CN114752954B - 一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 - Google Patents
一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114752954B CN114752954B CN202210538609.9A CN202210538609A CN114752954B CN 114752954 B CN114752954 B CN 114752954B CN 202210538609 A CN202210538609 A CN 202210538609A CN 114752954 B CN114752954 B CN 114752954B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- formula
- alkylated
- microchannel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 alkylated isoquinolone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 16
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WGHUNMFFLAMBJD-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC WGHUNMFFLAMBJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 12
- WZRXFPOWHQQSRJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1CCCCC1 WZRXFPOWHQQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- XDRVAZAFNWDVOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CCCCC1 XDRVAZAFNWDVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/01—Products
- C25B3/07—Oxygen containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/01—Products
- C25B3/05—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/01—Products
- C25B3/09—Nitrogen containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/01—Products
- C25B3/11—Halogen containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B9/00—Cells or assemblies of cells; Constructional parts of cells; Assemblies of constructional parts, e.g. electrode-diaphragm assemblies; Process-related cell features
- C25B9/17—Cells comprising dimensionally-stable non-movable electrodes; Assemblies of constructional parts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法,将含式1所示的N‑甲基丙烯酰基‑N‑甲基苯甲酰胺类化合物、式2所示的烷基硼酸、电解质和溶剂的混合溶液于设有电极的微通道反应装置中反应,即得含有式3所示的烷基化异喹啉酮类化合物的反应液。本发明首次报道了通过电化学氧化制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法;采用微通道反应装置,反应时间短,产物收率高,显著的提高了反应效率;无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂,操作简便,绿色高效,成本低;通过注射泵及微通道反应装置连续反应,制备工艺易操作控制,反应条件温和,安全性高,具有更好的工业放大潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法。
背景技术
异喹啉二酮及其衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物,广泛存在于天然产物、药物分子及有机功能材料中,研究表明这类化合物具有明显的生理活性,如具有抗肿瘤、抗镇痛、抗拒疾、抗心律失常、抗血栓等作用。因此,这类化合物在医药学、农业化学、材料科学等领域中存在广泛的应用,其合成与发展是合成化学、药物化学和材料化学研究领域的重要课题。近年来,此研究领域得到了快速的发展,一系列具有重要实践价值的异喹啉二酮合成方法相续被报道。
目前,制备异喹啉酮类化合物主要通过加入过渡金属催化或者介导的合成方法。在众多过渡金属参与的异喹啉酮合成法中,常用的催化剂包括钯、铜、钌和铑等金属以及各种配体,通过碳氢、碳氮键的活化与构建或者以自由基方式实现喹啉环的合成,这些方法大多数简洁高效,底物适用性较广,但也存在一些不足之处:1)一些催化剂和配体价格不菲,而且制备过程繁琐;2)过渡金属毒性较大且难以彻底从产物中除去;3)反应温度高,副产物多。
传统的氧化还原反应都需要等当量或过量的氧化还原试剂,同时常常伴随着高温。有机电化学在十九世纪就已经开始建立,但在二十世纪六十年代才开始出现对其机理的研究。近年来绿色化学的兴起导致有机光化学的复兴接着带动自由基化学的复兴。有机电化学同样可以发生单电子转移产生自由基,并且相较于光化学有其更加独特的优点。这种环保的策略近几年正在飞速地发展并逐渐改变了有机合成方式,无可厚非地成为绿色化学中最重要的部分之一,许多的化学家们都在致力于研究它的机理和开发它的进一步应用。因此,本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法。
发明内容
发明目的:本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足,提供一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法。
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法,如图2所示,将含式1所示的N-甲基丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺类化合物、式2所示的烷基硼酸、电解质和溶剂的混合溶液泵入设有电极的微通道反应装置中的微通道反应器中,进行连续电解反应,即得含有式3所示的烷基化异喹啉酮类化合物的反应液;
其中,
R1选自氢、4-甲基、4-甲氧基、4-氯、4-氟或2-甲基,优选为氢、4-甲基、4-甲氧基或4-氯,进一步优选为氢、4-甲基或4-甲氧基;
R2选自环己基、异丙基或正丁基,优选为环己基。
其中,所述混合溶液中式1所示的N-甲基丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺类化合物的浓度为0.02~0.06mmol/mL,优选为0.03mmol/mL。
其中,所述混合溶液中式2所示的烷基硼酸的浓度为0.02~0.12mmol/mL,优选为0.04~0.18mmol/mL,进一步优选为0.06mmol/mL。
其中,所述混合溶液中电解质的浓度为0.02~0.12mmol/mL,优选为0.04~0.18mmol/mL,进一步优选为0.06mmol/mL。
其中,所述电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基碘化铵、四乙基高氯酸铵和碘化钠中的任意一种或几种组合,优选高氯酸锂。
其中,所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸和甲醇中的任意一种或几种组合,优选为乙腈和乙酸的混合溶剂,进一步优选为乙腈与乙酸体积比为4:1的混合溶剂。
其中,所述设有电极的微通道反应装置包括泵、阴极片、阳极片、微通道反应器和接收器;所述泵、微通道反应器和接收器通过管道依次串联,所述微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片。
其中,所述阳极片为石墨板,所述阴极片为铂片。
其中,所述微通道反应器的反应体积为125~400μL。
其中,所述混合溶液泵入泵入微通道反应器的流速为45~459μL/min,优选为112.5μL/min。
其中,所述反应的电流强度为5~20mA,优选为8~12mA,进一步优选为10mA。
其中,所述反应的温度为5~35℃,优选为20~30℃,进一步优选为室温。
其中,所述反应的停留时间为0.5~5min,优选为1~3min,进一步优选为2min。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下优势:
(1)本发明首次报道了通过电化学氧化制备烷基化喹啉酮化合物,克服了传统氧化体系的反应流程周期长、需要昂贵催化剂的问题,该方法有利于放大反应,并且反应过程安全、高效、绿色。
(2)本发明采用微通道反应装置,反应时间短,产物收率高,显著的提高了反应效率。
(3)本发明无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂,操作简便,绿色高效,成本低。
(4)本发明通过注射泵及微通道反应装置连续反应,制备工艺易操作控制,反应条件温和,安全性高,具有更好的工业放大潜力。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明,本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明微通道电合成反应装置图。
图2为本发明的反应路径图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
下述实施例利用图1所述的微通道反应装置,按照下述步骤:(1)将按比例配置好的均相溶液添加到注射泵中;(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应;(3)调节所需电流;(4)收集流出反应液,通过高效液相测得反应转化收率,再经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离得到目标产物,计算分离收率。
其中,如表1所示的烷基化异喹啉酮类化合物均为通过本发明方法合成得到的产物,且经过核磁表征确证。
其中,如表2所示的为本发明的反应物。
表1本发明的烷基化异喹啉酮类化合物
表2本发明的反应物
实施例1化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸2a和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为91%,柱层析分离后得到产物3a,收率为84%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.31–7.24(m,2H),3.33(d,J=1.2Hz,3H),2.23(dd,J=14.0,7.3Hz,1H),1.81(dd,J=14.1,4.5Hz,1H),1.49(s,3H),1.34–1.28(m,3H),1.18–1.12(m,2H),0.85–0.78(m,4H),0.72–0.66(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.8,164.5,143.9,133.7,128.8,127.1,125.7,124.5,49.5,46.7,34.7,34.5,33.1,31.4,27.1,26.1,25.9,25.8.
实施例2化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol四丁基四氟硼酸铵(0.198g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为85%,柱层析分离后得到产物3a,收率为73%。
实施例3化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为89%,柱层析分离后得到产物3a,收率为76%。
实施例4化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈(10mL)中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为80%,柱层析分离后得到产物3a,收率为63%。
实施例5化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于二氯甲烷(10mL)中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为76%,柱层析分离后得到产物3a,收率为54%。
实施例6化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于甲醇(10mL)中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为77%,柱层析分离后得到产物3a,收率为58%。
实施例7化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为225μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间1min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为84%,柱层析分离后得到产物3a,收率为75%。
实施例8化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为56μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间4min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为80%,柱层析分离后得到产物3a,收率为62%。
实施例9化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为5mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为81%,柱层析分离后得到产物3a,收率为64%。
实施例10化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为112.5μL/min;施加电流为20mA;微通道反应器反应体积V=225μL,反应时间2min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为86%,柱层析分离后得到产物3a,收率为73%。
实施例11化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为125μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=125μL,反应时间1min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为81%,柱层析分离后得到产物3a,收率为69%。
实施例12化合物3a的合成:
将0.3mmol(0.052g)化合物1a,0.6mmol(0.077g)环已基硼酸和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/乙酸(4:1,10mL)的混合溶剂中,得到均相溶液,添加到注射泵A中;注射泵A的注射流速为400μL/min;施加电流为10mA;微通道反应器反应体积V=400μL,反应时间1min;在微通道反应器反应历经一个周期后,收集反应液体,HPLC的方法计算反应转化收率为90%,柱层析分离后得到产物3a,收率为77%。
实施例13化合物3b的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物1b,收率为83%,柱层析分离后得到产物3b。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.16(s,1H),3.33(s,3H),2.45(s,3H),2.27(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),1.86(dd,J=13.0,4.8Hz,1H),1.53(s,3H),1.43–1.35(m,3H),1.24–1.22(m,1H),1.11–1.02(m,1H),0.95–0.91(m,4H),0.77–0.74(m,2H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.2,164.5,144.5,143.7,128.8,128.1,126.0,122.0,77.3,77.0,76.7,49.6,46.6,34.8,34.2,33.0,31.3,27.0,26.2,26.0,25.7,22.3.
实施例14化合物3c的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物1c,收率为84%,柱层析分离后得到产物3c。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.37(s,3H),2.32(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),1.81(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.48–1.30(m,3H),1.22–1.19(m,2H),0.97–0.92(m,4H),0.79–0.73(m,2H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.6,164.0,163.5,146.1,131.2,117.6,113.0,110.6,55.5,49.9,46.8,34.6,34.3,33.2,31.8,27.0,26.3,26.0,25.9.
实施例15化合物3d的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物1d,收率为77%,柱层析分离后得到产物3d。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.37–7.36(m,2H),3.34(s,3H),2.32(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),1.81(dd,J=14.3,4.2Hz,1H),1.55(s,3H),1.43–1.30(m,3H),1.16(dd,J=14.9,12.6Hz,2H),0.97–0.93(m,4H),0.85–0.77(m,2H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.2,163.6,145.7,140.2,130.5,127.9,125.9,123.0,49.5,46.3,34.8,34.2,32.9,31.5,27.2,26.0,25.9,25.6.
实施例16化合物3e的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物1e,收率为63%,柱层析分离后得到产物3b。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),3.33(s,3H),2.79(s,3H),2.30(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),1.88(dd,J=14.1,4.7Hz,1H),1.52(s,3H),1.49–1.30(m,3H),1.15–1.10(m,2H),0.93–0.88(m,4H),0.73–0.71(m,2H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.4,165.2,145.2,142.4,132.3,131.1,124.2,122.9,50.4,46.6,34.2,34.3,33.0,31.5,27.1,26.4,26.1,26.0,24.1.
实施例17化合物3f的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物2b,收率为77%,柱层析分离后得到产物3f。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J=7.3Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.44-7.40(m,2H),3.39(s,3H),2.36-2.27(q,1H),1.97-1.92(q,1H),1.58(s,3H),1.22-1.11(m,1H),0.63(d,J=6.6Hz,3H),0.61(d,J=6.6Hz,3H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.9,164.3,143.9,133.8,128.5,127.2,126.6,124.6,50.7,46.9,31.6,27.2,25.4,23.9,22.2.
实施例18化合物3g的合成:
与实施例1方法相同,所不同的是,参与反应的是化合物2c,收率为74%,柱层析分离后得到产物3g。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J=7.4Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),3.40(s,3H),2.32-2.24(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.63(s,3H),1.21-1.05(m,4H),0.92-0.85(m,1H),0.72-0.67(m,4H);
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.8,164.3,143.8,133.5,128.7,127.1,125.2,124.9,47.8,43.3,31.7,29.1,27.4,24.8,22.3,13.9.
本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法的思路及方法,具体实现该技术方案的方法和途径很多,以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (4)
1.一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法,其特征在于,将含式1所示的N-甲基丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺类化合物、式2所示的烷基硼酸、电解质和溶剂配置成均相溶液,所述均相溶液通过注射泵注入设有电极的微通道反应装置中反应,即得含有式3所示的烷基化异喹啉酮类化合物的反应液;
其中,
R1选自氢、4-甲基、4-甲氧基、4-氯、4-氟或2-甲基;
R2选自环己基、异丙基或正丁基;
所述均相溶液中式1所示的N-甲基丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺类化合物的浓度为0.02~0.06mmol/mL;
所述均相溶液中式2所示的烷基硼酸的浓度为0.02~0.12mmol/mL;
所述均相溶液中电解质的浓度为0.02~0.12mmol/mL;
所述反应的电流强度为5~20mA;所述反应的温度为5~35℃;所述反应的停留时间为0.5~5min。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基碘化铵、四乙基高氯酸铵和碘化钠中的任意一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸和甲醇中的任意一种或几种组合。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述设有电极的微通道反应装置中的阳极片为石墨板,阴极片为铂片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210538609.9A CN114752954B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210538609.9A CN114752954B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114752954A CN114752954A (zh) | 2022-07-15 |
CN114752954B true CN114752954B (zh) | 2023-07-28 |
Family
ID=82335726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210538609.9A Active CN114752954B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114752954B (zh) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005113540A1 (ja) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | イソキノリン化合物及びその医薬用途 |
EP3061749B1 (en) * | 2013-10-23 | 2019-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinazolinone and isoquinolinone derivative |
CN110528020B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-05-14 | 青岛科技大学 | 一种电催化下异噁唑并异喹啉酮衍生物的制备方法 |
CN110616439B (zh) * | 2019-10-31 | 2020-06-30 | 安阳师范学院 | 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 |
CN110670090B (zh) * | 2019-11-13 | 2021-06-29 | 广西师范大学 | 一种基于电化学合成异喹啉酮类化合物的方法 |
CN113373465B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-06-14 | 北京工业大学 | 一种光电协同催化合成硅基取代的苯并咪唑并异喹啉酮类化合物的方法 |
CN114108013B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-22 | 江苏信和生物医药有限公司 | 一种三氟甲基取代的多环喹唑啉酮衍生物的电化学合成方法 |
-
2022
- 2022-05-17 CN CN202210538609.9A patent/CN114752954B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114752954A (zh) | 2022-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111364057B (zh) | 一种利用电化学微通道反应装置连续制备c-3位多氟甲基取代香豆素的方法 | |
CN111560624B (zh) | 一种利用微通道反应装置连续制备异苯并呋喃类化合物的方法 | |
CN111235598A (zh) | 一种利用微反应装置连续电合成螺[4.5]三烯酮的方法 | |
CN112410809B (zh) | 一种利用电化学微通道反应装置电催化吲哚合成含氟喹啉酮类化合物的方法 | |
WO2023116540A1 (zh) | 一种吡啶吡咯钌配合物及其制备方法和作为电催化氨氧化制备肼的催化剂的应用 | |
CN113106473A (zh) | 一种通过连续电化学微反应器装置制备1,3-苯并噁嗪衍生物的方法 | |
Vereshchagin et al. | Electrocatalytic cascade multicomponent assembling: stereoselective one-pot synthesis of the substituted 3-azabicyclo [3.1. 0] hexane-1-carboxylate system from aldehyde, malononitrile, malonate and methanol | |
CN112695337B (zh) | 一种采用电化学微通道连续制备1-(甲基磺酰基)-2-(苯基乙炔基)苯的方法 | |
CN114752954B (zh) | 一种利用微通道反应装置连续制备烷基化异喹啉酮类化合物的方法 | |
CN114525527A (zh) | 一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法 | |
CN112062706A (zh) | 一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法 | |
CN114293210B (zh) | 一种利用微反应装置连续电合成苯并吡喃-4-酮的方法 | |
CN114737210B (zh) | 一种利用电化学微通道反应装置连续制备1,3-茚二酮螺咪唑啉类化合物的方法 | |
Keerthana et al. | Palladium-catalyzed aerobic α, β-dehydrogenation of aliphatic amides | |
CN113957461B (zh) | 一种1,1′-联萘类化合物的电化学合成方法 | |
CN104892496A (zh) | 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法 | |
CN112876330B (zh) | 一种利用微通道反应装置连续制备联苄的方法 | |
CN113549939B (zh) | 一种利用微反应装置连续电合成异吲哚啉酮的方法 | |
CN115011977B (zh) | 一种利用微反应装置连续电合成吲哚啉类化合物的方法 | |
CN112778272A (zh) | 一种2,2′-联氮杂芳环类双齿配体及其制备方法和应用 | |
CN111217654A (zh) | 钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用 | |
CN115142077B (zh) | 电化学微通道反应装置在1,2-炔基迁移反应中的应用 | |
CN104402690A (zh) | 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法 | |
CN114507866B (zh) | 一种电化学介导的2-芳基苯并呋喃类化合物的合成方法 | |
CN112645984B (zh) | 一种含苯基苯并噁唑结构的半夹心钌配合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |