CN112144074A - 一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法 - Google Patents

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CN112144074A CN202011153098.6A CN202011153098A CN112144074A CN 112144074 A CN112144074 A CN 112144074A CN 202011153098 A CN202011153098 A CN 202011153098A CN 112144074 A CN112144074 A CN 112144074A
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Abstract

本发明提供了一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，包括以下步骤：组装电化学微通道反应装置，将吲哚类化合物、含溴盐类溶解在混合溶剂中得到均相的反应溶液，然后将反应溶液泵入电化学微通道反应装置的微通道反应器中进行连续电解反应，得到C‑2位溴代吲哚类化合物。本发明首次报道了利用电化微通道反应制备C‑2位溴代吲哚类化合物，该方法采用微通道反应装置，反应时间短，产物收率高，显著的提高了反应效率；且无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，绿色高效，成本低；该方法通过使用注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件温和，安全性高，具有更好的工业放大潜力。

Description

一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法。
背景技术
吲哚是氮杂环中一类非常重要的化合物，在制药工业中有广泛的应用。它们是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，比如吲哚美辛、阿西美辛、硫茚酸(舒林酸)、托美丁(同灭定)和类似物苄达明等。经过化学家们的不断研究，大量的吲哚类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性。因此，在吲哚环上进行卤化修饰成为改良其活性以及开发多种吲哚结构新药的重要手段。近年来，在吲哚环上引入卤素基团引起广泛的关注，现阶段的方法大多采用格式试剂或过渡金属催化来实现卤代吲哚的制备，可能使用到金属催化剂、有毒试剂，不环保，并不能很好的实现应用。
发明内容
技术问题：为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应条件温和的利用电化学微通道装置合成C-2位溴代吲哚的方法，无需使用金属催化剂、有毒试剂、以及氧化剂等，而是使用电催化氧化，更加绿色环保，符合绿色化学合成的发展方向。
技术方案：本发明提供了一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，包括以下步骤：
(1)组装电化学微通道反应装置：将固定有阳极电极片的钛合金底座固定于反应槽底部，将固定有阴极电极片的钛合金底座置于反应槽上部，用不导电材质的螺杆固定阳极电极片和阴极电极片，并分别与可调直流电源连接，微通道反应器设置于阳极电极片和阴极电极片之间；
(2)将式(I)所示的吲哚类化合物、含溴盐类溶解在混合溶剂中得到均相的反应溶液，然后将反应溶液泵入电化学微通道反应装置的微通道反应器中进行连续电解反应，得到式(III)所示C-2位溴代吲哚类化合物；其反应式如下：
Figure BDA0002741826480000011
其中R为H、NO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、Ph、烷基、酯基。
步骤(1)中，所述阳极电极片为石墨片；所述阴极电极片为石墨片。
步骤(1)中，所述的反应槽体积为0.1mL。
步骤(1)中，所述反应槽和螺杆均为不导电的聚四氟乙烯材质。
步骤(2)中，反应溶液中，以含溴盐类作为溴代试剂和电解质，所述含溴盐类为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、溴化钾、溴化钠中的一种或几种，优选为溴化钠。
步骤(2)中，反应溶液中，吲哚类化合物的浓度为0.025～0.075mol/L，优选为0.05mol/L。
步骤(2)中，反应溶液中，含溴盐类的浓度为0.05～0.15mol/L，优选为0.1mol/L。
步骤(2)中，反应溶液中，溶剂为二甲基亚砜(DMSO)与醇类溶剂中的一种或几种混合的溶剂，二甲基亚砜(DMSO)与醇类溶剂体积比为4:1～8:1，优选为6:1；所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、三氟乙醇或六氟异丙醇，优选为三氟乙醇。
步骤(2)中，进行电化学反应的恒定电流为5-15mA，优选为8mA。
步骤(2)中，反应溶液泵入微通道反应器时的流速为0.02～0.08mL/min，优选为0.05mL/min。
有益效果：本发明首次报道了利用电化微通道反应制备C-2位溴代吲哚类化合物，该方法采用微通道反应装置，反应时间短，产物收率高，显著的提高了反应效率；且无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，绿色高效，成本低；该方法通过使用注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件温和，安全性高，具有更好的工业放大潜力。
附图说明
图1为本发明使用的电化学微通道反应装置的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率82％。
实施例2
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、257mg的四丁基溴化铵溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率79％。
实施例3
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1ml的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、168mg的四乙基溴化铵溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率76％。
实施例4
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1ml的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取23mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率62％。
实施例5
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1ml的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取70mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率72％。
实施例6
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、41mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率68％。
实施例7
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、123mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率77％。
实施例8
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在4mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率31％。
实施例9
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在8mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率66％。
实施例10
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL六氟异丙醇醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率77％。
实施例11
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL甲醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率53％。
实施例12
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为5mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率63％。
实施例13
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为10mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率78％。
实施例14
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.02mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率42％。
实施例15
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取46mg的吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.08mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴吲哚,产率57％。
实施例1至15制得的产物2-溴吲哚，其结构式如下：
Figure BDA0002741826480000061
1H NMR(CDCl3,400MHz)＝8.02(brs,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.18(m,2H),6.52(s,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz):＝136.5,128.8,122.3,120.6,119.7,110.4,108.8,104.9.
实施例16
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取78mg的5-溴吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2，5-二溴吲哚,产率62％。
实施例16制得的产物2，5-二溴吲哚，其结构式如下：
Figure BDA0002741826480000062
1H NMR(CDCl3,400MHz):＝8.11(br s,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz):＝134.8,130.2,125.0,122.0,113.6,111.5,109.8,104.3.
实施例17
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取54mg的6-氟吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴6-氟吲哚,产率52％。
实施例17制得的产物2-溴-6-氟吲哚，其结构式如下：
Figure BDA0002741826480000071
1H NMR(CDCl3,400MHz):＝8.03(br s,1H),7.42(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.7,8.7,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.1Hz,1H).19F NMR(CDCl3,282Hz)＝-120.2.13C NMR(CDCl3,100MHz):＝159.7(d,J＝239.9Hz),136.0(d,J＝12.5Hz),125.1,120.3(d,J＝9.9Hz),109.1(d,J＝24.4Hz),108.1(d,J＝3.2Hz),104.7,96.8(d,J＝26.6Hz).
实施例18
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取58mg的7-甲氧基吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴-7-甲氧基吲哚,产率68％。
实施例18制得的产物2-溴-7-甲氧基吲哚，其结构式如下：
Figure BDA0002741826480000072
1H NMR(CDCl3,400MHz):＝8.33(br s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.01Hz,1H),6.61(d,J＝7.55Hz,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),3.93(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):＝140.5,125.2,122.3,116.1,107.7,103.3,100.4,97.5.
实施例19
组装电化学微通道反应装置：先将阳极石墨片放置于钛合金底座上，再将体积为0.1mL的聚四氟乙烯反应槽置于碳片上层，然后将石墨片置于反应槽上层，最后用聚四氟乙烯螺杆固定并连接可调直流电源。称取89mg的5-(4-甲氧基苯基)吲哚、82mg的溴化钠溶解在6mL二甲基亚砜(DMSO)和1mL三氟乙醇中制成均相溶液。将制得的均相溶液利用注射泵以流速为0.05mL/min的流速单股进样通入反应模块里。打开电源，调节电流为8mA，待其稳定后，从反应模块出口处收集产物2-溴-5-(4-甲氧基苯基)吲哚,产率68％。
实施例19制得的产物2-溴-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，其结构式如下：
Figure BDA0002741826480000081
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,2H),6.56(s,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:158.64,135.61,134.74,133.77,129.25,128.30,121.86,117.62,114.15,110.46,109.07,105.12,55.36。

Claims (10)

1.一种利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)组装电化学微通道反应装置：将固定有阳极电极片的钛合金底座固定于反应槽底部，将固定有阴极电极片的钛合金底座置于反应槽上部，用不导电材质的螺杆固定阳极电极片和阴极电极片，并分别与可调直流电源连接，微通道反应器设置于阳极电极片和阴极电极片之间；
(2)将式(I)所示的吲哚类化合物、含溴盐类溶解在混合溶剂中得到均相的反应溶液，然后将反应溶液泵入电化学微通道反应装置的微通道反应器中进行连续电解反应，得到式(III)所示C-2位溴代吲哚类化合物；其反应式如下：
Figure FDA0002741826470000011
其中R为H、NO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、Ph、烷基、酯基。
2.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述阳极电极片为石墨片；所述阴极电极片为石墨片。
3.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应槽体积为0.1mL。
4.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应槽和螺杆均为不导电的聚四氟乙烯材质。
5.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶液中，以含溴盐类作为溴代试剂和电解质，所述含溴盐类为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、溴化钾、溴化钠中的一种或几种，优选为溴化钠。
6.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶液中，吲哚类化合物的浓度为0.025～0.075mol/L，优选为0.05mol/L。
7.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶液中，含溴盐类的浓度为0.05～0.15mol/L，优选为0.1mol/L。
8.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶液中，溶剂为二甲基亚砜(DMSO)与醇类溶剂中的一种或几种混合的溶剂，二甲基亚砜(DMSO)与醇类溶剂体积比为4:1～8:1，优选为6:1；所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、三氟乙醇或六氟异丙醇，优选为三氟乙醇。
9.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，步骤(2)中，进行电化学反应的恒定电流为5-15mA，优选为8mA。
10.根据权利要求1所述的利用电化学微通道装置制备二位溴代吲哚的方法，其特征在于，反应溶液泵入微通道反应器时的流速为0.02～0.08mL/min，优选为0.05mL/min。
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