CN112028873A - 一种温和条件下制备n-（2-喹啉）-2-酮类化合物的方法 - Google Patents

一种温和条件下制备n-（2-喹啉）-2-酮类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种温和条件下制备N‑(2‑喹啉)‑2‑酮类化合物的方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：称取2‑羟基吡啶(或2‑羟基喹喔啉)与喹啉‑N‑氧化物均匀分散于乙腈中，随后加入活化剂及四氯化碳，在三乙胺作用下进行Atherton‑Todd反应，原位生成二乙基磷酰氯，再和喹啉‑N‑氧化物进行亲核取代反应，所生成的产物与2‑羟基吡啶(或2‑羟基喹喔啉)进行交叉脱氢偶联，反应液后处理，最终得到N‑(2‑喹啉)‑2‑吡啶酮(或N‑(2‑喹啉)‑2‑喹喔啉酮)化合物。本发明提供的方法主要解决以往制备此类化合物的方法中存在的反应温度高、反应原料难以制备、反应时间长等问题。

Description

一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法。
背景技术
N-(2-喹啉)-2-吡啶酮/喹喔啉酮化合物是一类重要的含氮杂环化合物，这类化合物具有广泛的生物活性，比如抗癌、抗氧化、抗HIV等。
传统制备N-(2-喹啉)-2-吡啶酮/喹喔啉酮的方法主要是铜催化的2-卤代喹啉与吡啶酮或喹喔啉酮的亲核取代反应，这类反应需要的反应温度较高(150℃)，反应时间较长(12h)。近年来，发展的几种制备此类化合物的方法，包括铑催化的N-芳基-2-氨基吡啶和苄基丙烯酸酯的环合反应(Org.Lett.,2010,12,5426-5429)、钯催化N-芳基-2-氨基吡啶和炔烃的环合反应(Chem.Eur.J.,2014,20,14189-14193)以及铜催化的2-氨基吡啶和醛类化合物的环合反应(Org.Lett,2015,17,584-587)等，均存在着一些明显的缺点，比如，使用较为昂贵的过渡金属催化剂、反应原料难不易得、反应温度较高等等，这些缺点极大的限制了这些新方法在制备此类化合物上的应用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，该方法使用亚磷酸二乙酯作为活化试剂，在三乙胺和四氯化碳存在的室温条件下，通过直接交叉脱氢偶联喹啉N-氧化物与吡啶酮/喹喔啉酮类化合物来制备N-(2-喹啉)-2-吡啶酮/喹喔啉酮类化合物，主要解决以往制备此类化合物的方法中存在的反应温度高、反应原料难以制备、反应时间长等问题。
本发明目的是提供一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，包括以下步骤：
称取2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)与喹啉-N-氧化物均匀分散于乙腈中，随后加入活化剂及四氯化碳，在三乙胺作用下进行Atherton-Todd反应，原位生成二乙基磷酰氯，再和喹啉-N-氧化物进行亲核取代反应，所生成的产物与2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)进行交叉脱氢偶联，反应液后处理，最终得到N-(2-喹啉)-2-吡啶酮(或N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮)化合物。
优选的，所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)与所述喹啉-N-氧化物的摩尔比为5～6:5。
优选的，所述反应条件为0-45℃。
优选的，所述活化剂为亚磷酸二乙酯
更优选的，所述亚磷酸二乙酯与所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)的摩尔比为10：6。
优选的，反应液后处理，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，随后合并有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得粗产物，最后对粗产物采用硅胶色谱法进行纯化。
更优选的，采用硅胶色谱法纯化时，选用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，其中，乙酸乙酯和石油的体积比为1:3～5。
优选的，所述三乙胺与所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)的摩尔比为10：6。
更优选的，所述三乙胺与所述四氯化碳用量比为1mmol：0.5mL。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的提供一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，该方法先将亚磷酸二乙酯作为活化试剂和四氯化碳，在三乙胺作为催化剂的作用下进行Atherton-Todd反应，原位生成二乙基磷酰氯，再和喹啉氮氧进行亲核取代反应，最后在三乙胺提供的碱性环境条件下，所生成的产物与2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)进行交叉脱氢偶联，最终得到N-(2-喹啉)-2-吡啶酮或N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮化合物，该方法主要解决以往制备此类化合物的方法中存在的反应温度高、反应原料难以制备、反应时间长等问题。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-吡啶酮化合物的方法，包括如下步骤：
称取喹啉-N-氧化物(0.075g,0.5mmol)和2-羟基吡啶(0.058g，0.6mmol)置于25mL圆底烧瓶中，用5mL乙腈溶解，将称取的亚磷酸二乙酯(0.142g,1.0mmol)加入上述溶液中，并滴加0.5mL四氯化碳以及三乙胺(0.110g,1.0mmol)，将混合物于室温条件下搅拌0.5小时，通过薄层硅胶色谱板(GF254)监测喹啉-N-氧化物反应完全，混合物用10mL饱和NaCl水溶液洗涤两次，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，得到的粗产物使用乙酸乙酯和石油醚(1/3,v/v)为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到的白色片状固体即的N-(2-喹啉)-2-吡啶酮化合物，产率83％；
本实施例制备的N-(2-喹啉)-2-吡啶酮化合物采用1H/13C NMR对其进一步表征，其结果表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.88(d,J＝7.96Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.47-7.42(m,1H),6.69(d,J＝9.32Hz,1H),6.37-6.34(m,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm),162.6,151.8,147.1,140.7,137.7,136.3,130.1,128.9,127.6,127.5,127.2,122.1,119.4,106.6.高分辨质谱表征数据如下：HRMS:C14H10N2O[M+H]+223.0866,发现值:223.0860.
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002672344770000041
实施例2
一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮的方法，包括如下步骤：
称取喹啉-N-氧化物(0.075g,0.5mmol)和2-羟基喹喔啉(0.090g，0.6mmol)置于25mL圆底烧瓶中，用5mL乙腈溶解，将称取的亚磷酸二乙酯(0.143g,1.0mmol)加入上述溶液中，并滴加0.5mL四氯化碳以及三乙胺(0.1017g,1.0mmol)。将混合物于室温条件下搅拌0.5小时，通过薄层硅胶色谱板(GF254)监测喹啉-N-氧化物反应完全。混合物用10mL饱和NaCl水溶液洗涤两次，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯。得到的粗产物使用乙酸乙酯和石油醚(1/4,v/v)为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到的白色片状固体，即得N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮，产率83％；
本实施例制备的N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮采用1H/13C NMR对其进一步表征，其结果表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6,72-6,70(m,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm),154.6,150.8,148.4,147.9,140.0,133.1,132.7,130.8,130.6,130.2,129.4,128.1,128.1,127.7,124.2,120.8,115.2.高分辨质谱表征数据如下：计算值：C17H11N3O[M+H]+274.0975,发现值274.0980.
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002672344770000042
本发明提供的提供一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，该方法先将亚磷酸二乙酯作为活化试剂和四氯化碳在三乙胺作为催化剂的作用下进行Atherton-Todd反应，原位生成二乙基磷酰氯，再和喹啉氮氧进行亲核取代反应，所生成的反应物再被2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)亲核进攻，最后在三乙胺提供的碱性环境条件下，直接交叉脱氢偶联反应，最终得到N-(2-喹啉)-2-吡啶酮或N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮化合物，该方法主要解决以往制备此类化合物的方法中存在的反应温度高、反应原料难以制备、反应时间长等问题，另外，该方法中生成的中间物二乙基磷酰氯是有毒物质，不方便直接使用，因此，也避免了人们制备过程中的直接接触。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也视同包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一种温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)与喹啉-N-氧化物均匀分散于乙腈中，随后加入活化剂及四氯化碳，在三乙胺作用下进行Atherton-Todd反应，原位生成二乙基磷酰氯，再和喹啉-N-氧化物进行亲核取代反应，所生成的产物与2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)进行交叉脱氢偶联，反应液后处理，最终得到N-(2-喹啉)-2-吡啶酮(或N-(2-喹啉)-2-喹喔啉酮)化合物。
2.根据权利要求1所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)与所述喹啉-N-氧化物的摩尔比为5～6:5。
3.根据权利要求1所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述反应条件为0-45℃。
4.根据权利要求1所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述活化剂为亚磷酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述亚磷酸二乙酯与所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)的摩尔比为10：6。
6.根据权利要求1所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，反应液后处理，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，随后合并有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得粗产物，最后对粗产物采用硅胶色谱法进行纯化。
7.根据权利要求6所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，采用硅胶色谱法纯化时，选用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，其中，乙酸乙酯和石油的体积比为1:3～5。
8.根据权利要求1所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述三乙胺与所述2-羟基吡啶(或2-羟基喹喔啉)的摩尔比为10：6。
9.根据权利要求8所述的温和条件下制备N-(2-喹啉)-2-酮类化合物的方法，其特征在于，所述三乙胺与所述四氯化碳用量比为1mmol：0.5mL。
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