CN112062706A - 一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法 - Google Patents

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张锴
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Abstract

本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，将N‑甲基‑N‑苯基甲基丙烯酰胺类化合物、苯磺酰肼和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；将均相溶液泵入到微通道反应装置中，进行连续电解反应，得到吲哚酮类化合物。本发明首次报道了通过电化学氧化制备吲哚酮化合物；采用微通道反应装置，反应时间短，产物收率高，显著的提高了反应效率；无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，绿色高效，成本低；通过注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件温和，安全性高，具有更好的工业放大潜力。

Description

一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法。
背景技术
吲哚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物中，是自然界中最为丰富的杂环化合物之一。已有超过4000种天然产物被鉴定具有吲哚环结构，而且吲哚类化合物在化工、材料、农药等领域的应用也越来越广。尤其在生物医药方面，吲哚类衍生物具有结构多样性的特点，是生物活性分子和先导化合物的重要来源。以吲哚为母核衍生的杂环化合物种类十分丰富，而且大都具有生物活性。吲哚酮拥有特殊的酮羰基和内酰胺结构，具有优良的生物活性。此外，以吲哚酮为合成前体开发出的一系列具有生物活性的先导化合物和药用分子在生物医药行业得到了很大推广。由于吲哚及吲哚酮类衍生物在自然界和医药行业具有存在普遍和应用广泛等特点，该类化合物的合成研究一直是化学界的热门领域。经过多年发展，对高效、简洁、实用合成策略的开发已经成为吲哚合成方向的主要研究趋势。
目前，制备吲哚酮类化合物主要通过加入过渡金属催化或者介导的合成方法。在众多过渡金属参与的吲哚合成法中，常用的催化剂包括钯、铜、钌和铑等金属以及各种配体，通过碳氢、碳氮键的活化与构建或者以自由基方式实现吲哚环的合成，例如Larock吲哚合成法，Castro吲哚合成法，Hegedus吲哚合成法和Cacchi吲哚合成法等。这些方法大多数简洁高效，底物适用性较广，但也存在一些不足之处：1)一些催化剂和配体价格不菲，而且制备过程繁琐；2)过渡金属毒性较大且难以彻底从产物中除去；3)反应温度高，副产物多。
随着绿色化学的发展，电化学已经成为一种高效的合成方法，它在氧化还原过程中采用了无限的电子作为试剂，从而避免了使用危险，成本高昂且对环境不友好的氧化剂和还原剂。因此，电合成通常具有高原子经济性，避免了不希望的废物的产生，能极大提高反应收率、选择性、安全性，以及产品的质量。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，以克服了传统氧化体系的反应流程周期长、需要昂贵催化剂的问题。
技术方案：为了解决现有技术的问题，本发明提供了利用微通道反应器快速合成吲哚酮类化合物，该方法有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、绿色。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，将N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺类化合物、苯磺酰肼和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；将均相溶液泵入到微通道反应装置中，进行连续电解反应，得到吲哚酮类化合物；
反应式如下：
Figure BDA0002741829190000021
其中，其中，R1为H、4-甲基、4-甲氧基、4-氯、4-氟或2-甲基；R2为4-甲基、4-甲氧基或4-氯；
其中，所述的微通道反应装置为设有电极的微通道反应装置。
作为优选，所述N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺类化合物在均相溶液中的浓度为0.02～0.06mmol/mL，优选0.03mmol/mL。
作为优选，所述对甲苯磺酰肼在均相溶液中的浓度为0.02～0.18mmol/mL，优选地为0.04～0.12mmol/mL，更优选地为0.06mmol/mL。
作为优选，所述电解质在均相溶液中的浓度为0.02～0.18mmol/mL，优选0.06mmol/mL。
作为优选，所述均相溶液的溶剂为乙腈、二氯乙烷和水中的任意一种或几种的组合，优选体积比为4：1的乙腈、水的混合溶剂。
作为优选，所述电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基碘化铵、四乙基高氯酸铵和碘化钠中的任意一种或几种组合，优选四丁基六氟磷酸铵。
作为优选，所述微通道反应装置包括泵、阴极片、阳极片、微通道反应器和接收器；微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片；泵、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。
作为优选，所述阴极片为铂片，所述的阳极片为石墨板。
作为优选，所述微通道反应器的反应体积为125-400μL。
作为优选，所述均相溶液泵入微通道反应器的流速为45～459μL/min，优选112.5μL/min。
作为优选，电解反应的电流强度为5～20mA，优选12mA；电解反应温度为室温；反应停留时间为0.5～5min，，优选1～3min，进一步优选2min。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明首次报道了通过电化学氧化制备吲哚酮化合物；
(2)本发明采用微通道反应装置，反应时间短，产物收率高，显著的提高了反应效率；
(3)本发明无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，绿色高效，成本低；
(4)本发明通过注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件温和，安全性高，具有更好的工业放大潜力。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明微通道电合成反应装置图。
图2为本发明的反应路径图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的微通道反应装置，按照下述步骤：(1)将按比例配置好的均相溶液A添加到注射泵a中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)调节所需电流；(4)收集流出反应液，以过柱称重方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。
其中，如表1所示的吲哚酮化合物，均为通过本发明方法合成得到的产物，且经过核磁表征确证。
表1 本发明的吲哚酮化合物
Figure BDA0002741829190000041
表2 本发明的反应物
Figure BDA0002741829190000042
实施例1化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为76％，柱层析分离后得到产物3a。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝10.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(d,J＝14.4Hz,1H),3.68(d,J＝14.4Hz,1H),3.17(s,3H),2.41(s,3H),1.42(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.4,144.3,142.3,129.9,129.5,128.4,124.2,122.1,108.5,61.8,45.6,34.7,25.6,21.6.
实施例2化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，1.8mmol(0.672g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基四氟硼酸铵(0.198g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为71％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例3化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol高氯酸锂(0.064g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为64％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例4化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈(10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为63％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例5化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于二氯乙烷(10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为59％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例6化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于水(10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为60％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例7化合物3a的合成：
将0.2mmol(0.035g)化合物1a，0.4mmol(0.075g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝100μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为65％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例8化合物3a的合成：
将0.6mmol(0.104g)化合物1a，1.2mmol(0.224g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝500μL，反应时间5min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为62％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例9化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为5mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为64％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例10化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为100μL/min；施加电流为20mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间2min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为67％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例11化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为50μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间4min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例12化合物3a的合成：
将0.3mmol(0.052g)化合物1a，0.6mmol(0.112g)对甲苯磺酰肼a和0.6mmol四丁基六氟磷酸铵(0.232g)溶于乙腈/水(4：1，10mL)的混合溶剂中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为200μL/min；施加电流为12mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为67％，柱层析分离后得到产物3a。
实施例13化合物3b的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1b，收率为75％，柱层析分离后得到产物3b。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H)7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),3.89(d,J＝14.8Hz,2H),3.68(d,J＝14.8Hz,2H),3.19(s,3H),2.41(s,3H),2.15(s,3H),1.35(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.7,144.2,141.1,137.1,131.9,129.5,129.4128.8,127.9,124.8,108.1,61.9,45.6,26.7,21.5,20.8.
实施例14化合物3c的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1c，收率为73％，柱层析分离后得到产物3c。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.74–6.81(m,2H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(d,J＝14.4Hz,1H),3.63–3.67(m,4H),3.16(s,3H),2.40(s,3H),1.38(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.4,155.8,144.3,137.0,136.9,130.6,129.4,127.9,113.2,110.7,108.8,61.9,55.5,46.2,26.5,25.4,21.4.
实施例15化合物3d的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1d，收率为75％，柱层析分离后得到产物3d。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.22–7.24(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(d,J＝14.8Hz,1H),3.69(d,J＝14.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.44(s,3H),1.37(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.2,144.6,141.8,136.5,130.8,129.6,128.5,127.7,127.5,127.4,126.6,124.1,109.3,61.6,45.6,26.8.
实施例16化合物3e的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1e，收率为69％，柱层析分离后得到产物3e。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58-7.52(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.00-6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),3.87(d,J＝14.6Hz,1H),3.66(d,J＝14.6Hz,1H),3.18(s,3H),2.48(s,3H),1.39(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.4,160.2(d,J＝240Hz),157.8,139.8,139.2,133.5,131.0,129.1,127.8,115.2,114.8,112.2,108.7,61.6,46.1,26.6.
实施例17化合物3f的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物1f，收率为77％，柱层析分离后得到产物3f。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54-7.47(m,3H),7.38-7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.84(dd,J＝13.2,7.6Hz,2H),3.88(d,J＝14.6Hz,1H),3.71(d,J＝14.6Hz,1H),3.16(s,3H),2.48(s,3H),1.38(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.5,143.2,139.8,133.2,129.4,128.8,128.6,127.6,123.9,122.4,108.4,61.7,45.5,34.7,26.4,25.4,21.6.
实施例18化合物3g的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物2b，收率为72％，柱层析分离后得到产物3g。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝17.7Hz),7.26–7.31(m,1H),7.06–7.12(m,1H),6.93–6.96(m,1H),6.81–6.85(m,3H),3.84–3.89(m,4H),3.69(d,J＝14.7Hz,1H),3.16(s,3H),1.36(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.5,163.5,143.1,131.4,130.2,129.7,128.5,124.2,122.4,114.2,108.5,62.1,55.6,45.6,26.5,25.7.
实施例19化合物3h的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，参与反应的是化合物2c，收率为74％，柱层析分离后得到产物3h。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(d,J＝14.4Hz,1H),3.71(d,J＝14.4Hz,1H),3.19(s,3H),1.39(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.7,143.5,140.1,138.1,129.4,129.2,128.9,123.7,122.5,108.6,61.8,45.7,26.5,25.4.
本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，将N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺类化合物、苯磺酰肼和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；将均相溶液泵入到微通道反应装置中，进行连续电解反应，得到吲哚酮类化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002741829180000011
其中，其中，R1为H、4-甲基、4-甲氧基、4-氯、4-氟或2-甲基；R2为4-甲基、4-甲氧基或4-氯；
其中，所述的微通道反应装置为设有电极的微通道反应装置。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺类化合物在均相溶液中的浓度为0.02～0.06mmol/mL。
3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述对甲苯磺酰肼在均相溶液中的浓度为0.02～0.18mmol/mL。
4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述电解质在均相溶液中的浓度为0.02mmol/mL。
5.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述均相溶液的溶剂为乙腈、二氯乙烷和水中的任意一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、中的任意一种或几种组合。
7.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括泵、阴极片、阳极片、微通道反应器和接收器；微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片；泵、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。
8.根据权利要求7所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述阴极片为铂片，所述的阳极片为石墨板；所述微通道反应器的反应体积为100-500μL。
9.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述均相溶液泵入微通道反应器的流速为50-200μL/min。
10.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应装置连续制备吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，电解反应的电流强度为5～20mA，电解反应温度为室温；反应停留时间为1～5min。
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