KR101504298B1 - 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 합성 방법 및 그 중간물질을 공개하고 있는 바, 즉 식(I)의 화합물의 합성방법을 제공하며, 각 치환기의 정의는 명세서를 참조할 수 있다. 본 발명은 생산성이 높고, 환경에 대한 영향이 적으며, 원료를 구하기 쉬운 등 장점을 구비하며 산업화 생산에 적합하다

Description

3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간체{METHODS FOR SYNTHESIZING 3-(SUBSTITUTED DIHYDROISOINDOLINONE-2-YL)-2,6-DIOXOPIPERIDINE, AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은 약물화학 분야에 속하는 것으로서, 특히 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
Lenalidomide, 탈라도마이드의 아날로그는 항혈관 증생 및 항종양 성질의 면역 조절제로서, 이의 화학명칭은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H -이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘이고, 화학적 구조는 하기와 같다.
Figure 112014028068474-pat00001
Lenalidomide는 디옥소피레리딘과 디하이드로 이소인돌리논 잔기를 갖고 있고, 또 구조 중에 하나의 비대칭 중심이 존재하며, 현재 시중 출시를 허락받은 lenalidomide는 라세미 혼합물이다.
Muller 등은 "Amino-substituted thalidomide analogs: Potent inhibitors of TNF-α production"(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issue 11, 1999년6월7일, pp1625-1630)와 중국 특허 ZL97180299.8에서 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 제조 방법을 개시하고 있는 바, α-아미노 글루타리미드 염산염과 2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트를 반응시키고, 이어 Pd/C를 수소화시켜 lenalidomide를 취득한다
Figure 112014028068474-pat00002
여기에서, (a) 자외선 빛(수은등)의 조사 하에서, NBS, CCl4, 환류; (b) Et3N, DMF, 80℃; (c) H2, 10% Pd/C, MeOH. 7a X = 4-NO2, 8a X = 4-NH2.그 중에서, α-아미노 글루타리미드 염산염의 합성은 N-벤질옥시카르보니-L-글루타민을 시작 원료로 하여, N,N'-카르보닐 디이미다졸(CDI)을 이용하여 이와 THF 중에서 환류 반응을 진행하여 N-벤질옥시카르보니-아미노 글루타리미드를 취득하며; 반응의 주요 원료 2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트의 제조는 2-메틸-3-니트로벤조에이트를 원료로 하여 사염화탄소가 존재하는 환경 조건 하에서 자외선 빛을 조사하여 촉매 브롬화를 진행하여 취득한다. 자외선 빛의 조사 하에서, 촉매 반응과 환류 반응의 시간이 길고 수율이 낮으며 또 산업화 대생산이 어렵고, 작업자의 작업 과정에서 촉매 광원인 수은등이 발생하는 자외선 빛에 대한 작업 보호가 어렵다.
Muller 등은 미국 특허 출원 US2006/0052609 A1에서 또 다른 한가지 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법을 제시한다.
Figure 112014028068474-pat00003
미국 특허 출원 US2006052609A1 및 특허 출원 CN97180299.8에서, 반응 생성물에 대한 분리 정제는 모두 적어도 2회 또는 2회 이상 칼러 크로마트그래피를 이용하여 정제를 진행하는 바, 산업화 조작이 복잡하고 어려워 산업화 확대 생산에 불리하다.
미국 특허 출원 US2006052609A1 및 중국 특허 출원CN97180299.8에서 모두 2회의 가압 수소화 반응이 이용된다. 가압 수수화 반응의 가압은 산업화 조작 시의 위험성을 크게 향상시킨다.
그리고, N-벤질옥시카르보니-L-글루타민을 시작 원료로 하여, N,N'-카르보닐 디이미다졸과 함께 THF 중에서 24 시간 동안 환류 반응을 진행하여N-벤질옥시카르보니-아미노 글루타리미드를 취득한다. 환류 및 고온에서의 긴 반응 시간으로 반응 생성물의 순도가 낮고, 분리 정제가 어렵다.
다른 한 방면으로, 미국 특허 출원 US2006052609A1에 기재된 총 수율은 20% 이하이고; 중국 특허 출원CN97180299.8에 기재된 수율은 18％ 이하이다. 그리고, 상기 두 문헌에서는 모두 "치명적인 사염화탄소"을 반응 용매로 하여 환류 반응을 진행한다. 사염화 탄소의 오존층에 대한 파괴 작용이 크므로 현재는 유엔 환경기구에 의해 사용이 금재된 화학품으로서, 산업화 생산 시 환경 보호 처리가 어렵고 독성이 크며 환경에 대하여 아주 불리하다.
본 발명에서는 새로운 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간물질을 제공하여 종래 기술에 존재하는 상기 부족점을 극복한다.
본 발명은 새로운 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성에 이용되는 중간체 화합물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명의 실시예에서는, 새로운 식(I)의 화합물의 합성 방법을 제공하는 바,
Figure 112014028068474-pat00004
Figure 112014028068474-pat00005
식(II)의 화합물과 식(III) 화합물을 반응시켜 식(IV)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
여기에서,
치환기 R, R3, R4 및 R5 중의 하나는 아미노기 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다), 니트로기 또는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I)이고, 나머지는 모두 수소이며, 바람직 하게는 R3, R4 및 R5가 모두 수소이고;
X는 할로겐인 바, 예를 들면, F, Cl, Br 또는 I이며;
Y는 =O 또는 H이고;
Z는 =O 또는 H이며;
또 Y 및 Z가 동시에 =O이거나, 또는 그 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H라고 규정하고;
R'는 알칼리 금속 이온 또는 수소인 바, 예를 들면, H, Li+, Na+, K+, Cs+이거나, 또는 이미노기 보호기(예를 들면, 에톡시카르보닐기 등이며, 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터; 문헌 "화학 연구 및 응용" 2006년 11월 제18권 제11기 제1349－1352페지를 참조할 수 있다) 등이며, 바람직 하게는 K+, Cs+이고, 더욱 바람직 하게는 Cs+이며;
A와 B는 각각 독립적으로 하이드록실기, C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 C1-4 알콕시기 또는 NHR2이고, 여기에서, R2는 수소 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다)이며;
바람직 하게는, A와 B가 각각 독립적으로 하드록실기, 메톡실기, 에톡실기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기이고; 페녹시기 또는 치환된 페녹시기이며; 페닐 C1 -4 알콕시기, 예를 들면, 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기 등, 또는 치환된 페닐 C1 -4 알콕시기이고; 상기 치환된 페녹시기 또는 치환된 페닐C1 -4 알콕시기에 있어서, 치환기는 C1 -4 알콕시기, 할로겐, 시안기, 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 상기 치환기는 하나 이상의 치환기이며, 동일하거나 부동할 수 있고, 치환기는 벤젠 고리의 2, 3, 4, 5 또는 6위치 상에서 치환될 수 있는 바, 예를 들면, 4-니트로벤질옥실기, 2-염화-4-니트로벤질옥실이며; 아미노기 또는 벤질아미노기 이고;
R1은 C1 -4 알킬기 또는 수소로부터 선택된 것이고; 상기 C1 -4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸로부터 선택된 것이며; 바람직 하게는 R1이 수소 또는 메틸이다.
본 발명에서 제공되는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법은, 식(IV)의 화합물을 취득한 후, 추가적으로 A와 B가 동시에 NHR2일 때, 식(IV)의 화합물은 포름아미드 또는 메탄술폰산이 존재하는 또는 존재하지 않는 조건 하에서 가열하고 고리화 반응을 시켜 (I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때, 식(IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B 중의 임의 하나가 NHR2이고, 다른 하나가 하이드록실일 때, 식(IV)의 화합물은 축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하여 식(I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때,식 (IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B 중의 임의 하나가 NHR2이고, 다른 하나가 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 메톡사이드나트륨 등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때,식 (IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B가 동시에 하이드록실기일 때, 식(IV)의 화합물은 요소가 존재하는 조건 하에서, 또는 트리플루오로아세트아미드(trifluoroacetamide), 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT)와N-에틸- N'-(3-디메틸아미노프로필)카로보디이미드 염산염(EDCI)이 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 알칼리 금속 아미드(예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드이며, 바람직 하게는 나트륨 아미드이며)가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
A와 B 중의 임의 하나가 하이드록실기이고, 다른 하나가 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 우선 에스테르화 반응을 진행한 후, 알칼리 금속 아미드(예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드이며, 바람직 하게는 나트륨 아미드이며)가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 에스테르 가수분해 반응을 진행한 후, 요소가 존재하는 조건 하에서, 또는 트리플루오로아세트아미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT)와N-에틸- N'-(3-디메틸아미노프로필)카로보디이미드 염산염(EDCI)이 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 암모니아 분해 반응을 진행한 후, 축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 아실화 반응을 진행한 후, 하이드록실기를 아미노기로 전환하고,그후 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨메톡사이드등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00006
여기에서, 식(IV) 또는 (I) 중의 기타 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
*선택적으로, 본 발명에서 제공하는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법은, 식(IV)의 화합물을 취득한 후, A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물을 암모니마 분해 반응을 시켜 (IV')(모노아미드) 화합물을 생성하고, (IV')(모노아미드) 화합물은 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨 메톡사이드등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며; (IV')(모노아미드) 화합물은 또 계속 암모니아 분해 반응을 진행하여 최종으로 (IV'')(디아미드) 화합물을 생성하고, (IV'')(디아미드) 화합물은 포름아미드 또는 메탄술폰산이 존재하는 또는 존재하지 않는 조건 하에서 가열하고 고리화 반응을 시켜 식(I)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00007
여기에서, 식(IV), (IV'), (IV'')와 식(I) 중의 기타 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
선택적으로, 본 발명에서 제공하는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법은, 식(IV)의 화합물을 취득한 후, A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 추가적으로 식(IV)의 화합물을 가수분해 반응 시켜 식(V)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
Figure 112014028068474-pat00008
여기에서, 식(IV)와 (V) 중의 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
본 발명에서 제공하는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법은, 식(V)의 화합물을 취득한 후, 추가적으로 식(V)의 화합물을 고리화 반응시켜(예를 들면, 산무수물이 존재하고 또 가열하는 조건 하에서) 식 (VI)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
Figure 112014028068474-pat00009
여기에서, 식(V)와 (VI) 중의 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
본 발명에서 제공하는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법은, 고리화 반응하여 식(VI)의 화합물을 취득한 후, 추가적으로 식(VI)의 화합물을 암모니아 분해 및 고리 열어 식(VII)의 화합물을 취득한 후, 식(VII)의 화합물로 하여금 축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하도록 하여 식(I)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
Figure 112014028068474-pat00010
여기에서, 식(VI)와 (VII) 중의 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
본 발명에서는 새로운 식(I)의 화합물의 합성 방법을 제공하는 바, 하기 단계를 포함하여 구성된다
Figure 112014028068474-pat00011
(1) 식(II)의 화합물과 식(III)의 화합물을 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화세슘, 탄산세슘 등, 또는 유기염 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨메톡사이드등의 존재 하에서) 반응시켜 식(IV)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00012
(2) A와 B가 동시에 NHR2일 때, 식(IV)의 화합물은 포름아미드 또는 메탄술폰산이 존재하는 또는 존재하지 않는 조건 하에서 가열하고 고리화 반응을 시켜 (I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때, 시(IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B 중의 임의 하나가 NHR2이고, 다른 하나가 하이드록실일 때, 식(IV)의 화합물은축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하여 식(I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때, 식(IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B 중의 임의 하나가 NHR2이고, 다른 하나가 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 알릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨 메톡사이드등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하고; 또 R2가 수소가 아닐 때,식 (IV)의 화합물은 아미노기 보호기를 제거한 후 다시 상기 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하도록 규정하며;
A와 B가 동시에 하이드록실기일 때, 식(IV)의 화합물은 요소가 존재하는 조건 하에서, 또는 트리플루오로아세트아미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT)와N-에틸- N'-(3-디메틸아미노프로필)카로보디이미드 염산염(EDCI)이 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 알칼리 금속 아미드(예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드이며, 바람직 하게는 나트륨 아미드이며)가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
A와 B 중의 임의 하나가 하이드록실기이고, 다른 하나가 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 우선 에스테르화 반응을 진행한 후, 알칼리 금속 아미드(예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드이며, 바람직 하게는 나트륨 아미드이며)가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 에스테르 가수분해 반응을 진행한 후, 요소가 존재하는 조건 하에서, 또는 트리플루오로아세트아미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT)와N-에틸- N'-(3-디메틸아미노프로필)카로보디이미드 염산염(EDCI)이 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 암모니아 분해 반응을 진행한 후, 축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하여 식 (I)의 화합물을 취득하거나; 또는 식(IV)의 화합물이 우선 아실화 반응을 진행하고, 하이드록실기를 아미노기로 전환한 후, 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨메톡사이드등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00013
여기에서, 상기 식(I) 내지 (IV)의 화합물 중의 각 치환기의 정의는 하기와 같다.
치환기 R, R3, R4 및 R5 중의 하나는 아미노기 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다), 니트로기 또는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I)이고, 나머지는 모두 수소이며, 바람직 하게는 R3, R4 및 R5가 모두 수소이고;
X는 할로겐인 바, 예를 들면, F, Cl, Br 또는 I이며;
Y는 =O 또는 H이고;
Z는 =O 또는 H이며;
또 Y 및 Z가 동시에 =O이거나, 또는 그 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H라고 규정하고;
R'는 알칼리 금속 이온 또는 수소인 바, 예를 들면, H, Li+, Na+, K+, Cs+이거나, 또는 이미노 보호기(예를 들면, 에톡시카르보닐 기 등이며, 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터; 문헌 "화학 연구 및 응용" 2006년 12월 제18권 제11기 제1349－1352페지을 참조할 수 있다) 등이며, 바람직 하게는 K+, Cs+이고, 더욱 바람직 하게는 Cs+이며;
A와 B는 각각 독립적으로 하이드록실기, C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 C1-4 알콕시기 또는 NHR2이고, 여기에서, R2는 수소 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 합성 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다)이며;
바람직 하게는, A와 B가 각각 독립적으로 하드록실기, 메톡실기, 에톡실기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기이고; 페녹시기 또는 치환된 페녹시기이며; 페닐 C1 -4 알콕시기, 예를 들면, 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기 등, 또는 치환된 페닐 C1 -4 알콕시기이고; 상기 치환된 페녹시기 또는 치환된 페닐C1 -4 알콕시기에 있어서, 치환기는 C1 -4 알콕시기, 할로겐, 시안기, 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 상기 치환기는 하나 이상의 치환기이며, 동일하거나 부동할 수 있고, 치환기는 벤젠 고리의 2, 3, 4, 5 또는 6위치 상에서 치환될 수 있는 바, 예를 들면, 4-니트로벤질옥실기, 2-염화-4-니트로벤질옥실이며; 아미노기 또는 벤질아미노기 이고;
R1은 C1 -4 알킬기 또는 수소로부터 선택된 것이고; 상기 C1 -4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸로부터 선택된 것이며; 바람직 하게는 R1이 수소 또는 메틸이다.
선택적으로, 본 발명에서 제공하는 식(I)의 화합물의 상기 합성 방법에 있어서, 그 중에서 (2)단계는, A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1 -4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물을 암모니마 분해 반응을 시켜 (IV')(모노아미드) 화합물을 생성하고, (IV')(모노아미드) 화합물은 알칼리성 조건 하에서(예를 들면, 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 또는 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨메톡사이드등의 존재 하에서) 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하며; (IV')(모노아미드) 화합물은 또 계속 암모니아 분해 반응을 진행하여 최종으로 (IV'')(디아미드) 화합물을 생성하고, (IV'')(디아미드) 화합물은 포름아미드 또는 메탄술폰산이 존재하는 또는 존재하지 않는 조건 하에서 가열하고 고리화 반응을 시켜 식(I)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00014
여기에서, 식(IV), (IV'), (IV'')와 식(I) 중의 기타 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
선택적으로, 본 발명에서 제공하는 상기 식(I)의 화합물의 합성 방법에 있어서, 그 중에서 (2)단계는, A와 B가 동시에 C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아릴 C1-4 알콕시기일 때, 식(IV)의 화합물은 가수반해 반응을 진행하여 식(V)의 화합물을 취득하며;
Figure 112014028068474-pat00015
식(V)의 화합물을 취득한 후, 추가적으로 식(V)의 화합물을 고리화 반응시켜(예를 들면, 산무수물이 존재하고 또 가열하는 조건 하에서) 식 (VI)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
Figure 112014028068474-pat00016
고리화 반응을 거쳐 식(VI)의 화합물을 취득한 후, 추가적으로 식(VI)의 화합물을 암모니아 분해 및 고리 열어 식(VII)의 화합물을 취득한 후, 식(VII)의 화합물로 하여금축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 반응하도록 하여 식(I)의 화합물을 취득하는 것이 포함되며;
Figure 112014028068474-pat00017
여기에서, 식(IV), (V), (VI)와(VII) 중의 기타 각 치환기의 정의는 위의 내용에서와 같다.
더욱 바람직 하게는, 본 발명에서는 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘, 즉 식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는 바, 하기 단계를 포함하여 구성된다.
Figure 112014028068474-pat00018
여기에서, 식(I) 중에서,
치환기는 R은 암모니아기, 니트로기 또는 할로겐(예를 들면,F , Cl, Br 또는I)이고, R3, R4와 R5는 모두 수소이며;
Y는 =O이고, Z는 H이며;
R1은 수소 또는 메틸기이고;
(1) 하기 식(Ⅱ)의 화합물은 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화세슘 또는 탄산세슘이 존재하는 조건 하에서 5분 내지 6시간 동안 교반 반응을 진행하는 바, 바람직 하게는 수산화칼륨, 탄산카륨, 수순화세슘 또는 탄산세슘이 존재하는 조건 하에서 진행하는 것이고, 더욱 바람직 하게는 수산화세슘 또는 탄산세슘이 존재하는 조건 하에서 진행하는 것이며, 교반 시간은 바람직 하게는 10분 내지 4시간이고, 더욱 바람직 하게는 20분 내지 2시간이며; 반응 시스템 내에 상응한 식(Ⅲ)의 화합물을 첨가하여 교반 반응을 진행하는 바, 반응 온도는 -20~80℃ 사이이고, 반응 온도는 바람직 하게는 0℃~50℃ 사이이고, 더욱 바람직 하게는 10~30℃ 사이이며; 교반 반응 시간은 1시간 내지 72시간으로서, 바람직 하게는 8~48시간이고, 더욱 바람직 하게는 12~28 시간이며; 반응에서는 상응한 식(Ⅳ)의 화합물이 생성하며;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00019
(2) (1)단계 중의 식(Ⅳ)의 화합물은 알칼리 금속 아미드(예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드이며, 바람직 하게는 나트륨 아미드이며)가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하고; 반응 온도는 -60~80℃ 사이이며, 바람직한 반응 온도는 -40℃~50℃ 사이이고, 더욱 바람직한 반응 온도는 -30~20℃며; 반응 시간은 30분 내지 24시간으로서, 바람직한 반응 시간은 1시간 내지 12시간이고, 더욱 바람직한 시간은 2시간 내지 8시간이며, 반응에서는 식(Ⅰ)의 화합물이 생성되거나;
또는 (1)단계 중의 식(Ⅳ)의 화합물은 요소가 존재하는 조건 하에서 고리화 반응을 진행하고; 반응 온도는 50~250℃ 사이이며, 바람직한 반응 온도는 100℃~200℃ 사이이고, 더욱 바람직한 반응 온도는 130~160℃며; 반응 시간은 30분 내지 24시간으로서, 바람직한 반응 시간은 1시간 내지 12시간이고, 더욱 바람직한 시간은 2시간 내지 8시간이며, 반응에서는 식(Ⅰ)의 화합물이 생성되거나;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00020
또는 (1)단계 중의 식(Ⅳ)의 화합물은 알칼리성 조건 하에서 암모이나 분해 반응을 진행하여 우선 모노아미드 화합물 (IV')을 생성하고, 계속하여 칼륨터트 부톡사이드, 탄산칼륨 등 염기가 존재하는 환경 조건 하에서 고리화 반응을 진행하여 식(I)의 화합물을 취득하거나; 또는 모노아미드 화합물 (IV')은 또 계속 암모니아 분해 반응을 진행하여 (디아미드) 화합물(IV'')을 생성하고, (디아미드) 화합물(IV'')은 가열 조건 하에서 고리 닫기 반응을 일으켜 식(I)의 화합물을 취득하며;
구체적으로 말하면, 바람직한 암모니아 분해 반응의 조건으로는, 식(IV)의 화합물을 암모니아수, 암모니아/메탄올 또는 암모니아/테트라히드로푸란 또는 암모니아/디옥산, 암모니아/디메틸포름아미드 등 포화 암모니아가 포함된 한 가지 또는 두 가지 이상이 혼합된 유기 용매에 첨가하고; 더욱 바람직 하게는 암모니아/메탄올 또는 암모니아/테트라히드로푸란 용액이며; 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도 사이로서, 바람직 하게는 -10℃ 내지 40℃ 사이이고, 더욱 바람직 하게는 0℃ 내지 20℃ 사이이며; 화합물 (Ⅳ')를 제조하는 반응 시간은 10분 내지 18시간이고, 바람직 하게는 2시간 내지 12시간이며, 더욱 바람직 하게는 3시간 내지 8시간이고; 화합물 (Ⅳ'')를 생성하는 반응 시간은 6시간 내지 72시간이고, 바람직 하게는 8시간 내지 32시간이며, 더욱 바람직 하게는 10시간 내지 24시간이며;
화합물 (Ⅳ')의 고리화 반응의 선택 가능한 반응 조건으로는, 염기가 존재하는 조건 하에서 고리 닫아 식(I)의 화합물을 취득한다. 구체적으로 말하면, 선택된 염기가 금속 유기염기 예를 들면 칼륨터트 부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등일 때, 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도 사이로서, 바람직 하게는 -10℃ 내지 50℃ 사이이고, 더욱 바람직 하게는 0℃ 내지 20℃ 사이이며; 반응 시간은 10분 내지 28시간으로서, 바람직 하게는 20분 내지 24시간이고, 더욱 바람직 하게는 30분 내지 6시간이며; 선택된 염기가 무기염기 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨등일 때, 반응의 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란등을 용제를 선택할 수 있고, 반응 온도는 30℃ 내지 환류 온도 사이의 온도를 선택할 수 있으며;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00021
화합물 (Ⅳ'')의 고리 닫기 반응을 통하여 식(I)의 화합물을 제조할 때 선택 가능한 조건으로는, 포름아미드 또는 메탄술폰산이 존재하는 또는 존재하지 않는 조건 하에서 가열하고 고리화 반응을 시켜 식(I)의 화합물을 취득한다. 구체적으로 말하면, 반응 온도 조건으로는, 0℃ 내지 250℃의 반응 온도이고, 바람직한 반응 온조 조건은 60℃ 내지 200℃며, 더욱 바람직한 온도 조건은 120℃ 내지 180℃고;반응 시간은 10분 내지 12시간이고, 바람직 하게는 1시간 내지 10시간이며, 더욱 바람직 하게는 2시간 내지 8시간이고;
본 조건 하에서,
*
Figure 112014028068474-pat00022
또는 (1)단계 중의 식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해 시켜 식(Ⅴ)의 화합믈울 제조하는 바, 반응 조건은 구체적으로, 식(Ⅳ)의 화합물을 유기용제(해당 유기용제는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 삼차부틸 에테르, 디클롤로메탄 등으로부터 선택된 것이며, 바람직 하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 한 가지 또는 두 가지 또는 두 가지 이상의 용제의 혼합물이다)와 물이 임의 비례로 혼합된 시스템에 넣고, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등 알칼리 시스템에서 일정한 온도 하에서 교반 반응을 진행하여 취득하며;그 중에서, 알칼리성 조건은 바람직 하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이고, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이며,반응 온도는 -20℃ 내지 환류 조건이고, 바람직 하게는 실온 내지 환류 조건이며, 더욱 바람직 하게는 30℃~50℃ 사이에서 교반 반응을 진행하고, 반응 시간은30분 내지 24시간이고, 바람직 하게는 8시간 내지 24시간이며, 더욱 바람직 하게는 12~18시간이며;반응에서는 식(Ⅴ)의 화합물을 생성하며;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00023
그 후, 취득한 식(Ⅴ)의 화합물을 고리화 반응시켜 식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 바, 구체적인 반응 과정으로는, 식(Ⅴ)의 화합물은 건조한 환경 조건 하에서, 산무수물 및 촉매제 량의 피리딘을 첨가하여 교반하면서 승온 반응을 진행하며;이어 건조할 때까지 농축시켜 식(Ⅵ)의 화합물을 취득하며;그 중에서, 반응 온도는 실온 내지 120℃고, 바람직 하게는 40℃~100℃ 사이이며, 더욱 바람직 하게는 50℃~80℃ 사이이고; 반응 시간은 구체적으로 말하면 1분 내지 12 시간 사이이고, 바람직 하게는 10분 내지 6시간이며, 더욱 바람직 하게는 20분 내지 4시간이고, 식(Ⅵ)의 화합물을 취득하며;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00024
이어 식(Ⅵ)의 화합물을 암모니아 분해 고리 열어 식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고, 계속하여 식(Ⅶ)의 화합물은축합제(예를 들면, 염화 티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 옥시 염화인 또는 카르보닐디이미다졸 등)의 존재 하에서 고리 닫기 반응을 진행하여 식(Ⅰ)의 화합물을 취득하며;구체적으로 말하면, 식(Ⅵ)로부터 식(Ⅶ)를 제조하는 반응 과정으로는, 건조한 환경 조건 하에서, 식(Ⅵ)의 화합물을 과포하 암모니아/메탄올, 암모니아/테트라히드로푸란, 암모니아/디옥산 또는 암모니아/디메틸포름아미드의 용액 중에 첨가하여 교반 반응을 진행하는 바, 상기 암모니아 유기 용매 시스템은 또 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 한 가지 또는 두 가지 또는 두 가지 이상의 복합 용매 시스템일 수 있으며;교반 반응의 온도 범위는 -40℃ 내지 80℃ 사이이고, 바람직 하게는 -20℃ 내지 50℃ 사이이며, 더욱 바람직 하게는 -10℃ 내지 30℃ 사이이고; 반응 시간은 5분 내지 24시간이고, 바람직 하게는 30분 내지 12시간 이며, 더욱 바람직 하게는 1시간 내지 6시간이고, 반응에서는 식(Ⅶ)의 화합물이 생성되며;식(Ⅶ)의 화합물은 건조한 환경 조건 하에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 할로겐화 탄화수소의 반응 시스템 중에서, 염화 티오닐을 한 방울씩 첨가하며 반응을 진행하여 식(Ⅰ)의 화합물을 생성하며;그 중에서, 반응 온도는 -40℃~80℃ 사이로서, 바람직 하게는 -30℃~40℃ 사이이고, 더욱 바람직 하게는 -20℃~20℃ 사이이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간으로서, 바람직 하게는 30분 내지 6시간이고, 더욱 바람직 하게는 30분 내지 3시간이며;
본 조건 하에서,
Figure 112014028068474-pat00025
상기 반응 과정의 루트는 다이어그램 A에 표시된 바와 같다.
A：
Figure 112014028068474-pat00026
상기 반응 과정의 루트는 다이어그램 B에 표시된 바와 같다.
B：
Figure 112014028068474-pat00027
상기 반응 과정은 다이어그램 C에 표시된 바와 같다.
C:
Figure 112014028068474-pat00028
다른 일 방면으로, 본 발명에서는 중간체 화합물을 제공한다.
식(IV)의 화합물
Figure 112014028068474-pat00029
여기에서,
치환기 R, R3, R4 및 R5 중의 하나는 아미노기 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 화합 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다), 니트로기 또는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I)이고, 나머지는 모두 수소이며;
Y는 =O 또는 H이고;
Z는 =O 또는 H이며;
또 Y 및 Z가 동시에 =O이거나, 또는 그 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H라고 규정하고;
A와 B는 각각 독립적으로 하이드록실기, C1 -10 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 C1-4 알콕시기 또는 NHR2이고, 여기에서, R2는 수소 또는 아미노기 보호기(카르바민산염계, 예를 들면, 카르보벤질옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기 등이고; 아실아미드계, 예를 들면, 아세틸기, 페닐아세틸기, 프탈일기 등이며; 아제인계, 예를 들면, 알릴기 등이고; 술포닐 및 술피닐, 예를 들면, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐술피닐기, O-니트로페닐술피닐기 등이며; 문헌 "유기 화합 중의 보호기" Greene T.W. WuTs P.G.M. 화동이공대학출판사, P494부터를 참조할 수 있다)이며;
바람직 하게는, A와 B가 각각 독립적으로 하드록실기, 메톡실기, 에톡실기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기이고; 페녹시기 또는 치환된 페녹시기이며; 페닐 C1 -4 알콕시기, 예를 들면, 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기 등, 또는 치환된 페닐 C1 -4 알콕시기이고; 상기 치환된 페녹시기 또는 치환된 페닐C1 -4 알콕시기에 있어서, 치환기는 C1 -4 알콕시기, 할로겐, 시안기, 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 상기 치환기는 하나 이상의 치환기이며, 동일하거나 부동할 수 있고, 예를 들면, 4-니트로벤질옥실기, 2-염화-4-니트로벤질옥실이며; 아미노기 또는 벤질아미노기 이고;
R1은 C1 -4 알킬기 또는 수소로부터 선택된 것이고; 상기 C1 -4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸로부터 선택된 것이며; 바람직 하게는 R1이 수소 또는 메틸이고;
또 하기 상황의 화합물은 제외된다고 규정하고 있는 바, 즉 R이 니트로기이고, A와 B가 동시에 메톡시기, 벤질옥시기, 하이드록실기 또는 아미노기이며; R이 니트로기이고, A가 메톡시기이고, B가 아미노기이며; R이 아미노기이고, A와 B가 동시에 에톡실기이며; R이 니트로기이고, A가 아미노기이고, B가t-부톡시기인 것이다.
바람직 하게는, 본 발명은 식(Ⅳ')의 화합물을 제공한다
Figure 112014028068474-pat00030
식(Ⅳ')의 화합물 중의 치환기의 정의는 식(IV)에서와 동일하고, 더욱 바람직 하게는 Y와 Z 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H이다.
바람직 하게는, 본 발명은 식(Ⅳ'')의 화합물을 제공한다.
Figure 112014028068474-pat00031
식(Ⅳ'')의 화합물 중의 치환기의 정의는 식(IV)에서와 동일하고, 더욱 바람직 하게는 Y와 Z 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H이다.
바람직 하게는, 본 발명은 식(V)의 화합물을 제공한다.
Figure 112014028068474-pat00032
여기에서, 식(V)의 화합물 중의 치환기의 정의는 식(IV)에서와 동일하고, 더욱 바람직 하게는 Y와 Z 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H이며; 또또 하기 상황의 화합물은 제외된다고 규정하고 있는 바, 즉 R이 아미노기 또는 니트로기이고, R1, R3, R4 및 R5가 모두 수소이며, Y가 =O，Z가 =O 또는 H인 것이다.
바람직 하게는, 본 발명은 식(VI)의 화합물을 제공한다.
Figure 112014028068474-pat00033
여기에서, 식(VI)의 화합물 중의 치환기의 정의는 식(IV)에서와 동일하고, 더욱 바람직 하게는 Y와 Z 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H이며; 또 하기 상황의 화합물은 제외된다고 규정하고 있는 바, 즉 R이 니트로기이고, R1, R3, R4 및 R5가 모두 수소이며, Y가 =O이고, Z가 =O인 것이다.
바람직 하게는, 본 발명은 식(VII)의 화합물을 제공한다.
Figure 112014028068474-pat00034
여기에서, 식(VII)의 화합물 중의 치환기의 정의는 식(IV)에서와 동일하고, 더욱 바람직 하게는 Y와 Z 중의 임의 하나가 =O일 때, 다른 하나는 H이며; 또 하기 상황의 화합물은 제외된다고 규정하고 있는 바, 즉 R이 아미노기 또는 니트로기이고, R1, R3, R4 및 R5가 모두 수소이며, Y가 =O，Z가 =O 또는 H인 것이다.
특히 바람직 하게는는, 본 발명에서 하기와 같은 중간체 화합물을 제공한다.
Figure 112014028068474-pat00035
Figure 112014028068474-pat00036
Figure 112014028068474-pat00037
Figure 112014028068474-pat00038
Figure 112014028068474-pat00039
Figure 112014028068474-pat00040
Figure 112014028068474-pat00041
Figure 112014028068474-pat00042
Figure 112014028068474-pat00043
Figure 112014028068474-pat00044
Figure 112014028068474-pat00045
종래 기술의 합성 루트에 비하여, 본 발명의 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명에서 사용되는 원료를 구하기 쉬우나, 원 연구개발 회사에서 사용한 원료는 국내에서 판매하는 것이 없다.
시작 원료: α-아미노 글루타리미드 염산염은 국 내에 판매되는 것이 없다. 이의 합성은 N-벤질옥시카르보니-L-글루타민을 시작 원료로 하여, N,N'-카르보닐 디이미다졸을 이용하여 이와 THF 중에서 환류 반응을 진행하여 N-벤질옥시카르보니-아미노 글루타리미드를 취득한 후, 아미노기 보호기를 제거한 후 Pd/C의 촉매 작용 하에서 일정한 압력 하에서 수소화 되어 α-아미노 글루타리미드 염산염을 취득한다.
반응의 주요 원료 2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트의 제조는 2-메틸-3-니트로벤조에이트를 원료로 하여 강한 독성의 사염화탄소가 존재하는 환경 조건 하에서 수은등 자외선 빛을 조사하여 촉매 조건 하에서 24 시간 동안 브롬화 환류 반응을 진행하여 취득하는 것이다. 빛 조사 촉매 반응은 수율이 낮고 공업화 생산에 곤난하며,또 작업자의 작업 과정에서 촉매 광원인 수은등이 발생하는 자외선 빛에 대한 작업 보호가 어렵다.
2. 반응 시간 길이, 난도 및 반응 생성물의 순도 및 분리 정제 난도 비교:
특허 출원 US2006052609A1 및 특허 출원 CN97180299.8에서, 반응 생성물에 대한 분리 정제는 모두 적어도 2회 또는 3회 이상 칼러 크로마트그래피를 이용하여 정제를 진행하는 바, 산업화 조작이 복잡하고 어려워 산업화 확대 생산에 불리하다.
특허 출원 US2006052609A1 및 특허 출원 CN97180299.8에서 모두 2회의 가압 수소화 반응을 진행하는데 반해, 본 발명에서는 단지 Pd/C, 암모늄 포름산염만 탈보호 반응에 이용되기 때문에 안전성이 높고, 조건이 온화하며, 상압 수소화 반응은 가압 수소화 반응에 비하여 위험 정도가 크게 낮아지고 생산의 안전성이 향상된다.
N-벤질옥시카르보니-L-글루타민을 시작 원료로 하여, N,N'-카르보닐 디이미다졸과 함께 THF 중에서 24 시간 동안 환류 반응을 진행하여N-벤질옥시카르보니-아미노 글루타리미드를 취득한다. 반응 온도가 높고, 시간이 길며, 생성물의 순도가 낮다.
3. 각 단계 반응의 수율 및 총 제조 수율 비교:
특허 출원 US2006052609A1에 기재된 총 수율은 20％ 이하이고, 특허 출원 CN97180299.8에 기재된 수율은 18％ 이하이다.
본 발명은 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤 및 α-브로모디메틸 글루타레이트를 시작 원료로 하여 본 발명의 적당한 루트를 선택하여 합성하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘을 합성 제조하는 총 수율은 35~40％ 사이로서, 합성 경로가 짧고, 방법이 간단하다.
4. 사용된 용제의 독성, 환경에 대한 영향:
특허 출원 US2006052609A1 및 특허 출원 CN97180299.8 중에서는 모두 독성이 강한 사영화탄소를 용제로 하여 환류 반응을 진행하는 바, 산업 생산의 무공해 처리가 어렵고, 환경에 아주 불리하며, 노동자에 대한 보호가 어렵다.
본 발명에서는 벤젠의 유도체 및 사염화탄소를 용매로 사용하지 않으며, 사용된 원료는 상대적으로 친환경적이다.
종래의 루트 및 공예에 비한 새로운 공예의 장점:
i. 합성에 필요한 주요 물질의 제조 방법이 간단하고 원가가 저렴하며 산업화 생산의 요구에 부합된다.
ii. 본 발명의 각 단계의 반응 조건은 비교적 온화하고 또 장시간의 어려운 환류 반응을 필요로 하지 않는다.
iii. 본 발명의 각 단계의 반응에서 취득한 생성물의 순도가 높고, 분리 정제가 간단하며, 칼러 크로마트그래피 등 복잡한 분리 정제 조건을 필요로 하지 않는다.
iv. 각 단계 반응의 수율이 높다. 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤 및 α-브로모디메틸 글루타레이트를 시작 원료로 하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘을 합성 제조하는 총 수율은 35~40％ 사이이다. 제조 방법이 간편하고 원가가 저렴하다.
v. 세 단계 내지 네 단계의 반응만 거치면 주요한 제품을 제조할 수 있어, 합성 루트가 짧고 방법이 간단하다.
vi. 각 단계의 제조에서 이용되는 용제는 환경 보호 처리가 간단하고, 상대적으로 친환경적이다
아래, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 진일보 설명하기로 하는 바, 상기 루트 A, B 및 C를 참조할 수 있고, 당업계 기술인원들은 하기 실시예들을 본 발명에 대한 제한으로 이해해서는 아니되며, 종래 기술에 의한 이에 대한 수정과 개선은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.
실시예1 : 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤의 제조
플라스크에 2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트 20g, 메탄올 200ml의 혼합물을 30분 동안 암마니아 기체 통과시키면서 실온에서 교반하고, 다시 2시간 동안 보온 반응시킨다. 아이스 배스에서 2시간 동안 결정을 배양하고, 여과 및 건조시켜 11.7g의 연노란색의 결정을 취득한다. 수율: 90%. mp: 235.4~236.7℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：4.78(s，2H). 7.79(t，1H). 8.10(d，1H). 8.41(d，1H). 8.90(S，1H).
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 /D2O) δ：4.76(s，2H). 7.77(t，1H). 8.08(d，1H). 8.39(d，1H).
FAB(M+1): 179
원소 분석: 이론치: C 53.94%, H 3.39%, N 15.72%
실측치: C 54.08%, H 3.49%, N 15.81%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 30/70
목표 생성물 출현 시간: 5.810분
목표 생성물 순도 99.59%
실시예2 : 4-아미노-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤의 제조
플라스크에 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤 20g, 메탄올 60ml, 암모늄 포름산염 35g, 7.5%의 Pd/C 0.6g을 넣고 교반하면서 35℃까지 승온시킨 후 2시간 동안 반응시킨다.여과로 Pd/C를 제거한다. 여과 용액 감압시키면서 건조할 때까지 농축시킨다. 물로 재결정시켜 연황색 고체 15.3g을 수득한다. 수율: 92%. mp: 195.6-197℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：4.31(s，2H). 6.76(d，1H). 7.14(t，1H). 6.86(d，1H). 5.30(s，2H). 8.26(s，1H)
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 / D2O) δ：4.14(s，2H). 6.79(d，1H). 6.93(d，1H). 7.16(t，1H)
FAB(M+1): 149
원소 분석: 이론치: C 64.85%, H 5.44%, N 18.91%
실측치: C 64.96%, H 5.61%, N 19.02%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 유속: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 15/85 또는
아세토니트릴/0.01M 암모늄 아세테이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 3.580분; 4.790분
목표 생성물 순도 99.66%
실시예3 : α-브로모디메틸 글루타레이트의 제조
건조한 플라스크에 글루타르산 30g, 클로로포름 90ml을 첨가하여 교반한다. 환류 하에서 염화 티오틸 36ml를 한 방울씩 첨가하면서 2시간 반응시킨다. 브로민 36g을 첨가하고 교반 및 환류를 16시간 이상 진행한다. 냉각 시키고 아이스 배스에서 75ml의 메탄올을 한 방울씩 첨가하고 2시간 보온 교반시킨다. 순차적으로 150ml의 5% 환산수소 나트륨, 150ml의 포화 탄산수소나트륨, 150ml의 포화 염화나트륨으로 세척으로 진행한다. 유기상은 무수 유산나트륨으로 건조시킨다. 유산나트륨을 여과시키고,모액은 건조할 때까지 농축시킨 후 감압 증류시켜 110-115℃/5mmHg의 프렉션을 수득한다. 목표 생성물은 무색 액체이다. 중량은 41.3g이다.수율: 76%.
FAB(M+1): 240
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 50/50
목표 생성물 출현 시간: 7.750분
목표 생성물 순도: 96.64%
실시예4 : 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)- 디메틸글루타레이트의 제조
염소 기체의 보호 하에서, 플라스크에 4-아미노-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤 5g, N-메틸피롤리돈 25ml, 탄산세슘 11g, α-브로모디메틸 글루타레이트 9.7g을 첨가하고 교반을 진행하면서 실온에서 하루 밤 동안 반응시킨다. 물 75ml, 메틸렌클로라이드 50ml를 첨가하고, 수상을 제거하며, 2mol/L의 염산으로 유기상을 추출한다. 염산 용액 중에 메틸렌클로라이드100ml를 첨가하고, PH7에서 상이 분리될 때까지 Na2CO3을 첨가하며, 유기상을 취하고, 무수 유산나트륨으로 건조시키고, 모액을 감압 농축시켜 노란색 스티키 물질 7.2g을 취득한다. 수율: 70%. 목표 생성물은 정제가 필요없이 직접 다음 단계 반응에 이용할 수 있다.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：2.19(m，2H). 2.35(t，2H). 3.52(s，3H). 3.66(s，3H). 4.23(s，2H). 4.90(m，1H). 5.38(s，2H). 6.79(d，1H). 6.89(d，1H). 7.17(t，1H).
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 / D2O)δ：2.10(m，2H). 2.33(t，2H). 3.53(s，3H). 3.66(s，3H). 4.22(s，2H). 4.90(m，1H). 5.38(s，2H). 6.80(d，1H). 6.89(d，1H). 7.17(t，1H).
FAB(M+1): 307
원소 분석: 이론치: C 58.82%, H 5.92%, N 9.15%
실측치: C 58.74%, H 6.06%, N 9.06%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mm x 4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 30/70
목표 생성물 출현 시간: 7.620분
목표 생성물 순도: 92.1%
동일한 방법으로 하기 테이블의 화합물을 제조한다
Figure 112014028068474-pat00046
실시예5 : 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
염소 기체의 보호 하에서, 건조한 플라스크에 나트륨 아미드(30mmol 1.17g)(금속 나트륨 690mg을 -40℃의 액체 암모니아 300ml 중에 첨가하고, 다시 촉매제 량의 질산철을 첨가하여 취득함), -40℃로 제어할 때 3g(10mmol)의 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)- 디메틸글루타레이트를 무수 테트라히드로푸란 용액 100ml에 한 방울씩 첨가시키며, 3시간 동안 보온 교반한다. 염화암모늄 5g을 첨가하고(암모니아 스필오버가 허용됨), 300ml의 물을 한 방울씩 첨가한다. 여과시킨다. 크루드 제품은 이소프로판올 15ml로 재결정 시켜 목표 생성물 1.22g을 취득한다. 수율: 48%. mp: 251.5℃~252.5℃.
1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6) δ：2.02~2.04(m，1H). 2.27~2.34(m，1H). 2.60~2.63(m，1H). 2.88~2.95(m，1H). 4.16(dd，2H). 5.10(dd，2H). 6.80(d，1H). 6.92(d，1H). 7.19(t，1H). 10.19(s，1H)
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%, H 5.05%, N 16.21%
실측치: C 60.14%, H 5.16%, N 16.30%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mm x 4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 11.81분
목표 생성물 순도: 99.29%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00047
실시예6 : N-[4-아민-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일]-글루타미네이트의 제조
플라스크에 3-(4-아미노-1,3-디하이트로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-글루타레이트 30.6g, 포화 디옥산/암모니아 용액 150ml, 리피아제 14g를 첨가하고 교반한다. 20℃의 온도에서 3~5 시간반응시키고, 실온에서 감압 농축시켜 암모니아를 제거한 후 다시 감압 농축 건조시킨다. 메틸터트부틸에테르 100ml을 첨가하고 교반하여 흰색 결정을 석출시킨다. 여과 후 실온에서 감압 진공 건조시켜 21.4g의 흰색 결정 목표 생성물을 취득한다. 수율: 73%. mp: 103-106℃.
1H-NMR: (300MHz，DMSO-d6) δ：4.17 (d,1H). 4.40 (d, 1H). 5.43 (s,2H). 6.76 (d,1H). 7.17 (t,1H). 6.87 (d,1H). 4.73 (m,1H). 1.91(m,2H). 2.18 (t,2H). 3.51 (s,3H). 7.13 (s,1H). 7.55 (s,1H).
1H-NMR: (300MHz，DMSO-d6 /D2O) δ：4.17 (d,1H). 4.40 (d, 1H). 6.76 (d,1H). 7.17 (t,1H). 6.87 (d,1H). 4.73 (m,1H). 1.91(m,2H). 2.18 (t,2H). 3.51 (s,3H).
FAB(M+1): 292
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 19.900분
목표 생성물 순도: 98.3%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00048
실시예7 : 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조:
N-[4-아민-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일]-글루타미네이트 20g을 아세토니트릴 300ml에 첨가하고, 탄산칼륨 9.4g을 첨가하여 교반하면서 5시간 동안 환류 반응을 진행하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하며, 에틸아세테이트 100ml, 물 50ml을 첨가하고 교반하여 여과하며, 이소프로판올으로 재결정시켜 연노란색 고체 14.9g을 취득한다. 수율: 84%. mp: 250.5-251.7℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：2.03~2.06(m，1H). 2.26~2.34(m，1H). 2.59~2.63(m，1H). 2.85~2.92(m，1H). 4.15(dd，2H). 5.09(dd，2H). 6.81(d，1H). 6.92(d，1H). 7.20(t，1H). 10.18(s，1H)
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%, H 5.05%, N 16.21%
실측치: C 60.12%, H 5.17%, N 16.29%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 11.73분
목표 생성물 순도: 99.61%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00049
실시예8 :3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일]-글루타르아미드의 제조
플라스크에 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)- 디메틸글루타레이트 30.6g, 무수 아세토니트릴 150ml, 트리에틸아민 13.9ml를 첨가하고, 교반을 진행하면서 벤질클로로포름에이트 17.1g, 촉매제 량의 DMAP를 첨가하고, 4시간 동안 환류 반응을 진행한다. 실온으로 내린 후 물 500ml를 첨가한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축 건조시켜 적색 스티키 물질 66g을 취득한다. 이를 과포화 메탄올암모니아 용액 250ml 중에 넣고, 25~30℃에서 24시간 이상 교반 반응을 진행한다. 반응액으로부터 흰색 고체를 석출해 낸다. 이를 아이스 배스에서 2시간 동안 결정을 배양한다. 여과하고 케이크를 감압 건조시켜 흰색 결정 44.4g을 취득한다. 수율: 67%. mp: 190~192℃.
1H-NMR: (300MHz，DMSO-d6) δ：4.29 (d,1H); 4.56 (d, 1H). 7.56 (s,1H). 6.59 (d,1H). 7.34 (t,1H). 6.88 (d,1H). 4.70 (m,1H). 2.01 (m,2H). 2.20 (m,1H). 2.02 (m, 1H). 6.59(s,1H); 6.74 (s,1H). 4.38 (s, 2H). 7.14~7.40 (m,7H).
1H-NMR: (300MHz，DMSO-d6 /D2O) δ：4.29 (d,1H); 4.56 (d, 1H). 6.59 (d,1H). 7.34 (t,1H). 6.88 (d,1H). 4.70 (m,1H). 2.01 (m,2H). 2.20 (m,1H). 2.02 (m, 1H). 4.38 (s, 2H). 7.14~7.40 (m,5H).
FAB(M+1): 443
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 40/60
목표 생성물 출현 시간: 6.980분
목표 생성물 순도: 98.67%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00050
실시예9 : 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일]-글루타르아미드 30g을 포름아미드 150ml에 첨가하고 교반시킨다. 가열하면서 천천히 160℃까지 승온시킨 후 3~4시간 반응시킨다. 0℃까지 온도를 낮춘 후, 물 750ml을 첨가한다. 결정 배양 1시간 후 여과 건조시켜 연노란색 고체 21.6g을 취득한다. 이를 메탄올 325ml 중에 첨가하고, 5%의 Pd/C 0.3g, 포름아미드 22g을 첨가하여 30℃에서 2시간 반응시킨다. 여과로 Pd/C를 제거한다. 여과액을 감압 농축 건조시켜 노란색 고체를 취득한다. 이소프로판올와 활성탄으로 재결정 및 세척하여 연노란색 고체 12.75g을 취득한다. 수율: 72%. mp: 251.1~252.4℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：2.02(m，2H). 2.01~2.06(m，1H). 2.25~2.39(m，1H). 2.59~2.64(m，1H). 2.83~2.94(m，1H). 4.16(dd，2H). 5.08(dd，1H). 5.35(s，2H). 6.80(d，1H). 6.93(d，1H). 7.90(t，1H). 10.91(s，1H).
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%, H 5.05%, N 16.21%
실측치: C 60.27%, H 5.13%, N 16.26%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 11.77분
목표 생성물 순도: 99.37%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00051
실시예10 : 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-글루타르산의 제조
플라스크에 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)- 디메틸글루타레이트 5g, 테트라히드로푸란 14ml, 20%의 탄산칼륨 수용액 45ml를 첨가한다. 교반하면서 50℃까지 승온시킨 후 5시간 반응시킨다. 상을 분리하고 수상을 감압 농축 건조시킨다. 메탄올 50ml를 첨가시켜 30분 교반한다. 여과하고 여과액을 농축 건조시키며, 이소프로판올 50ml를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 결정 배양한다. 여과 감압 건조시켜 흰색 고체 목표 생성물 3.7g을 취득한다. 수율: 81%. 멜팅 포인트 테스트에 의하면, 제품은 90℃에서부터 녹기 시작하고 선명한 최종 멜팅 포인트가 괄찰되지 않았다.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6) δ：2.01(m，2H). 2.20(m，2H). 3.78(m，1H). 4.55(s，2H). 5.30(s，2H). 6.73(d，1H). 6.85(d，1H). 7.12(t，1H). 10.99(br，2H).
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 / D2O) δ：1.88(m，2H). 2.09(m，2H)，3.71(m，1H). 4.49(s，2H). 6.76(d，1H). 6.90(d，1H). 7.15(t，1H).
FAB(M+1): 279
원소 분석: 이론치: C 56.11%, H 5.07%, N 10.07%
실측치: C 56.20%, H 5.21%, N 10.18%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 15/85
목표 생성물 출현 시간: 5.260분
목표 생성물 순도: 98.7%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00052
실시예11 : 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
플라스크에 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-글루타르산 5g, N,N-디메틸포름아미드 25ml, 요소 1.08g을 첨가하고, 교반하면서 환류 반응이 일어날 때까지 가열하여 3~4시간 반응시킨다. 반응액을 60℃ 하에서 감압 농축시키고 또 빠른 교반 하에서 얼음물에 부어넣고, 여과시키며, 케이크는 이소프로판올로 세척한다. 크루드 제품은 이소프로판올 및 활성탄으로 재결정시켜 백색에 유사한 목표 화합물 1.4g을 취득한다. 수율: 30%. mp: 252.1~254.3℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ：2.03(m，2H). 2.01~2.07(m，1H). 2.26~2.37(m，1H). 2.61~2.65(m，1H). 2.87~2.96(m，1H). 4.17(dd，2H). 5.09(dd，1H). 5.36(s，2H). 6.81(d，1H). 6.92(d，1H). 7.91(t，1H). 10.93(s，1H).
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 / D2O) δ：2.02~2.05(m，1H). 2.32~2.36(m，1H). 2.60~2.65(m，1H). 2.83~2.88(m，1H). 4.17(dd，2H). 5.04(dd，1H). 6.82(d，1H). 6.94(d，1H). 7.20(t，1H).
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%, H 5.05%, N 16.21%
실측치: C 60.30%, H 5.20%, N 16.18%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00053
실시예 12: 3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일]-글루타르산 무수물의 제조
건조한 플라스크에 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-글르타르산 30.6g, 무수 아세토니트릴 150ml, 트리에틸아민 13.9ml를 첨가하고, 교반하면서 벤질클로로포름에이트 17.1g, 촉매제 량의 DMAP를 첨가하여 4시간 환류 반응을 진행하며, 실온으로 온도를 낮춘 후 물 500ml를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며 감압 농축 건조시켜 적색 스티키 물질 66g을 취득하며, 이를 무수 아세트산 250ml에 첨가시키고 50℃까지 승온시킨 후 피리딘 3ml를 첨가시켜 70℃에서 30분 반응시킨다. 반응액을 감압 건조시키고, 무수 메틸터트부틸에테르를 첨가하고 정제하여흰색 목표 생성물 30g을 취득한다. 수율: 76%.
FAB(M+1): 395
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00054
실시예13 : 3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)암모니아-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-이소글루타민의 제조
플라스크에 3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일]-글루타르산 무수물 30g, 건조한 테트라히드로푸란 300ml 첨가하고, 교반을 진행하면서 0℃에서 암모니아를 과포화될 때까지 통과시키고 2시간 반응시킨다. 여과시킨다. 에테르로 세척한 후 실온 하에서 감압 건조시켜 27.3g의 흰색 고체를 취득한다. 수율: 84%. 순도: 95.61%.
FAB(M+1): 428
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00055
실시예14 : 3-(4-암모니아-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
플라스크에 3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)암모니아-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-이소글루타민 10g, DMF30ml를 첨가하고, -20℃ 하에서 교반하면서 염화티오닐 5g을 한 방울씩 첨가시킨다. 2~3시간 보온 반응을 진행한다. 반응액을 빠르게 교반하는 얼음물에 부어넣고, 2x50ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과시켜 황산나트륨을 제거하고 여과액을 감압 농축 건조시킨다. 메탄올 100ml, 5%의 Pd/C 1g, 암모늄포름에이트 7g을 첨가하고, 충분하게 교반하면서 30℃에서 2시간 반응시킨다. 여과시켜 Pd/C를 제거하고 여과액을 감압 농축 건조시킨다. 이소프로판올로 재결정 시키고 물로 세척한다. 감압 건조시켜 연노란색 고체 목표 생성물 3.76g을 취득한다. 수율: 62%. 멜팅 포인트: 250.8~252.7℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6 /D2O) δ：2.04~2.10(m，1H). 2.34~2.39(m，1H). 2.61~2.67(m，1H). 2.87~2.91(m，1H). 4.18(dd，2H). 5.08(dd，2H). 6.84(d，1H). 6.96(d，1H). 7.23(t，1H)
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%, H 5.05%, N 16.21%
실측치: C 60.04%, H 5.31%, N 16.33%
HPLC 테스트 조건: 컬럼 유형 및 스팩: phenomenex Luna 5u C18
250mmx4.6mm; 속도: 1.0ml/min；λ=230nm
이동상: 아세토니트릴/0.1% 포스페이트 = 10/90
목표 생성물 출현 시간: 11.767분
목표 생성물 순도: 99.69%
실시예15 : 3-(4-니트로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
플라스크에 3-[4-(N-벤질옥시카르보닐)암모니아-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-이소글루타민 9g, N,N-디메틸포름아미드 80ml를 첨가하고, 0℃ 이하에서 염화티오닐 6.6g을 한 방울씩 첨가시킨다. 2~3시간 보온 반응시킨 후, 반응액을 얼음물 혼합물 중에 한 방울씩 첨가한다. 교반을 진행하면서 탄산나트륨으로 PH를 7~8로 조절하고, 30분 교반한 후 여과시켜 연노락색 크루드 제품을 취득한다. 메탄올로 정제시켜 연노론색 고체 목표 생성물 6.6g을 취득한다. 수율: 78%.
FAB(M+1): 290
원소 분석: 이론치: C 53.98%, H 3.83%, N 14.53%
실측치: C 54.06%, H 3.95%, N 14.61%
동일한 방법을 하기 화합물 제조:
Figure 112014028068474-pat00056
실시예16 : 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
플라스크에 3-(4-니트로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 7g, 메탄올 35ml, 5%의 Pd/C 1.4g, 암모늄포름에이트 2.1g을 첨가한 후, 충분하게 교반시키면서 실온 하에서 2시간 반응시킨다. 반응액을 여과시켜 Pd/C를 제거하고, 여과액을 감압 농축 건조시킨다. 가열된 이소프로판올을 첨가하여 재결정 시키고 물로 세척한다. 연노락색 결정 5.6g을 취득한다. 수율: 89%. mp: 252.3-254.0℃.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ：2.00~2.08(m，1H). 2.27~2.32(m，1H). 2.58~2.64(m，1H). 2.86~2.96(m，1H). 4.15(dd，2H). 5.11(dd，2H). 6.80(d，1H). 6.91(d，1H). 7.19(t，1H). 11.00 (s，1H)。
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%，H 5.05%，N 16.21%
실측치: C 60.17%，H 5.21%，N 16.26%
동일한 방법으로 (R)-3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 제조;
수율: 93%; 순도 99.41%.
동일한 방법으로 (S)-3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 제조;
수율: 91%; 순도 99.73%.
실시예17 : 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 제조
플라스크에 암모늄포름에이트 30ml, 3-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘 5g을 첨가하여 교반시킨다. 천천히 역료 반응이 진행될 때까지 가열하고, 암모니아를 통과시키면서 6~8시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후 감압 농축 건조시킨다. 가열된 이포프로판올을 이용하여 재결정 시켜 목표 생성물 3.96g을 취득한다. 수율: 85%. 순도: 99.17%. mp: 251.6~253.9℃.
1H-NMR： (300MHz，DMSO-d6) δ：2.05~2.11(m，1H). 2.25~2.34(m，1H). 2.60~2.65(m，1H). 2.85~2.97(m，1H). 4.16(dd，2H). 5.12(dd，2H). 6.82(d，1H). 6.90(d，1H). 7.19(t，1H). 10.97 (s，1H).
FAB(M+1): 260
원소 분석: 이론치: C 60.22%，H 5.05%，N 16.21%
실측치: C 60.29%，H 5.16%，N 16.27%
실시예18 : 3-(4-니트로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-글루타르산의 제조
플라스크에 트리에틸아민 100ml, 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-케톤 80g, 탄산세슘 219g을 첨가하고, 반시간 이상 교반시킨다. 질소의 보호 하에서, 0℃ 이하에서 에틸클로로포름에이트 68ml을 한 방씩 첨가한다. 실온에서 3~5시간 교반 반응시킨 후, 반응액을 얼음물 1000ml에 첨가한다. 교반하여 연노란색 고체를 석출한다. 여과시키고 얼음물로 케이크를 세척한다. 디클로로메탄으로 수상을 두 번 추출하고, 합병된 추출물은 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 감압시키면서 건조할 때까지 농축시킨다. n-헥산 120ml으로 회석시키고 교반하여 결정을 석출한다. 여과시킨다. 감압 건조시켜 연노란색 고체를 취득한다. 플라스크에 D,L-글루탕산 66.7g, 테트라히드로푸란 330ml을 첨가하고, 교반을 진행하면서 온도를 0℃ 이하로 낮춘 후, 몇 번에 걸쳐 상기에서 제조된 중간물질을 첨가하고 트리에틸아민 6.5ml을 첨가하여 20분 반응시킹 후, 환류 하에서 16~24 시간 반응시킨다. 반응액을 냉각, 여과시킨다. 여과액을 감압 농축 건조시키고, 디클로로메탄 60ml 가입하여 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 추출하며, 2N 희염산으로 PH를 2로 조절하여 대량의 연노란색 고체를 석출한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 증류수로 세척하며, 무수 환산나트륨으로 건조 후, 여과 감압 농축시키고 방치하여 결정을 배양하고, 여과 건조시켜 연노란색 고체 목표 화합물을 취득한다. 중량은 94.2g이다. 수율: 79%. 순도: 95.81%.
FAB(M+1): 309.
원소 분석: 이론치: C 50.65%，H 3.92%，N 9.09%
실측치: C 50.54%，H 4.01%，N 9.04%

Claims (7)

  1. 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물:
    Figure 112015010556760-pat00063

    Figure 112015010556760-pat00075
    Figure 112015010556760-pat00076

    Figure 112015010556760-pat00077

    Figure 112015010556760-pat00078
    Figure 112015010556760-pat00079

    Figure 112015010556760-pat00069

    Figure 112015010556760-pat00070

    Figure 112015010556760-pat00080

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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