CN112979644B - 一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法 - Google Patents
一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法，其特征在于，将如式Ⅰ所示的吲哚衍生物、氟源、光催化剂和溶剂形成的混合溶液泵入设有光源的微反应装置中反应，得到含有如式Ⅱ所示的氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的反应液。该合成方法可以由吲哚衍生物实现自由基级联串联环化反应一步高效合成最终产物三或二氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物，操作简单，反应时间与反应步骤短、反应产率高、操作简便、且能连续不间断地生产、环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法。
背景技术
含氮杂环，特别是稠合的吲哚衍生物，由于其合成用途和各种生物活性，在有机合成和药物中非常重要。((a)B.E.Smart,Chem.Rev.1996,96,1555–1556；(b)B.E.Smart,Fluorine Chem.2001,109,3–11；(c)M.Hird,Chem.Soc.Rev.2007,36,2070–2095；(d)T.Furuya,A.S.Kamlet,T.Ritter,Nature,2011,473,470–477.)在过去一段时间，科学家们投入了大量精力来构建吲哚[2,1,a]异喹啉核心结构，主要依靠环化策略采用过渡金属络合物(例如钯，锰)作为催化剂。然而，由于较高的毒性和成本，这些方案的大规模合成效用仍然相当有限。因此，亟需设计一种绿色、可持续的合成途径来构建吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物。可见光介导的光氧化还原催化很好地解决了这一难题，Xu和他的团队开发出了一种强大的转化方法，通过铱催化的自由基级联环化反应合成吲哚[2,1,a]异喹啉骨架。(Y.-L.Wei,J.-Q.Chen,B.Sun and P.-F.Xu,Chem.Commun.,2019,55,5922—5925.)同时，氟原子作为一类重要的原子，广泛存在于人类医药中间体和有机合成中。然而，在有机化合物中引入氟原子的常用合成方法往往存在着需要昂贵的氟源和过渡金属催化剂等缺点。(W.-J.Chung,C.-D.Vanderwal,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,4396-4434.)因此，开发一种有效制备喹啉，同时引入氟原子的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法，即将如式Ⅰ所示的吲哚衍生物、氟源、光催化剂和溶剂形成的混合溶液泵入设有光源的微反应装置中反应，得到含有如式Ⅱ所示的氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的反应液；
其中，R1、R3为吸电子基团和供电子基团中的任意一种或多种组合；R2、R4为吸电子基团取代的烷基或苯基衍生物，或供电子基团取代的烷基或苯基衍生物；R5为-CF3或-CF2H。
优选地，R1选自甲基、甲氧基、氢或卤素；R2选自甲基、苯基或乙氧基；R3选自氰基、氢或氟；R4选自甲基、苯基、苯甲基。
更进一步优选地，R1选自甲基、甲氧基、氢或氟；R2选自甲基或乙氧基；R3为氢；R4为甲基。
其中，所述的氟源为三氟甲基亚磺酸钠、二氟甲基亚磺酸钠、二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐[Ph2SCF3]+[OTf]-和二苯基(二氟甲基)锍三氟甲磺酸盐[Ph2SCF2H]+[OTf]-中的任意一种或几种组合。
其中，所述的光催化剂为10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐、六水合三联吡啶二氯化钌、三(2-苯基吡啶)合铱、曙红Y和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)异酞腈中的任意一种或几种组合，其化学结构式如下所示：
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、氯仿、水、环己烷和石油醚中的任意一种或几种组合。
其中，所述的混合溶液中，式Ⅰ所示的吲哚衍生物的浓度为0.1～1.2mmol/mL。
其中，所述的混合溶液中，式Ⅰ所示的吲哚衍生物与氟源的摩尔比为1：1～1：3。
其中，所述的混合溶液中，所述光催化剂的用量为式Ⅰ所示的吲哚衍生物的1mol％～20mol％。
其中，所述的设有光源的微反应装置包括置于光源照射下的微反应器。
优选地，所述的设有光源的微反应装置包括光源、注射器、注射泵、微混合器、微通道反应器、光源；其中，注射器与微混合器和微通道反应器依次串联，微通道反应器置于光源的照射下，所述的连接为通过管道连接，本发明装置具体如图1、图2所示。
其中，所述的微通道反应器为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，孔道材质为聚四氟乙烯，微通道反应器的尺寸内径为0.5～5mm，长度为0.5～40m。
其中，所述的光源为灯带或灯泡，优选为蓝光。
其中，所述反应中光源的强度为6～60W，光源的波长为435～577nm。
其中，所述反应的温度为0℃～60℃。
其中，所述反应的停留时间为5s～24h，优选为36s～60min，进一步优选为36s～10min，更进一步优选为36s～60s。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明提供了一种温和有效的合成异喹啉类化合物的方法，由吲哚衍生物为底物，将光催化反应技术与微流场反应技术相结合，引进氟原子后进一步环化，一步合成氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物，产率高达98％。
(2)吲哚衍生物可以由廉价易得的取代苯胺、酮类化合物以及酰氯作为原料经简单反应步骤得到。
(3)该合成方法可以由吲哚衍生物实现自由基级联串联环化反应一步高效合成最终产物三或二氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物，操作简单，反应时间与反应步骤短、反应产率高、操作简便、且能连续不间断地生产、环境友好等优点。
(4)该合成方法中的最终产物为新型化合物，合成中引入的氟原子在医药中间体和有机合成中广泛存在。
(5)微通道反应与光催化装置中搭建简单，所有部件均廉价易得，易于放大。
(6)将光源作为化学合成的能量来源，符合绿色化学的理念，环保高效。
(7)光催化和微通道反应器的结合可以极大的降低反应的时间，最快可达36s，并提高反应产率，节能环保。
(8)该反应所涉及的反应装置将光催化反应技术与微流场反应技术相结合，实现了传统光催化不能实现的反应，同时具有光照均匀、传质传热效率高、能源消耗低等优势，该反应装置搭建简单，反应部件廉价易得，具备工业化放大的基础。
附图说明
图1为反应装置示意图。
图2为通过风扇控制反应温度的反应装置实物图。
图3为实施例1产物的氢谱图1H NMR(400Hz,CDCl3)。
图4为实施例1产物的碳谱图13C NMR(100Hz,CDCl3)。
图5为实施例1产物的氟谱图19F NMR(396Hz,CDCl3)。
图6为实施例4产物的氢谱图1H NMR(400Hz,CDCl3)。
图7为实施例4产物的碳谱图13C NMR(100Hz,CDCl3)。
图8为实施例4产物的氟谱图19F NMR(396Hz,CDCl3)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
(S)-3,5,12-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取58mg1a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(1a的1mol％)溶解在2.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物70.0mg，产率98％。核磁如图3～图5所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.50(m,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),7.40–7.31(m,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),3.49–3.37(m,1H),2.89–2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.9,137.7,135.6,134.3,129.5,128.7,127.3,125.7,125.3(q,J＝277.2Hz),125.2,124.4,123.3,118.3,116.7,114.1,44.6(q,J＝2.1Hz),43.9(q,J＝27.0Hz),30.9,21.5,11.4.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-60.95.HRMS[ESI]calcd for C21H18F3NONa[M+Na]+380.1233,found 380.1236.
实施例2
(S)-3,5,12-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取58mg1a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(1a的1mol％)溶解在4.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为1mm，长1m，反应停留时间为60s，用60W，波长为455nm的蓝光进行照射，控制温度为55℃，反应结束后进行后处理得到最终产物67.2mg，产率94％。
实施例3
(S)-3,5,12-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取58mg1a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(1a的1mol％)溶解在2.0mL乙腈中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物65.7mg，产率92％。
实施例4
(S)-3,5,12-三甲基-5-(2,2-二氟乙基)吲哚并[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取348mg1a(1.2mmol,1eq)，二苯基(二氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(3.6mmol,3eq)，三(2-苯基吡啶)合铱(1a的1mol％)溶解在6mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为216s，用50W，波长为455nm的蓝光进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物394.8mg，产率97％。核磁如图6～图8所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63–8.54(m,1H),7.97–7.90(m,1H),7.62-5.56(m,1H),7.41–7.33(m,2H),7.26(d,J＝2.7Hz,2H),5.67–5.38(m,1H),3.10–2.97(m,1H),2.63(s,3H),2.55–2.43(m,4H),1.72(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.4,138.0,136.5,132.5,129.4,128.7,126.9,125.7,125.3,124.3,123.5,118.3,115.5,114.0,44.8,29.9,29.3,21.5,11.5.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-114.05,114.82,115.29,116.06.HRMS[ESI]calcd for C21H20F2NO+[M+H]+340.1507,found 340.1521.
实施例5
(S)-3-甲氧基-5,12-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取61mg 2a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(2a的1mol％)溶解在2.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物73.1mg，产率98％。表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62–8.52(m,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.40–7.32(m,2H),7.01–6.92(m,2H),3.88(s,3H),3.50–3.38(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.60(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.6,159.0,137.5,132.7,126.8,125.4,125.2(q,J＝277.3Hz),124.4,119.1,118.1,116.7,113.3,113.0,112.6,55.4,44.8(q,J＝2.0Hz),43.9(q,J＝27.2Hz),30.9,11.3.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-60.95.HRMS[ESI]calcd for C21H19F3NO2 +[M+H]+374.1362,found 374.1352.
实施例6
(S)-3-氟-5,12-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取58.6mg 3a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(3a的1mol％)溶解在2.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物68.6mg，产率95％。表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.58(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.17–7.11(m,2H),3.49–3.40(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.62(s,3H),1.71(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.0,160.6,134.2,132.4,128.5,127.2,127.2,126.0,125.1(q,J＝277.2Hz),124.6,122.5,122.5,118.5,116.8,115.5,115.3,114.6,114.6,113.9,113.7,44.8(t,J＝1.8Hz),44.0(q,J＝27.4Hz),30.7,11.4.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-61.11,112.32.HRMS[ESI]calcd for C20H16F4NO+[M+H]+362.1163,found 362.1148.
实施例7
(S)-5-甲基-6-氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢吲哚并[2,1-a]异喹啉-12-羧酸乙酯的合成。取66.6mg 4a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(4a的1mol％)溶解在2.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物75.4mg，产率94％。表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64–8.56(m,1H),8.53–8.46(m,1H),7.97–7.88(m,1H),7.48–7.38(m,5H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),3.44–3.32(m,1H),2.94–2.83(m,1H),1.74(s,3H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.5,136.6,134.2,130.0,129.0,128.0,127.7,126.5,126.3,125.4,123.3,121.1,116.6,61.5,45.1(q,J＝201.Hz),43.9(q,J＝27.6Hz)30.1,14.4.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-60.69.HRMS[ESI]calcd for C22H19F3NO3+[M+H]+402.1312,found 402.1309.
实施例8
(S)-3,5,9,12-四甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取60.6mg 5a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(5a的1mol％)溶解在2.0mL丙酮中，将上述溶液加入注射器中并利用注射泵泵入微通道反应器中，反应器内径为0.5mm，体积为1mL，反应停留时间为36s，用50W，波长为455nm的蓝光，进行照射，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物68.3mg，产率92％。表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.14(m,3H),3.51-3.37(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.60(s,3H),2.51(s,3H),2.42(s,3H),1.69(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.9,137.3,135.9,135.3,134.5,130.4,128.8,128.6,127.2,125.8,125.3(q,J＝277.3Hz),125.0,123.5,118.0,117.0,114.2,44.6(q,J＝2.1Hz),43.8(q,J＝27.1Hz)31.0,21.9,21.5,11.5.19F NMR(396MHz,Chloroform-d)δ-61.00.HRMS[ESI]calcdfor C22H21F3NO+[M+H]+372.1570,found 372.1568.
对比例1
(S)-3,5,12-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮的合成。取58mg1a(0.2mmol,1eq)，二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(0.22mmol,1.1eq.)，三(2-苯基吡啶)合铱(1a的1mol％)加入厚壁耐压瓶中，加入2.0mL丙酮用50W，波长为455nm的蓝光照射5h，控制温度为25℃，反应结束后进行后处理得到最终产物0mg，产率0％。
Claims (7)
1.一种利用光催化微通道制备氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的方法，其特征在于，将如式Ⅰ所示的吲哚衍生物、氟源、光催化剂和溶剂形成的混合溶液泵入设有光源的微反应装置中反应，得到含有如式Ⅱ所示的氟甲基化吲哚[2,1,a]异喹啉衍生物的反应液；
其中，R1选自甲基、甲氧基、氢或卤素；R2选自甲基或羧酸乙酯基；R3选自氢或甲基；R4为甲基；R5为-CF3或-CF2H；
其中，所述的氟源为三氟甲基亚磺酸钠、二氟甲基亚磺酸钠、二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐和二苯基(二氟甲基)锍三氟甲磺酸盐中的任意一种或几种组合；
其中，所述的光催化剂为10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐、六水合三联吡啶二氯化钌、三(2-苯基吡啶)合铱、曙红Y和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)异酞腈中的任意一种或几种组合；
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、氯仿、水、环己烷和石油醚中的任意一种或几种组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶液中，式Ⅰ所示的吲哚衍生物的浓度为0.1～1.2mmol/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶液中，式Ⅰ所示的吲哚衍生物与氟源的摩尔比为1：1～1：3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶液中，所述光催化剂的用量为式Ⅰ所示的吲哚衍生物的1mol％～20mol％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应中光源的强度为6～60W，光源的波长为435～577nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的停留时间为5s～24h。
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