CZ304569B6 - 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce - Google Patents

1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce Download PDF

Info

Publication number
CZ304569B6
CZ304569B6 CZ2011-89A CZ201189A CZ304569B6 CZ 304569 B6 CZ304569 B6 CZ 304569B6 CZ 201189 A CZ201189 A CZ 201189A CZ 304569 B6 CZ304569 B6 CZ 304569B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dioxopiperidin
dioxo
aminoisoindoline
tnfα
acid
Prior art date
Application number
CZ2011-89A
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304569(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ304569B6 publication Critical patent/CZ304569B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNF.alfa. u savce.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor a neboli TNFa je cytokin, který je uvolňován zejména jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Pokud se podává zvířatům nebo lidem způsobuje zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácivost, srážlivost krve a akutní fázové odezvy podobné těm odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy může podílet na celé řadě chorobných stavů, mimo jiné na endotoxemii a/nebo syndromu toxického šoku (Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) & Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), kachexii (Dezube a kol., Lancet 335 (8690), 662 (1990)) a syndrom akutní respirační tísně neboli ARDS, v případě kterého byla ve vzorcích odsátých z plic pacientů trpících touto chorobou zjištěna o 12 000 pg/ml vyšší koncentrace TNFa (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Systemická infuze rekombinantního TNFa rovněž vede ke změnám, které lze zpravidla pozorovat u pacientů trpících ARDS (Ferrai-Baliviera a kol., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
Zdá se, že TNFa se podílí na chorobách, které souvisí s resorpcí kostí včetně artritidy. Leukocyty, pokud se aktivují, způsobují resorpcí kostí, což je aktivita, kníž TNFa přispívá. {Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Rovněž se ukázalo, že TNFa tím, že stimuluje tvorbu a aktivitu osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů, stimuluje inhibici tvorby kostí in vitro a in vivo. I když se TNFa může podílet na celé řadě chorob, které souvisí s resorpcí kosti včetně artritidy, nejprokázanější vazbou s chorobou je spojení mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a hyperkalcemií spojenou s malignitou {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp versus hostitel souvisí zvýšené hladiny reakčního séra s hlavními komplikacemi, ke kterým dochází po akutní transplantaci allotransplantátu kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
Mozková malárie představuje smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, který souvisí s vysokými hladinami TNFa v krvi a s nejzávažnější komplikací objevující se u pacientů trpících malárií. Hladiny séra TNFa korelovaly přímo se závažností onemocnění a prognózou u pacientů, kteří byli akutně postiženi malárií {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
Je známo, že makrofágem indukovaná angiogeneze TNFa je mediována TNFa. Leibovich a kol., {Nátuře, 329, 630-632 (1987)} ukazuje, že TNFa při velmi nízkých dávkách indukuje in vivo tvorbu kapilárních krevních cév v rohovce krysy a vývoj kuřecích chorioallantických membrán a navrhuje TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětech, léčbě poranění a růstu nádoru. Produkci TNFa lze rovněž spojit s rakovinovými stavy, zvláště s indukovanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955), 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
TNFa hraje rovněž důležitou roli v oblasti chronických zánětlivých onemocnění plic. Ukládání částic siliky vede k silikóze, progresivní respirační poruše způsobené fibrotickou reakcí. Protilátka namířená proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofá- 1 CZ 304569 B6 zích) byly demonstrovány na zvířecích modelech silikou a azbesty indukované fibrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují velké množství TNFa v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi, označované jako reperfúzní poškození, jehož příčinou jsou zejména poškození tkáně následující po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, například zvyšuje prokoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu {Sherry a kol., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)} TNFa má prozánětlivé aktivity, které z něj společně s ranou produkcí (během počátečního stadia zánětlivé příhody) dělají pravděpodobný mediátor poškození tkání v případě celé řady významných chorob, mezi které lze například zařadit infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhu. Zvláštní důležitost může mít TNF-α indukovaná exprese adhezivních molekul, například intercelulámí adhezivní molekuly (ICAM) nebo adhezivní molekuly endotelového leukocytu (ELÁM), na endotelových buňkách {Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami je úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} a Crohnovy choroby {von Dullemen a kol., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Navíc je již známo, že TNF a je účinným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace HTV-1. {Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Pros. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79 2670 (1990); Close a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS je výsledkem infikace T lymfocytů virem humánní imunodeficience (HIV). Byly zjištěny přinejmenším tři kmeny HIV, tj. HTV-1, HIV-2 a HTV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imunita mediovaná T buňkami a infikování jedinci vykazují vážné příležitostné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Vstup HTV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, například HTV-1 a HTV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato viro-proteinová exprese a/nebo replikace je mediovaná nebo udržovaná aktivací T buněk. Po infikaci T lymfocytů HIV virem je třeba pokračovat v udržování aktivního stavu T lymfocytů a umožnit tak HIV genovou expresi a/nebo replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci mediované aktivovanými T-buňkami tím, že hrají určitou roli při udržování aktivace T lymfocytů. Takže narušení aktivity cytokinů, zejména TNFa, například prevencí nebo inhibici produkce cytokinů u jedinců infikovaných HIV, pomáhá omezit udržování T lymfocytů vyvolaných HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například kupfferové a gliové buňky se rovněž podílí na udržování HTV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T buňky, cílem pro virovou replikaci a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace buněk. {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa aktivují HTV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, takže prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit HTV progresi pro T buňky. Další studie identifikovali TNFa jako společný faktor při aktivaci HTV in vitro a poskytly jasný mechanizmus působení prostřednictvím proteinu jaderné regulace, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osbom a kol., PNAS 86 2336-2340). Na základě tohoto důkazu lze říci, že redukce TNFa syntézy může mít protivirový účinek v HTV infekcích vzhledem k tomu, že v důsledku této redukce dochází k redukci transkripce a tedy virové produkce.
AIDS virová replikace smrtelného HTV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Molekulární mechanizmus aktivity indukují-2CZ 304569 B6 cí virus je dán schopností TNFa aktivovat protein genové regulace (NFkB), který se nachází v cytoplazmě buněk, což podporuje replikaci HTV prostřednictvím navázání na genovou sekvenci virové regulace (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86 2336-2340 (1989)}. TNFa je u kachexie spojené s AIDS důsledkem zvýšení séra TNFa a vysokých hladin spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa zaujímá i určité role v případě dalších infekcí, například viru cytomegalie (CMV), viru chřipky, adenoviru a rodiny oparových virů a to z podobných důvodů jako v již popsaném případě.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB se jako transkripční aktivátor podílí na celé řadě chorob a zánětlivých stavů a kromě toho, že reguluje hladiny cytokinů včetně TNFa rovněž působí jako aktivátor HTV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5975-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immtme Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Biol. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Takže inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu (cytokinových genů) a tato modulace a další mechanizmy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru a jsou tedy použitelné při léčení celé řady chorob, mezi které lze například zařadit kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartrítidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, nemoci vznikající v důsledku implantace štěpu hostiteli, chřadnutí, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sclerosis multiplex, systemický lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní choroby, které provází AIDS. Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinami adenosin 3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat ke vzniku zánětlivých stavů a nemocí včetně astmatu, zánětu a dalších stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a uvolňuje zánětlivé mediátoiy včetně TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP rovněž vedou k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP tedy představuje významnou terapeutickou strategii léčení celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických a maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfúzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, lupenku, městnavé selhání srdce, fibrotické choroby, kachexii, odhojení štěpu, onkogenní nebo rakovinové stavy, astma, autoimunitní choroby, infekce, které provázejí AIDS, kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartrítidu, další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sclerosis multiplex, systemický lupus erythematodes, ENL při lepře, poškození vzniklé v důsledku radiace, onkogenní stavy a hyperoxické alveolámí poškození. Dřívější snahy, které využívaly k potlačení účinků TNFa steroidy, například dexamethason a prednisolon, spadají do rozsahu jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v hlavním provedení (provedení i)) je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
-3 CZ 304569 B6
Ke snižování nežádoucí hladiny TNFa podle provedení i) podle vynálezu dochází zejména v případech, že se TNFa podílí na kachexii, arthritis, zánětu, rakovině, psoriasis, autoimunitní chorobě, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, Crohnově chorobě, ulcerativní colitis, nebo onkogenním stavu (provedení ii)).
Při snižování nežádoucí hladiny TNFa podle provedení i) nebo ii) podle vynálezu se 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin může použít v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem (provedení iii).
V provedení iv) vynálezu se l,3-dioxo-2-{2,6-piperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin může použít v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem, kterým je steroid.
V provedení v) vynálezu se ve kterémkoliv z provedení vynálezu uvedeném výše může 1,3— dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin použít ve formě farmaceutické kompozice pro perorální, parenterální, topické nebo rektální podávání.
V provedení vi) vynálezu může mít l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle provedení v) formu tablety, kapsle, pastilky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje nebo čípku.
V provedení vii) vynálezu může mít 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle provedení vi) formu kapsle.
V provedení viii) vynálezu je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro perorální podávání podle provedení v) ve formě farmaceutické kompozice, jejíž jednotková léková forma obsahuje 1 až 100 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Vynález se zakládá na zjištění, že určitá třída nepolypeptidových sloučenin, do jejichž rozsahu spadá i výše definovaná účinná složka l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-amino-isoindolin, snižuje hladinu TNFa.
Jedná se o deriváty piperidinu následujícího obecného vzorce I:
kde:
jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
-4CZ 304569 B6
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu; nebo jejich soli; s výjimkou sloučenin, kdy R6 má jiný význam než atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=O jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2.
Výhodně jsou tyto sloučeniny ve formě optických izomerů, jejichž optická čistota je vyšší než 95 %.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kdy jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2. Výhodnější skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž nejvýhodněji je touto sloučeninou (7?)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo (5)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Není-li definováno jinak, výraz „alkylová skupina“ označuje jednovalenční nasycený větvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Příkladem těchto alkylových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, .s-butylová skupina a terc.-butylová skupina. „Alkoxyskupina“ označuje alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly přes etherový atom kyslíku. Příkladem takových alkoxyskupin je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, .s-butoxyskupina a fórc.-butoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se pod dozorem kvalifikovaných profesionálů používají k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze v případě potřeby savci podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, které zahrnují antibiotika, steroidy atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů mediovaných nebo exacerbovaných nadbytečnou produkcí TNFa, například při léčení virových infekcí, zejména virových infekcí způsobených oparovým virem, nebo při léčení virového zánětu oční spojivky, lupénky, atopické dermatitidy, atd.
Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných živočichů než lidí, u nichž je zapotřebí zabránit nebo inhibovat produkci TNFa. Mezi TNFa mediované choroby, které lze terapeuticky nebo profylakticky ošetřovat způsobem podle vynálezu lze zahrnout výše popsané chorobné stavy a zejména virové infekce, například virové infekce způsobené virem kočičí imunodeficience, virem koňské anemie, virem kozí artritidy, virem visna a virem maedi a rovněž dalšími lentiviry.
Racemické sloučeniny, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a R5 a R6, stejně jako zbytek R1, R2, R3 a R4, znamenají atom vodíku, například l,3-dioxo-2-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo 1,3-dioxo-2-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin jsou známé viz například Jónsson, Acta Pharm. Succica, 9, 521-542 (1972).
Tyto sloučeniny lze připravit za použití obecně známých metod. Tyto sloučeniny mohou být připraveny zejména pomocí reakce 2,7-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a nižšího alkylesteru kyseliny 2-bromomethylbenzoové v přítomnosti kyselinového akceptoru, například dimethylaminopyridinu nebo triethylaminu.
-5 CZ 304569 B6
Substituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Nižší alkylester kyseliny ortAo-toluylové se například brómuje jV-bromsukcinimidem za světelné expozice, čímž se získá nižší alkyl-2-brommethylbenzoát.
Dialdehyd se alternativně nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem:
U dalšího způsobu se dialdehyd nechá zreagovat s glutaminem a získaná kyselina 2-(l-oxoisoindolin-2-yl)glutarová se následně cyklizuje za vzniku l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolinu obecného vzorce I:
.COOH
CONH2
Konečně se vhodně substituovaný ftalidimidový meziprodukt selektivně redukuje:
Aminosloučeniny lze připravit katalytickou hydrogenací odpovídajícího nitrosloučeniny:
-6CZ 304569 B6
Nitromeziprodukty obecného vzorce IA jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Anhydrid kyseliny nitroftalové se například nechá zreagovat s a-aminoglutarimidhydrochloridem (alternativně označovaným jako 2,6-dioxopiperidin-3-ylamoniumchlorid) v přítomnosti octanu sodného a ledové kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IA, ve kterém jak X tak Y znamená C=O.
U druhého způsobu se nižší alkylester kyseliny nitro-or/Ao-tolueylové brómuje /V-bromsukcinimidem za expozice světla, čímž se získá nižší alkyl 2-(brommethyl)nitrobenzoát. Ten se nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem, například v dimethylformamidu, v přítomnosti triethylaminu za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém jedno X znamená C=O a druhé znamená CH2.
Alternativně, pokud jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená chráněnou aminoskupinu, potom může být ochranná skupina odstraněna za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu. Zde použité ochranné skupiny označují skupiny, které se zpravidla nenachází v konečných terapeutických sloučeninách, ale které jsou přechodně zavedeny do sloučenin v určitém stadiu syntézy za účelem ochrany skupin, které by se jinak mohly v průběhu chemických ošetření měnit. Tyto ochranné skupiny se odstraňují v pozdějším stadiu syntézy a sloučeniny nesoucí tyto ochranné skupiny jsou tedy důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoliv některé meziprodukty rovněž vykazují biologickou účinnost). Z toho vyplývá, že přesná struktura ochranné skupiny nemusí být přesně definována. Pro vytvoření a odstranění těchto ochranných skupin lze použít celou řadu reakcí, které jsou popsány například v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York, 1973; Greene Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981; „The Peptides“, sv. 1, Schroder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie“, HoubenWeyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Aminoskupina může být chráněna jako amid používající aminovou skupinu, která se selektivně odstraní za mírných podmínek, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je větvená v poloze 1 nebo a, karbonylové skupiny, zejména terciální alkanoylovou skupinu, například pivaloylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, která je substituovaná v a poloze karbonylové skupiny, jako například trifluoracetylovou skupinu.
Jednotlivé izomery lze připravit v chirální formě neboje chemicky separovat ze směsi vytvoření solí s chirální kyselinou, například jednotlivými enantiomery kyseliny 10-kafřsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a následným uvolněním jedné nebo obou bází, například s opakováním tohoto postupu až do získání jedné nebo obou bází, které jsou v podstatě prosté druhé báze, tj. ve formě, která má optickou čistotu vyšší než 95 %.
Vynález se rovněž týká optických izomerů fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Mezi tyto soli lze zařadit soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například soli odvozené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny sorbové, kyseliny akonitové, kyseliny salicylové, kyseliny fialové, kyseliny embonové, kyseliny enanthové, apod.
-7CZ 304569 B6
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy, které obsahují 1 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Isotonické solné roztoky obsahující 20 až 100 mg/ml lze použít pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsoby podání. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, například kakaového másla.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují alespoň jeden izomer podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí nebo naředí excipientem nebo zapouzdří do nosiče, který může mít formu kapsle nebo oplatky. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může představovat pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít tedy formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Příkladem vhodných excipientů jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Formulace mohou dále zahrnovat lubrikační činidla, například mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, například methylhydroxybenzoáty a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž jsou myšleny fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotková dávka nebo předem určená frakce jednotkové dávky, která má být podána člověku nebo jinému savci formou jedné dávky nebo ve vícedávkovém režimu, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které se vypočetlo tak, aby poskytovalo s vhodným farmaceutickým excipientem požadovaný terapeutický účinek. Kompozice mohou být formulovány tak, aby bezprostředně, dlouhodobě nebo po určité časové prodlevě po podání pacientovi uvolňovaly účinnou složku, čehož je dosazeno pomocí v daném oboru známých postupů.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3—Dioxo—2—(2,6—dioxopiperidin—3—yl)—5—aminoisoindolin
Směs l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroftalimidu} (1 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxanu (200 ml) se hydrogenoval 6,5 hodiny při 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltroval přes Celite a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu (20 ml) a poskytl 0,62 g (69 %) 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu} ve formě oranžové pevné látky. Rekrystalizací ze směsi dioxanu a ethylacetátu se získalo 0,32 g žluté pevné látky: teplota tání 318,5-320,5 °C; HPLC (Nova Pak C18, 15/85 acetonitril/0,1% H3PO4) 3,97 (98,22%); Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H); 7,53 - 7,50 (d, J =
8,3 Hz, 1H); 6,94 s, 1H); 6,48 - 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,55 (s, 2H); 5,05 - 4,98 (m, 1H); 2871,99 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79; 170,16; 167,6; 167,14; 155,23; 134,21; 125,22;
116,92; 116,17; 107,05; 48,58; 30,97; 2,22; elementární analýza vypočtena pro C13H11N3O4: C, 56,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 56,52; H, 4,17; N, 14,60.
-8CZ 304569 B6
Podobným způsobem se z l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinu, l-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolinu a l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolinu získal hydrogenací l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-5aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, resp. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Příklad 2 l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
Směs anhydridu kyseliny 4-nitroftalové (1,7 g, 8,5 mmol), a-aminoglutarimidhydrochloridu (1,4 g, 8,5mmol) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) se vařila 17 hodin pod zpětným chladičem. Směs se dále zahustila ve vakuu a zbytek se smíchal s methylenchloridem (40 ml) a vodou (30 ml). Vodná vrstva se separovala, extrahovala methylenchloridem (2 x 40 ml) a sloučené methylenchloridové roztoky, po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu, poskytly 1,4 g (54 %) l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-5-nitroisoindolinu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorec se získal rekrystalizací z methanolu: teplota tání 228,5 až 229,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H); 8,69 8,65 (d, d J = 1,9 a 8,0 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H); 5,28 (d,d J =
5,3 a 12,8 Hz, 1H); 2,93 - 2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,47; 165,50; 165,23; 151,69; 135,70; 132,50; 130,05; 124,97; 118,34; 49,46; 30,85; 21,79; elementární analýza vypočtena pro C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin a l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin lze získat tak, že se 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchlorid nechá zreagovat s methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoátem, resp. methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoáty se zase získaly zodpovídajících methylesterů kyseliny nitro-or/Ao-toluové běžnou bromací N-bromosukcinimidem za expozice světla.
Příklad 3
5-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion
A. 4-Nitro-V-ethoxykarbonylftalimid
Do máchaného roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmol) a triethylaminu (1,78 g, 17,6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v průběhu deseti minut pod dusíkem a po kapkách přidal ethylchlorformiát (1,89 g, 19,7 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 4 hodiny. Potom se tato směs pozvolna přidala do míchané směsi ledu a vody (60 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se krystalizovala z chloroformu (15 ml) a etheru (15 ml) a poskytla 3,1 g (75 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 100 až 100,5 °C; *H NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,44 (t, 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 161,45; 158,40; 145,65; 136,60; 132,93; 129,65; 128,01; 122,54; 64,64; 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,01%H3P04 (aq), 5,17 min (98,11%). Elementární analýza vypočtena pro CnHgNjOň: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
-9CZ 304569 B6
Β. terč. Butyl-/V-(4-n itroftaloy 1 )-L-glutam i η
Míchaná směs 4-nitro-V-ethoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmol), L-glutamin-Zerc.butylesterhydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmol) a triethylaminu (0,54 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek rozpustil v methylenchloridu (50 ml). Roztok methylenchloridu se promyl vodou (2 x 15 ml), solankou (15 ml) a následně vysušil (síran sodný). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek purifikoval mžikovou chromatografíí (methylenchlorid : ethylacetát (7 : 3)) a poskytl 0,9 g (63 %) sklovitého materiálu: ’H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,57 (b, 2H); 4,84 (dd, J = 5,1 a 9,7 Hz, 1H); 2,53 - 2,30 (m, 4H); 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/Cis sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 6,48 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 (99,39%); Elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
C. A-(4-Nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaný roztok /-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (5,7 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal při teplotě 5 °C 25 minut probublávat plynným chlorovodíkem. Směs se potom 16 hodin míchala při pokojové teplotě. Po přidání etheru (50 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Výsledná suspenze po přefiltrování poskytla 4,5 g surového produktu ve formě pevné látky, který se použil přímo v následující reakci. ’HNMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 0,8 a 8,0 Hz, 1H); 8,24 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H); 6,27 (b, 1H); 4,80 (dd, J = 3,5 a 8,8 Hz, 1H); 2,30 - 2,10 (m, 4H).
D. (5)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))M-nitroisoindolin-l ,3-dion
Míchaná suspenze A-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila na M0 °C (lázeň IPA/suchý led). Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě -30 až M0 °C 3 hodiny míchala. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, přefiltrovala a promyla methylenchloridem za vzniku 2,3 g (57 %) surového produktu. Rekrystalizací z acetonu (300 ml) se získaly 2 g produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 259,0 až 284,0 °C (rozklad); *H NMR (DMSOM6) δ 11,19 (s, 1H); 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,25 - 5,17 (dd, J = 5,2 a 12,7 Hz, 1H); 2,97 - 2,82 (m, 1H); 2,64 - 2,44 (m, 2H); 2,08 - 2,05 (m, 1H); I3C NMR (DMSO-d6) δ 172,67; 169,46; 165,15; 162,50; 144,42; 136,78; 132,99; 128,84; 127,27; 122,53; 49,41; 40,84; 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,27 min (99,63%). Elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. iSM-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l ,3-dion
Směs (5)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 mmol) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetonu (200 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celite a filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování poskytl 0,47 g (69 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 309 až 310 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H); 7,47 (dd, J = 7,2 a 8,3 Hz, 1H); 7,04 - 6,99 (dd, J = 6,9 a 8,3 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,09 - 5,02 (dd, J - 5,3 a 12,4 Hz, 1H); 2,96 - 2,82 (m, 1H); 2,62 - 2,46 (m, 2H); 2,09 -1,99 (m, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 172,80; 170,10; 168,57; 167,36; 146,71; 135,44; 131,98; 121,69; 110,98; 108,54; 48,48; 30,97; 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min,
- 10CZ 304569 B6
240 nm, 15/85 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,99 min (98,77%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%); elementární analýza vypočtena pro C]3HiiN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,15; H,4,15;N, 14,99.
Příklad 4 /?-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion A. terč. Butyl-jV-(4-nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-/V-ethoxykarbonylftalimidu (5,9 g, 22,3 mmol), Z-butylesteru D-glutaminu (4,5 g, 22,3 mmol) a triethylaminu (0,9 g, 8,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Směs se naředila methylenchloridem (100 ml) a promyla vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a potom vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou chromatografii (2 % CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 6,26 g (75 %) produktu ve formě sklovitého materiálu: *H NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, J =
7,5 Hz, 2H); 7,94 (dd, J= 7,9 a 9,1 Hz, 1H); 5,50 (b, 1H); 5,41 (b, 1H); 4,85 (dd, J = 5,1 a 9,8 Hz, 1H); 2,61 - 2,50 (m, 2H); 2,35 - 2,27 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 13CNMR (CDC13) δ 173,77; 167,06; 165,25; 162,51; 145,07; 135,56; 133,78; 128,72; 127,27; 123,45; 83,23; 53,18; 32,27; 27,79; 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,32 min (99,74%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexan/IPA 5,88 min (99,68%), elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. A-(4-Nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaný roztok fórc.butyl-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutaminu (5,9g, 15,6 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal 1 hodinu při teplotě 5 °C probublávat plynným chlorovodíkem a potom se míchal další jednu hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (100 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Nakonec se směs přefiltrovala a pevná látka po promytí etherem (60 ml) a vysušení (40 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 4,7 g (94 %) produktu: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (b, 1H); 6,72 (b, 1H); 4,81 (dd, J= 4,6 a 9,7 Hz, 1H); 2,39 - 2,12 (m, 4H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 173,21; 169,99; 165,41; 162,73; 144,45; 136,68; 132,98; 128,80; 127,23; 122,52; 51,87; 31,32; 23,87.
C. (7?)-2-(2,6-dioxo-{3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-l ,3-dion
Míchaná suspenze /V-(4'-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) vbezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila lázní tvořenou isopropanolem a suchým ledem na -40 °C. Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,7 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,2 ml,
14.5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (1,5 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě 30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Směs se přefiltrovala, promyla methylenchloridem (50 ml) a po vysušení (60 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 2,93 g produktu. Dalších 0,6 g produktu se získalo z methylenchloridového filtrátu. Obě frakce se sloučily (3,53 g) a po rekrystalizaci z acetonu (450 ml) poskytly 2,89 g (71 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 256,5 až
257.5 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H); 8,34 (dd, J = 0,8 a 7,9 Hz, 1H); 8,23 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,22 (dd, J = 5,3 a 12,8 Hz,lH); 2,97 - 2,82 (m, 1H); 2,64 - 2,47 (m, 2H); 2,13 - 2,04 (m, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,44; 165,14; 162,48; 144,41; 136,76; 132,98; 128,83; 127,25; 122,52; 49,41; 30,83; 21,70; HPLC, Waters NovaPak/Cig, 3,9x150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 3,35 min (100%); elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,83. Nalezeno: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
-11 CZ 304569 B6
D. (7?)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
Směs (7ř)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetonu (250 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaná žlutá pevná látka se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu (20 ml) a po přefiltrování a vysušení poskytla 0,53 g (59 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 307,5 až 309,5 °C; H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H); 7,47 (dd, J = 7,0 a 8,4 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 4,6 a 8,4 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H); 2,95 - 2,84 (m, 1H); 2,62 - 2,46 (m, 2H); 2,09 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,35; 146,70; 135,43; 131,98; 121,68; 110,95; 108,53; 48,47; 30,96; 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 3,67 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 7,88 min (97,4%); elementární analýza vypočtena pro C13HiiN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
  2. 2. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 1, kde TNFa se podílí na kachexii, arthritis, zánětu, rakovině, psoriasis, autoimunitní chorobě, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, Crohnově chorobě, ulcerativní colitis, nebo onkogenním stavu.
  3. 3. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 1 nebo 2, prováděné v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem.
  4. 4. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 3, kde jiným terapeutickým činidlem je steroid.
  5. 5. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin je ve formě farmaceutické kompozice pro perorální, parenterální, topické nebo rektální podávání.
  6. 6. l,3_Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 5, kde farmaceutická kompozice má formu tablety, kapsle, pastilky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje nebo čípku.
  7. 7. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 6, kde farmaceutická kompozice má formu kapsle.
  8. 8. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro perorální podávání podle nároku 5, kde jednotková léková forma farmaceutické kompozice obsahuje 1 až 100 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu.
CZ2011-89A 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce CZ304569B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304569B6 true CZ304569B6 (cs) 2014-07-09

Family

ID=27367302

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP2070920B8 (cs)
JP (1) JP4065567B2 (cs)
KR (2) KR100534498B1 (cs)
CN (1) CN1117089C (cs)
AT (4) ATE460409T1 (cs)
CA (3) CA2261762C (cs)
CZ (3) CZ295762B6 (cs)
DE (4) DE122007000079I2 (cs)
DK (2) DK1285916T3 (cs)
ES (4) ES2372577T3 (cs)
FI (1) FI120687B (cs)
FR (1) FR07C0056I2 (cs)
HK (5) HK1021819A1 (cs)
HU (1) HUS1300056I1 (cs)
LU (1) LU91359I2 (cs)
NL (1) NL300291I2 (cs)
NZ (1) NZ333903A (cs)
PL (2) PL195916B1 (cs)
PT (4) PT1285916E (cs)
SK (1) SK9199A3 (cs)
UA (1) UA60308C2 (cs)
WO (1) WO1998003502A1 (cs)

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
UA60308C2 (uk) * 1996-07-24 2003-10-15 Селджін Корпорейшн ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2262753T3 (es) * 1997-11-18 2006-12-01 Celgene Corporation 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
TR200101502T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
WO2000055134A1 (en) 1999-03-18 2000-09-21 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
AU2002221096A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
AU2002306596B2 (en) * 2001-02-27 2008-01-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
DE60231989D1 (de) * 2001-08-06 2009-05-28 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
KR100793564B1 (ko) 2002-05-17 2008-01-14 셀진 코포레이션 암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절화합물을 이용하는 방법 및 조성물
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2503536A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2538864C (en) 2003-09-17 2013-05-07 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP2505200A1 (en) 2004-03-22 2012-10-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of scleroderma
US20090163548A1 (en) * 2004-05-05 2009-06-25 Zeldis Jerome B Method of using and comopositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
NZ554068A (en) 2004-09-03 2009-07-31 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindo-lines
ME01513B (me) 2005-06-30 2014-04-20 Celgene Corp Postupak dobijanja spojeva 4-amin0-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona
WO2007009062A2 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
MX2008002765A (es) 2005-08-31 2008-04-07 Celgene Corp Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos.
CA2621136C (en) 2005-09-01 2014-10-14 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
EP1974013A2 (en) * 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
MX2009001989A (es) * 2006-08-30 2009-03-09 Celgene Corp Compuestos de isoindolina 5-substituidos.
DK2066656T3 (da) * 2006-09-26 2012-05-21 Celgene Corp 5-substituerede quinazolinonderivater som antitumor-midler
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
CA3178363A1 (en) 2006-10-06 2008-05-15 Celularity Inc. Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same
CA2704710C (en) 2007-09-26 2016-02-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
EP2783692B1 (en) 2007-09-28 2019-01-02 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
CA2704663A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20110021567A1 (en) * 2008-03-11 2011-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
CN101531653B (zh) * 2008-03-13 2014-07-09 峡江和美药业有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
EA201391720A1 (ru) * 2008-11-14 2014-04-30 Консерт Фармасьютикалс Инк. Замещенные диоксопиперидинилфталимидные производные
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
NZ595440A (en) 2009-03-25 2014-05-30 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
RU2479307C1 (ru) 2009-05-19 2013-04-20 Селджин Корпорейшн Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US20120184746A1 (en) 2009-09-03 2012-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
JP5760008B2 (ja) 2009-12-22 2015-08-05 セルジーン コーポレイション （メチルスルホニル）エチルベンゼンイソインドリン誘導体及びその治療的使用
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
DK2536706T3 (en) 2010-02-11 2017-08-14 Celgene Corp ARYLMETHOXYISOINDOLINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPREHENSIVE AND PROCEDURES FOR USING SAME
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
JP6132773B2 (ja) 2011-01-10 2017-05-24 セルジーン コーポレイション Ｐｄｅ４及び／又はサイトカインの阻害剤としてのフェネチルスルホンイソインドリン誘導体
PE20140983A1 (es) 2011-03-11 2014-08-25 Celgene Corp Formas solidas de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y sus usos
US9090585B2 (en) 2011-03-28 2015-07-28 Deuterx, Llc 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CA2861594A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US9085551B2 (en) * 2012-02-21 2015-07-21 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
JP2015520179A (ja) 2012-06-06 2015-07-16 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ ワクチン
CA3136093A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
AR094997A1 (es) 2012-08-09 2015-09-16 Celgene Corp Sales y formas sólidas de (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y composiciones que las comprenden y sus usos
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
WO2014172429A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN105939716A (zh) 2013-12-03 2016-09-14 埃斯泰隆制药公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和免疫调节药物的组合
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
EP3131588A4 (en) * 2014-04-14 2018-01-10 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
EP3182996B1 (en) 2014-08-22 2022-12-28 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
ES2812877T3 (es) * 2014-10-30 2021-03-18 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina, producto intermedio, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
US10507204B2 (en) 2014-12-19 2019-12-17 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233082B1 (en) 2014-12-19 2018-12-05 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20200052995A (ko) 2015-01-20 2020-05-15 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
WO2016191178A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10001483B2 (en) 2015-06-26 2018-06-19 Celgene Corporation Methods for the treatment of Kaposi's sarcoma or KSHV-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
US10584101B2 (en) 2016-10-11 2020-03-10 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3209295A1 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
RS64976B1 (sr) 2016-12-01 2024-01-31 Arvinas Operations Inc Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora
AU2017368332A1 (en) 2016-12-03 2019-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of CAR-T cells
CA3046869C (en) 2016-12-16 2022-05-17 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination of a benzoheterocyclic compound and an androgen receptor pathway modulator for the treatment of prostate cancer
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
SG11201910143TA (en) 2017-05-01 2019-11-28 Juno Therapeutics Inc Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CA3065120A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
US20210070845A1 (en) 2017-12-15 2021-03-11 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
EP3755718A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
CA3095494C (en) 2018-04-04 2023-11-07 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP2021518422A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドを含む医薬組成物
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199133A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
US11707452B2 (en) 2018-08-20 2023-07-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of alpha-synuclein proteolysis and associated methods of use
SG11202104411VA (en) 2018-11-08 2021-05-28 Juno Therapeutics Inc Methods and combinations for treatment and t cell modulation
WO2020102770A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
EP3891128A4 (en) * 2018-12-05 2022-08-17 Vividion Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED ISOINDOLINONES AS MODULATORS OF CEREBLON-MEDIATED NEOSUBSTRATE RECRUITMENT
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
US11420956B2 (en) 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
AU2020387392A1 (en) 2019-11-19 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
JP2023507570A (ja) 2019-12-19 2023-02-24 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
EP4135668B1 (en) 2020-04-15 2024-04-17 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Solid oral dosage form comprising pomalidomide
EP4277901A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 Monte Rosa Therapeutics, Inc. Isoindolinone compounds
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
WO1994020085A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
WO1995001348A2 (en) * 1993-07-02 1995-01-12 Celgene Corporation Imides as inhibitors of tnp alpha

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
UA60308C2 (uk) * 1996-07-24 2003-10-15 Селджін Корпорейшн ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
WO1994020085A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
WO1995001348A2 (en) * 1993-07-02 1995-01-12 Celgene Corporation Imides as inhibitors of tnp alpha

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
He W. et al.:"Synthesis of thalidomide analogs and their biological potential for treatment of graft vs. host disease" Abstracts of Papers ACS, 1993, vol. 206, no. 1-2, str. MEDI 206 (celý dokument) *
Muller G. W. et al.:"Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-alfa production" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, vol. 9, str. 1625-1630 (celý dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
FI120687B (fi) 2010-01-29
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
SK9199A3 (en) 1999-07-12
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
AU715779B2 (en) 2000-02-10
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
FR07C0056I1 (cs) 2007-12-14
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
CA2624949C (en) 2011-02-15
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
AU3899897A (en) 1998-02-10
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
PT2070920E (pt) 2011-03-31
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
CN1239959A (zh) 1999-12-29
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
CA2560523C (en) 2011-09-20
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
CA2261762C (en) 2008-06-17
PL332867A1 (en) 1999-10-25
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
CN1117089C (zh) 2003-08-06
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
FR07C0056I2 (cs) 2008-05-09
PT925294E (pt) 2003-04-30
NZ333903A (en) 2000-02-28
PT2177517E (pt) 2011-11-10
PT1285916E (pt) 2010-04-05
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
LU91359I9 (cs) 2018-12-31
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
FI990101A (fi) 1999-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304569B6 (cs) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6476052B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20170724