CN114702363B - 一种利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用可见光促进的连续合成9‑菲酚类化合物的方法，以炔基化合物1为反应原料，在自由基引发剂、添加剂以及氧化性气体存在的条件下通过微通道反应装置内连续反应，得到目标化合物2。本发明采用微反应装置连续合成的方法，这是首次提出以可见光促进的方式来制备9‑菲酚；通过使用微通道反应器装置，反应时间大大地缩短，反应的转化率提高，具有工艺操作具有成本低、绿色高效、安全无毒，反应条件温和，操作简单，安全系数高等一系列优势。
Figure DDA0004247780570000011

Description

一种利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法
技术领域
本发明属于9-菲酚类化合物合成领域，具体涉及一种利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法。
背景技术
多环芳烃是一类重要的化合物，具有多种物理化学性质和生物活性。菲源于其广泛存在于包括天然产物在内的生物活性分子中，并表现出多种生物活性(J.Pharm.Sci.1993,82,571-574；J.Org,Chem.2003,68,2099-2108)，如抗癌、抗菌、抗HIV病毒等，因此其在多环芳烃中广为人知。此外，菲衍生物由于其光电特性而被广泛用于制造有价值的有机材料(Chem.Rev.2007,107,1066-1096)，例如有机半导体、有机太阳能电池和有机发光二极管。综上所述，含菲类结构化合物因其因其出色的生物特性在制备复杂分子框架的合成应用中引起了科学家的浓厚兴趣。
据现有文献报道合成9-菲酚类化合物的方法主要包括：(1)加热条件下，使用氧化物氧化炔烃后环合反应，可参考文献(J.Org.Chem.2017,82,7070-7076；J.Am.Chem.Soc.2021,143,15420-15426)；(2)在酸性条件下，低温还原羰基环合反应，可参考文献(Eur.J.Org.Chem.2017,2017,262-265)；此外，尽管已经报道了多种方案，然而这些方案均存在着一些明显的不足之处：反应条件苛刻，需要使用有毒有害物质与氧化剂，反应时间较长等。这些缺陷不仅仅给实验生产或工业生产带来了安全隐患，还为工业化的生产带来了高额的成本。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种反应高效、条件温和、过程可持续、易于放大和精确控制的合成9-菲酚的新方法。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种利用可见光促进的微通道反应装置连续合成9-菲酚的新方法，以炔基化合物1为反应原料，在自由基引发剂、添加剂以及氧化性气体存在的条件下通过微通道反应装置内连续反应，得到目标化合物2，包括如下步骤：
(1)将炔基化合物1、自由基引发剂、添加剂溶于溶剂中得到均相溶液；
(2)将步骤(1)中得到的均相溶液与氧化性气体混合后，得气液混合物；
(3)将步骤(2)中得到的气液混合物，泵入微通道反应器中，在可见光的照射下进行反应；
(4)收集微反应装置中流出反应液，即得；
Figure GDA0004247780560000021
其中，R1选自氢、C1-C3烷基或硝基；R2选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3选自氢、C1-C3烷基或卤素。
优选的，所述R1选自氢、甲基或硝基；R2选自供氢、甲基、甲氧基或卤素；R3选自氢、甲基或卤素。更优选的，所述R1选自氢或甲基，R2选自氢或甲基，R3选自氢或甲基。
优选的，所述自由基引发剂选自二苯基二硫醚；所述添加剂为乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或几种；更优选地，所述添加剂为乙酸、三氟乙酸；更进一步优选地，所述添加剂为乙酸；所述氧化性气体为空气或氧气，更优选为空气。
优选的，步骤(1)中，所述炔基化合物1在均相溶液中的浓度为0.05-0.2mmol/L，更优选的浓度为0.08-0.12mmol/L，最优选的浓度为0.10mmol/L。炔基化合物1和自由基引发剂在均相溶液中的摩尔比为1：0.5-2；更优选的摩尔比为1：1-1.5；最优选的摩尔比为1：1。炔基化合物1和添加剂在均相溶液中的摩尔比为1：0.5-4，更优选的摩尔比为1：1-2；最优选的摩尔比为1：2。
优选的，步骤(1)中，所述溶剂为乙腈，甲醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷中的一种或几种。更优选地，所述溶剂为乙腈、甲醇；更进一步优选地，所述的溶剂为乙腈。
优选的，步骤(3)中，所述微通道反应器的内径为1-2mm，总体积为2-4mL；更优选的，内径为1mm，总体积为3mL；流经微反应装置的流速为0.15-3mL/min。更优选地，流经微反应装置的流速为0.15-1mL/min；更进一步优选地，流经微反应装置的流速为0.3mL/min。
优选的，步骤(3)中，所述可见光的光源为LED蓝光，功率10-40W。更优选地，功率为20-30W；更进一步优选地，功率为30W。
优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为室温，反应时间为2-20min。
优选的，步骤(4)收集的反应液萃取得到有机相，浓缩，柱层析得到9-菲酚类化合物。
进一步优选的，柱层析为硅胶柱层析，柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比1：0.02-0.1的混合溶剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明采用可见光促进的微反应装置连续合成的方法，这是首次提出采用此方式来制备9-菲酚类化合物；
(2)本发明通过使用微通道反应器装置，反应时间大大地缩短，反应的转化率提高，操作简单，安全系数高；与传统的反应方法相比，本发明不需要高温、有毒有害物质，更加绿色高效；
(3)本发明能够有效避免副反应的发生，与传统的反应装置相比，可以从反应体系中及时分离得到目标产物，避免最终产物的进一步氧化，从而提高反应的选择性及产品的质量。
附图说明
图1表明本发明微通道电合成反应装置流程示意图。
图2表明本发明实施例中化合物2a的1H NMR谱图。
图3表明本发明实施例中化合物2a的13C NMR谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置示意图，按照下述步骤：(1)将按比例配置好的溶液添加到注射器中；(2)通过注射器将混合溶剂与气体调压阀中的气体一同注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)通过可见光照射微通道中进行反应；(4)收集流出反应液，以HPLC方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，所示的取代炔基化合物1和所示的9-菲酚2分别如表1和表2所示。
表1反应物：取代炔基化合物1
Figure GDA0004247780560000041
表2产物：9-菲酚2
Figure GDA0004247780560000042
Figure GDA0004247780560000051
实施例1化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为81％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。核磁图如图2和图3所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(dd,J＝16.0,8.8Hz,2H),8.31(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.48-7.37(m,4H),7.37-7.28(m,2H),5.38(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.02,133.42,131.42,130.44,129.97,128.78,127.60,126.21,125.79,125.62,125.36,124.34,123.92,122.97,122.03,121.55,121.49,116.21.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H15O+271.1117found271.1122。
实施例2化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0684g)三氟乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为70％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例3化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0900g)三氟甲磺酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为56％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例4化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.15mmol(0.0328g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为74％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例5化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.6mmol(0.1310g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为66％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例6化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.3mmol(0.0180g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为71％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例7化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和1.2mmol(0.0721g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为71％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例8化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL甲醇中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例9化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为69％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例10化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与氧气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为50％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例11化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.15mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为20min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为78％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例12化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以1.5mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于30W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为62％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例13化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于20W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为73％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例14化合物2a的合成：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚和0.6mmol(0.0360g)乙酸溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，添加到注射器中；注射器安置于注射泵上，并以0.3mL/min的流速推注注射器中的混合溶液，再经气体调压阀与空气进行均匀混合后流入微通道反应装置中；将微通道反应装置置于40W的蓝光LED灯照射；微通道反应装置反应体积V＝3mL，反应时间为10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
实施例15化合物2b的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1b，收率为80％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2b。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(dd,J＝16.0,8.8Hz,2H),8.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.51-7.43(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.32-7.26(d,1H),5.40(s,1H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.02,133.40,132.41,131.08,130.35,129.09,128.99,126.92,126.00,125.69,125.22,123.88,123.07,122.81,121.72,121.01,120.26,118.83,21.33.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C21H17O+285.1274found 285.1277。
实施例16化合物2c的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1c，收率为71％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2c。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(dd,J＝16.2,8.3Hz,2H),8.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.55-7.50(m,4H),7.49-7.46(t,1H),5.66(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.12,141.55,136.86,133.62,132.40,130.47,130.17,129.11,128.90,127.68,126.72,126.01,124.66,122.27,121.93,120.95,120.37,115.51.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H14NO3 +316.0968found 316.0979。
实施例17化合物2d的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1d，收率为78％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2d。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,2H),5.47(s,1H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.09,133.24,132.19,132.01,130.99,129.46,128.65,127.56,126.37,125.90,125.07,124.06,123.11,122.45,121.62,121.41,120.73,119.03,21.52.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC21H17O+285.1274found 285.1284。
实施例18化合物2e的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1e，收率为75％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2e。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(dd,J＝16.0,8.8Hz,2H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.13-7.09(d,1H),5.43(s,1H),3.79(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.93,146.02,133.25,131.44,130.26,130.09,128.14,127.73,127.09,126.85,125.34,123.94,123.45,122.45,121.98,121.44,119.35,117.33,55.89.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C21H17O2 +301.1223found301.1245。
实施例19化合物2f的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1f，收率为81％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2f。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(dd,J＝16.0,8.8Hz,2H),8.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.18-7.14(d,1H),5.55(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.44,138.58,133.37,130.26,130.22,129.43,127.33,126.51,126.49,125.79,124.21,123.58,123.47,122.11,120.36,119.66,118.91,117.82.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H14ClO+305.0728found 305.0734。
实施例20化合物2g的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1g，收率为73％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(dd,J＝16.0,8.1Hz,2H),7.55-7.53(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.35-7.29(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.58(s,1H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.74,135.53,133.69,133.51,131.03,129.45,128.45,127.77,127.31,126.71,125.63,124.80,124.10,123.57,121.26,121.09,120.90,119.55,21.56.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC21H17O+285.1274found 285.1279.
实施例21化合物2h的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1h，收率为67％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2h。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(dd,J＝16.0,8.2Hz,2H),8.19(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.24-7.21(d,1H),5.81(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.11,137.57,134.35,130.91,130.25,129.14,128.93,126.91,126.19,125.67,124.71,123.68,123.46,122.12,121.76,120.96,120.31,119.02.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H14BrO+349.0223found 349.0241.
实施例22化合物2i的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1i，收率为80％，经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2i。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.89(dd,J＝16.4,8.2Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.31(m,3H),7.24-7.20(m,2H),5.44(s,1H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.98,135.68,131.89,131.01,130.57,129.75,128.69,127.29,126.73,125.57,125.00,124.67,123.57,122.38,121.17,120.34,120.14,119.65,21.38.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC21H17O+285.1274found 285.1291.
对比例1：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入0.6mmol(0.0360g)乙酸后，向反应瓶中充入氧气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率46％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
对比例2：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.15mmol(0.0328g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入0.6mmol(0.0360g)乙酸后，向反应瓶中充入氧气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率18％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
对比例3：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.45mmol(0.0983g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入0.6mmol(0.0360g)乙酸后，向反应瓶中充入氧气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率37％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
对比例4：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入0.15mmol(0.0090g)乙酸后，向反应瓶中充入氧气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率33％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
对比例4：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入1.20mmol(0.0721g)乙酸后，向反应瓶中充入氧气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率40％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
对比例5：
将0.3mmol(0.0763g)化合物1a，0.3mmol(0.0655g)二苯基二硫醚置于10mL耐压管中，将反应物溶于3mL乙腈中，得到均相溶液，再向反应瓶中加入0.6mmol(0.0360g)乙酸后，向反应瓶中充入空气，置于30W功率的LED蓝光灯照射下，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约6h后反应结束，以HPLC的方法计算产物产率27％，将反应液经体积比2：1乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液(V＝10mL×3)萃取，浓缩后经体积比为50：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过硅胶柱层析分离得到产物2a。
通过实施例和对比例的比较，可以发现：在相同的条件下，普通反应瓶中，该方案的最高产率仅能达到46％，且反应产生的杂质多，纯度低；而微反应装置则可达到高达81％的收率；且微反应装置连续电合成方案的反应时间短、能耗低、副产物少，安全系数高，更易最终产物化合物2。
本发明提供了一种利用可见光促进微反应装置连续合成9-菲酚类化合物的新合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (8)

1.一种利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，以炔基化合物1为反应原料，在自由基引发剂、添加剂以及氧化性气体存在的条件下通过微通道反应装置内连续反应，得到目标化合物2，所述自由基引发剂选自二苯基二硫醚；所述添加剂为乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或几种；所述氧化性气体为空气或氧气；所述可见光的光源为LED蓝光，功率20-40W；所述方法包括如下步骤：
(1)将炔基化合物1、自由基引发剂、添加剂溶于溶剂中得到均相溶液；
(2)将步骤(1)中得到的均相溶液与氧化性气体混合后，得气液混合物；
(3)将步骤(2)中得到的气液混合物，泵入微通道反应器中，在可见光的照射下进行反应；
(4)收集微反应装置中流出反应液，即得；
Figure FDA0004247780550000011
其中，R1选自氢、C1-C3烷基或硝基；R2选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3选自氢、C1-C3烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，所述R1选自氢、甲基或硝基；R2选自供氢、甲基、甲氧基或卤素；R3选自氢、甲基或卤素。
3.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的炔基化合物1在均相溶液中浓度为0.02-0.08mmol/mL；炔基化合物1和自由基引发剂在均相溶液中的摩尔比为1：0.5-2；炔基化合物1和添加剂在均相溶液中的摩尔比为1：0.5-4。
4.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为乙腈，甲醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述微通道反应器的内径为1-2mm，总体积为2-4mL；流经微通道反应器的流速为0.3-3mL/min。
6.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为室温，反应时间为2-20min。
7.根据权利要求1所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，步骤(4)中，所得反应液萃取得到有机相，浓缩，柱层析得到所述目标化合物2。
8.根据权利要求7所述的利用可见光促进的连续合成9-菲酚类化合物的方法，其特征在于，所述柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比1：0.02-0.1的混合溶剂。
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