノ基に転化し、その後、アルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得る、
Figure 0005588506
ステップ（２）と、を含み、
前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）化合物における各の置換基の定義は、
置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがアミノ基または保護（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）のアミノ基、ニトロ基、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で、その他は共に水素であり、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は共に水素であり、
Ｘはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｙは＝ＯまたはＨを表し、
Ｚは＝ＯまたはＨを表し、
且つ、ＹとＺが同時に＝Ｏである、またはそのうちのいずれか１つが＝Ｏであるときに、他１つがＨであることを規定し、
Ｒ’がアルカリ金属イオンまたは水素で、例えば、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、またはイミノ基保護基（例えばエトキシカルボニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する、文献「化学研究及び応用」２００６年１１月第１８巻第１１期Ｐ．１３４９〜１３５２）などであり、好ましくは、Ｋ＋、Ｃｓ＋で、さらに好ましくはＣｓ＋である。
ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＨＲ２で、Ｒ２は水素、またはアミノ基保護基（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）であり、好ましくは、ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ターシャリーブトオキサイド基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、フェノキシ基または置換のフェノキシ基、フェニル基Ｃ１−４アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基など、または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基であり、前記置換のフェノキシ基または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基は、その置換基はＣ１−４アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基によって構成されるグループから選ばれ、且つ該置換基は１つ以上の置換基であり、同一または異なってもよく、ベンゼン環の２、３、４、５または６位にランダムに選ばれ、例えば４−ニトロベンジルオキシ基、２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ基、アミノ基、ベンジルアミノ基、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基または水素から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
任意に、本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法において、ステップ（２）は、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物をアンモノリシス反応して（ＩＶ’）（モノアミド）化合物を生成し、（ＩＶ’）（モノアミド）化合物はアルカリ性条件下（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリ、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドなどの存在下）で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、（ＩＶ’）（モノアミド）化合物は続けてアンモノリシス反応して、最終に（ＩＶ’’）（ジアミド）化合物を生成してもよく、（ＩＶ’’）（ジアミド）化合物はホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
Figure 0005588506
式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）及び式（Ｉ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
任意に、本発明により提供される式（Ｉ）化合物の前記合成方法において、ステップ（２）は、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、さらに式（ＩＶ）化合物を加水分解することによって式（Ｖ）化合物を得、
Figure 0005588506
式（Ｖ）化合物を得た後、さらに式（Ｖ）化合物を環化する（例えば無水酢酸の存在且つ加熱の条件下で）ことによって式（ＶＩ）化合物を得、
Figure 0005588506
環化して式（ＶＩ）化合物を得た後、さらに式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して、式（ＶＩＩ）化合物を得るステップを含み、その後、式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得、
Figure 0005588506
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）における各の置換基の定義は前記と同様である。
より好ましくは、本発明は３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオン、すなわち式（Ｉ）化合物の調製方法を提供し、
Figure 0005588506
式（Ｉ）中、
置換基Ｒがアミノ基、ニトロ基またはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素であり、
Ｙは＝Ｏを表し、ＺはＨを表し、
Ｒ１が水素またはメチルである。
ステップ（１）、以下の式（ＩＩ）化合物は水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、または炭酸セシウムの存在の条件下で５ｍｉｎ〜６ｈを撹拌反応し、好ましくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、または炭酸セシウムの存在の条件下で、より好ましくは水酸化セシウム、または炭酸セシウムの存在の条件下で、撹拌時間は１０ｍｉｎ〜４ｈが好ましく、最も好ましくは２０ｍｉｎ〜２ｈであり、反応系内に相応する式（ＩＩＩ）化合物を加えて撹拌反応を行い、反応温度−２０〜８０℃の間で、好ましくは０℃〜５０℃で、最も好ましくは１０〜３０℃の間で反応を行い、撹拌反応時間１ｈ〜７２ｈで、好ましくは８〜４８ｈで、最も好ましくは１２〜２８ｈで、反応して相応する式（ＩＶ）化合物を生成し、
本条件下で、
Figure 0005588506
Figure 0005588506
ステップ（２）、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物をアルカリ金属アミン塩（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、好ましくはナトリウムアミド）の存在条件下で環化を行い、反応温度は−６０〜８０℃の間であってもよく、好ましくは−４０℃〜５０℃で、より好ましくは−３０〜２０℃で、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈで、好ましくは１ｈ〜１２ｈで、より好ましくは２ｈ〜８ｈで、反応して式（Ｉ）化合物を生成し、
または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物を尿素の存在下で環化を行い、反応温度は５０〜２５０℃の間であってもよく、好ましくは１００℃〜２００℃で、より好ましくは１３０℃〜１６０℃で、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈで、好ましくは１ｈ〜１２ｈで、より好ましくは２ｈ〜８ｈで、反応して式（Ｉ）化合物を生成し、
本条件下で、
Figure 0005588506
Figure 0005588506
または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物をアルカリ性条件下でアンモノリシス反応して、まずモノアミド化合物（ＩＶ’）を生成し、その後カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、炭酸カリウムなどのアルカリ存在の環境条件下で環化して式（Ｉ）化合物を得、またはモノホルムアミド（ＩＶ’）が続けてアンモノリシス反応してジアミド化合物（ＩＶ’’）を生成してもよく、化合物（ＩＶ’’）は加熱条件下で閉環して式（Ｉ）化合物を生成し、
具体的に言うと、好ましいアンモノリシス反応の条件は、式（ＩＶ）化合物を、アンモニア水、アンモニア／メタノールまたはアンモニア／テトラヒドロフランまたはアンモニア／ジオキサン、アンモニア／ジメチルホルムアミドなど飽和アンモニア含有の溶液の１種、または２種以上の混合の有機溶媒に加え、最も好ましくはアンモニア／メタノールまたはアンモニア／テトラヒドロフラン溶液で、反応温度は−２０℃〜還流温度の間であってもよく、好ましくは−１０℃〜４０℃の間で、最も好ましくは０℃〜２０℃の間で撹拌反応を行い、化合物（ＩＶ’）を調製する反応時間は１０ｍｉｎ〜１８ｈの間で反応を完成し、好ましくは２ｈ〜１２ｈ、最も好ましくは３ｈ〜８ｈで、化合物（ＩＶ’’）を生成する反応時間は６ｈ〜７２ｈの間で反応を完成し、好ましくは８ｈ〜３２ｈで、最も好ましくは１０ｈ〜２４ｈである。
化合物（ＩＶ’’）の環化反応の選択可能な反応条件は、アルカリ存在の環境条件下で、閉環して式（Ｉ）化合物を生成する。具体的に言うと、選択されたアルカリがカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなどのような金属有機アルカリである時に、反応温度が−２０℃〜還流反応温度であり、好ましくは−１０℃〜５０℃の間で反応を行い、最も好ましくは０℃〜２０℃の間に反応を行い、反応時間が１０ｍｉｎ〜４８ｈの間で完成してもよく、好ましくは２０ｍｉｎ〜２４ｈで、最も好ましくは３０ｍｉｎ〜６ｈで、選択されたアルカリが炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような無機アルカリである時に、反応の有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフランなどの溶剤から選ばれてもよく、反応の温度が３０℃〜還流温度の間から選ばれてもよい。
本条件下で、
Figure 0005588506
化合物（ＩＶ’’）が閉環反応して式（Ｉ）化合物を調製することの選択可能な反応条件は、ホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化して式（Ｉ）化合物を得る。具体的に言うと、選択可能な反応温度条件は、０℃〜２５０℃の反応温度で、好ましくは６０℃〜２００℃で、最も好ましくは１２０℃〜１８０℃で、反応時間が１０ｍｉｎ〜１２ｈの間で完成してもよく、好ましくは１ｈ〜１０ｈで、最も好ましくは２ｈ〜８ｈである。
本条件下で、
Figure 0005588506
または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を調製し、反応条件は具体的に言うと、式（ＩＶ）化合物を有機溶剤（該有機溶剤はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンなどから選ばれ、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの１種または２種または２種以上の溶剤の混合）と水との任意割合の混合系に入れ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ性システムにおいて一定の温度下で撹拌反応した後得られる。好ましくはアルカリ性条件は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムから選ばれ、最も好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムで、反応温度は−２０℃〜還流条件下で行ってもよく、好ましくは室温〜還流条件で、最も好ましくは３０℃〜５０℃で撹拌反応を行い、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈの間で完成してもよく、好ましくは８ｈ〜２４ｈで、最も好ましくは１２〜１８ｈで、反応して式（Ｖ）化合物を生成する。
本条件下で、
Figure 0005588506
その後、得た式（Ｖ）化合物を環化して式（ＶＩ）化合物を得、具体的な反応プロセスは、式（Ｖ）化合物は乾燥の環境条件下で、無水酢酸及び触媒量のピリジンを加え、撹拌して昇温反応を行い、その後乾燥まで濃縮してすなわち式（ＶＩ）化合物を得る。反応温度は室温〜１２０℃で、好ましくは４０℃〜１００℃で反応を行い、最も好ましくは５０℃〜８０℃の間で反応を行い、反応時間は具体的に言うと１ｍｉｎ〜１２ｈの間で、好ましくは１０ｍｉｎ〜６ｈで、最も好ましくは２０ｍｉｎ〜４ｈで、式（ＶＩ）化合物を得る。
本条件下で、
Figure 0005588506
その後、式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して式（ＶＩＩ）化合物を得、その後式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤（例えば塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールなど）の存在下で閉環反応して式（Ｉ）化合物を得る。具体的に言うと、（ＶＩ）から（ＶＩＩ）を調製する反応プロセスは、乾燥環境条件下で、式（ＶＩ）化合物を過飽和のアンモニア／メタノールまたはアンモニア／テトラヒドロフラン、アンモニア／ジオキサン、アンモニア／ジメチルホルムアミドの溶液に加えて撹拌反応し、前記アンモニア有機溶媒システムはメタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドの１種または２種または２種以上の複合溶媒システムであってもよい。撹拌反応の温度範囲は−４０℃〜８０℃の間で、好ましくは−２０℃〜５０℃の間で、最も好ましくは−１０℃〜３０℃の間で撹拌反応を行い、反応時間は５ｍｉｎ〜２４ｈで完成し、好ましくは３０ｍｉｎ〜１２ｈで、最も好ましくは１ｈ〜６ｈの間で、反応して化合物（ＶＩＩ）を生成する。式（ＶＩＩ）化合物は乾燥環境条件下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ハロゲン化炭化水素の反応系において、塩化チオニルを滴下して、式（Ｉ）化合物を生成する。反応温度は−４０℃〜８０℃の間で、好ましくは−３０℃〜４０℃の間で、最も好ましくは−２０℃〜２０℃の間で反応を行い、反応時間は１０ｍｉｎ〜２４ｈで完成し、好ましくは３０ｍｉｎ〜６ｈで、最も好ましくは３０ｍｉｎ〜３ｈである。
本条件下で、
Figure 0005588506
前記反応過程は反応ルートＡに示される。
Ａ：
Figure 0005588506
前記反応過程は反応ルートＢに示される。
Ｂ：
Figure 0005588506
前記反応過程はＣに示される。
Ｃ：
Figure 0005588506
もう一方、本発明は以下の中間体化合物を提供する。
式（ＩＶ）化合物
Figure 0005588506
ここでは、置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがアミノ基または保護（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）のアミノ基、ニトロ基、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で、その他は共に水素であり、
Ｙは＝ＯまたはＨを表し、
Ｚは＝ＯまたはＨを表し、
且つ、ＹとＺが同時に＝Ｏである、またはそのうちのいずれか１つが＝Ｏであるときに、他１つがＨであることを規定する。
ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＨＲ２で、Ｒ２は水素、またはアミノ基保護基（ウレタン類、例えばカルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エフモック基など、アミド類、例えばアセチル基、フェニルアセチル基、フタロイル基など、アゼニル類、例えばアリルなど、スルホニル基及びスルフィニル基、例えばフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロフェニルスルフェニル基など、文献「有機合成における保護基」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ＷｕＴｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．華東理工大学出版社、Ｐ４９４〜を参照する）であり、好ましくは、ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ターシャリーブトオキサイド基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、フェノキシ基または置換のフェノキシ基、フェニル基Ｃ１−４アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基など、または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基であり、前記置換のフェノキシ基または置換のフェニル基Ｃ１−４アルコキシ基は、その置換基はＣ１−４アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基によって構成されるグループから選ばれ、且つ該置換基は１つ以上の置換基であり、例えば４−ニトロベンジルオキシ基、２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ基、アミノ基、ベンジルアミノ基、同一または異なってもよい。
Ｒ１はＣ１−４アルキル基または水素から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
且つ、以下の化合物は除外であることを規定する：
Ｒがニトロ基、ＡとＢが同時にメトキシ基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル基、またはアミノ基で、
Ｒがニトロ基、Ａがメトキシ基、Ｂがアミノ基で、
Ｒがアミノ基、ＡとＢが同時にエトキシ基で、
Ｒがニトロ基、Ａがアミノ基、Ｂがターシャリーブトオキサイド基である。
好ましくは、本発明は式（ＩＶ’）化合物を提供し、
Figure 0005588506
式（ＩＶ’）化合物における置換基の定義は式（ＩＶ）と同様で、より好ましくは、ＹとＺのうちのいずれか１つが＝Ｏである時に、他１つがＨである。
好ましくは、本発明は（ＩＶ’’）化合物を提供し、
Figure 0005588506
式（ＩＶ’’）化合物における置換基の定義は式（ＩＶ）と同様で、より好ましくは、ＹとＺのうちのいずれか１つが＝Ｏである時に、他１つがＨである。
好ましくは、本発明は（Ｖ）化合物を提供し、
Figure 0005588506
式（Ｖ）化合物における置換基の定義は式（ＩＶ）と同様で、より好ましくは、ＹとＺのうちのいずれか１つが＝Ｏである時に、他１つがＨである。且つ、以下の化合物は除外であることを規定する：
Ｒがアミノ基、またはニトロ基、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素、Ｙが＝Ｏ、Ｚが＝ＯまたはＨである。
好ましくは、本発明は（ＶＩ）化合物を提供し、
Figure 0005588506
式（ＶＩ）化合物における置換基の定義は式（ＩＶ）と同様で、より好ましくは、ＹとＺのうちのいずれか１つが＝Ｏである時に、他１つがＨである。且つ、以下の化合物は除外であることを規定する：
Ｒがニトロ基、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素、Ｙが＝Ｏ、Ｚが＝Ｏである。
好ましくは、本発明は（ＶＩＩ）化合物を提供し、
Figure 0005588506
式（ＶＩＩ）化合物における置換基の定義は式（ＩＶ）と同様で、より好ましくは、ＹとＺのうちのいずれか１つが＝Ｏである時に、他１つがＨである。且つ、以下の化合物は除外であることを規定する：
Ｒがアミノ基、またはニトロ基、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素、Ｙが＝Ｏ、Ｚが＝ＯまたはＨである。
特に好ましくは、本発明は以下の中間体化合物を提供する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
従来の合成ルートと比べ、本発明は以下の利点を有する。
１．本発明に使用される原料は入手しやすく、元の研究公司のルートに採用される原料は国内に市販されていない。
初期原料：α−アミノグルタルイミド塩酸塩は国内で市販されていない。その合成は、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンを初期原料とし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを使用してそれと一緒にＴＨＦにおいて還流反応してＮ−ベンジルオキシカルボニル− アミノグルタルイミドを得、その後アミノ基保護基を除去した後パラジウム炭素で加圧・水素添加して還元によってα−アミノグルタルイミド塩酸塩を得る。
反応のキー原料：メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートの調製は２−メチル−３−ニトロ安息香酸を原料として、劇毒の四塩化炭素の存在の環境条件下で、紫外光照射の光触媒条件下で２４ｈ以上臭素化・還流反応することによって得られる。光照射触媒反応は収率が低く、且つ工業化の量産もしにくく、操作者に対して、労働において触媒光源である水銀ランプにより発生された紫外光に対する労働保護が難しい。
２．反応時間の長短、難易及び生成物の純度及び分離純化の難易の比較：
特許出願文献ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１及び特許出願文献ＣＮ９７１８０２９９．８において、反応生成物に対する分離純化は共に少なくとも２回または２回以上のカラムクロマトグラフィー純化を用いており、工業化操作が複雑であり、工業化の量産に不利である。
特許出願文献ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１及び特許出願文献ＣＮ９７１８０２９９．８においては共に２回の加圧の水素添加反応が用いられる。本発明にはＰｄ／Ｃ、蟻酸アンモニウム還元脱保護の反応のみが用いられ、安全性が高く、条件が穏やかで、常圧の水素添加反応は加圧の水素添加反応と比べ、危険程度が大幅に低減され、生産の安全性が向上された。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンを初期原料とし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをと一緒にＴＨＦにおいて２４ｈ還流反応してＮ−ベンジルオキシカルボニル− アミノグルタルイミドを得ることは、反応温度が高く、時間が長く、生成物の純度が低い。
３．各ステップの反応の収率及び調製総収率の比較：
特許出願文献ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１に記載される総収率が２０％未満で、特許出願文献ＣＮ９７１８０２９９．８に記載される収率が１８％未満である。
本発明は４−ニトロ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトン及びα−ブロモグルタル酸ジメチルを初期原料として、本発明における適当なルートを選んで３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−１−ケトン−２−イル）２，６−ピペリジンジオンを合成・調製することの総収率が３５〜４０％の間で、合成ルートが簡単・短くて、方法が簡易である。
４．使用する溶剤の毒性、環境に対する影響：
特許出願文献ＵＳ２００６０５２６０９Ａ１及び特許出願文献ＣＮ９７１８０２９９．８においては共に劇毒の四塩化炭素を溶剤とする還流反応を用いており、工業生産時環境保護処理しにくく、環境に対して非常に不利であり、労働者に対する労働保護が困難である。
本発明はベンゼンの誘導体及び四塩化炭素を反応溶媒として使っておらず、使用する原料は環境に対して優しい。
従来のルート及びプロセスと比べ、新プロセスの長所：
ｉ、合成に必要なキー基質の調製方法が簡単で、コストが低く、工業化生産の要求に適する。
ｉｉ、本発明の各ステップの反応の条件は比較的穏やかで、且つ厳しい長時間還流反応の必要がない。
ｉｉｉ、本発明の各ステップの反応に得られる生成物の純度が高く、各ステップの生成物の分離純化が簡単で、カラムクロマトグラフィーのような複雑な分離純化条件の必要がない。
ｉｖ、各ステップの反応の収率が高い。４−ニトロ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトン及びα−ブロモグルタル酸ジメチルを初期原料として、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−１−ケトン−２−イル）２，６−ピペリジンジオンを調製することの総収率が３５〜４０％の間で、調製方法が簡単で、コストが低い。
ｖ、３ステップまたは４ステップのみでキー製品を調製して得ることができ、合成ルートが簡単・短くて、方法が簡易である。
ｖｉ、各ステップの調製プロセスに使用される溶剤は環境保護・処理しやすく、環境に対して比較的優しい。
以下は実施例を通じて本発明をさらに説明する。前記ルートＡ、Ｂ及びＣを参照してもよく、本分野の当業者にとって、以下の実施例を本発明に対する制限として理解してはいけない。従来の教導に基づいてそれに対して行った修正または改善はすべて本発明の保護範囲内に属する。
実施例１、４−ニトロ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトンの調製
反応フラスコにメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート２０ｇ、メタノール２００ｍｌを加え、撹拌下で室温においてアンモニアを３０ｍｉｎ注入し、さらに２ｈ保温反応する。氷風呂に２ｈ結晶成長させ、真空ろ過を行い、乾燥して淡黄色結晶体１１．７ｇを得る。収率：９０％、ｍｐ：２３５．４〜２３６．７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．９０（Ｓ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ／Ｄ２Ｏ）δ：４．７６（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： １７９
元素分析：理論値：Ｃ ５３．９４％， Ｈ ３．３９％， Ｎ １５．７２％
実測値：Ｃ ５４．０８％， Ｈ ３．４９％， Ｎ １５．８１％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝３０／７０
目的生成物の保持時間：５．８１０ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．５９％。
実施例２、４−アミノ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトンの調製
反応フラスコに４−ニトロ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトン２０ｇ、メタノール６０ｍｌ、蟻酸アンモニウム３５ｇ、７．５％Ｐｄ／Ｃ０．６ｇを加え、撹拌下で３５℃に昇温して２時間反応する。ろ過を行ってＰｄ／Ｃを除去する。ろ液を乾燥するまで減圧濃縮する。水で再結晶を行って淡黄色固体１５．３ｇを得る。収率：９２％、ｍｐ：１９５．６〜１９７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３１（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：４．１４（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： １４９
元素分析：理論値：Ｃ ６４．８５％， Ｈ ５．４４％， Ｎ １８．９１％
実測値：Ｃ ６４．９６％， Ｈ ５．６１％， Ｎ １９．０２％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１５／８５または
アセトニトリル／０．０１％酢酸アンモニウム＝１０／ ９０
目的生成物の保持時間：３．５８０ｍｉｎ、４．７９０ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．６６％。
実施例３、α−ブロモグルタル酸ジメチルの調製
乾燥の反応フラスコにグルタル酸３０ｇ、クロロフォルム９０ｍｌを加え、撹拌を開始する。還流下で塩化チオニル３６ｍｌを滴下し、２時間反応する。液体臭素３６ｇを加え、撹拌下で１６時間以上還流する。冷却し、氷風呂下でメタノール７５ｍｌ滴下し、保温して２時間撹拌する。順に、５％亜硫酸水素ナトリウム１５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム１５０ｍｌで洗浄を行う。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをろ過して除去し、母液を乾燥まで濃縮した後減圧蒸留して１１０−１１５℃／５ｍｍＨｇの留分を収集する。目的物は無色液体である。量った重量は４１．３ｇである、収率：７６％。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２４０
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝５０／５０
目的生成物の保持時間：７．７５０ｍｉｎ、
目的生成物の純度：９６．６４％。
実施例４、３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸ジメチルの調製
窒素ガスの保護下で、反応フラスコに４−アミノ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトン５ｇ、Ｎ−メチルピロリドン２５ｍｌ、炭酸セシウム１１ｇ、α−ブロモグルタル酸ジメチル９．７ｇを加え、撹拌下で室温において一夜反応させる。水７５ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌを加えて、水相を廃棄し、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を用いて有機相をリーチングする。塩酸水溶液にさらにジクロロメタン５０ｍｌを加え、ｐＨ＝７までＮａ２ＣＯ３を加えて分相を行い、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、母液を乾燥まで減圧濃縮し、黄色濃厚物７．２ｇを得る。収率：７０％。目的物は精製する必要がなく直接次の反応に用いることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ３０７
元素分析：理論値：Ｃ ５８．８２％， Ｈ ５．９２％， Ｎ ９．１５％
実測値：Ｃ ５８．７４％， Ｈ ６．０６％， Ｎ ９．０６％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝３０／７０
目的生成物の保持時間：７．６２０ｍｉｎ
目的生成物の純度：９２．１％
同様な方法で下表の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例５、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
窒素ガスの保護下で、乾燥の反応フラスコにナトリウムアミド（３０mmol １．１７ｇ）（金属ナトリウム６９０ｍｇを−４０℃の液体アンモニア３００ｍｌに加え、さらに触媒量の硝酸第二鉄を加えて調製し得る）を加え、−４０℃に制御して３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）グルタル酸ジメチルの絶対テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下し、保温して３時間撹拌する。塩化アンモニウム５ｇを加え（アンモニアガスの溢れが可）、３００ｍｌ水を滴下する。真空ろ過を行う。イソプロパノール１５ｍｌを用いて粗品を再結晶して目的生成物１．２２ｇを得る。収率：４８％。ｍｐ：２５１．５℃〜２５２．５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．１４％， Ｈ ５．１６％， Ｎ １６．３０％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１０／９０
目的生成物の保持時間：１１．８１ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．２９％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
実施例６、Ｎ−［（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタミンメチルエステルの調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸ジメチル３０．６ｇ、飽和ジオキサン／アンモニア溶液１５０ｍｌ、脂肪分解酵素１４ｇを加え、撹拌を開始する。２０℃下で３〜５時間反応させて、室温で減圧濃縮してアンモニアを除去した後、さらに乾燥まで減圧濃縮する。メチルｔ−ブチルエーテル１００ｍｌを加え、撹拌して白色結晶を析出させる。真空ろ過した後室温下で真空乾燥して２１．４ｇ白色結晶目的物を得る。収率：７３％。ｍｐ：１０３℃〜１０６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１７ （ｄ，１Ｈ）、 ４．４０ （ｄ， １Ｈ）、５．４３ （ｓ，２Ｈ）、６．７６ （ｄ，１Ｈ）、７．１７ （ｔ，１Ｈ）、６．８７ （ｄ，１Ｈ）、４．７３ （ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１８ （ｔ，２Ｈ）、３．５１ （ｓ，３Ｈ）、７．１３ （ｓ，１Ｈ）、７．５５ （ｓ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：４．１７ （ｄ，１Ｈ）、 ４．４０ （ｄ， １Ｈ）、６．７６ （ｄ，１Ｈ）、６．７６ （ｄ，１Ｈ）、７．１７ （ｔ，１Ｈ）、６．８７ （ｄ，１Ｈ）、４．７３ （ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１８ （ｔ，２Ｈ）、３．５１ （ｓ，３Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２９２
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１０／９０
目的生成物の保持時間：１９．９００ｍｉｎ
目的生成物の純度：９８．３％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例７、３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
Ｎ−［（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタミンメチルエステル２０ｇを３００ｍｌアセトニトリルに加え、炭酸カリウム９．４ｇを加えて、撹拌下で５時間還流反応させ、濃縮してアセトニトリルを除去し、１００ｍｌ酢酸エステル、５０ｍｌ水を加え、撹拌して真空ろ過を行い、イソプロパノールで再結晶を行い、淡黄色固体１４．９ｇを得る。収率：８４％。ｍｐ：２５０．５℃〜２５１．７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．１２％， Ｈ ５．１７％， Ｎ １６．２９％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１０／９０
目的生成物の保持時間：１１．７３ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．６１％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例８、３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−グルタルイミドの調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸ジメチル３０．６ｇ、無水アセトニトリル１５０ｍｌ、トリエチルアンモニウム１３．９ｍｌを加え、撹拌下でクロロ蟻酸ベンジル１７．１ｇ、触媒量のＤＭＡＰを加えて、４時間還流反応させる。室温まで温度を下げた後水５００ｍｌを加える。ジクロロメタンでリーチングし、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、乾燥まで減圧濃縮して赤色濃厚物６６ｇを得る。それを２５０ｍｌ過飽和アンモニウムメトキシド溶液に加えて、２５〜３０℃下で２４時間以上撹拌反応させる。反応液に白色固体を析出させる。それを氷風呂下で２時間結晶成長させる。真空ろ過を行い、ろ過ケーキを減圧乾燥して白色結晶４４．４ｇを得る。収率：６７％。ｍｐ：１９０℃〜１９２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２９ （ｄ，１Ｈ）； ４．５６ （ｄ， １Ｈ）、７．５６ （ｓ，１Ｈ）、６．５９ （ｄ，１Ｈ）、７．３４ （ｔ，１Ｈ）、６．８８ （ｄ，１Ｈ）、４．７０ （ｍ，１Ｈ）、２．０１ （ｍ，２Ｈ）、２.２０ （ｍ，１Ｈ）、２．０２ （ｍ， １Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）； ６．７４ （ｓ，１Ｈ）、４．３８ （ｓ， ２Ｈ）、７．１４〜７．４０ （ｍ，７Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：４．２９ （ｄ，１Ｈ）； ４．５６ （ｄ， １Ｈ）、６．５９ （ｄ，１Ｈ）、７．３４ （ｔ，１Ｈ）、６．８８ （ｄ，１Ｈ）、４．７０ （ｍ，１Ｈ）、２．０１ （ｍ，２Ｈ）、２．２０ （ｍ，１Ｈ）、２．０２ （ｍ， １Ｈ）、４．３８ （ｓ， ２Ｈ）、７．１４〜７．４０ （ｍ，５Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ４４３
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝４０／６０
目的生成物の保持時間：６．９８０ｍｉｎ
目的生成物の純度：９８．６７％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例９、３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−グルタルイミド３０ｇをホルムアミド１５０ｍｌに加え、撹拌を開始する。加熱して徐々に１６０℃まで温度を上げて３〜４時間反応させる。０℃まで温度を下げ、水７５０ｍｌを加える。１時間結晶成長した後真空ろ過して淡黄色固体２１．６ｇを得る。それをメタノール３２５ｍｌに加え、５％Ｐｄ／Ｃ０．３ｇ、蟻酸アンモニウム２２ｇを添加して、３０℃で２時間反応させる。真空ろ過を行いＰｄ／Ｃを除去する。母液を乾燥まで減圧濃縮して黄色固体を得る。イソプロパノール・活性炭で再結晶・洗浄を行い、淡黄色固体１２．７５ｇを得る。収率：７２％。ｍｐ：２５１．１℃〜２５２．４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．２７％， Ｈ ５．１３％， Ｎ １６．２６％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１０／９０
目的生成物の保持時間：１１．７７ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．３７％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
実施例１０、３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸の調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸ジメチル５ｇ、テトラヒドロフラン１４ｍｌ、２０％炭酸カリウム水溶液４５ｍｌを加える。撹拌下で５０℃まで温度を上げて５時間反応させる。分相を行い、水相を乾燥するまで減圧濃縮する。メタノール５０ｍｌを加えて３０分間撹拌する。真空ろ過を行い、母液を乾燥するまで濃縮して、イソプロパノール５０ｍｌを加えて、室温で２時間結晶成長させる。真空ろ過を行い、減圧乾燥して白色固体目的生成物３．７ｇを得る。収率：８１％。融点を測定する時に、製品は９０℃から溶融を開始したが顕著な溶融終点が認められなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、１０．９９（ｂｒ，２Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２７９
元素分析：理論値：Ｃ ５６．１１％， Ｈ ５．０７％， Ｎ １０．０７％
実測値：Ｃ ５６．２０％， Ｈ ５．２１％， Ｎ １０．１８％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１５／８５
目的生成物の保持時間：５．２６０ｍｉｎ
目的生成物の純度：９８．７％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
実施例１１、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、尿素１．０８ｇを加え、撹拌下で還流するまで加熱して３〜４時間反応させる。反応液を６０℃下で減圧濃縮して且つ快速撹拌下で氷風呂に注入し、ろ過を行い、ろ過ケーキをイソプロパノールで洗脱を行う。粗品をイソプロパノール・活性炭で再結晶を行って類白色目的化合物１．４ｇを得る。収率：３０％。ｍｐ：２５２．１〜２５４．３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：２．０２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，２Ｈ）、５．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．３０％， Ｈ ５．２０％， Ｎ １６．１８％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
実施例１２、３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−グルタル酸無水物の調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸３０．６ｇ、無水アセトニトリル１５０ｍｌ、トリエチルアンモニウム１３．９ｍｌを加え、撹拌下でクロロ蟻酸ベンジル１７．１ｇ、触媒量のＤＭＡＰを加えて、４時間還流反応させ、室温まで温度を下げた後水５００ｍｌを加え、ジクロロメタンを用いてリーチングし、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、乾燥まで減圧濃縮して赤色濃厚物６６ｇを得、それを２５０ｍｌ無水酢酸に加えて、５０℃まで温度を上げてピリジン３ｍｌを加え、７０℃で３０分間反応させる。反応液を乾燥まで減圧して、絶対メチルt −ブチルエーテルを加えて精製を行って白色目的生成物３０ｇを得る。収率：７６％。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ３９５
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例１３、３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−イソグルタミンの調製
反応フラスコに３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−グルタル酸無水物３０ｇ、乾燥のテトラヒドロフラン３００ｍｌを加え、撹拌下で０℃において過飽和までアンモニアを注入し、２時間反応させる。真空ろ過を行い、エーテルを用いて洗浄を行った後室温下で乾燥するまで減圧乾燥して２７．３ｇ白色固体を得る。収率：８４％。純度９５．６１％。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ４２８
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例１４、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
反応フラスコに３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル］−イソグルタミン１０ｇ、ＤＭＦ３０ｍｌを加え、−２０℃撹拌下で塩化チオニル５ｇを滴下する。２〜３時間保温反応させる。反応液を快速撹拌の氷風呂に注入し、２×５０ｍｌ酢酸エステルでリーチングし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過して硫酸ナトリウムを除去し、母液を乾燥するまで減圧濃縮する、メタノール１００ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ１ｇ、蟻酸アンモニウム７ｇを加えて、十分撹拌下で３０℃において２時間反応させる。真空ろ過を行ってパラジウム炭素を除去し、母液を乾燥するまで減圧濃縮する。イソプロパノールで再結晶水洗脱を行う。減圧乾燥して淡黄色固体目的生成物３．７６ｇを得る。収率：６２％。融点：２５０．８〜２５２．７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：２．０４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．０４％， Ｈ ５．３１％， Ｎ １６．３３％
ＨＰＬＣ測定条件：カラム型式及び規格：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２３０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＝１０／９０
目的生成物の保持時間：１１．７６７ｍｉｎ
目的生成物の純度：９９．６９％。
実施例１５、３−（４−ニトロ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
反応フラスコに３−（４−ニトロ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−イソグルタミン９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌを加え、０℃以下で塩化チオニル６．６ｇを滴下する。保温撹拌して２〜３時間反応させた後、反応液を氷・水の混合物に滴下する。撹拌下で炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７〜８に調節し、３０分間撹拌した後真空ろ過を行い、淡黄色粗品を得る。メタノールを用いて精製して淡黄色固体目的生成物６．６ｇを得る。収率：７８％。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２９０
元素分析：理論値：Ｃ ５３．９８％， Ｈ ３．８３％， Ｎ １４．５３％
実測値：Ｃ ５４．０６％， Ｈ ３．９５％， Ｎ １４．６１％
同様な方法で以下の化合物を調製する。
Figure 0005588506
Figure 0005588506
実施例１６、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジケトンの調製
反応フラスコに３−（４−アミノ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−２，６ピペリジンジオン７ｇ、メタノール３５ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ１．４ｇ、蟻酸アンモニウム２．１ｇを加え、十分撹拌下で室温において２時間反応させる。反応液をろ過してＰｄ／Ｃを除去し、母液を乾燥まで濃縮する。熱いイソプロパノールを加えて再結晶水洗脱を行う。淡黄色結晶５．６ｇを得る。収率：８９％。ｍｐ：２５２．３〜２５４．０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、１１．００ （ｓ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．１７％， Ｈ ５．２１％， Ｎ １６．２６％
同様な方法で（Ｒ）−３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジケトンを調製し得る。収率：９３％、純度９９．４１％。
同様な方法で（Ｓ）−３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジケトンを調製し得る。収率：９１％、純度９９．７３％。
実施例１７、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジケトンの調製
反応フラスコにホルムアミド３０ｍｌを加え、３−（４−クロロ−１−オキシ−１，３−二水素−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジケトン５ｇを加えて、撹拌を開始する。還流まで徐々に加熱し、アンモニアを注入して６〜８時間反応させる。反応終了後乾燥まで減圧濃縮する。熱いイソプロパノールを用いて再結晶を行って目的生成物３．９６ｇを得る。収率：８５％。純度９９．１７％。ｍｐ：２５１．６〜２５３．９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、１０．９７ （ｓ，１Ｈ）。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ２６０
元素分析：理論値：Ｃ ６０．２２％， Ｈ ５．０５％， Ｎ １６．２１％
実測値：Ｃ ６０．２９％， Ｈ ５．１６％， Ｎ １６．２７％。
実施例１８、３−（４−ニトロ−１，３−二水素−１−オキシ−２−水素−イソインドール−２−イル）−グルタル酸の調製
反応フラスコにトリエチルアンモニウム１００ｍｌ、４−ニトロ−２，３−二水素−１−水素−イソインドール−１−ケトン８０ｇ、炭酸セシウム２１９ｇを加えて、０．５時間以上撹拌する。窒素ガスの保護下で、０℃以下においてクロロ蟻酸エチル６８ｍｌを滴下する。室温で３〜５時間撹拌反応した後反応液を１Ｌ氷水に注入する。撹拌して淡黄色固体を析出させる。真空ろ過を行い、氷水を用いてろ過ケーキを洗浄する。ジクロロメタンを用いて２回水相をリーチングして合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥をする。ろ過して且つ乾燥まで減圧濃縮する。正キサン１２０ｍｌを用いて析出結晶を希釈撹拌する。ろ過を行う。減圧乾燥して淡黄色固体を得る。反応フラスコにＤ，Ｌ−グルタミン酸６６．７ｇを加え、テトラヒドロフラン３３０ｍｌを添加し、撹拌下で０℃以下温度を下げて前記調製し得た中間体をステップごとに加えて、トリエチルアンモニウム６．５ｍｌを加えて、２０分間反応した後還流まで温度を上げて１６〜２４時間反応させる。反応液を冷却して、ろ過を行い。母液を乾燥まで減圧濃縮し、ジクロロメタン６０ｍｌを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてリーチングを行い、２Ｎ塩酸でｐＨを２まで調節し、大量の淡黄色固体を析出させる。ジクロロメタンでリーチングを行い、蒸留水で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過を行い、且つ減圧濃縮し、静置して結晶成長させ、ろ過乾燥して淡黄色固体目的化合物重量９４．２ｇを得る。収率７９％。純度９５．８１％。
ＦＡＢ（Ｍ＋１）： ３０９
元素分析：理論値：Ｃ ５０．６５％，Ｈ ３．９２％，Ｎ ９．０９％
実測値：Ｃ ５０．５４％，Ｈ ４．０１％，Ｎ ９．０４％

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）化合物の合成方法であって、
    Figure 0005588506
     式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物とを反応して、式（ＩＶ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、
    置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがアミノ基または保護のアミノ基、ニトロ基、またはハロゲンで、その他は共に水素であり、
    ＹとＺのうち１つが＝Ｏで、その他の１つがＨであり、
    ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで、
    Ｒ’がＨ、Ｌｉ ＋ 、Ｎａ ＋ 、Ｋ ＋ 、Ｃｓ ＋ 、またはエトキシカルボニル基であり、
    ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ターシャリーブトオキサイド基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、またはデシルオキシ基、フェノキシ基または置換のフェノキシ基、フェニル基Ｃ １−４ アルコキシ基または置換のフェニル基Ｃ １−４ アルコキシ基であり、前記置換のフェノキシ基または置換のフェニル基Ｃ １−４ アルコキシ基は、その置換基はＣ １−４ アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基によって構成されるグループから選ばれ、且つ該置換基は１つ以上の置換基であり、同一または異なってもよく、ベンゼン環の２、３、４、５または６位にランダムに選ばれ、
    Ｒ １ は水素またはメチルである、式（Ｉ）化合物の合成方法。
  2. 式（ＩＶ）化合物を得た後、さらに、Ａ及びＢが同時にＮＨＲ２であるときに、式（ＩＶ）化合物がホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、且つ、Ｒ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ性条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢが同時にヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、
    ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ金属アミン塩の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、
    ＡとＢのいずれか１つがヒドロキシル基で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がまずエステル化反応を行い、その後アルカリ金属アミン塩の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずエステル加水分解反応を行い、その後尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアンモノリシス反応を行い、その後縮合剤の存在下で反応を行って、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアシル化反応を行い、そのヒドロキシル基をアミノ基に転化し、その後、アルカリ性条件下で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得る、
    ステップを含み、
    Figure 0005588506
     式（ＩＶ）及び（Ｉ）におけるその他の各の置換基が請求項１に定義されると同様である、
    請求項１に記載の方法。
  3. 前記縮合剤は塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、オキシ塩化リン、またはカルボニルジイミダゾールから選ばれる、請求項２に記載の方法。
  4. 前記アルカリ性条件下は無機アルカリまたは有機アルカリの存在下である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記無機アルカリは炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムから選ばれ、前記有機アルカリはナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメトキシドから選ばれる、請求項４に記載の方法。
  6. 前記アルカリ金属アミノ塩はリチウムアミド、ナトリウムアミドまたはカリウムアミドから選ばれる、請求項２に記載の方法。
  7. 式（ＩＶ）化合物を得た後、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物をアンモノリシス反応して（ＩＶ’）化合物を生成し、（ＩＶ’）化合物はアルカリ性条件下で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
    または（ＩＶ’）化合物は続けてアンモノリシス反応し、最終に（ＩＶ’’）化合物を生成し、（ＩＶ’’）化合物はホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
    Figure 0005588506
     式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）及び式（Ｉ）における各の置換基は請求項１のように定義される、
    請求項１に記載の方法。
  8. 式（ＩＶ）化合物を得た後、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、さらに式（ＩＶ）化合物を加水分解することによって式（Ｖ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     式（Ｖ）化合物を得た後、さらに式（Ｖ）化合物を環化することによって式（ＶＩ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     環化して式（ＶＩ）化合物を得た後、さらに式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して、式（ＶＩＩ）化合物を得、その後、式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）における各の置換基は請求項１のように定義される、
    請求項１に記載の方法。
  9. 式（Ｉ）化合物の合成方法であって、
    式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物とをアルカリ性条件下で反応して、式（ＩＶ）化合物を得るステップ（１）と、
    Figure 0005588506
     Ａ及びＢが同時にＮＨＲ２であるときに、式（ＩＶ）化合物がホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、且つ、Ｒ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢのいずれか１つがＮＨＲ２で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ性条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、且つＲ２が水素でない場合、式（ＩＶ）化合物がアミノ基保護基の脱除を経た後、さらに前記環化反応を行って、式（Ｉ）化合物を得ることを規定し、
    ＡとＢが同時にヒドロキシル基であるときに、式（ＩＶ）化合物が尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、
    ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がアルカリ金属アミン塩の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、
    ＡとＢのいずれか１つがヒドロキシル基で、他１つがＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物がまずエステル化反応を行い、その後アルカリ金属アミン塩の存在条件下で環化することによって、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずエステル加水分解反応を行い、その後尿素の存在条件下で、またはトリフルオロアセトアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在条件下で環化して、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアンモノリシス反応を行い、その後縮合剤の存在下で反応を行って、式（Ｉ）化合物を得、または式（ＩＶ）化合物がまずアシル化反応を行い、そのヒドロキシル基をアミノ基に転化し、その後、アルカリ性条件下で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得る、
    Figure 0005588506
     ステップ（２）と、を含み、
    前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）化合物における各の置換基の定義は、
    置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがアミノ基または保護のアミノ基、ニトロ基、またはハロゲンで、その他は共に水素であり、
    ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
    且つ、ＹとＺのうち１つが＝Ｏであるときに、その他の１つがＨであることを規定し、
    Ｒ’がアルカリ金属イオン、水素、またはイミノ基保護基であり、
    ＡとＢがそれぞれ独立に、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＨＲ２で、Ｒ２は水素、またはアミノ基保護基であり、
    Ｒ１はＣ１−４アルキル基または水素から選ばれる、式（Ｉ）化合物の合成方法。
  10. ステップ（１）における前記アルカリ性条件下は無機アルカリまたは有機アルカリの存在下を指し、前記無機アルカリは水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、または炭酸セシウムから選ばれ、前記有機アルカリはナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートまたはナトリウムメトキシドから選ばれる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記アルカリ性条件下は水酸化セシウム、または炭酸セシウムの存在下である、請求項１０に記載の方法。
  12. ステップ（２）は、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、式（ＩＶ）化合物をアンモノリシス反応して（ＩＶ’）化合物を生成し、（ＩＶ’）化合物はアルカリ性条件下で環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
    または（ＩＶ’）化合物は続けてアンモノリシス反応し、最終に（ＩＶ’’）化合物を生成し、（ＩＶ’’）化合物はホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化を行って、式（Ｉ）化合物を得、
    Figure 0005588506
     式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）及び式（Ｉ）における各の置換基は相応する請求項のように定義される、
    請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ステップ（２）は、式（ＩＶ）化合物を得た後、ＡとＢが同時にＣ１−１０アルコキシ基、アリーロキシ基、またはアリール基Ｃ１−４アルコキシ基であるときに、さらに式（ＩＶ）化合物を加水分解することによって式（Ｖ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     式（Ｖ）化合物を得た後、さらに式（Ｖ）化合物を環化することによって式（ＶＩ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     環化して式（ＶＩ）化合物を得た後、さらに式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して、式（ＶＩＩ）化合物を得、その後、式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）化合物を得るステップを含み、
    Figure 0005588506
     式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）における各の置換基は請求項１または２のように定義される、
    請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 以下の式（Ｉ）化合物の調製方法であって、
    Figure 0005588506
     式（Ｉ）中、
    置換基Ｒがアミノ基、ニトロ基、またはハロゲンで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はは共に水素であり、
    Ｙは＝Ｏを表し、
    ＺはＨを表し、
    Ｒ１は水素またはメチルであり、
    ステップ（１）、以下の式（ＩＩ）化合物は水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、または炭酸セシウムの存在の条件下で５ｍｉｎ〜６ｈを撹拌反応し、反応系内に相応する式（ＩＩＩ）化合物を加えて撹拌反応を行い、反応温度−２０〜８０℃の間で、撹拌反応時間１ｈ〜７２ｈで、反応して相応する式（ＩＶ）化合物を生成し、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     ステップ（２）、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物をリチウムアミド、ナトリウムアミドまたはカリウムアミドの存在条件下で環化を行い、反応温度は−６０〜８０℃の間であってもよく、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈで、反応して式（Ｉ）化合物を生成し、
    または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物を尿素の存在下で環化を行い、反応温度は５０〜２５０℃の間で、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈで、反応して式（Ｉ）化合物を生成し、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物をアルカリ性条件下でアンモノリシス反応して、まずモノアミド化合物（ＩＶ’）を生成し、その後カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、または炭酸カリウムの存在の環境条件下で環化して式（Ｉ）化合物を得、またはモノホルムアミド（ＩＶ’）が続けてアンモノリシス反応してジアミド化合物（ＩＶ’’）を生成し、化合物（ＩＶ’’）は加熱条件下で閉環して式（Ｉ）化合物を生成し、
    前記アンモノリシス反応の条件は、アンモニア水、アンモニア・メタノール溶液、またはアンモニア・テトラヒドロフラン溶液、またはアンモニア・ジメチルホルムアミド溶液のうちの１種、または２種以上の混合溶液の存在の条件下で、反応温度は−２０℃〜還流温度の間であってもよく、化合物（ＩＶ’）を調製する反応時間は１０ｍｉｎ〜１８ｈの間で反応を完成し、化合物（ＩＶ’’）を生成する反応時間は６ｈ〜７２ｈの間で反応を完成し、
    化合物（ＩＶ’’）の環化反応の選択可能な反応条件は、アルカリ存在の環境条件下で、閉環して式（Ｉ）化合物を生成し、前記アルカリが金属有機アルカリである時に、反応温度が−２０℃〜還流反応温度であり、反応時間が１０ｍｉｎ〜４８ｈの間で完成し、前記アルカリが無機アルカリである時に、反応の有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれ、反応の温度が３０℃〜還流温度の間から選ばれてもよく、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     化合物（ＩＶ’’）が閉環反応して式（Ｉ）化合物を調製することの選択可能な反応条件は、ホルムアミドまたはメタンスルホン酸の存在または不存在の条件下で加熱環化して式（Ｉ）化合物を得、選択可能な反応温度条件は、０℃〜２５０℃の反応温度で、反応時間が１０ｍｉｎ〜１２ｈの間で完成してもよく、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     または、ステップ（１）における式（ＩＶ）化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を調製し、反応条件は、式（ＩＶ）化合物を有機溶剤と水との任意割合の混合系に入れ、アルカリ性システムにおいて一定の温度下で撹拌反応した後得、前記アルカリ性システムは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムから選ばれ、前記一定の温度は−２０℃〜還流であり、反応時間は３０ｍｉｎ〜２４ｈの間で完成してもよく、反応して式（Ｖ）化合物を生成し、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     その後、得た式（Ｖ）化合物を環化して式（ＶＩ）化合物を得、反応プロセスは、式（Ｖ）化合物は乾燥の環境条件下で、無水酢酸及び触媒量のピリジンを加え、撹拌して昇温反応を行い、その後乾燥まで濃縮してすなわち式（ＶＩ）化合物を得、前記反応温度は室温〜１２０℃で、反応時間は１ｍｉｎ〜１２ｈの間で、式（ＶＩ）化合物を得、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     その後、式（ＶＩ）化合物をアンモノリシス・開環して式（ＶＩＩ）化合物を得、その後式（ＶＩＩ）化合物は縮合剤の存在下で閉環反応して式（Ｉ）化合物を得る、
    本条件下で、
    Figure 0005588506
     を含む、式（Ｉ）化合物の調製方法。
  15. 以下の中間体化合物から選ばれる化合物。
    Figure 0005588506
    Figure 0005588506
JP2012513462A 2009-06-01 2010-06-01 ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体 Active JP5588506B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009101421609A CN101580501B (zh) 2009-06-01 2009-06-01 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CN200910142160.9 2009-06-01
PCT/CN2010/073437 WO2010139266A1 (en) 2009-06-01 2010-06-01 Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012528802A JP2012528802A (ja) 2012-11-15
JP5588506B2 true JP5588506B2 (ja) 2014-09-10

Family

ID=41362841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012513462A Active JP5588506B2 (ja) 2009-06-01 2010-06-01 ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9085530B2 (ja)
EP (1) EP2438053B1 (ja)
JP (1) JP5588506B2 (ja)
KR (2) KR101504298B1 (ja)
CN (1) CN101580501B (ja)
AU (1) AU2010256200B2 (ja)
ES (1) ES2437751T3 (ja)
WO (1) WO2010139266A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2493872A1 (en) * 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
CA2793312C (en) 2010-03-08 2016-06-14 Natco Pharma Limited Anhydrous lenalidomide form-i
CA2842316A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Amplio Pharma, Llc Urea cocrystal of 3-(4-amin0-1-0x0-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)­piperidine-2,6-dione
CN103601717A (zh) * 2013-10-09 2014-02-26 湖南华腾制药有限公司 一种来那度胺的新型制备方法
LV14985B (lv) 2013-10-14 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Lenalidomīda iegūšanas process
CN104059010A (zh) * 2014-06-12 2014-09-24 浙江华海药业股份有限公司 一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法
CN105440014B (zh) * 2014-08-29 2018-08-28 杭州和泽医药科技有限公司 一种来那度胺的制备方法
PL3214081T3 (pl) 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
CN106220552B (zh) * 2016-08-04 2019-02-15 温州大学 一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法
CN106278992B (zh) * 2016-08-05 2018-12-11 温州大学 一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法
CN109400579B (zh) * 2017-08-18 2020-06-23 新发药业有限公司 一种来那度胺的生产方法
US11530219B2 (en) 2018-06-29 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (CRBN)
CN109651334B (zh) * 2019-01-29 2021-12-21 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 取代的哌啶二酮衍生物的制备方法
CN114933584B (zh) * 2021-08-09 2022-12-27 上海贵之言医药科技有限公司 一种二氢-2h-异吲哚酯类化合物
CN113801054A (zh) * 2021-09-30 2021-12-17 西南大学 3-烷基-3-羟基吲哚-2-酮及其衍生物的制备方法及其产品
CN114644586A (zh) * 2022-04-12 2022-06-21 江苏豪森药业集团有限公司 一种来那度胺有关物质的制备方法
CN115626916B (zh) * 2022-10-24 2024-01-30 河南科技大学第一附属医院 一种泊马度胺衍生物其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0717643B2 (ja) * 1986-02-24 1995-03-01 富山化学工業株式会社 新規なナフチリジン誘導体およびその塩
GB9013615D0 (en) 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
EP0480745A3 (en) * 1990-10-12 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Substituted dihydrothieno-thiophene-2-sulfonamides and dioxides thereof
GB9226842D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
EP0641776A3 (en) * 1993-09-08 1997-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Thioglycerol derivatives.
ATE530542T1 (de) * 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
AU2002323063B2 (en) * 2001-08-06 2007-11-08 Entremed, Inc. Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
CN101163489A (zh) * 2004-04-23 2008-04-16 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
WO2006028964A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
KR101342241B1 (ko) 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
CN101050400A (zh) 2007-05-21 2007-10-10 申雨林 一种彩色火焰蜡烛
JP5251392B2 (ja) 2007-10-01 2013-07-31 日立化成株式会社 封止用エポキシ樹脂成形材料及び電子部品装置
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010256200A1 (en) 2011-12-22
US9085530B2 (en) 2015-07-21
US20120077982A1 (en) 2012-03-29
CN101580501A (zh) 2009-11-18
JP2012528802A (ja) 2012-11-15
KR20120014219A (ko) 2012-02-16
US20150284329A1 (en) 2015-10-08
EP2438053A4 (en) 2012-11-07
US20150284359A1 (en) 2015-10-08
EP2438053B1 (en) 2013-09-11
KR20140052061A (ko) 2014-05-02
KR101418813B1 (ko) 2014-07-11
ES2437751T3 (es) 2014-01-14
AU2010256200B2 (en) 2013-02-14
EP2438053A1 (en) 2012-04-11
US9522899B2 (en) 2016-12-20
KR101504298B1 (ko) 2015-03-19
WO2010139266A1 (en) 2010-12-09
CN101580501B (zh) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5588506B2 (ja) ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
JP5833626B2 (ja) ラパチニブの調製プロセス及び中間体
JP2013532164A (ja) トロンビン特異的インヒビターを調製する方法
JP2017532375A (ja) ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形
JP2004512326A5 (ja)
CN109836412A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法
CZ20003457A3 (cs) Způsob výroby inhibitorů HIV proteázy
KR101012134B1 (ko) 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법
US10752585B2 (en) Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
CN102060746B (zh) 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
JP2012518004A (ja) フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス
CN106083822B (zh) 一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
Krajcovicová et al. Polymer-supported synthesis of N-substituted anthranilates as the building blocks for preparation of N-arylated 3-hydroxyquinolin-4 (1H)-ones
KR100758522B1 (ko) 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법
KR810000293B1 (ko) 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법
EP1698611A1 (en) Process for producing phenylacetic acid derivative
KR20190037172A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JPS61158962A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
KR20110004610A (ko) (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
CN110590649A (zh) 一种维莫德吉及其中间体的制备方法
CN108368050A (zh) 制备巴豆酰基氨基吡啶的改进方法
JPH07196635A (ja) ベンゾオキサジン誘導体
JPH0784430B2 (ja) フルオロジニトロベンゼン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130910

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130912

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131206

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140602

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20140602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20140602

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20140624

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140715

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140725

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5588506

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250