CN114293210A - 一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃‑4‑酮的方法，在微反应装置内安装阳极和阴极，通过连续电解反应，得到化合物3苯并吡喃‑4‑酮；具体包括(1)将化合物1炔基化合物、化合物2三氟甲基亚磺酸钠、电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；(2)调节电流，将步骤(1)中得到的均相溶液注入微反应装置中进行电解反应；(3)收集微反应装置中流出反应液即得。本发明采用微反应装置连续电合成的方法，这是首次提出以电化学氧化的方式来制备苯并吡喃‑4‑酮；通过使用微通道反应器装置，反应时间大大地缩短，反应的转化率提高，操作简单，安全系数高。
Description
技术领域
本发明属于有机微通道电合成领域，具体涉及一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的新方法。
背景技术
含苯并吡喃-4-酮类化合物在自然界中十分常见的化合物，在世界上绝大数植物种都含有类似结构；因此苯并吡喃-4-酮类化合物不仅在植物生理学中发挥着重要的作用，充当着天然产物的活性基团，其也广泛的应用于疾病的治疗中(Pharmacol.Ther.2002,96,67-202)。例如黄酮吡醇(Cancer Sci.2011,102,845-851)和黄酮-8-乙酸(J.Med.Chem.2003,46,3900-3913)等衍生物均是有效的抗癌物质。综上所述，苯并吡喃-4-酮类化合物因其因其出色的生物特性在制备复杂分子框架的合成应用中引起了科学家的浓厚兴趣。
据现有文献报道合成苯并吡喃-4-酮类化合物的方法主要包括：(1)碱性条件下，通过冠醚介导的6-endo环化反应，可参考文献(Eur.J.Org.Chem.2012,4533-4540；Synlett2018,29,1087-1091；Org.Chem.Front.2020,7,2770-2775)；(2)自由基引发不饱和烃的环化反应，可参考文献(Beilstein J.Org.Chem.2017,13,2017-2022；Org.Chem.Front.2020,7,3935)。除此之外，尽管已经报道了多种方案，然而这些方案均存在着一些明显的不足之处：反应条件苛刻，需要使用有毒有害物质与氧化剂，反应时间较长等。这些缺陷不仅仅给实验生产或工业生产带来了安全隐患，还为工业化的生产带来了高额的成本。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种条件温和、过程可持续、高效混合、副产物少、易于放大反应和精确控制的苯并吡喃-4-酮的合成新方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，在微反应装置内安装阳极和阴极，通过连续电解反应，得到化合物3苯并吡喃-4-酮；
具体包括如下步骤：
(1)将化合物1炔基化合物、化合物2三氟甲基亚磺酸钠、电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；
(2)调节电流，将步骤(1)中得到的均相溶液注入微反应装置中进行电解反应，反应过程为：
(3)收集微反应装置中流出反应液即得；
方程式中，R1选自供电子基团氢、甲基，吸电子基团卤素；R2选自供电子基团氢、甲基、甲氧基以及环丙烷基，吸电子基团卤素、硝基；优选地，R1基团选自氢或甲基，R2基团选自甲基。
具体地，电解质为四丁基六氟磷酸铵，四丁基四氟硼酸铵，四丁基醋酸铵，四丁基碘化铵，高氯酸锂中的任意一种或几种的混合物。优选地，所述电解质为四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵和高氯酸锂中的任意一种或几种组合；进一步优选地，所述电解质为四丁基六氟磷酸铵和四丁基四氟硼酸铵；更进一步优选地，所述电解质为四丁基四氟硼酸铵。
具体地，溶剂为乙腈，水，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷，乙腈/水中的一种或几种的混合物。优选地，所述溶剂为乙腈与水的混合溶液；进一步优选地，所述溶剂为体积比1-10：1的乙腈与水的混合溶液；更进一步优选地，所述溶剂为体积比4：1的乙腈与水的混合溶液。
具体地，步骤(1)中，所述的炔基化合物在均相溶液中浓度为0.02-0.08mmol/mL，优选浓度为0.04-0.06mmol/mL，最优选为0.05mmol/mL；炔基化合物和三氟甲基亚磺酸钠在均相溶液中的摩尔比为1：1-4，优选为1：2-3，最优选为1：2；炔基化合物和电解质在均相溶液中的摩尔比1：0.5-3，优选为1.5-2.5，最优选为1：2。
具体地，步骤(2)中，所述的电流强度为5-20mA，优选为10-15mA，最优选为10mA。
具体地，步骤(2)中，所述均相溶液注入微反应装置的流速为22.5μL/min～450μL/min，优选为112.5μL/min～337.5μL/min，最优选为225μL/min。
具体地，步骤(2)中，电解反应的温度控制为室温。
具体地，步骤(2)中，所述的微反应装置包括泵、电极片、微通道反应器和接收器，其中泵、微通道反应器和接收器以串联方式通过管道连接，微通道反应器的反应体积为225μL；阴极和阳极分别设置在微通道反应器的两侧，阴极为石墨板，阴极为铂片板。
进一步地，还包括步骤(4)：将步骤(3)收集的反应液萃取得到有机相，浓缩，柱层析得到苯并吡喃-4-酮。
具体地，柱层析为硅胶柱层析，柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比1：0.125-0.5的混合溶剂。
有益效果：
本发明采用微反应装置连续电合成的方法，这是首次提出以电化学氧化的方式来制备苯并吡喃-4-酮；通过使用微通道反应器装置，反应时间大大地缩短，反应的转化率提高，操作简单，安全系数高；与传统的反应方法相比，本发明不需要高温、碱、有毒有害物质，更加绿色高效；能够有效避免副反应的发生，与传统的电反应装置相比，可以从反应体系中及时分离得到目标产物，避免最终产物的进一步电解，从而提高反应的选择性及产品的质量；具有优异的克级放大结果，具有很好的工业利用价值。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明微通道电合成反应装置图，型号为the Asia Flux module。
图2为本发明实施例中化合物3a的1H NMR谱图。
图3为本发明实施例中化合物3a的13C NMR谱图。
图4为本发明实施例中化合物3a的19F NMR谱图。
图5为本发明实施例中通过单晶X-ray衍射谱图获得的化合物3a结构。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
本发明利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)将按比例配置好的溶液添加到注射泵中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)调节所需电流；(4)收集流出反应液，以HPLC方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物，反应过程为：
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，所示的取代炔基化合物1和所示的苯并吡喃-4-酮3分别如表1和表2所示。
表1反应物：取代炔基化合物1
表2产物：取代苯并吡喃-4-酮产物3
实施例1化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为92％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。核磁图如图2、图3和图4所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.48(d,J＝0.8Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.44-7.38(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.38,166.04,154.47,133.72,131.41,130.38,127.58,127.56,127.36,125.18,125.16,122.31,121.60(q,J＝272Hz),116.97.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-56.21.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C16H10O2F3 291.0627found 291.0644。通过单晶X-ray衍射图获得化合物3a结构如图5所示(CCDC号：2088933)。
实施例2化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基六氟磷酸铵(0.387g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为82％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例3化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和0.5mmol四丁基四氟硼酸铵(0.165g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为85％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例4化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1.5mmol四丁基四氟硼酸铵(0.494g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为84％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例5化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈(10mL)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为76％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例6化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝9/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为82％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例7化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝2/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例8化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，0.5mmol(0.078g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为69％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例9化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1.5mmol(0.234g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为80％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例10化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为5mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为69％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例11化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为20mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为58％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例12化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为450μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间0.5min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为65％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例13化合物3a的合成：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为112.5μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为74％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a。
实施例14化合物3a的合成：
将5mmol(1.181g)化合物1a，10mmol(1.561g)三氟甲基亚磺酸钠2和10mmol四丁基四氟硼酸铵(3.293g)溶于乙腈/水(100mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为92％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3a，分离产物得到1.276g，分离产率为88％。
实施例15化合物3b的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1b，收率为90％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3b。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.87(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.52-7.38(m,3H),2.30(d,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ179.40,170.45,155.55,139.99,134.53,127.98,127.77,126.20,125.77,125.30,121.17,118.04,117.72(q,J＝265Hz),113.04(q,J＝32Hz),21.42.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-58.89.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C17H12O2F3 +305.0784 found 305.0766。
实施例16化合物3c的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1c，收率为81％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3c。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.47(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),3.80(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ178.39,164.41,158.68,155.22,133.44,129.99,126.03,125.48,124.00,121.24,118.09,117.72(q,J＝269Hz)114.11,113.03(q,J＝32Hz)55.35.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-60.89.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C17H12O3F3 +321.0733 found321.0735。
实施例17化合物3d的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1d，收率为85％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3d。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.81(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.9,4.2,2.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.05(dt,J＝7.2,2.1Hz,1H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.39,169.05,158.95,155.49,134.53,129.77,128.32,125.88,125.53,120.85,119.44,118.29,117.09(q,J＝270Hz)115.33,114.87,(q,J＝33Hz)113.19,55.48.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-69.34.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C17H12O3F3 +321.0733 found 321.0742。
实施例18化合物3e的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1e，收率为88％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3e。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.90(td,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.40(td,J＝7.4,2.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.87,169.34,155.09,138.10,134.09,127.59,127.54,126.93,125.63,125.02,121.17,117.82,117.69(q,J＝268Hz),112.87(q,J＝31Hz).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-55.25.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C16H9O2F3Cl+325.0238 found 325.0230。
实施例19化合物3f的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1f，收率为85％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3f。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.93(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.42(td,J＝7.7,2.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.66,170.24,158.11,143.17,135.19,127.51,128.10,126.03,125.62,125.00,121.99,118.32,117.97(q,J＝270Hz),112.87(q,J＝33Hz).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-58.25.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C16H9O4F3N+336.0478 found 336.0477。
实施例20化合物3g的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1g，收率为89％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.88-7.49(m,1H),7.46-7.22(m,2H),2.83(p,J＝5.8Hz,1H),1.15-0.79(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.83,160.85,156.86,133.71,125.61,124.19,122.42(q,J＝3Hz),118.67,117.26(q,J＝32Hz),117.02(q,J＝265Hz),14.65,10.71.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-49.88.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC13H10O2F3 +255.0627 found 255.0633。
实施例21化合物3h的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1h，收率为93％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3h。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.21-7.14(m,2H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.20,166.08,157.61,142.18,131.12,128.78,128.65,128.55,125.02,124.77,121.15,116.80,115.23(q,J＝264Hz),113.08(q,J＝31Hz),22.25.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-50.23.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C17H12O2F3 +307.0784 found 305.0788。
实施例22化合物3i的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1i，收率为87％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为4：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物3i。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.73(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.94,165.91,156.01,137.16,131.65,128.78,128.63,128.55,128.12,122.30,119.31,116.21,115.70(q,J＝266Hz),112.52(q,J＝33Hz)19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-53.35.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C16H9O2F3Br+368.9733 found 368.9735。
对比例1：
将0.5mmol(0.118g)化合物1a，1mmol(0.156g)三氟甲基亚磺酸钠2和1mmol四丁基四氟硼酸铵(0.329g)置于50mL反应瓶中，溶于乙腈/水(10mL，V/V＝4/1)中，得到均相溶液，用碳棒作为阳极，铂片(15×15mm)作为阴极，利用电反应发生装置施加电流为10mA，室温搅拌反应，每隔0.5h取样，以HPLC的方法计算原料转化率与产物收率，具体数据如下表3；随着反应时间的延长，原料的转化率越来越高，但产物收率先增后减，在2h左右达到最高，这是由于原料浓度逐渐降低，产物在体系中被进一步氧化所致。
表3：对比例1中原料转化率与产物收率
通过实施例和对比例的比较，可以发现：在相同的条件下，普通反应瓶中，该方案的最高产率仅能达到56％，而微反应装置则可达到高达92％的收率；且采用微反应装置连续电合成方案的反应时间短、能耗低、副产物少，安全系数高，更易得到不稳定的最终产物化合物3。
本发明提供了一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，在微反应装置内安装阳极和阴极，通过连续电解反应，得到化合物3苯并吡喃-4-酮；
具体包括如下步骤：
(1)将化合物1炔基化合物、化合物2三氟甲基亚磺酸钠、电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；
(2)调节电流，将步骤(1)中得到的均相溶液注入微反应装置中进行电解反应；
(3)收集微反应装置中流出反应液即得；
其中，化合物1、化合物2、化合物3的结构式分别为：
其中，R1选自供电子基团氢、甲基，吸电子基团卤素；R2选自供电子基团氢、甲基、甲氧基以及环丙烷基，吸电子基团卤素、硝基。
2.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，所述的电解质为四丁基六氟磷酸铵，四丁基四氟硼酸铵，四丁基醋酸铵，四丁基碘化铵，高氯酸锂中的任意一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈，水，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷，乙腈/水中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的炔基化合物在均相溶液中浓度为0.02-0.08mmol/mL；炔基化合物和三氟甲基亚磺酸钠在均相溶液中的摩尔比为1：1-4；炔基化合物和电解质在均相溶液中的摩尔比1：0.5-3。
5.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的电流强度为5-20mA。
6.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述均相溶液注入微反应装置的流速为22.5μL/min～450μL/min。
7.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，电解反应的温度控制为室温。
8.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的微反应装置包括泵、电极片、微通道反应器和接收器，其中泵、微通道反应器和接收器以串联方式通过管道连接，微通道反应器的反应体积为225μL；阴极和阳极分别设置在微通道反应器的两侧，阴极为石墨板，阴极为铂片板。
9.根据权利要求1所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，还包括步骤(4)：将步骤(3)收集的反应液萃取得到有机相，浓缩，柱层析得到苯并吡喃-4-酮。
10.根据权利要求9所述的利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法，其特征在于，所述柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比1：0.125-0.5的混合溶剂。
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