CN111848508A - 一种制备喹啉化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉类化合物的绿色制备方法。该方法使用廉价易得的铜盐与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，以氧气作为氧化剂，在有机溶剂中进行四氢喹啉化合物的氧化，实现喹啉类化合物的合成。本发明方法反应操作简单，反应成本低，具有产率高，低金属污染等优点。

Description

一种制备喹啉化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氧化制备喹啉类化合物的方法。
背景技术
喹啉及其衍生物是一类非常重要的杂环化合物，广泛存在于生物碱中并表现出非常广阔的生物活性。它们中许多呈现出抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等性质。1820年，奎宁化合物(A)作为活性成分从金鸡纳树皮中分离，取代天然树皮对疟疾的治疗。尽管相对较低的功效和广谱性，但它在治疗抗多种抗菌素的疟疾中起着非常重要的作用。从Rutaceae科植物Gailpea lnogiflora树皮中分离的Chimanine生物碱(B-E)，是有效的抗黑热病药物分子。8-(二乙氨基己氨基)-6-甲氧基-4-甲基喹啉F是有效的chagas疾病抑制剂，而2-(2-甲基喹啉-4-氨基)-N-苯基乙酰胺(G)的药理活性比抗黑热病药葡萄糖酸锑钠更强。
Figure BSA0000215206870000021
式1具有生理活性的喹啉化合物
同时，喹啉衍生物是一种重要的精细化工原料，除了主要用于合成药物分子外，还可用于合成染料、农药和多种化学助剂；是很好的溶剂和萃取剂，特别是稠环芳香化合物的溶剂；可作为发光体与四溴化碳制成感光层，是非常理想的感光材料；在电镀、金属提取与冶炼行业应用也非常广泛。由此可见，这类化合物具有很广阔的用途及应用前景。自从十九世纪以来，各种合成方法不断被发现，用于制备各种具有喹啉环结构的化合物。
通常情况下，喹啉化合物可以在酸性条件下由芳胺和甘油出发的缩合反应生成，该方法由捷克化学家Zdenko Hans Skraup在1883年发现。该反应必须使用强酸做催化剂，降低了反应的耐受性，并且在实际生产过程中会造成设备腐蚀，同时产生大量易对环境造成危害且难以处理的废液。以上这些缺陷限制了这种方法在合成化学领域的应用，所以探寻更加高效、绿色的合成喹啉化合物的新方法是非常有必要的。
Figure BSA0000215206870000031
式2传统喹啉化合物的制备方法
近年来，人们还发展了包括Combes合成法，
Figure BSA0000215206870000033
反应，Knorr合成以及Pavorov反应在内的多种有机转化过程用于喹啉化合物的合成。虽然这些转化实现了许多喹啉化合物的合成，但均或多或少的存在一些问题，如有些反应的起始原料限制了喹啉环上功能团的多样性，有些反应需要较为苛刻的反应条件，如150℃以上的高温，大量强酸或强碱的使用也限制了反应的拓展应用。
Figure BSA0000215206870000032
式3部分改进的喹啉化合物制备方法
综上所述，目前人们已经出一些喹啉化合物的合成方法，但均存在明显的不足。因此，开发新的合成策略，从便宜易得的原料出发，实现喹啉类化合物的高效合成具有重要的研究价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种经济、绿色的喹啉类化合物的制备方法。该方法使用廉价的N-羟基邻苯二甲酰亚胺及铜盐作为催化剂，以4-二甲氨基吡啶为添加剂，氧气作为氧化剂，在有机溶剂中对四氢喹啉化合物进行脱氢氧化，得到喹啉类化合物。本发明方法反应操作简单，产率高，具有条件温和，环境友好等优点。
本发明提供的一种四氢喹啉出发，经氧气氧化制备喹啉类化合物的方法，包括如下步骤：
依次加入式1所示的四氢喹啉类化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺，铜盐，4-二甲氨基吡啶和有机溶剂，然后将反应混合物在氧气气氛、80～120℃下搅拌12小时，然后将反应混合液过滤并减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离纯化得到式2所示的目标产物；
Figure BSA0000215206870000041
其中，式1及式2中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，式1及式2中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、甲基，甲氧基，氟，氯，溴；
最优选的，式1所示的四氢喹啉类化合物选自如下式1a～1l化合物：
Figure BSA0000215206870000051
根据本发明前述的喹啉类化合物的合成方法，其中，所述铜盐催化剂选自Cu(OAc)2、CuBr、Cu2O中的任意一种；优选地，所述铜盐催化剂选自Cu2O。
根据本发明前述的喹啉类化合物的合成方法，其中，所述的有机溶剂选自乙腈。
根据本发明前述的喹啉类化合物的合成方法，其中，式1所示的四氢喹啉类化合物，4-二甲氨基吡啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺与氧化铜的投料摩尔比为1∶(0～1)∶(0～0.4)∶(0～0.1)。优选的，投料摩尔比为1∶1∶(0.2)∶(0.05)。
本发明前述的喹啉类化合物的合成方法，相比于现有技术具有以下有益效果：
1)相对于现有技术，本发明以N-羟基邻苯二甲酰亚胺及催化量且无毒的氧化亚铜作为催化剂，降低了重金属污染。
2)以氧气作为氧化剂，减少了副产物生成，并且大大降低了反应体系毒性。
3)本发明的方法原料来源易得，反应底物适应范围广，操作简单，反应成本低。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步描述。
实施例1-12 反应条件优化
以四氢喹啉为例，为确定最佳反应条件，首先以四氢喹啉为模板底物，以四氢喹啉的用量为基准(25.8mg，0.2mmol)，对反应条件进行优化，铜盐的种类及用量、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的用量、4-二甲氨基吡啶的用量、反应温度和反应产率如表1所示。
Figure BSA0000215206870000061
其中实施例6的典型试验操作如下：
向反应器中，依次加入四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物喹啉(yield 95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.81-7.79(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H).ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.4，148.2，136.0，129.4，129.3，128.2，127.8，126.4，121.1ppm.
表1：
Figure BSA0000215206870000062
Figure BSA0000215206870000071
实施例13 2-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000072
向反应器中，依次加入2-甲基四氢喹啉(0.2mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物2-甲基喹啉(yield 85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，2.74(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.1，147.9，136.3，129.5，128.7，127.6，126.6，125.8，122.1，25.5ppm.
实施例14 3-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000081
向反应器中，依次加入3-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物3-甲基喹啉(yield 88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.21(d，J＝4.3Hz，1H)，2.68(s，3H).ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.1，147.8，144.3，129.9，129.1，128.2，126.2，123.8，121.8，18.6ppm.
实施例15 4-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000082
向反应器中，依次加入4-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物4-甲基喹啉(yield 99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.21(d，J＝4.3Hz，1H)，2.68(s，3H).ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.1，147.9，144.4，129.9，129.1，128.3，126.3，123.8，121.9，18.7ppm.
实施例16 5-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000091
向反应器中，依次加入5-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物5-甲基喹啉(yield 68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.42(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H).ppm，13C NMR(101MHz，CDCl3)δ149.9，148.5，134.6，132.6，129.2，127.7，127.6，127.0，120.7，18.6ppm.
实施例17 6-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000092
向反应器中，依次加入6-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物6-甲基喹啉(yield 55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.34(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，2.52(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ149.5，146.8，136.4，135.4，131.8，129.0，128.3，126.6，121.1，21.6ppm.
实施例18 7-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000101
向反应器中，依次加入7-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物7-甲基喹啉(yield 92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，2.56(s，3H)ppm.13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.4，148.5，139.8，135.8，128.9，128.4，127.5，126.4，120.3，22.0ppm.
实施例19 8-甲基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000102
向反应器中，依次加入8-甲基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物8-甲基喹啉(yield 66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，2.83(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ149.3，147.2，137.0，136.6，129.8，128.3，126.4，126.0，120.9，18.3ppm.These data are consistentwith those previously reported.
实施例20 6-氟喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000111
向反应器中，依次加入6-氟四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶10)纯化得到目标产物6-氟喹啉(yield 85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.86(dd，J＝4.2，1.4Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)ppm；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.4(d，JC-F＝248.6Hz)，149.7(d，JC-F＝2.9Hz)，145.3，135.5(d，JC-F＝5.3Hz)，132.0(d，JC-F＝8.9Hz)，128.9(d，JC-F＝9.6Hz)，121.8，119.8(d，JC-F＝25.7Hz)，110.7(d，JC-F＝21.8Hz)ppm.
实施例21 6-氯喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000121
向反应器中，依次加入6-氯四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶10)纯化得到目标产物6-氯喹啉(yield 76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H).ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ150.7，146.6，135.2，132.3，131.1，130.5，128.9，126.5，122.0ppm.
实施例22 6-溴喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000122
向反应器中，依次加入6-溴四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶10)纯化得到目标产物6-溴喹啉(yield 70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.76(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.8，146.8，135.1，133.0，131.2，129.8，129.4，122.0，120.5ppm.
实施例23 6-甲氧基喹啉的合成
Figure BSA0000215206870000131
向反应器中，依次加入6-甲氧基四氢喹啉(0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20mol％，0.04mmol)，氧化铜(5mol％，0.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(1当量，0.2mmol)和乙腈(2mL)，然后将反应混合物在氧气气氛、120℃下搅拌12小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶10)纯化得到目标产物6-甲氧基喹啉(yield 96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝4.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.7，148.0，144.4，134.9，130.8，129.3，122.4，121.4，105.1，55.6ppm.
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施方式的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (6)

1.一种通过四氢喹啉氧化制备喹啉类化合物的方法，包括如下步骤：
向反应器中，依次加入式1所示的四氢喹啉类化合物、4-二甲氨基吡啶、铜盐、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和有机溶剂，然后将反应混合物在氧气气氛、室80～120℃下搅拌12小时，然后将反应混合液过滤并减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离纯化得到式2所示的目标产物；
Figure FSA0000215206860000011
其中，式1及式2中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
其中，所述铜盐催化剂选自Cu(OAc)2、CuBr、Cu2O中的任意一种；
所述的有机溶剂选自乙腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式1及式2中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、甲基，甲氧基，氟，氯，溴。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于：式1所示的四氢喹啉类化合物选自如下式1a～11化合物：
Figure FSA0000215206860000021
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于：所述铜盐催化剂选自Cu2O。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于：式1所示的四氢喹啉类化合物，4-二甲氨基吡啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺与氧化铜的投料摩尔比为1∶(0～1)∶(0～0.4)∶(0～0.1)。
6.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：式1所示的四氢喹啉类化合物，4-二甲氨基吡啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺与氧化铜的投料摩尔比为1∶1∶(0.2)∶(0.05)。
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