CN106278992B - 一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法 - Google Patents

一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑取代‑异吲哚‑1,3‑二酮衍生物的制备方法，以邻羟甲基苯乙炔类化合物及伯胺为反应原料，在铜盐/氧气为催化体系下，加入TEMPO，以良好的收率获得2‑取代‑异吲哚‑1,3‑二酮衍生物。

Description

一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于异吲哚类衍生物的制备领域，具体涉及一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法。
背景技术
异吲哚-1,3-二酮衍生物，其具有酞酰亚胺(邻苯二甲酰亚胺，Phthalimide)结构单元，作为一些具有重要生物活性的化合物的关键结构单元，广泛应用于生产农药、染料、香料和医药、橡胶助剂CTP，另外还可用于生产高效离子交换树脂、表面活性剂、重金属萃取剂等。2-取代苯基异吲哚-1,3-二酮(SPIIDO)衍生物是当前最重要的原卟啉原氧化酶抑制剂之一，它不仅具有高活性和环境友好的特点，而且该衍生物的结构多样性也十分令人瞩目。近年来，人们还通过研究发现该类化合物可用作消炎及抗血管生成药物，以及可以作为潜在的抗艾滋病、麻风病及其它疾病的药物。由于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物在工业、药物及生物上具有重要用途，人们对于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的性质进行了广泛而深入的研究，而2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成途径也引起了广泛的关注。
对于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成，本领域最广为公知的方法是通过邻苯二甲酸酐与一元胺的反应而得到(参见现有技术文献1：WO2007132990；现有技术文献2：“Re-examination of Microwave-Induced Synthesis of Phthalimides”，ThierryVidal，Tetrahedron 56(2000)5473-5478)。
现有技术文献3(“Palladium-Catalyzed One-Step Synthesis of Isoindole-1,3-diones by Carbonylative Cyclization of o-Halobenzoates and Primary Amines”,Shilpa A.Worlikar,J.Org.Chem.2008,73,7175–7180)则是公开了如下方法：
该方法的不足之处在于催化体系涉及昂贵的钯催化剂、配体，反应条件要求高，还涉及有毒气体CO的使用，存在安全隐患。
发明人通过研究发现，邻炔基苯甲醛类反应原料与伯胺可以在铜盐/氧气条件下生成2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物(已作为另一专利提交申请)，在此基础上，发明人设想，利用氧气的氧化性将相应的原料(邻羟甲基苯乙炔)的羟甲基氧化为邻炔基苯甲醛类化合物在理论上应该也可以得到2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物，但事实并非如此，研究发现，在仅有铜盐/氧气的条件下，邻羟甲基苯乙炔反应原料并不会与伯胺反应生成相应的2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物。为此，发明人经过一系列的条件摸索，提出一种由邻羟甲基苯乙炔类原料制备2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的新方法，进一步扩展了反应原料的适应范围。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的新方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种式I所示的2-取代-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)在氧气气氛或空气气氛下，以铜盐为催化剂、加入TEMPO，在60-140℃条件下将式1a的化合物与式2a的化合物在有机溶剂中进行反应；
b)将反应后的混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I所示的化合物；
反应式如下：
所述式1a,式2a,和式I中，
R是H、取代或未取代的C1至C20的烷基、取代或未取代的的C3至C20的环烷基、取代或未取代的C6至C20的芳基、取代或未取代的C5至C20的杂芳基；
R1表示式1a和式I中苯环上的一个取代基，可选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、C1-C6的酯基、C1-C20的烷基、C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基；
R2为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3至C20的环烷基、取代或未取代的C6至C20的芳基、取代或未取代的C5至C20的杂芳基；
其中所述的取代基为卤素、硝基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的酰基、C2-C6的酯基、氰基。
作为本发明的一优选方案，所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、C6至C14的芳基；R1为氢、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基；R2为取代或未取代的C6至C14的芳基、取代或未取代的C5至C14的杂芳基。
作为本发明的另一优选方案，所述式1a,式2a,和式I中，R是氢或者苯基；R1为氢、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基；R2为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、萘基或吡啶基。
本发明中上述步骤a)的反应中，所使用的铜盐为卤化铜、卤化亚铜、Cu(OTf)2,Cu(OAc)2,Cu(acac)2中的任意一种或几种的混合物。令人惊奇的是，当催化剂替换为其它的过渡金属化合物时，例如氯化钴、氯化钯、醋酸钯或者氯化铁时，通过GC检测该反应没有发生。
进一步地、所述铜盐为卤化铜、卤化亚铜、Cu(OTf)2,Cu(OAc)2,Cu(acac)2中的任意一种或几种的混合物，其中所述的卤化铜为CuBr2、CuCl2；所述的卤化亚铜为CuI、CuBr、CuCl。
本发明技术方案上述步骤a)的反应中，所使用的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、丁腈中的任意一种或几种的混合物。特别优选为甲苯、乙腈和丁腈。
本发明技术方案上述步骤a)的反应中，反应温度优选为80-120℃，优选为80-100℃；步骤a)的反应时间为6-24小时，优选为12小时。
本发明技术方案上述步骤a)的反应中，式1a与式2a的摩尔比为1:1.5-3.0、优选为1:2；所述铜盐的加入量以1a的摩尔数计为3-10％。TEMPO的加入量为1.0-3.0当量，优选为1.5-2.0当量。
本发明技术方案上述步骤a)的反应中，反应气氛为空气气氛或氧气气氛，其中氧氧气氛可以通过本领域常规的方法提供，例如氧氧气球等。当在惰性气氛条件下、例如氩气、氮气等条件下进行反应时，该反应是不发生的。
本发明中所使用的原料及试剂均可以通过商业购买而获得，式1a的部分反应原料可以通过常规的合成方法例如通过sonogashira偶联反应进行制备得到。
本发明技术方案上述步骤a)中，所述的TEMPO在本领域公知为四甲基哌啶氮氧化物的缩写形式。
值得一提的是，发明人在试图对反应条件进行优化时，对氧化剂进行了一系列的摸索，发现在不加入TEMPO的情形下，通过GC检测没有检测到任何目标产物峰。当将TEMPO替代为其它的氧化剂，例如过氧化物TBHP、双氧水等，或者无机氧化剂如碳酸银、醋酸银、高氯酸钠等，或者有机过氧化物如醋酸碘苯、苯醌时，反应无法顺利进行，其中仅在碳酸银或醋酸银作为氧化剂的条件下能够通过GC测定显示可以得到约小于5％的收率的目标产物。
本发明技术方案取得了如下有益效果：
(1)进一步拓展了制备2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的原料可选择范围，反应收率良好；
(2)提供了一种新颖的催化反应条件。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物的核磁共振氢谱谱图。
图2为实施例1制备得到的产物的核磁共振碳谱谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1
以50mL的圆底烧瓶为反应器，加入0.2mmol的1a所示的邻羟甲基二苯基乙炔，1.5当量(0.3mmol)的式2a所示的对甲基苯胺和10mol％的CuBr2作催化剂，再加入1.5当量的TEMPO以及2mL乙腈作为反应溶剂，置换反应气氛为O2气氛(1atm)，然后置于调节温度为100℃的配备磁力搅拌器的油浴锅中搅拌，反应12小时后，通过TLC检测直到反应完全。然后后将反应混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I-1所示的目标化合物，产率为73％。
实施例2
以10mL的封管反应器，加入0.2mmol的1a所示的邻羟甲基苯乙炔，1.5当量(0.3mmol)的式2a所示的对甲基苯胺和10mol％的CuBr2作催化剂，再加入2当量的TEMPO以及2mL乙腈作为反应溶剂，置换反应气氛为O2气氛(1atm)，然后置于调节温度为120℃的配备磁力搅拌器的油浴锅中搅拌，反应12小时后，通过TLC检测直到反应完全。然后后将反应混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I-1所示的目标化合物，产率为65％。
实施例3
以10mL的封管反应器，加入0.2mmol的1a所示的邻羟甲基二苯基乙炔，1.5当量(0.3mmol)的式2a所示的环丙基胺和10mol％的CuBr2作催化剂，再加入2当量的TEMPO以及2mL乙腈作为反应溶剂，置换反应气氛为O2气氛(1atm)，然后置于调节温度为120℃的配备磁力搅拌器的油浴锅中搅拌，反应12小时后，通过TLC检测直到反应完全。然后后将反应混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I-2所示的目标化合物，产率为55％。
实施例4
以50mL的圆底烧瓶为反应器，加入0.2mmol的1a所示的邻羟甲基二苯基乙炔，1.5当量(0.3mmol)的式2a所示的对甲基苯胺和10mol％的Cu(OAc)2作催化剂，再加入2当量的TEMPO以及2mL甲苯作为反应溶剂，置换反应气氛为O2气氛(1atm)，然后置于调节温度为120℃的配备磁力搅拌器的油浴锅中搅拌，反应12小时后，通过TLC检测直到反应完全。然后后将反应混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I-3所示的目标化合物，产率为61％。
对比实施例1
以邻羟甲基二苯基乙炔、对甲基苯胺为反应原料，加入1.5当量的醋酸银以替代TEMPO，其余试剂及步骤与实施例1相同，反应24小时后，仅可以通过GC检测到痕量的目标产物。
对比实施例2
以邻羟甲基二苯基乙炔、对甲基苯胺为反应原料，加入2当量的苯醒以替代TEMPO，其余试剂及步骤与实施例1相同，反应24小时后，反应不发生。

Claims (10)

1.一种式I所示的2-取代-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)在氧气气氛或空气气氛下，以铜盐为催化剂、加入TEMPO，在60-140℃条件下将式1a的化合物与式2a的化合物在有机溶剂中进行反应；
b)将反应后的混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I所示的化合物；
所述式1a、式2a和式I的结构如下式所示：
所述式1a,式2a,和式I中，
R是H、取代或未取代的C1至C20的烷基、取代或未取代的的C3至C20的环烷基、取代或未取代的C6至C20的芳基、取代或未取代的C5至C20的杂芳基；
R1表示式1a和式I中苯环上的一个取代基，选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、C1-C6的酯基、C1-C20的烷基、C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基；
R2为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3至C20的环烷基、取代或未取代的C6至C20的芳基、取代或未取代的C5至C20的杂芳基；
其中所述的取代基为卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的酰基、C2-C6的酯基、氰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、C6至C14的芳基；R1为氢、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基；R2为取代或未取代的C6至C14的芳基、取代或未取代的C5至C14的杂芳基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式1a,式2a,和式I中，R是氢或者苯基；R1为氢、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基；R2为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、萘基或吡啶基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述铜盐为卤化铜、卤化亚铜、Cu(OTf)2、 Cu(OAc)2、 Cu(acac)2中的任意一种或几种的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的卤化铜为CuBr2、CuCl2；所述的卤化亚铜为CuI、CuBr、CuCl。
6.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷中的任意一种或几种的混合物。
7.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)反应温度为80-120℃；步骤a)的反应时间为6-24小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应时间为12小时。
9.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)中式1a与式2a的摩尔比为1:1.5-3.0；所述铜盐的加入量以1a的摩尔数计为3-10％；TEMPO的加入量为1.0-3.0当量。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)中式1a与式2a的摩尔比为1：2；TEMPO的加入量为1.5-2.0当量。
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