CN108164475B - 一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，属于有机合成化学领域。包括以下步骤：于有机溶剂中，在室温、可见光照射、碱存在条件下，以含芳杂环的高烯丙醇和2‑((二氟甲基)磺酰基)苯并噻唑为起始原料，光催化剂催化进行反应，得到目标产物。本发明首次开发了一种基于生态友好的可见光催化技术室温下合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，使用能源从传统技术的内能转变为清洁、含量丰富的光能，反应温度降低，能源利用率提升，符合当前绿色化学的先进理念；合成方法具有很好的底物适应性；合成的二氟甲基取代的线型芳杂基酮是一类结构新颖的重要的含氟合成砌块，在新药研发领域具有较大的应用前景。

Description

一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法。
背景技术
将氟原子或者含氟官能团引入有机化合物中通常能够有效改善化合物的物理性质、化学性质、代谢稳定性和生物药效性，这也是医药、农药研究中提高药物药效的常用方法。据统计，含氟药物占整个药物的比例超过20％。
在众多极有吸引力的含氟官能团中，二氟甲基基团被认为是一种独特的含氟官能团，这是因为在药物以及生物活性分子的设计中，二氟甲基基团可以作为羟基和巯基单元的生物电子等排体；同时，它也可以作为亲脂性的氢键供体以显著地提高对分子的选择性结合力和细胞膜渗透性，从而增强其生物活性。因此，含有二氟甲基片段的化合物在生物医药、农药、材料等领域都有着十分广泛的应用。
因为酮能够方便的转化为其他官能团，所以含氟取代的酮类化合物已成为一类重要的含氟合成砌块。在羰基邻位引入氟原子相对简单，可以通过烯醇中间体与亲电性的氟化试剂直接氟化来实现。但是，在羰基β、γ位等远端位置实现氟化则具有较大难度。近年来，利用二氟烷基自由基对烯丙醇的烯键进行加成，而后经过1,2-芳基迁移，得到β位二氟烷基化的酮已有报道(C.J.Zhu等，Chem.Commun.,2015,51,7222–7225)。2017年朱晨课题组报道了利用朗格卢瓦试剂，在2当量的[双(三氟乙酰氧基)碘]苯氧化剂氧化下，含芳杂环的高烯丙醇，芳杂环本位迁移，实现末端烯键的三氟甲基化与芳杂基化，得到δ或ε位三氟甲基化的线型芳杂基酮(C.Zhu等，J.Am.Chem.Soc.,2017,139,1388–1391)。这类结构新颖的线型芳杂基酮可作为多功能的合成砌块以构建具有生理活性的结构复杂的杂芳烃和天然产物(L.M.V.Tillekeratne等，Org.Lett.,2006,8,685–688；D.F.Taber等，J.Org.Chem.,2010,75,5737–5739)。然而非常遗憾的是，对于二氟甲基取代的线型芳杂基酮的合成方法目前尚没有报道。
发明内容
本发明提供了一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，以弥补目前尚无合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的技术空白。
本发明的技术方案如下：
本发明人经研究发现了一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，具体包括以下步骤：于有机溶剂中，在室温、可见光照射、碱存在条件下，以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为起始原料，光催化剂催化进行反应，得到通式III所示的二氟甲基取代的线型芳杂基酮；
Figure BDA0001526909090000021
其中，n为2或3；式Ⅰ中R选自取代或未取代的C1–C10的烷基、取代或未取代的C3–C6的环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的C1–C10的烷基”、“取代的C3–C6的环烷基”、“取代的苯基”或“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
n为2时，反应方程式如下式：
Figure BDA0001526909090000031
式Ⅰ中R可以选自乙基、正己基、环戊基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr可以选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的苯基”或“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基可以相同或不同。
n为3时，反应方程式如下式：
Figure BDA0001526909090000032
式Ⅰ中R可以选自甲基、环己基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr可以选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的苯基”或“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基可以相同或不同。
所述的可见光照射的发射波长为400–760nm。
上述通式Ⅰ所示的化合物是含有芳杂基的三级高烯丙醇，其末端含有一非活化烯键，结构可以如下。
Figure BDA0001526909090000041
Figure BDA0001526909090000051
上述通式III所示的二氟甲基取代的线型芳杂基酮的结构可以如下。
Figure BDA0001526909090000061
Figure BDA0001526909090000071
所述合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法是以薄层层析色谱监测反应进程，待反应完全后，对粗产物进行萃取、柱层析分离提纯，得到二氟甲基取代的线型芳杂基酮类化合物。
所述的后处理具体包括：采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。所述的萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂，所述的洗涤可采用饱和食盐水洗涤，所述的干燥可采用无水硫酸钠干燥，所述的柱层析分离的条件为：硅胶200–300目，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为30/1。
基态的光催化剂在可见光照射下变为激发态，化合物Ⅱ二氟甲基砜经激发态的光催化剂单电子还原得到二氟甲基自由基。所述的光催化剂可以选自三(2-苯基吡啶)合铱、(4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐、三联吡啶氯化钌(II)六水合物或者三(2,2’-联吡啶)钌(II)六氟磷酸盐中的一种，化合物Ⅰ和所述光催化剂的摩尔比为1:0.01–1:0.1；所述的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1–1:2，因化合物Ⅰ是未活化的烯烃，反应活性较低，所以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比较佳地为1:1.4–1:2；所述的碱可以选自碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氟盐或者有机胺中的一种或多种，化合物Ⅰ和所述碱的摩尔比为1:1–1:2，较佳地为1:1.5–1:2。
所述的有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇或水中的一种或多种，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
本发明采用的可见光可使用高压汞灯、氙灯、荧光灯、金属卤化物灯、蓝色LED灯、白色LED灯或绿色LED灯，功率为2–300W，较佳地为LED灯，更佳地为蓝色LED灯；其中，LED灯的功率为2–30W；LED灯具备环保节能、发光稳定且不会向周围辐射热量的优点，能够保证反应温度不受灯泡光热影响；上述光催化剂在400–760nm可见光范围内可以经历金属到配体的电荷转移，从而被有效地激发。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次开发了一种合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮这一新颖结构的方法；这一新型的合成方法利用生态友好的可见光催化技术于室温下进行，使用能源从传统技术的内能转变为清洁、简便、含量丰富的光能，反应温度降低，能源利用率提升，符合当前绿色化学的先进理念；本发明的合成方法具有很好的底物适应性，可以兼容各种含芳杂基的高烯丙醇，其芳杂环上取代基的电性、位阻、位置对反应的顺利进行没有影响；本发明合成的二氟甲基取代的线型芳杂基酮是一类结构新颖的重要的含氟合成砌块，在新药研发领域具有较大的应用前景。
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
本发明实施例中涉及的二氟甲基取代的线型芳杂基酮的结构见表1。
表1：实施例中所有二氟甲基取代的线型芳杂基酮编号和结构一览表
Figure BDA0001526909090000091
Figure BDA0001526909090000101
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用(HSGF 254)硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(200–300目)。TLC显色采用UV光(254nm)。NMR图谱使用Bruker 400核磁共振仪表征，1H NMR为400MHz，13C NMR为100MHz，19F NMR为376MHz，溶剂为氘代氯仿。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。
实施例1
Figure BDA0001526909090000102
向10mL干燥的反应管中依次加入化合物1a(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(1.5equiv.,0.3mmol)，随后反应管置换氮气,氮气条件下加入2mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺，随后将反应管密封，在12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射、室温下搅拌12h，用TLC监测反应完毕后，向反应混合液中加入水和乙酸乙酯，萃取有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的混合物进行柱层析石油醚/乙酸乙酯(V：V＝30∶1)分离纯化，得到目标产物1，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.81–7.79(m,3H),7.48–7.39(m,2H),7.36–7.30(m,3H),5.82(tdd,J＝56.0,6.0,3.5Hz,1H),3.53–3.46(m,1H),2.96–2.92(m,2H),2.59–2.43(m,1H),2.36–2.20(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0,172.9,153.2,136.7,134.8,133.3,128.7,128.1,126.4,125.4,123.1,121.9,116.0(t,JC-F＝238.3Hz),39.8(t,JC-F＝21.5Hz),38.6(dd,JC-F＝7.0,4.0Hz),35.6,30.2；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.9(d,J＝285.0Hz),-116.9(d,J＝284.6Hz).
实施例2
按实施例1的方法，依次加入化合物1a(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1equiv.,0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.01equiv.,0.002mmol)，碳酸钾(1equiv.,0.2mmol)，30W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物1：56％收率。
实施例3
按实施例1的方法，依次加入化合物1a(0.2mmol)，化合物Ⅱ(2equiv.,0.4mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.1equiv.,0.02mmol)，磷酸氢二钠(2equiv.,0.4mmol)，2W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物1：88％收率。
实施例4
Figure BDA0001526909090000121
按实施例1的方法，依次加入化合物1b(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为乙腈，目标产物2：71％收率。
实施例5
Figure BDA0001526909090000122
按实施例1的方法，依次加入化合物1c(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸铯(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为1mL乙腈和1mL水的混合溶剂，目标产物5：74％收率。
实施例6
Figure BDA0001526909090000123
按实施例1的方法，依次加入化合物1f(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2,2’-联吡啶)钌(II)六氟磷酸盐(0.05equiv.,0.01mmol)，醋酸钾(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，目标产物6：60％收率。
实施例7
Figure BDA0001526909090000131
按实施例1的方法，依次加入化合物1g(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物7：82％收率。
实施例8
Figure BDA0001526909090000132
按实施例1的方法，依次加入化合物1h(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物8：71％收率。
实施例9
Figure BDA0001526909090000141
按实施例1的方法，依次加入化合物1i(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物9：64％收率。
实施例10
Figure BDA0001526909090000142
按实施例1的方法，依次加入化合物1j(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，氟化钾(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物10：61％收率。
实施例11
Figure BDA0001526909090000143
按实施例1的方法，依次加入化合物1k(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物11：57％收率。
实施例12
Figure BDA0001526909090000151
按实施例1的方法，依次加入化合物1m(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物13：85％收率。
实施例13
Figure BDA0001526909090000152
按实施例1的方法，依次加入化合物1n(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物14：76％收率。
实施例14
Figure BDA0001526909090000153
按实施例1的方法，依次加入化合物1o(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物15：55％收率。
实施例15
Figure BDA0001526909090000161
按实施例1的方法，依次加入化合物1q(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸钠(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物17：80％收率。
实施例16
Figure BDA0001526909090000162
按实施例1的方法，依次加入化合物1s(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，碳酸铯(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物19：61％收率。
实施例17
Figure BDA0001526909090000163
按实施例1的方法，依次加入化合物1u(0.2mmol)，化合物Ⅱ(1.5equiv.,0.3mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(0.05equiv.,0.01mmol)，2,6-二甲基吡啶(2equiv.,0.4mmol)，12W蓝色LED灯(飞利浦品牌，波长为455nm)照射，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，目标产物21：67％收率。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：于有机溶剂中，在室温、可见光照射、碱存在条件下，以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为起始原料，光催化剂催化进行反应，得到通式Ⅲ所示的二氟甲基取代的线型芳杂基酮；
Figure FDA0003480032730000011
其中，n为2或3；
式Ⅰ中R选自取代或未取代的C1–C10的烷基、取代或未取代的C3–C6的环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的C1–C10的烷基”、“取代的C3–C6的环烷基”、“取代的苯基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；
所述的光催化剂选自三(2-苯基吡啶)合铱、(4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐、三联吡啶氯化钌(II)六水合物或者三(2,2’-联吡啶)钌(II)六氟磷酸盐中的一种；
所述的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氟盐或有机胺中的一种或多种；
所述的可见光照射的发射波长为400–760nm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的n为2时，
Figure FDA0003480032730000021
式Ⅰ中R选自乙基、正己基、环戊基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的苯基”和“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的n为3时，
Figure FDA0003480032730000022
式Ⅰ中R选自甲基、环己基、取代或未取代的苯基、五元或六元杂芳基；HetAr选自取代或未取代的C5–C10杂芳基；所述的“取代的苯基”和“取代的C5–C10杂芳基”中所述的“取代”是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1–C5烷基、C1–C5烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
3.一种催化合成二氟甲基取代的线型芳杂基酮的方法，其特征在于：包括以下步骤：于有机溶剂中，在室温、可见光照射、碱存在条件下，以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为起始原料，光催化剂催化进行反应，得到通式Ⅲ所示的二氟甲基取代的线型芳杂基酮；
所述的光催化剂选自三(2-苯基吡啶)合铱、(4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐、三联吡啶氯化钌(II)六水合物或者三(2,2’-联吡啶)钌(II)六氟磷酸盐中的一种；
所述的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氟盐或有机胺中的一种或多种；
Figure FDA0003480032730000031
其中，n为2或3；
所述通式Ⅰ所示的化合物结构如下
Figure FDA0003480032730000032
Figure FDA0003480032730000041
Figure FDA0003480032730000042
。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的方法是以薄层层析色谱监测反应进程，待反应完全后，对粗产物进行萃取、柱层析分离提纯，得到二氟甲基取代的线型芳杂基酮类化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物Ⅰ和所述光催化剂的摩尔比为1:0.01–1:0.1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1–1:2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物Ⅰ和所述碱的摩尔比为1:1–1:2。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的方法，其特征在于：所述的可见光照射，采用蓝色LED灯、白色LED灯、绿色LED灯、荧光灯、高压汞灯、氙灯或金属卤化物灯，功率为2–300W。
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