KR100672892B1

KR100672892B1 - 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용

Info

Publication number: KR100672892B1
Application number: KR1020017011582A
Authority: KR
Inventors: 밀러조지더블유; 스틸링데이비드
Original assignee: 셀진 코오퍼레이션
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2007-01-23
Also published as: JP2002539197A; HUP0200499A2; AU771015B2; FI119881B; NO20013982L; DE60023123D1; CZ20013338A3; DE60023123T2; NO20054581L; CA2361806A1; EP1163219B1; DK1163219T3; RU2001121987A; BR0010042A; EP1163219A1; NO320028B1; CA2361806C; HUP0200499A3; JP4728487B2; ES2250121T3

Abstract

이소인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치에 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소-이소인돌린스는 포유동물에서 TNFα와 같은 염증성 사이토킨을 감소시킨다. 전형적인 실시예로서 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산이다.

사이토킨, 염증성 사이토킨, TNFα, 염증, 종양, 자기면역

Description

치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성 사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의 이들의 사용{Substituted 1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels}

본 발명은 이소인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치에 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소-이소인돌린스, 이의 투여를 통한 종양 네크로시스 인자 - α와 같은 염증성 사이토킨의 수치를 감소시키기 위한 방법 및 포유동물의 염증, 자기면역, 종양 및 암을 치료하기 위한 방법, 그리고 그 유도체의 약학적 조성물에 관한 것이다.

종양 네크로시스(necrosis) 인자 - α(TNFα)는 주로 다수의 면역자극제에 반응하는 단핵 파고사이트(phagocytes)에 의해 방출되는 사이토킨이다. 상기 사이토킨은 다른 사이토킨 및 약제의 생성 및/또는 방출을 유발하는 염증 캐스캐이드(cascade)의 핵심 사이토킨이다. 상기 사이토킨은 동물 또는 인간에 투여할때, 급성 감염 및 쇼크상태 동안에 나타나는 것과 유사한 염증, 열, 심장혈관 효과, 출혈, 응고, 및 상 반응을 유발한다. 따라서, 과도하거나 비조절된 TNFα 생성은 동종 반응(alloreactions), 예를 들어 이식편-대-숙주 질병(graft-versus-host)(GVHD), 탈미엘린성(demyelinating) 병, 저혈압(hypotension), 하이퍼트리글리세리데미아(hypertriglyceridaemia), 당뇨병, 골용해(osteolysis), 신생물 형성(neoplasia), 백혈병(leukemia), 골수염(osteomyelitis), 췌장염(pancreatitis), 혈전성 질병, 염증성 장(bowel) 질환, 경피증(scleroderma), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis) 및 혈관염(vasculitis)과 같은 과 같은 다수의 병 증상과 관련된다. 항-TNFα 처치는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 내독소 혈증(endotoxemia) 및 독성 쇼크 증후군(Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987) 및 Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)); 악액질(cachexia)(Dezube et al., Lancet, 335(8690), 662(1990) 및 성인 호흡 곤란 증후군(Adult Respiratory Distress Syndrome)(ARDS)에 TNFα 억제를 가능케 하였다. 상기에서 12,000pg/mL를 초과하는 TNFα 농도는 ARDS 환자로부터의 폐동맥 흡인액에서 검출되었다(Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714(1989)). 또한, 재조합 TNFα의 전신계 주입은 ARDS에서 전형적으로 관찰되는 변화를 야기하였다(Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)). TNFα는 관절염(arthritis)을 포함하는 뼈흡수병에 관여하는 것으로 나타났다. 백혈구는 뼈를 흡수시키는데, 데이터에 의하면 TNFα가 이러한 활성에 기여하고 있다(Bertolini et al., Nature 319, 516-518(1986) and Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989). 또한, TNFα는 조골 세포 기능의 억제와 함께 파골 세포 형성을 자극하여 생체내 및 시험관내에 뼈 흡수를 촉진하고 뼈 형성을 억제하는 것으로 나타났다. 이식편 대 숙주반응에서, 증가된 혈청 TNFα수치는 급성 동종(allogenic) 골수이식에 따른 주합병증과 연관되었다(Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)).

기생충 감염은 말라리아 또는 레지오넬라 감염과 같이 TNFα에 의하여 조절될 수 있다. 뇌말라리아는 TNFα의 높은 혈중 수치 및 말라리아 환자에게 발생하는 가장 심각한 합병증과 연관되는 치명적인 과민성 신경학상 증후군이다. 혈청 TNFα의 수치는 급성 말라리아에 걸린 환자에 대한 병의 심각성과 예후와 직접적으로 상호연관 되었다(Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)).

새로운 혈관의 발생 및 형성의 과정인 엔지오제네시스(angiogenesis)는 정상적으로, 그리고 병리학적으로 수많은 생리학적인 현상에서 중요한 역할을 한다. 엔지오제네시스는 특정신호에 대한 반응으로 발생하고, 엔지오제닉(angiogenic) 성장신호에 대한 반응으로 혈관 내피세포에 의해 기저판(basal lamina)의 침윤, 신호 발생지로의 내피세포의 이동, 및 후속적인 모세혈관의 증식 및 형성에 의해 특정되는 복합적인 과정과 관련된다. 내피세포가 기존의 모세혈관과 접촉하고 연결된 후, 새롭게 형성된 모세혈관을 통한 혈액의 흐름이 개시된다.

마크로파지에 의해 유도된 엔지오제네시스(angiogenesis)는 TNFα에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있다. 레이보비치(Leibovich et al., Nature, 329, 630-632(1987))는 TNFα가 매우 낮은 용량에서 쥐 각막 및 발생 중인 병아리 융모막(chorioallantoic membrane)에서의 생체내 모세혈관 형성을 유도한다는 것을 입증했고, TNFα가 감염, 손상치료 및 종양성장에서 엔지오제네시스를 유도하기 위한 후보자라고 제시하였다. 또한, TNFα생성은 종양 붕괴 증후군, 방광암의 재발, 특히 유도된 종양과 같이 암증상과 연관된다(Ching et al., Brit. J. Cancer,(1995)72, 339-343, and Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)).

내인 자극제와 엔지오제네시스의 억제제 간의 자연발생적인 균형은 억제가 우세하게 영향을 끼치는 것이다(Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355). 손상치료, 조직 재생성, 태아발육 및 여성 생식과정과 같이 정상적인 생리학적 조건하에서 혈관신생(neovascularization)이 드물게 발생하는 경우에 있어서, 엔지오제네시스는 엄격하게 조절되고, 공간적·시기적으로 한정된다. 충실성 종양성장을 특징으로 하는 것과 같은 병리학적 엔지오제네시스의 조건하에서는, 이러한 조절이 파괴된다.

조절되지않는 엔지오제네시스는 병리학적 병이되고, 많은 신생물성(neoplastic) 및 비-신생물성(non-neoplastic) 병의 진행을 연기시킨다. 다수의 심각한 병은 충실성 종양 성장 및 전이, 관절염, 눈 질병의 일부 종류, 및 건선을 포함하는 비정상적인 혈관신생에 의하여 좌우된다(Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Rearch, eds. Klein and weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; and Folkman et al., 1983, Science 221:719-725). 다수의 병리학적 증상에 있어서, 엔지오제네시스의 과정은 질병상태에 기여한다. 예를 들면, 충실성 종양의 성장은 엔지오제네시스에 의존한다는 것을 제시하는 중요한 데이터가 축적되어 있다(Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447).

각막, 렌즈, 및 트라베큘라 메쉬워크(trabecular meshwork)의 무혈관성(avascularity)의 유지는 눈의 생리학 뿐만 아니라 시각에 대하여 중요하다(Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 and Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312). 현재 이들 질병은 특히 혈관신생(neovascularization)이 일단 발생하면 치료가 부적절하며, 때로는 시력상실을 초래한다.

엔지오제네시스의 억제자는 병인학을 연구하는데 중요한 방법을 제공할 뿐만 아니라 잠재하는 질병상태의 병리학적 진행에 대한 이 과정의 기여를 제한하는 중요한 치료역할을 할 수 있었다. 예를 들면, 종양 혈관신생을 억제하는 약제는 전이성 종양 성장을 억제하는 중요한 역할을 할 수 있다.

혈관 내피세포 증식, 이동 및 침습과 관련된 엔지오제네시스의 구성요소는 폴리펩타이드(polypeptide) 성장인자(growth factor)에 의하여 부분적으로 조절됨이 밝혀졌다. 배양실험 결과, 적합한 성장인자를 포함하는 배지에 노출된 내피세포는 엔지오제닉 반응의 일부 또는 전부를 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 시험관내 내피성장 증진 활성을 갖는 여러 종류의 폴리펩타이드가 확인되었다. 그 예로 산성 및 염기성 섬유아세포 성장인자, 변형 성장인자 α 및 β, 혈소판으로 유도된 내피세포 성장인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 인터루킨(interleukin)-8, 간세포 성장인자, 프로리퍼린(proliferin), 혈관 내피세포 성장인자, 및 태반 성장인자가 포함된다(Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763).

여러 종류의 화합물은 엔지오제네시스를 예방하기 위하여 사용된다. 테일러(Taylor et al.)는 엔지오제네시스를 억제하기 위하여 프로타민(protamine)을 사용하였다(Taylor et al., Nature 297:307(1982)). 프로타민의 독성은 치료용으로서의 사용을 제한했다. 폴크만(Folkman et al.)은 엔지오제네시스를 조절하기 위한 헤파린(heparin)과 스테로이드(steroid)의 용도를 게재하였다(Folkman et al., Science 221:719(1983) and U.S. Pat. Nos. 5,001,116 and 4,994,443). 글루코(gluco)와 미네랄(mineral) 코르티코이드(corticoid) 활성이 결핍된 테트라히드로코르티졸(tetrahydrocortisol)과 같은 스테로이드는 엔지오제닉(angiogenic) 억제자로 알려져있다. 또한, 인터페론(interferon) β는 동종이형(allogeneic)의 비장 세포에 의해 유도된 엔지오제네시스의 강력한 억제자이다(Sidky et al., Cancer Research 47:5155-5161(1987). 인간 재조합 알파 인터페론-α는 엔지오제네시스로 유도된 질병인 폐혈관종증의 치료에 성공적으로 사용되는 것으로 보고되었다(White et al., New England J. Med. 320:1197-1200(1989).

엔지오제네시스를 억제하는데 사용된 다른 약제는 아스코르브산 에테르 및 관련 화합물을 포함한다(Kokai Tokkyo Koho No. 58-131978). 또한, 설페이티드 폴리사카라이드(Sulfated polysaccharide) DS 4152는 엔지오제닉 억제를 나타낸다(Japanese Kokai Tokkyo Koho No. 63-119500). 진균 생성물인 퓨마길린(fumagillin)은 시험관내에서 강력한 엔지오스테틱(angiostatic) 약제이다. 상기 화합물은 생체내에서 독성이 있지만, 합성유도체 AGM 12470은 콜라젠(collagen) II 관절염을 치료하기 위해 생체내에서 사용되었다. 퓨마길린(fumagillin)과 O-치환된 퓨마길린 유도체는 EPO 공개공보 제0325199A2호 및 제0357061A1호에 개시되어 있다.

미국특허 제5,874,081호에서 파리쉬(Parish)는 엔지오제네시스를 억제하기 위한 모노클로날(monoclonal) 항체의 용도에 대하여 게재하고 있다. WO 92/12717에서 브렘(Brem et al.)은 테트라사이클린(tetracyclines), 특히 미노사이클린(minocycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 데모클로사이클린(democlocycline) 및 리메사이클린(lymecycline)이 엔지오제네시스(angiogenesis)의 억제자로서 유용함을 게재하고 있다. Cancer Research 51, 672-675, Jan. 15, 1991에서, 브렘(Brem et al.)은 미노사이클린(minocycline)이 헤파린(heparin) 및 코르티존(cortisone)의 조합치료에 필적할 정도로 엔지오제네시스를 억제한다는 것을 게재하고 있다. Cancer Research 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992에서, 데처(Teicher et al.)는 종양성장이 감소되고, 항-엔지오제닉 약제 미노사이클린이 암 화학치료 또는 방사선 치료와 함께 사용될 때 다수의 전이가 감소된다고 게재하고 있다.

신체의 모든 다양한 세포 종류는 양성 또는 악성 종양세포로 변형될 수 있다. 가장 빈번한 종양발생지는 폐이고, 그 다음이 결장직장(colorectal), 유방, 전립선, 방광, 췌장, 그리고 난소이다. 다른 일반적인 종류의 암은 백혈병, 뇌암을 포함하는 중추신경계 암, 흑색종, 림포마, 적백혈병, 자궁암, 및 머리와 목 암을 포함한다.

현재 암은 주로 수술, 방사선 및 화학요법의 세종류를 각각 또는 조합하여 치료된다. 수술은 질병 조직의 대량 제거를 포함한다. 수술은 유방, 결장 및 피부와 같은 특정 부위에 위치한 종양을 제거하는데 효과적인 반면에, 등뼈와 같은 다른 부위에 위치한 종양의 치료 또는 백혈병과 같은 파종성 종양 증상의 치료에는 사용될 수 없다. 화학 요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 파괴시킨다. 이는 유방, 폐, 고환 암 뿐만 아니라 백혈병의 치료에 자주 사용된다.

암 치료에 현재 사용되고 있는 화학 요법 약제의 5가지 주요 군에는 자연물 및 그 유도체; 안트라사이클린(anthracycline), 알킬화제(alkylating agent): 항증식제(항대사제라고도 불림); 및 호르몬 약제가 있다.

화학요법 약제는 항신생물성(antineoplastic) 약제로서 자주 언급된다. 상기 알킬화제는 구아닌, 아마도 DNA의 다른 염기를 알킬화 및 가교 결합시켜 세포분열을 정지시키는 것으로 생각된다. 전형적인 알킬화제는 질소 머스터드(mustard), 에틸렌이민 화합물, 알킬설페이트, 시스플라틴, 및 여러 종류의 니트로소우레아(nitrosoureas)를 포함한다. 이들 화합물의 단점은 악성세포 뿐만 아니라 골수, 피부, 위장의 점막 및 태아 조직과 같은 자연적으로 분열하는 다른세포도 공격한다는 것이다. 항대사물은 전형적으로 가역 또는 비가역 효소 억제자, 또는 핵산의 복제, 번역 또는 전사를 방해하는 화합물이다.

다수의 합성 뉴클레오시드는 항암 활성을 보여주는 것이 확인되었다. 강한 항암 활성을 갖는 잘 알려진 뉴틀레오시드 유도체는 5-플루오로우라실(fluorouracil)이다. 5-플루오로우라실은 암종, 육종, 피부 암, 소화기관 암 및 유방 암을 포함하는 악성 종양의 치료에 임상적으로 사용되었다. 그러나 5-플루오로우라실은 구역질, 탈모증, 설사, 구강염, 백혈구 혈소판 감소증, 식욕부진증, 색소침착 및 부종과 같은 심각한 유해 반응을 일으킨다. 항암 활성을 갖는 5-플루오로우라실의 유도체는 미국특허 제4,336,381호 및 일본특허공개공보 제50-50383, 50-50384, 50-64281, 51-146482 및 53-84981호에 게재되어 있다. 미국특허 제4,000,137호는 이노신(inosine), 아데노신(adenosine), 또는 시티딘(cytidine)을 메탄올 또는 에탄올과 함께 반응시킨 과산화물(peroxidate)이 림프구 백혈병에 대한 활성을 갖고 있음을 게재하고 있다.

시토신(cytosine) 아라비노사이드(arabinoside)(시타라빈(cytarabin), 아라(ara) C, 및 시토사(cytosar)로 불리움)는 1950년에 처음으로 합성되고 1963년에 임상치료약으로 소개된 디옥시시티딘(deoxycytidine)의 뉴클레오시드 유사체이다. 이는 현재 급성 골수성 백혈병의 치료에 중요한 약물이다. 이는 또한, 급성 림프구성 백혈병에 대해 활성을 갖고, 그보다 정도는 덜하지만 만성 골수구성 백혈병 및 비-호지킨(non-Hodgkin)의 임파종에 유용하다. 아라(ara) C의 주작용은 핵 DNA 합성의 억제이다(Handschumacher, R. and Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, Chapter XV-1,3rd Edition, Edited by J. Holland, et al., Lea and Febigol, publishers). 5-아자시티딘(Azacytidine)은 급성 골수구성 백혈병 및 골수 이형성(myelodysplastic) 증후군의 치료에 주로 사용되는 시티딘(cytidine) 유사체이다.

2-플루오로아데노신-5'-포스페이트(2-fluoroadenosine-5'-phosphate) (Fludara 또는 FaraA로도 지칭됨)는 만성 림프구성 백혈병의 치료에 가장 좋은 약제 중의 하나이다. 상기 화합물은 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. F-araA를 이용한 세포의 치료는 G1/S기 경계 및 S기 세포의 축적과 연관되므로, 세포 주기 S기-특이적인 약물이다. 활성 대사산물인 F-araATP를 도입하면 DNA 사슬 연장을 지연시킨다. 또한, F-araA는 dATP를 형성하는 주요 효소인 리보뉴클레오티드 리덕타제(reductase)의 강력한 억제자이다. 2-클로로디옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine)은 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨(non-Hodgkin)의 임파종 및 모상세포(hairy-cell) 백혈병과 같은 낮은 등급 B-세포 종양(neoplsm)의 치료에 유용하다. 활성 스펙트럼은 플루다라(fludara)의 스펙트럼과 유사하다. 상기 화합물은 성장하는 세포에서 DNA 합성을 억제하고, 휴지기 세포에서 DNA 보수를 억제한다.

비록 다수의 화학요법 약제가 확인되었고 암 치료에 현재 사용되고 있지만, 효능이 좋고 건강한 세포에 대하여 낮은 독성을 갖는 새로운 약제를 찾으려고 하고 있다.

또한, TNFα는 천식 및 다른 만성 폐 염증성 질병의 영역에서 역할을 한다. 실리카 입자의 침착은 섬유반응에 의하여 유발되는 진행성 호흡곤란병인 규분증(silicosis)을 유발한다. TNFα에 대한 항체로의 예비치료는 실리카로 유도된 쥐의 폐 섬유증을 거의 완전히 차단했다(Pignet et al., Nature, 344, 245-247(1990). 실리카 및 석면 유도성 섬유증의 동물모델에서 높은 수준의 TNFα 생성(혈청 및 단리된 마크로파지에서)이 입증되었다(Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339(1989)). 폐 유육종증 환자로부터의 폐포(Alveolar) 마크로파지는 정상적 공여자로부터의 마크로파지와 비교하여 볼 때 다량의 TNFα를 자발적으로 방출하는 것으로 나타났다(Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)).

또한, TNFα는 재관류(reperfusion) 손상으로 불리우는 재관류에 후속하는 염증반응과 관련되고, 혈류 손실 후의 조직손상의 주원인이다(Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646(1990)). 또한, 조직손상은 수술손상, 및 심장이식, 전신성 염증 반응 증후군 및 다장기 기능장애 증후군에 후속하는 문제인 염증을 포함할 수 있다. 또한, TNFα는 내피세포의 특성을 바꾸고, 조직인자 응혈촉진 활성을 증가시키고, 트롬보모듈린의 발현을 하향 조절할 뿐만 아니라, 항응고 단백질 C 경로의 억제와 같은 여러 종류의 응혈촉진 활성을 갖는다(Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277(1988)). TNFα는 조기(염증발생의 초기단계 동안) 생산과 함께 심근경색, 뇌졸중 및 순환계 쇼크 이외에 여러 중요한 질환에서 조직손상의 매개자로고서의 염증전 활성을 갖는다. TNFα는 내피세포 상에 세포간 접착 분자(intercellular adhesion molecule, ICAM) 또는 내피 백혈구 접착 분자(endothelial leukocyte adhesion molecule, ELAM)와 같은 고착 분자의 발현을 유도할 수 있다는 것이 특히 중요하다(Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)).

모노클로날(monoclonal) 항-TNFα항체에 의한 TNFα 억제는 류마티스 관절염에 유익한 것으로 나타났다(Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145). TNFα의 높은수치는 크론스(Crohn's) 병(von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135)과 연관되고, TNFα 항체 치료로 임상적 이익을 얻었다.

모엘러(Moeller)의 미국특허 제5,231,024호는 인체 종양 네크로시스 인자(TNF)에 대해 고특이적인 모노클로날(monoclonal) 항체(mAb)를 합성하는 하이브리도마(hybridoma) 세포주에 대하여 게재하고 있다. 루빈(Rubin)의 미국특허 제4,870,163호는 인간 종양 네크로시스 인자에 대한 모노클로날(monoclonal) 항체를 생산하는 하이브리도마(hybridoma)에 대하여 게재하고 있다. 발반티(Barbanti)의 미국특허 제5,436,154호는 TNFα에 대한 항체, 및 TNFβ에 대한 항체가 이들 폴리펩타이드(polypeptide)에 의해 발병효과가 나타나는 질병에 있어서 치료적으로 유용할 수 있다고 제시하고 있다. TNFα에 대한 치료적으로 유용한 항체가 되기 위해서는 생체내에서 TNFα의 독성효과를 중화시킬 수 있어야 한다. 폴리클로날(polyclonal) 항체는 과면역된 동물의 혈청으로부터 쉽게 얻을 수 있다. 그러나 이들 폴리클로날 항체는 같은 에피토프(epitope)에 대한 상이한 친화도를 갖는 상이한 항체를 포함하는 항체의 혼합물이고, 랏-투-랏(lot-to-lot) 변화 때문에 효능을 표준화하기 어려우며, TNFα를 중화시키지 않는 항체를 포함하는 항체의 혼합물이기 때문에 생체내 사용이 적절하지 않다.

더군다나, TNFα는 HIV-1의 활성화를 포함하는 레트로바이러스 복제의 강력한 활성제로 알려져 있다(Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785(1990); Monto et al., Blood 79, 2670(1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438(1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)). AIDS는 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 T 림프구의 감염으로 유발된다. 적어도 세가지 타입 또는 균주(strain)의 HIV, 즉 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV 감염의 결과로서, T-세포 매개 면역이 손상되고, 감염된 개체에게는 심각한 기회감염 및/또는 비정상적 종양이 나타난다. T 림프구로의 HIV 도입은 T 림프구 활성을 요구한다. HIV-1, HIV-2와 같은 다른 바이러스는 T 세포 활성화 후 T 림프구를 감염시키고, 그와 같은 T-세포 활성화에 의하여 바이러스 단백질 발현 및/또는 복제가 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구가 HIV에 감염되면, T 림프구는 HIV 유전자 발현 및/또는 HIV 복제를 위해서는 활성화된 상태가 계속 유지되어야 한다. 시토킨, 특히 TNFα는 T 림프구 활성화를 유지하는 역할을 함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질 발현 및/또는 바이러스 복제와 관련된다. 그러므로, HIV에 감염된 개체의 사이토킨, 특히 TNFα의 생성을 예방 또는 억제하여 사이토킨 활성을 방해하면, HIV 감염에 의하여 유발된 T 림프구의 유지를 억제하는데 도움이 된다.

모노사이트(monocytes), 마크로파지(macrophage) 및 관련된 세포, 예를 들어 커퍼(Kupffer) 세포 및 아교 세포(Glial cell)는 HIV 감염의 유지에 연관된다. T-세포와 같은 세포들이 바이러스 복제의 표적이며, 바이러스 복제 수준은 세포의 활성상태에 좌우된다(Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). TNFα와 같은 사이토킨은 모노사이트 및/또는 마크로파지에서 HIV 복제를 활성화하는 것으로 나타났으므로(Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)), 사이토킨 생산 또는 활성의 예방 또는 억제는 T-세포에 대한 HIV 진행을 억제하는데 도움이 된다. 추가적인 연구에서 시험관 내 HIV 활성화의 공통인자로서 TNFα가 확인되었고, 세포의 세포질에서 발견된 핵 조절 단백질을 통한 분명한 활성 메카니즘이 제공되었다(Osborn, et al,m PNAS 86 2336-2340). 이 증거는 TNFα 합성의 감소는 전사, 따라서 바이러스 생성을 감소시킴으로써 HIV 감염시 항바이러스 효과를 가질 수 있다는 것을 암시하고 있다.

T-세포 및 마크로파지 세포주에서 잠재성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의하여 유도될 수 있다(Folks et al., PNAS 86, 2365-2368(1989)). TNFα가 세포의 세포질에서 발견된 유전자 조절 단백질(NFκB)을 활성시킬 수 있고, 이것이 바이러스 조절유전자 서열(LTR)에 대한 결합에 의해 HIV 복제를 증진한다는 점은, 바이러스 유도 활성에 대한 분자 메카니즘을 암시하고 있다(Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). AIDS 관련 악액질에서 TNFα는 환자로부터 말초 혈액 모노사이트에서의 높은 수준의 자발적 TNFα 생성 및 혈청 TNFα의 상승에 의해 제시된다(Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)). TNFα는 HIV 환자 내에 미포자충증(microsporidiosis)(HIV 환자의 만성설사의 원인) 및 경구 아프타성 궤양에 영향을 준다. TNFα는 사이토메갈리아 바이러스(cytomegalia virus, CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스(adenovirus), 및 상기한 것과 비슷한 이유로 인해 헤르페스(herpes) 바이러스 과(family)와 같은 바이러스 감염으로 인한 여러 역할에 연루되어 왔다. 센다이 바이러스 및 인플루엔자와 같은 몇몇 바이러스는 TNFα를 유도한다.

핵인자 kB(NFκB)는 다면 발현성(pleiotropic) 전사 활성제이다(Lenardo. et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 여러 종류의 질병 및 염증상태에서 전사 활성제로서 관련되어 왔고, TNFα를 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이토킨 수치를 조절하며, HIV 전사의 활성제인 것으로 생각된다(Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; and Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1990, 87, 9943-47). 따라서, NFκB 결합의 억제는 사이토킨 유전자의 전사를 조절할 수 있으며, 이러한 조절 및 다른 메카니즘을 통하여 NFκB 결합 억제가 다수의 질병상태의 억제에 유용할 수 있다. 여기에 설명된 상기 화합물은 세포핵에서 NFκB의 활성을 억제할 수 있으므로, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 다른 관절염 증상, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편 대 숙주 질병, 소모성 질환, 크론스(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 나병의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서 기회감염을 포함하지만 이에 한정하지 않는 여러 종류의 질병의 치료에 유용하다. TNFα및 NFκB 수치는 상호 피이드백 루프(feedback loop)에 의하여 영향받는다. 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 TNFα및 NFκB 양쪽 수치에 모두 영향을 준다. 물론, 수치는 농도수치 또는 절대수치 뿐만 아니라 활성수치를 말한다.

많은 세포기능은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(adenosine 3',5'-cyclic monophosphate, cAMP)에 의하여 중재된다. 그와 같은 세포기능은 감염증상, 및 천식, 염증 및 다른 증상을 포함하는 질병에 기여할 수 있다(Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). 염증성 백혈구내에서 cAMP의 상승은 그들의 활성, 및 TNFα및 NFκB를 포함하는 염증 매개자의 후속적인 방출을 억제한다. 또한, cAMP의 증가된 수치는 기도 평활근의 이완을 유도한다. 포스포디에스테라제(phosphodiesterases)는 가수분해를 통해 cAMP 수치를 조절하고, 포스포디에스테라제의 억제자는 cAMP 수치를 증가시키는 것으로 나타났다.

따라서, TNFα 수치의 감소 및/또는 cAMP 수치의 증가는 많은 염증, 감염, 면역 또는 악성질병의 치료를 위한 가치있는 치료 전략을 이룬다. 이들은 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈역학적(hemodynamic) 쇼크 및 패혈증 증후군, 후허혈 재관류(post ischemic reperfusion) 손상, 말라리아, 미코박테리아(mycobacterial) 감염, 수막염(meningitis), 건선, 울혈성 심부전, 섬유증, 악액질, 이식 거부반응, 암, 자가면역병, AIDS의 기회감염, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 다른 관절염 증상, 크론스(Crohn's) 병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 나병의 ENL, 방사선 손상, 및 폐포 손상을 한정하지 않고 포함한다. TNFα 효과의 억제를 위해서 종래에는 덱사메타손과 프레드니소론과 같은 스테로이드의 활용에서부터 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 사용에 이르기까지 노력을 기울여 왔다(Beutler et al., Science 234, 470-474(1985); WO 92/11383).

본 발명은 논-폴리펩타이드(non-polypeptide) 화합물의 특정부류가 TNFα의 수치를 감소시키고, cAMP 수치를 증가시키며, 엔지오제네시스를 억제하고, 종양성장을 억제하며, 그리고 염증성 사이토킨을 억제한다는 발견에 기초한 것이다. 따라서, 본 발명은 이소인돌린 고리의 4-위치 또는 5-위치가 치환된 1-옥소-인돌린 및 1,3-디옥소인돌린, 그와 같은 유도체를 투여하여 포유류의 종양 네크로시스 인자 α 및 다른 염증성 사이토킨의 수치를 낮추는 방법, 및 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, TNFα 수치의 감소 및/또는 cAMP 수치의 증가 및/또는 생체내, 시험관내 및 음료용 매질 중에서의 엔지오제네시스의 억제도 가치있는 치료방법을 이룬다.

특히, 본 발명은

(a) 하기 화학식의 1,3-디옥소인돌린(1,3-dioxoindoline)

... (I)

{상기 화학식 I에서, C^*로 표시된 탄소원자는 편광 중심을 구성하고(n이 0 이 아니고, R¹이 R²와 동일하지 않을 경우); X¹ 과 X² 중에 하나는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹ 또는 X² 중의 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고; R³는 수소, 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 할로(halo), 또는 할로알킬(haloalkyl)이고; Z는 수소, 아릴, 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 포밀(formyl), 또는 1∼6 탄소의 아실(acyl)이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 만약 X¹이 아미노(amino)이며, n은 1 또는 2이면, R¹과 R²는 둘다 히드록시(hydroxy)가 아님};

(b) 상기 화학식 I의 염;

(c) 하기 화학식의 1-옥소인돌린(1-oxoindoline)

... (II)

{상기 화학식 II에서 C^*로 표시된 탄소원자는 편광 중심을 구성하고(n이 0이 아니고, R¹이 R²가 아닐 경우); X¹ 과 X² 중에 하나는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹ 또는 X² 중의 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고; R³는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 할로(halo), 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl) 또는 아실(acyl)이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 가짐}; 또는

(d) 상기 화학식 II의 염
을 포함한다.

다르게 정의되지 않으면, 알킬(alkyl)은 1∼6 탄소원자를 포함하는 1가의 포화된 가지가 있는 또는 일직선 탄화수소(hydrocarbon) 사슬을 말하는 것이다. 상기 알킬기의 대표적인 예로는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 섹-부틸(sec-butyl), 및 터트-부틸(tert-butyl)이 있다. 알콕시(alkoxy)는 에테르성(ethereal) 산소원자를 통하여 분자의 나머지에 결합된 알킬기를 말한다. 상기 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 부톡시(butoxy), 이소부톡시(isobutoxy), 섹-부톡시(sec-butoxy), 및 터트-부톡시(tert-butoxy)가 있다. 할로(halo)는 브로모(bromo), 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 및 요오도(iodo)를 포함한다.

상기 화학식 I 및 화학식 II의 염은 양성화될 수 있는 질소원자를 포함하는 치환된 1-옥소이소인돌린(1-oxoisoindoline) 및 치환된 1,3-디옥소인돌린(1,3-dioxoindoline)의 카르복실산 염 및 산 추가 염을 포함한다.

상기 화학식 I 및 상기 화학식 II의 화합물은 TNFα 및 IL-1, IL-6 및 IL-12를 포함하는 다른 염증성 사이토킨의 바람직하지 않은 효과를 억제하기 위하여, 및/또는 바람직하지 않은 엔지오제네시스와 종양성장을 치료하기 위하여 전문가의 감독하에 사용된다. 상기 화합물은 암의 치료, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 근이영양증, 크론스(Crohn's) 병 등의 치료가 필요한 포유류에게 단독으로, 또는 항생물질, 스테로이드, 화학 치료 약제 등을 포함하는 다른 치료약제와 함께 경구로, 직장으로, 또는 비경구로 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 헤르페스 바이러스에 의한 것과 같은 바이러스 감염, 바이러스 결막염, 건선, 아토피성 피부염 등과 같이 각각 과다한 TNFα 생성 또는 염증에 의하여 매개되거나 악화되는 병 상태의 치료 또는 예방에 국소적으로 사용될 수 있다.

또한, 상기 화합물은 TNFα생성의 예방 또는 억제가 필요한 인간 이외의 포유류의 수의학적 치료에 사용될 수 있다. 치료적 또는 예방적 치료를 위한 동물의 TNFα 매개 질병은 상기에 언급한 것과 같은 질병상태를 포함하지만, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 예로는 고양이 면역결핍 바이러스, 말 감염 빈혈증 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스, 및 메디(maedi) 바이러스, 뿐만 아니라 다른 렌티바이러스(lentiviruses)를 포함한다.

상기 화학식 I의 화합물은 다수의 방법을 통하여 용이하게 제조된다. 첫번째의 실시예에서, 글루탐산, 글루타민(glutamine), 이소글루타민(isoglutamine), 아스파르트(aspartic) 산, 아스파라긴 또는 이소아스파라긴은 4- 또는 5-위치가 추가로 치환된 1,3-디옥소이소벤조퓨란(1,3-dioxoisobenzofuran)과 같은 치환된 프탈산 무수물과 반응된다.

상기 반응식에서, C^*로 표시된 탄소원자는 편광 중심을 구성하고(n이 0이 아니고, R¹이 R²가 아닐 경우); X¹ 과 X² 중에 하나는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹ 또는 X² 중의 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고; R³는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 할로(halo), 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl)이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 만약 X¹이 아미노(amino)이고, n이 1 또는 2이면, R¹과 R²는 히드록시(hydroxy) 이외의 것이다. 치환된 N-카르브에톡시프탈이미드(N-carbethoxyphthalimides)(실시예1 참조)는 무수물 대신에 사용될 수 있다.

두번째의 실시예에서, 하기 반응은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된다.

화학식 II의 화합물은 다수의 방법을 통하여 용이하게 제조된다. 첫번째의 바람직한 실시예에서, 글루탐산, 글루타민(glutamine), 이소글루타민(isoglutamine), 아스파르트(aspartic) 산, 아스파라긴 또는 이소아스파라긴은 테트라-치환된 페닐(tetra-substituted phenyl)과 반응된다.

상기 반응식에서, C^*로 표시된 탄소원자는 n이 0이고, R¹= R²인 경우를 제외하고 편광 중심을 구성하고; X²는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이고; X³는 할로겐이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고; R³는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl) 또는 아실(acyl), 할로(halo), 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl)이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 만약 X¹이 아미노(amino)이고, n이 1 또는 2이면, R¹과 R²는 둘다 히드록시(hydroxy)가 아니다.

화학식 II를 제조하는 두번째 실시예에서, 글루탐산, 글루타민(glutamine), 이소글루타민(isoglutamine), 아스파르트(aspartic) 산, 아스파라긴 또는 이소아스파라긴은 3- 또는 4-위치에 치환된 프탈릭 디알데히드(phthalic dialdehyde)와 반응된다.

상기 반응식에서, C^*로 표시된 탄소원자는 n이 0이 아니고, R¹이 R²가 아닐 경우 편광 중심을 구성하고; X¹과 X²중 하나는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹또는 X²의 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고; R³는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 할로(halo), 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl) 또는 아실(acyl)기이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 만약 X¹이 아미노(amino)이고, n이 1 또는 2이면, R¹과 R²는 히드록시(hydroxy) 이외의 것이다.

화학식 I의 화합물에서 R³가 결합된 탄소는 n이 0 이 아니고, R¹이 R²와 같은 기가 아닐 경우 편광 중심을 구성하여, 그에 의하여 광학상 이성질체를 생성된다. 이들 이성질체 및 분리된 각각의 이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 예를 들어, 4∼6 탄소의 분지된 알킬 치환기와 같은 제 2 편광 중심이 존재할 때 부분입체 이성질체(diastereomer)는 본 발명의 영역에 포함된다. 라세미체는 그대로 사용될 수 있거나, 편광(chiral) 흡착제를 사용한 크로마토그래피(chromatography)에 의하여 기계적으로 각각의 이성질체로 분리될 수 있다. 별법으로, 각각의 이성질체는 어느 하나 또는 실질적으로 다른 하나가 없는, 즉 ＞95% 의 광학적 순도를 갖는 형태로 얻기 위하여, 10-캠포르설포닉산(10-camphorsulfonic acid), 캠포르산(camphoric acid), α-브로모캠포르산(α-bromocamphoric acid), 메톡시아세트산(methoxyacetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 디아세틸타르타르산(diacetyltartaric acid), 말산(malic acid), 피롤리돈-5-카르복실산(pyrrolidone-5-carboxylic acid) 등의 각각의 거울상 이성질체(enantiomer)와 같은 키랄 산 또는 염기와 염을 형성한 다음, 분리된 염기 중 하나, 또는 모두를 제거하고, 임의로 공정을 반복하여 입체 선택적으로 제조되거나 화학적으로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 예를 들어 아미노와 같은 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 식 I의 화합물의 생리학적으로 허용될 수 있는 비독성 산 추가 염에 관한 것이다. 상기 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 인산(phosphoric acid), 황산(sulfuric acid), 메탄설폰산(methanesulphonic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 락트산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 시트르산(citric acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 소르브산(sorbic acid), 아코니트산(aconitic acid), 살리실산(salicylic acid), 프탈산(phthalic acid), 엠본산(embonic acid), 에난트산(enanthic acid) 등과 같은 유기 및 무기 산으로부터 유도되는 것을 포함한다.

삭제

본 발명에 포함되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다: 2-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(n-X-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 및 3-(n-X-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(n-X-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid), 상기에서 n이 3 또는 4이고, X는 니트로(nitro), 아미노(amino), N-메틸아미노(N-methylamino), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 또는 부틸(butyl)이다.

특정 예는 하기를 포함한다: 2-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모부탄산(4-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산(2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)odipic acid); 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산(2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)odipic acid); 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1-옥소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산(2-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)odipic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-N-메틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-N-methylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutamoic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(4-N-메틸아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(4-N-methylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(2-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 3-(3-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(3-(3-methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-carbamoylpropanoic acid); 2-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(2-(3-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid); 2-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(3-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 4-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(4-(3-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid); 2-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산(2-(3-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl)succinic acid); 2-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산; 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산; 2-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-에틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-에틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산; 2-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산;3-(3-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산; 2-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-이소프로필-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-이소프로필-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(3-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)오디프산; 2-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 3-(4-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 2-(4-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산; 2-(4-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 4-(4-부틸-1- 옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산; 2-(4-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산; 2-(4-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산; 및 3-(4-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산.

이들 화합물은 암치료, 면역조절약, 엔지오제네시스 억제, 및 여기에 언급된 다른 용도에 사용될 수 있다. 경구 제형은 단위 복용량 당 약의 1 내지 100 mg을 포함하는 압축된 제약학적 형태로 정제, 캡슐, 드래기 및 유사한 모양을 포함한다. 20 내지 100 mg/mL를 포함하는 등장 식염수 용액은 복용의 근육내, 수막강내, 정맥내, 및 동맥내 투여 경로를 포함하는 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 직장투여는 코코아 버터(cocoa butter)와 같은 종래의 담체로 제제화된 좌약의 사용하여 이루어질 수 있다.

따라서, 약학적 조성물은 화학식 I 및 화학식 II의 하나 또는 그 이상의 화합물, 및 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 구성성분은 부형제와 함께 혼합되거나 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐 또는 사셰(sachet)의 형태로 될 수 있는 상기 담체 내에 포함된다. 상기 부형제가 희석제로서 사용될 때에는 활성 구성성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 역할을 하는 고체, 반고체, 또는 액체일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제(pill), 분말, 에릭서(elixir), 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion), 용액, 시럽(syrup), 연질 및 경질 젤라틴(gelatin) 캡슐, 좌약, 무균 주사제 용액, 및 무균 포장 분말 형태가 될 수 있다. 적절한 부형제의 예는 락토스(lactose), 덱스트로스(dextrose), 수크로스(sucross), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분(starch), 검 아카시아(gum acacia), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 미세결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐피롤리디논(polyvinylpyrrolidinone), 셀룰로오스(cellulose), 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose)를 포함한다. 상기 제제는 추가적으로 탈크, 마그네슘 스테아레이트(stearate)와 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 메틸- 및 프로필 히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 달콤한 약제 및 향미제를 포함한다.

상기 조성물은 적합한 제약학상 부형제와 함께 바람직한 치료효과를 얻기위하여 계산된 소정량의 활성 물질을 포함하는 각 단위를 인간 및 기타 동물에게 단일 또는 다수 복용 양생법으로 투입되기 위한 소정의 단위 용량 분획, 또는 단위 용량으로서 적합한 물리적 분리단위를 의미하는 단위 복용 형태로 제제화된다. 상기 조성물은 당분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 환자에 투여한 후에 활성 구성성분을 즉시, 지속적 또는 지연된 방출시키기 위하여 제제화될 수 있다.

TNFα에 대한 효소-결합 면역 흡착 검사(ELISA)는 종래 방법으로 수행할 수 있다. PBMC는 피콜-히파큐(Ficoll-Hypaque) 밀도 원심분리기에 의하여 정상적 공여자로부터 분리된다. 세포는 10% AB + 혈청, 2mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린, 및 100 mg/mL 스트렙토마이신(streptomycin)으로 보충된 RPMI에서 배양된다. 약제는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)(Sigma Chemical)에 용해되고, 보충된 RPMI에서 희석된다. PBMC 현탁액 내에 약제의 존재 또는 부존재 하에 최종 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)의 농도는 0.25 중량%이다. 약제는 50 mg/mL 하프-로그(half-log) 희석액에서 분석된다. 약제는 LPS 첨가 전에 1 시간 전에 96 웰판(wells plates)내의 PBMC에 첨가된다. 약제의 존재 또는 부존재 하에 PBMC(10⁶ cells/mL)는 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota) R595(List Biological Labs, Campbell, CA)의 LPS 1 mg/mL으로 처리되어 자극된다. 세포는 18-20 시간 동안 37℃에서 배양된다. 상청액은 TNFα에 대해 즉각적으로 수거되고 분석되거나, 분석될 때까지 -70℃(4일 이하 동안)에서 냉동상태를 유지한다. 상청액의 TNFα 농도는 제조자의 지시에 따라 인간 TNFαELISA 키트(kit)(ENDOGEN, Boston, MA)에 의하여 결정된다.

하기 실시예는 본 발명의 본질을 더 예시하기 위한 것이며 특허청구범위의 영역을 한정하기 위한 것이 아니다.

실시예 1: 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산

물 (50 mL) 중의 글루탐산(10 m㏖) 및 소디움 카보네이트(10.5 m㏖)의 교반된 용액에 섞고 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카르복실레이트(10 m㏖)를 첨가했다. 그 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과했다. 그 후 상기 여과액을 4 N 염산(hydrochloric acid)으로 pH 1까지 산성화하여 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산을 얻었다.

실시예 2 : 1-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산

아세트산 20 mL에 글루탐산(10 m㏖) 및 4-메틸프탈산 무수물(anhydride)(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 그 후 상기 반응물을 냉각하고 진공(vacuo)에서 농축했다. 잔류물은 에틸 아세테이트에서 슬러리화하고 남은 슬러리는 여과하여 원하는 생성물을 얻었다. 슬러리 여과의 대안으로서 원하는 생성물을 정제하기 위해 컬럼 크로마토그래피가 사용될 수 있다.

실시예 3 : 4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산

아세트산에 이소글루타민(20 m㏖) 및 3-니트로프탈산 무수물(20 mmol)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 그 후 반응 혼합물을 냉각하여 농축되고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(carbamoylbutanoic acid)을 얻었다.

실시예 4 : 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산

아세트산 15 mL에 글루타민(10 m㏖) 및 4-메틸이소벤조퓨란-1,3-다이온 (4-methylisobenzofuran-1,3-dione)(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각된 반응 혼합물은 농축하고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(carbamoylbutanoic acid)을 얻었다.

실시예 5 : 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일부탄산

아세트산 15mL에 아스파라긴(10 m㏖) 및 3-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각된 반응물은 농축하고 잔류물은 정제하여 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일부탄산을 얻었다.

실시예 6 : 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산

디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 20 mL에 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(7.5 m㏖) 및 10% Pd/C(200 ㎎)를 넣은 혼합물을 파르 쉐이커(Parr shaker)에서 60psi의 수소로 처리하여 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산(carbamoylpropanoic acid)을 얻었다.

실시예 7 : 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산

아세트산 15 mL에 글루타민(10 m㏖) 및 3-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각된 혼합물은 농축하고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid)을 얻었다.

실시예 8 : 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산

디메틸포름아마이드(dimethylformamide)에 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(5 m㏖) 및 10% Pd/C(250 ㎎)를 넣은 혼합물을 파르 쉐이커(Parr shaker)에서 60psi의 수소하에서 수소화하여 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산을 얻었다.

실시예 9 : 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산

물 (50 mL) 중에 글루탐산(10 m㏖) 및 소디움 카보네이트(10.5 m㏖)의 교반된 용액에 4-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 첨가했다. 그 후 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과했다. 그 후 상기 여과액을 4 N 염산으로 pH 1까지 산성화하여 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산(glutaric acid)을 얻었다.

실시예 10 : 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산

아세트산 15 mL에 글루타민(10 m㏖) 및 4-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각한 반응 화합물은 농축하고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산을 얻었다.

실시예 11 : 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산

아세트산 20 mL에 아스파르트산(aspartic acid)(10 m㏖) 및 4-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 그리고 냉각된 반응물은 진공(vacuo)에서 농축했다. 잔류물은 에틸 아세테이트에서 슬러리화하고, 남은 슬러리는 여과하여 원하는 생성물을 얻었다. 슬러리 여과의 대안으로서 원하는 생성물을 정제하기 위해 인조 이동베드 크로마토그래피가 사용될 수 있다.

실시예 12 : 3-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산

아세트산 15 mL에 이소아스파라긴(10 m㏖) 및 3-니트로프탈산 무수물(10 m㏖)을 넣은 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각된 반응물은 농축되고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산을 얻었다.

실시예 13 : 1-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산 디벤질 에스테르

THF(50 mL)에 메틸 3-니트로-2-(브로모메틸)벤조에이트(2.5 g, 9.12 m㏖), L-글루탐산 디벤질 에스테르 p-톨루엔술포네이트 염(3.0 g, 9.12 m㏖) 및 트리에틸 아민(2.0 g, 20.0 m㏖)을 넣은 혼합물을 16시간 동안 가열 환류했다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 희석하고, 물(2×40 mL)과 염수(40 mL)로 세척하고, 건조 및 농축하여 오일을 얻었다. 오일은 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산: 에톡시아세트산 7:3)로 정제하여 1-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산 디벤질 에스테르(2.65 g, 59%);1H NMR(CDCl3)δ8.39(d, J=7.8㎐,1H),8.16(d,J=7.3㎐,1H),7.69(t,J=7.9㎐,1H), 7.30(m,10H),5.29(s,2H),5.29-5.13(m,1H),5.03(s,2H),4.98(d,J=19.1㎐,1H),4.85(d, J=19.2㎐,1H),2.54-2.39(m,4H);13CNMR(CDCl3),δ171.79,169.92,166.72,143.47,137.25,135.49,135.04,134.99,130.17,129.67,128.62,128.52,128.29,128.25,128.23,127.04,67.49,66.58,53.70,48.35,30.87,24.79 를 생성했다.

실시예 14 : 1-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산

1-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산 디벤질 에스테르(2.6 g, 5.3m㏖), 10%Pd/C(0.26 g) 및 메탄올(50 mL)의 혼합물을 50 psi의 수소하에서 6시간 동안 수소화했다. 혼합물은 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 셀라이트 패드는 메탄올(50 mL)로 세척했다. 여과액은 진공에서 농축하여 1-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산(1.2 g, 81%); mp 183-185℃;1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(t, J=7.6㎐,1H),6.89(d, J=7.3㎐,1H),6.79(d, J=7.8㎐,1H),5.50(b,2H),4.82-4.77(m,1H),4.23(s,2H),2.31-1.98(m,4H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.46,172.28,168.98,143.58,132.21,128.73,125.65,116.24,110.34,52.83,45.19,30.32,24.42;Anal.Calcd.ForC13H14N2O5;C,56.11;H,5.07;N,10.07.Found:C,55.95;H,5.37;N,9.73를 생성했다.

실시예 15 : 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산

DMF(15 mL)에 3-니트로프탈산 무수물(1.5 g, 7.77m㏖) 및 L-글루탐산(1.2 g, 7.77m㏖)을 넣은 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2: CH3OH 95:5)로 정제하여 1-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산(1.51g, 60%); 1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(d,J=7.9㎐,1H),8.21(d,J=7.3㎐,1H),8.10(t,J=7.8㎐,1H),4.88-4.82(dd,J=3.0 및 10.0㎐,1H),2.35-2.20(m,4H)를 생성했다.

실시예 16 : 1-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산

메탄올(50 mL)에 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산(1.4 g, 4.34 m㏖) 및 10%Pd/C(0.14 g)을 넣은 혼합물을 50psi의 수소하에서 2시간 동안 수소화했다. 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과하고 셀라이트 패드는 메탄올(40 mL)로 세척했다. 여과액은 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트(25 mL) 및 헥산(20mL)으로 슬러리화하여, 1-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산(1.02g, 80%); mp198-200℃;1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(t, J=7.6㎐,1H),7.02-6.97(m,2H),6.49(s,2H),4.72-4.68(m,1H),2.38-2.20(m,4H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.60,170.60,168.90,167.64,146.64,135.33,132.03,121.56,110.89,108.68,50.56,30.39,23.76;Anal.Calcd.ForC13H12N2O5;C,53.43;H,4.14;N,9.59.Found:C,53.37;H,4.41;N,9.43를 생성했다.

실시예 17 : 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산 (40761-10)

DMF(15 mL)에 3-니트로프탈산 무수물(1.5 g, 7.8m㏖) 및 L-글루탐산(1.14 g, 7.8m㏖)을 넣은 혼합물을 85-90℃에서 4시간 동안 가열했다. 혼합물은 진공에서 농축하고 잔류물은 물(30 mL)로 슬러리화했다. 결과 슬러리는 여과하고 고형물은 물(10 mL)로 세척하여, 건조(60℃, <1㎜Hg)시켜 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(1.82 g, 73%); mp182-184℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(d, J=7.7㎐,1H),8.22(d,J=7.0㎐,1H),8.11(t,J=7.8㎐,1H),7.19(s,1H),6.73(s,1H),4.82-4.77(dd,J=4.6 및 9.8㎐,1H),2.36-2.11(m,4H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.21,170.03,165.43,162.75,144.45,136.70,132.98,128.83,127.25,122.52,51.87,31.31,23.87;Anal.Calcd.ForC13H11N3O7;C,48.60;H,3.45;N,13.08.Found:C,48.52;H,3.28;N,13.05를 생성했다.

실시예 18 : 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산 (40761-18)

메탄올(52 mL)에 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(1.75 g, 5.45 m㏖) 및 10%Pd/C(0.2 g)을 넣은 혼합물을 50psi의 수소하에서 2시간 동안 수소화했다. 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과하고 셀라이트 패드는 메탄올(30 mL)로 세척했다. 여과액은 진공에서 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트(10 mL)로 30분 동안 슬러리화했다. 결과 슬러리를 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척, 건조(60℃, <1㎜Hg)시켜 황색 고형물 상태의 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산(1.39 g, 88%); mp165-167℃;1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(b,1H),7.46(t, J=7.8㎐,1H),7.22(s,1H),7.02-6.97(dd, J=4.1 및 5.5㎐,1H),6.73(s,1H),6.51(s,2H),4.68-4.62(dd,J=4.5 및 10.5㎐,1H),2.50-1.99(m,4H);13CNMR(DMSO-d6)δ173.07,170.75,168.88,167.63,146.66,135.36,132.03,121.58,110.87,108.63,50.74,31.34,24.03;Anal.Calcd.ForC13H13N3O5;C,53.60;H,4.50;N,14.43.Found:C,53.71;H,4.40;N,14.31를 생성했다.

실시예 19

각각 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산 50mg을 포함하는 정제는 다음 방식으로 제조될 수 있다.

성분(1000 정제)

1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 프로판-1,3-디카르복실산 ----------------------- 50.0g

락토스(lactose) --------------------------------- 50.7g

소맥전분(wheat starch) --------------------------- 7.5g

폴리에틸렌 글리콜 6000 --------------------------- 5.0g

탈크(talc) --------------------------------------- 5.0g

마그네슘 스테아레이트 ---------------------------- 1.8g

탈이온수 ----------------------------------------- 적량

고형성분은 먼저 0.6㎜ 메시폭을 지닌 체를 강제로 통과시켰다. 그 다음 활성 고형성분, 락토스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합했다. 나머지 반의 전분은 물 40 mL에서 현탁화했고, 이 현탁액을 물 100 mL 중의 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가했다. 생성된 페이스트를 고운 가루상 물질에 첨가했고, 혼합물은 필요에 따라 물을 첨가하여 과립화했다. 과립을 35℃에서 철야로 건조시켜 1.2㎜ 메시폭의 체를 강제로 통과시키고 압축하여, 양측이 오목한 대략 6㎜ 직경의 정제를 형성했다.

실시예 20

각각 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산 100mg을 포함하는 젤라틴 건조충진(dry-filled) 캡슐은 다음 방식으로 제조될 수 있다.

성분(1000 캡슐)

2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)- 4-카르바모일부탄산 ---------------------------- 100.0g

미세결정 셀룰로스 ---------------------------------- 30.0g

소디움 라우릴 설페이트 ---------------------------- 2.0g

마그네슘 스테아레이트 ----------------------------- 8.0g

소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)는 0.2㎜ 메시폭의 체를 통과시켜 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산에 넣고, 두 가지 성분을 10분 동안 긴밀하게 혼합했다. 그리고, 미세결정 셀룰로스를 0.9㎜ 메시폭의 체를 통과시켜 첨가하고, 전체를 다시 10분 동안 긴밀하게 혼합했다. 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 0.8㎜ 폭의 체를 통과시켜 첨가하고, 3분 동안 더 혼합된 후, 혼합물을 각각 140㎎씩 크기 0(확장) 젤라틴 건조충진된 캡슐에 넣었다.

실시예 21

0.2% 주사용액은 일예로 다음의 방식으로 제조될 수 있다.

성 분

2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)- 4-카르바모일부탄산 ------------------------------ 5.0g

염화 나트륨 -------------------------------------- 22.5g

인산염 완충액 pH7.4 ----------------------------- 300.0g

탈이온수--------------------------------------- 2500.0mL

2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산을 1000mL의 물에 용해하고 마이크로 필터를 통해 여과했다. 완충액을 첨가하고 전체를 물로 2500mL까지 채웠다. 복용 단위 형태를 얻기 위해 각 1.0 또는 2.5mL 분량씩 글라스 앰플(ampoule)에 투입했다.(각각 이미드(imide) 2.0 또는 5.0㎎ 포함)

본 발명의 화합물 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린 유도체는 TNFα및 다른 염증성 사이토킨의 수치를 감소시키는 뛰어난 효과가 있으므로 암의 치료, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 근육 위축증, 크론스(Crohn's) 병, 포진 바이러스, 바이러스 결막염, 건선, 아토피성 피부염, 암 등의 포유동물의 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 포유동물의 질병 치료 및 예방에 매우 유용한 발명인 것이다.

Claims

하기 화학식의 1,3-디옥소이소인돌린 및 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.

상기 화학식에서, C^*로 지정되는 탄소원자는 n이 0이 아니고 R¹이 R²가 아닌 경우 편광 중심을 구성하고;

X¹ 과 X² 중에 하나는 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹ 또는 X² 중의 다른 하나는 수소이고;

R¹ 및 R² 는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고;

R³는 수소, 1∼6 탄소의 알킬(alkyl) 또는 할로(halo)이고;

Z는 수소, 1∼6 탄소의 아실(acyl), 또는 1∼6 탄소의 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고;

만약 X¹ 및 X² 중 하나가 니트로(nitro)이고, n이 1 또는 2이면, R¹과 R²는 히드록시(hydroxy)가 아니다.
제 1항에 있어서, R¹이 히드록시이고, R²가 아미노이며, R³가 수소이고, n이 1 또는 2인 화합물.
제 1항에 있어서, R¹이 아미노이고, R²가 히드록시이며, R³가 수소이고, n이 1 또는 2임인 화합물.
제 1항에 있어서, 1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 1-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일부탄산인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
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하기 화학식의 1-옥소이소인돌린 및 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.

상기 화학식에서, C^*로 지정되는 탄소원자는 n이 0이 아니고 R¹이 R²가 아닌 경우 편광 중심을 구성하고;

X¹ 과 X² 중에 하나는 아미노(amino), 니트로(nitro), 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 또는 NH-Z이며, X¹ 또는 X² 중의 다른 하나는 수소이고;

R¹ 및 R² 는 각각 서로 독립적으로 히드록시(hydroxy) 또는 NH-Z이고;

R³는 1∼6 탄소의 알킬(alkyl), 할로(halo) 또는 수소이고;

Z는 수소, 1∼6 탄소의 아실(acyl), 또는 1∼6 탄소의 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고;

만약 X¹ 및 X² 중 하나가 아미노(amino) 또는 니트로(nitro)이고, X¹ 및 X² 중 하나가 수소이며, n이 1 또는 2이면, R¹과 R²는 둘다 히드록시(hydroxy)가 아니다.
제 14항에 있어서, R¹이 히드록시이고, R²가 아미노이며, R³가 수소이고, n이 1 또는 2인 화합물.
제 14항에 있어서, R¹이 아미노이고, R²가 히드록시이며, R³가 수소이고, n이 1 또는 2인 화합물.
제 14항에 있어서, 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산인 화합물.
제 14항에 있어서, 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
제 14항에 있어서, 4-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산인 화합물.
제 14항에 있어서, 1-옥소-이소인돌린이 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)숙신산인 화합물.
제 14항에 있어서, 2-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산인 화합물.
제 14항에 있어서, 3-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산인 화합물.
제 14항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산인 화합물.
제 14항에 있어서, 3-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-카르바모일프로판산인 화합물.
제 14항에 있어서, 2-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산인 화합물.
제 14항에 있어서, 2-(3-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)글루타르산인 화합물.
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제 1항에 있어서, >95%의 광학적 순도를 갖는 (R)-이성질체, >95%의 광학적 순도를 갖는 (S)-이성질체, 또는 이의 혼합물인 화합물.
제 14항에 있어서, >95%의 광학적 순도를 갖는 (R)-이성질체, >95%의 광학적 순도를 갖는 (S)-이성질체, 또는 이의 혼합물인 화합물.
제 14항에 있어서, 1-(4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산 디벤질 에스테르인 화합물.
제 14항에 있어서, 1-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산인 화합물.
제 1항에 있어서, 1-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디카르복실산인 화합물.