CZ304569B6 - 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce - Google Patents

1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce Download PDF

Info

Publication number
CZ304569B6
CZ304569B6 CZ2011-89A CZ201189A CZ304569B6 CZ 304569 B6 CZ304569 B6 CZ 304569B6 CZ 201189 A CZ201189 A CZ 201189A CZ 304569 B6 CZ304569 B6 CZ 304569B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dioxopiperidin
dioxo
aminoisoindoline
tnfα
acid
Prior art date
Application number
CZ2011-89A
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304569(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ304569B6 publication Critical patent/CZ304569B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNF.alfa. u savce.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor a neboli TNFa je cytokin, který je uvolňován zejména jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Pokud se podává zvířatům nebo lidem způsobuje zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácivost, srážlivost krve a akutní fázové odezvy podobné těm odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy může podílet na celé řadě chorobných stavů, mimo jiné na endotoxemii a/nebo syndromu toxického šoku (Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) & Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), kachexii (Dezube a kol., Lancet 335 (8690), 662 (1990)) a syndrom akutní respirační tísně neboli ARDS, v případě kterého byla ve vzorcích odsátých z plic pacientů trpících touto chorobou zjištěna o 12 000 pg/ml vyšší koncentrace TNFa (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Systemická infuze rekombinantního TNFa rovněž vede ke změnám, které lze zpravidla pozorovat u pacientů trpících ARDS (Ferrai-Baliviera a kol., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
Zdá se, že TNFa se podílí na chorobách, které souvisí s resorpcí kostí včetně artritidy. Leukocyty, pokud se aktivují, způsobují resorpcí kostí, což je aktivita, kníž TNFa přispívá. {Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Rovněž se ukázalo, že TNFa tím, že stimuluje tvorbu a aktivitu osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů, stimuluje inhibici tvorby kostí in vitro a in vivo. I když se TNFa může podílet na celé řadě chorob, které souvisí s resorpcí kosti včetně artritidy, nejprokázanější vazbou s chorobou je spojení mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a hyperkalcemií spojenou s malignitou {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp versus hostitel souvisí zvýšené hladiny reakčního séra s hlavními komplikacemi, ke kterým dochází po akutní transplantaci allotransplantátu kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
Mozková malárie představuje smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, který souvisí s vysokými hladinami TNFa v krvi a s nejzávažnější komplikací objevující se u pacientů trpících malárií. Hladiny séra TNFa korelovaly přímo se závažností onemocnění a prognózou u pacientů, kteří byli akutně postiženi malárií {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
Je známo, že makrofágem indukovaná angiogeneze TNFa je mediována TNFa. Leibovich a kol., {Nátuře, 329, 630-632 (1987)} ukazuje, že TNFa při velmi nízkých dávkách indukuje in vivo tvorbu kapilárních krevních cév v rohovce krysy a vývoj kuřecích chorioallantických membrán a navrhuje TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětech, léčbě poranění a růstu nádoru. Produkci TNFa lze rovněž spojit s rakovinovými stavy, zvláště s indukovanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955), 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
TNFa hraje rovněž důležitou roli v oblasti chronických zánětlivých onemocnění plic. Ukládání částic siliky vede k silikóze, progresivní respirační poruše způsobené fibrotickou reakcí. Protilátka namířená proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofá- 1 CZ 304569 B6 zích) byly demonstrovány na zvířecích modelech silikou a azbesty indukované fibrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují velké množství TNFa v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi, označované jako reperfúzní poškození, jehož příčinou jsou zejména poškození tkáně následující po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, například zvyšuje prokoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu {Sherry a kol., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)} TNFa má prozánětlivé aktivity, které z něj společně s ranou produkcí (během počátečního stadia zánětlivé příhody) dělají pravděpodobný mediátor poškození tkání v případě celé řady významných chorob, mezi které lze například zařadit infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhu. Zvláštní důležitost může mít TNF-α indukovaná exprese adhezivních molekul, například intercelulámí adhezivní molekuly (ICAM) nebo adhezivní molekuly endotelového leukocytu (ELÁM), na endotelových buňkách {Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami je úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} a Crohnovy choroby {von Dullemen a kol., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Navíc je již známo, že TNF a je účinným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace HTV-1. {Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Pros. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79 2670 (1990); Close a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS je výsledkem infikace T lymfocytů virem humánní imunodeficience (HIV). Byly zjištěny přinejmenším tři kmeny HIV, tj. HTV-1, HIV-2 a HTV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imunita mediovaná T buňkami a infikování jedinci vykazují vážné příležitostné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Vstup HTV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, například HTV-1 a HTV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato viro-proteinová exprese a/nebo replikace je mediovaná nebo udržovaná aktivací T buněk. Po infikaci T lymfocytů HIV virem je třeba pokračovat v udržování aktivního stavu T lymfocytů a umožnit tak HIV genovou expresi a/nebo replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci mediované aktivovanými T-buňkami tím, že hrají určitou roli při udržování aktivace T lymfocytů. Takže narušení aktivity cytokinů, zejména TNFa, například prevencí nebo inhibici produkce cytokinů u jedinců infikovaných HIV, pomáhá omezit udržování T lymfocytů vyvolaných HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například kupfferové a gliové buňky se rovněž podílí na udržování HTV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T buňky, cílem pro virovou replikaci a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace buněk. {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa aktivují HTV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, takže prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit HTV progresi pro T buňky. Další studie identifikovali TNFa jako společný faktor při aktivaci HTV in vitro a poskytly jasný mechanizmus působení prostřednictvím proteinu jaderné regulace, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osbom a kol., PNAS 86 2336-2340). Na základě tohoto důkazu lze říci, že redukce TNFa syntézy může mít protivirový účinek v HTV infekcích vzhledem k tomu, že v důsledku této redukce dochází k redukci transkripce a tedy virové produkce.
AIDS virová replikace smrtelného HTV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Molekulární mechanizmus aktivity indukují-2CZ 304569 B6 cí virus je dán schopností TNFa aktivovat protein genové regulace (NFkB), který se nachází v cytoplazmě buněk, což podporuje replikaci HTV prostřednictvím navázání na genovou sekvenci virové regulace (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86 2336-2340 (1989)}. TNFa je u kachexie spojené s AIDS důsledkem zvýšení séra TNFa a vysokých hladin spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa zaujímá i určité role v případě dalších infekcí, například viru cytomegalie (CMV), viru chřipky, adenoviru a rodiny oparových virů a to z podobných důvodů jako v již popsaném případě.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB se jako transkripční aktivátor podílí na celé řadě chorob a zánětlivých stavů a kromě toho, že reguluje hladiny cytokinů včetně TNFa rovněž působí jako aktivátor HTV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5975-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immtme Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Biol. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Takže inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu (cytokinových genů) a tato modulace a další mechanizmy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru a jsou tedy použitelné při léčení celé řady chorob, mezi které lze například zařadit kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartrítidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, nemoci vznikající v důsledku implantace štěpu hostiteli, chřadnutí, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sclerosis multiplex, systemický lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní choroby, které provází AIDS. Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinami adenosin 3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat ke vzniku zánětlivých stavů a nemocí včetně astmatu, zánětu a dalších stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a uvolňuje zánětlivé mediátoiy včetně TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP rovněž vedou k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP tedy představuje významnou terapeutickou strategii léčení celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických a maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfúzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, lupenku, městnavé selhání srdce, fibrotické choroby, kachexii, odhojení štěpu, onkogenní nebo rakovinové stavy, astma, autoimunitní choroby, infekce, které provázejí AIDS, kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartrítidu, další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sclerosis multiplex, systemický lupus erythematodes, ENL při lepře, poškození vzniklé v důsledku radiace, onkogenní stavy a hyperoxické alveolámí poškození. Dřívější snahy, které využívaly k potlačení účinků TNFa steroidy, například dexamethason a prednisolon, spadají do rozsahu jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v hlavním provedení (provedení i)) je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
-3 CZ 304569 B6
Ke snižování nežádoucí hladiny TNFa podle provedení i) podle vynálezu dochází zejména v případech, že se TNFa podílí na kachexii, arthritis, zánětu, rakovině, psoriasis, autoimunitní chorobě, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, Crohnově chorobě, ulcerativní colitis, nebo onkogenním stavu (provedení ii)).
Při snižování nežádoucí hladiny TNFa podle provedení i) nebo ii) podle vynálezu se 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin může použít v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem (provedení iii).
V provedení iv) vynálezu se l,3-dioxo-2-{2,6-piperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin může použít v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem, kterým je steroid.
V provedení v) vynálezu se ve kterémkoliv z provedení vynálezu uvedeném výše může 1,3— dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin použít ve formě farmaceutické kompozice pro perorální, parenterální, topické nebo rektální podávání.
V provedení vi) vynálezu může mít l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle provedení v) formu tablety, kapsle, pastilky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje nebo čípku.
V provedení vii) vynálezu může mít 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle provedení vi) formu kapsle.
V provedení viii) vynálezu je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro perorální podávání podle provedení v) ve formě farmaceutické kompozice, jejíž jednotková léková forma obsahuje 1 až 100 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Vynález se zakládá na zjištění, že určitá třída nepolypeptidových sloučenin, do jejichž rozsahu spadá i výše definovaná účinná složka l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-amino-isoindolin, snižuje hladinu TNFa.
Jedná se o deriváty piperidinu následujícího obecného vzorce I:
kde:
jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
-4CZ 304569 B6
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu; nebo jejich soli; s výjimkou sloučenin, kdy R6 má jiný význam než atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=O jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2.
Výhodně jsou tyto sloučeniny ve formě optických izomerů, jejichž optická čistota je vyšší než 95 %.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kdy jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2. Výhodnější skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž nejvýhodněji je touto sloučeninou (7?)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo (5)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Není-li definováno jinak, výraz „alkylová skupina“ označuje jednovalenční nasycený větvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Příkladem těchto alkylových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, .s-butylová skupina a terc.-butylová skupina. „Alkoxyskupina“ označuje alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly přes etherový atom kyslíku. Příkladem takových alkoxyskupin je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, .s-butoxyskupina a fórc.-butoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se pod dozorem kvalifikovaných profesionálů používají k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze v případě potřeby savci podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, které zahrnují antibiotika, steroidy atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů mediovaných nebo exacerbovaných nadbytečnou produkcí TNFa, například při léčení virových infekcí, zejména virových infekcí způsobených oparovým virem, nebo při léčení virového zánětu oční spojivky, lupénky, atopické dermatitidy, atd.
Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných živočichů než lidí, u nichž je zapotřebí zabránit nebo inhibovat produkci TNFa. Mezi TNFa mediované choroby, které lze terapeuticky nebo profylakticky ošetřovat způsobem podle vynálezu lze zahrnout výše popsané chorobné stavy a zejména virové infekce, například virové infekce způsobené virem kočičí imunodeficience, virem koňské anemie, virem kozí artritidy, virem visna a virem maedi a rovněž dalšími lentiviry.
Racemické sloučeniny, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a R5 a R6, stejně jako zbytek R1, R2, R3 a R4, znamenají atom vodíku, například l,3-dioxo-2-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo 1,3-dioxo-2-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin jsou známé viz například Jónsson, Acta Pharm. Succica, 9, 521-542 (1972).
Tyto sloučeniny lze připravit za použití obecně známých metod. Tyto sloučeniny mohou být připraveny zejména pomocí reakce 2,7-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a nižšího alkylesteru kyseliny 2-bromomethylbenzoové v přítomnosti kyselinového akceptoru, například dimethylaminopyridinu nebo triethylaminu.
-5 CZ 304569 B6
Substituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Nižší alkylester kyseliny ortAo-toluylové se například brómuje jV-bromsukcinimidem za světelné expozice, čímž se získá nižší alkyl-2-brommethylbenzoát.
Dialdehyd se alternativně nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem:
U dalšího způsobu se dialdehyd nechá zreagovat s glutaminem a získaná kyselina 2-(l-oxoisoindolin-2-yl)glutarová se následně cyklizuje za vzniku l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolinu obecného vzorce I:
.COOH
CONH2
Konečně se vhodně substituovaný ftalidimidový meziprodukt selektivně redukuje:
Aminosloučeniny lze připravit katalytickou hydrogenací odpovídajícího nitrosloučeniny:
-6CZ 304569 B6
Nitromeziprodukty obecného vzorce IA jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Anhydrid kyseliny nitroftalové se například nechá zreagovat s a-aminoglutarimidhydrochloridem (alternativně označovaným jako 2,6-dioxopiperidin-3-ylamoniumchlorid) v přítomnosti octanu sodného a ledové kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IA, ve kterém jak X tak Y znamená C=O.
U druhého způsobu se nižší alkylester kyseliny nitro-or/Ao-tolueylové brómuje /V-bromsukcinimidem za expozice světla, čímž se získá nižší alkyl 2-(brommethyl)nitrobenzoát. Ten se nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem, například v dimethylformamidu, v přítomnosti triethylaminu za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém jedno X znamená C=O a druhé znamená CH2.
Alternativně, pokud jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená chráněnou aminoskupinu, potom může být ochranná skupina odstraněna za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu. Zde použité ochranné skupiny označují skupiny, které se zpravidla nenachází v konečných terapeutických sloučeninách, ale které jsou přechodně zavedeny do sloučenin v určitém stadiu syntézy za účelem ochrany skupin, které by se jinak mohly v průběhu chemických ošetření měnit. Tyto ochranné skupiny se odstraňují v pozdějším stadiu syntézy a sloučeniny nesoucí tyto ochranné skupiny jsou tedy důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoliv některé meziprodukty rovněž vykazují biologickou účinnost). Z toho vyplývá, že přesná struktura ochranné skupiny nemusí být přesně definována. Pro vytvoření a odstranění těchto ochranných skupin lze použít celou řadu reakcí, které jsou popsány například v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York, 1973; Greene Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981; „The Peptides“, sv. 1, Schroder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie“, HoubenWeyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Aminoskupina může být chráněna jako amid používající aminovou skupinu, která se selektivně odstraní za mírných podmínek, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je větvená v poloze 1 nebo a, karbonylové skupiny, zejména terciální alkanoylovou skupinu, například pivaloylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, která je substituovaná v a poloze karbonylové skupiny, jako například trifluoracetylovou skupinu.
Jednotlivé izomery lze připravit v chirální formě neboje chemicky separovat ze směsi vytvoření solí s chirální kyselinou, například jednotlivými enantiomery kyseliny 10-kafřsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a následným uvolněním jedné nebo obou bází, například s opakováním tohoto postupu až do získání jedné nebo obou bází, které jsou v podstatě prosté druhé báze, tj. ve formě, která má optickou čistotu vyšší než 95 %.
Vynález se rovněž týká optických izomerů fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Mezi tyto soli lze zařadit soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například soli odvozené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny sorbové, kyseliny akonitové, kyseliny salicylové, kyseliny fialové, kyseliny embonové, kyseliny enanthové, apod.
-7CZ 304569 B6
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy, které obsahují 1 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Isotonické solné roztoky obsahující 20 až 100 mg/ml lze použít pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsoby podání. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, například kakaového másla.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují alespoň jeden izomer podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí nebo naředí excipientem nebo zapouzdří do nosiče, který může mít formu kapsle nebo oplatky. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může představovat pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít tedy formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Příkladem vhodných excipientů jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Formulace mohou dále zahrnovat lubrikační činidla, například mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, například methylhydroxybenzoáty a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž jsou myšleny fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotková dávka nebo předem určená frakce jednotkové dávky, která má být podána člověku nebo jinému savci formou jedné dávky nebo ve vícedávkovém režimu, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které se vypočetlo tak, aby poskytovalo s vhodným farmaceutickým excipientem požadovaný terapeutický účinek. Kompozice mohou být formulovány tak, aby bezprostředně, dlouhodobě nebo po určité časové prodlevě po podání pacientovi uvolňovaly účinnou složku, čehož je dosazeno pomocí v daném oboru známých postupů.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3—Dioxo—2—(2,6—dioxopiperidin—3—yl)—5—aminoisoindolin
Směs l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroftalimidu} (1 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxanu (200 ml) se hydrogenoval 6,5 hodiny při 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltroval přes Celite a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu (20 ml) a poskytl 0,62 g (69 %) 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu} ve formě oranžové pevné látky. Rekrystalizací ze směsi dioxanu a ethylacetátu se získalo 0,32 g žluté pevné látky: teplota tání 318,5-320,5 °C; HPLC (Nova Pak C18, 15/85 acetonitril/0,1% H3PO4) 3,97 (98,22%); Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H); 7,53 - 7,50 (d, J =
8,3 Hz, 1H); 6,94 s, 1H); 6,48 - 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,55 (s, 2H); 5,05 - 4,98 (m, 1H); 2871,99 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79; 170,16; 167,6; 167,14; 155,23; 134,21; 125,22;
116,92; 116,17; 107,05; 48,58; 30,97; 2,22; elementární analýza vypočtena pro C13H11N3O4: C, 56,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 56,52; H, 4,17; N, 14,60.
-8CZ 304569 B6
Podobným způsobem se z l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinu, l-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolinu a l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolinu získal hydrogenací l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-5aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, resp. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Příklad 2 l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
Směs anhydridu kyseliny 4-nitroftalové (1,7 g, 8,5 mmol), a-aminoglutarimidhydrochloridu (1,4 g, 8,5mmol) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) se vařila 17 hodin pod zpětným chladičem. Směs se dále zahustila ve vakuu a zbytek se smíchal s methylenchloridem (40 ml) a vodou (30 ml). Vodná vrstva se separovala, extrahovala methylenchloridem (2 x 40 ml) a sloučené methylenchloridové roztoky, po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu, poskytly 1,4 g (54 %) l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-5-nitroisoindolinu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorec se získal rekrystalizací z methanolu: teplota tání 228,5 až 229,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H); 8,69 8,65 (d, d J = 1,9 a 8,0 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H); 5,28 (d,d J =
5,3 a 12,8 Hz, 1H); 2,93 - 2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,47; 165,50; 165,23; 151,69; 135,70; 132,50; 130,05; 124,97; 118,34; 49,46; 30,85; 21,79; elementární analýza vypočtena pro C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin a l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin lze získat tak, že se 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchlorid nechá zreagovat s methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoátem, resp. methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoáty se zase získaly zodpovídajících methylesterů kyseliny nitro-or/Ao-toluové běžnou bromací N-bromosukcinimidem za expozice světla.
Příklad 3
5-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion
A. 4-Nitro-V-ethoxykarbonylftalimid
Do máchaného roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmol) a triethylaminu (1,78 g, 17,6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v průběhu deseti minut pod dusíkem a po kapkách přidal ethylchlorformiát (1,89 g, 19,7 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 4 hodiny. Potom se tato směs pozvolna přidala do míchané směsi ledu a vody (60 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se krystalizovala z chloroformu (15 ml) a etheru (15 ml) a poskytla 3,1 g (75 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 100 až 100,5 °C; *H NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,44 (t, 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 161,45; 158,40; 145,65; 136,60; 132,93; 129,65; 128,01; 122,54; 64,64; 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,01%H3P04 (aq), 5,17 min (98,11%). Elementární analýza vypočtena pro CnHgNjOň: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
-9CZ 304569 B6
Β. terč. Butyl-/V-(4-n itroftaloy 1 )-L-glutam i η
Míchaná směs 4-nitro-V-ethoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmol), L-glutamin-Zerc.butylesterhydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmol) a triethylaminu (0,54 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek rozpustil v methylenchloridu (50 ml). Roztok methylenchloridu se promyl vodou (2 x 15 ml), solankou (15 ml) a následně vysušil (síran sodný). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek purifikoval mžikovou chromatografíí (methylenchlorid : ethylacetát (7 : 3)) a poskytl 0,9 g (63 %) sklovitého materiálu: ’H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,57 (b, 2H); 4,84 (dd, J = 5,1 a 9,7 Hz, 1H); 2,53 - 2,30 (m, 4H); 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/Cis sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 6,48 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 (99,39%); Elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
C. A-(4-Nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaný roztok /-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (5,7 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal při teplotě 5 °C 25 minut probublávat plynným chlorovodíkem. Směs se potom 16 hodin míchala při pokojové teplotě. Po přidání etheru (50 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Výsledná suspenze po přefiltrování poskytla 4,5 g surového produktu ve formě pevné látky, který se použil přímo v následující reakci. ’HNMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 0,8 a 8,0 Hz, 1H); 8,24 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H); 6,27 (b, 1H); 4,80 (dd, J = 3,5 a 8,8 Hz, 1H); 2,30 - 2,10 (m, 4H).
D. (5)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))M-nitroisoindolin-l ,3-dion
Míchaná suspenze A-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila na M0 °C (lázeň IPA/suchý led). Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě -30 až M0 °C 3 hodiny míchala. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, přefiltrovala a promyla methylenchloridem za vzniku 2,3 g (57 %) surového produktu. Rekrystalizací z acetonu (300 ml) se získaly 2 g produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 259,0 až 284,0 °C (rozklad); *H NMR (DMSOM6) δ 11,19 (s, 1H); 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,25 - 5,17 (dd, J = 5,2 a 12,7 Hz, 1H); 2,97 - 2,82 (m, 1H); 2,64 - 2,44 (m, 2H); 2,08 - 2,05 (m, 1H); I3C NMR (DMSO-d6) δ 172,67; 169,46; 165,15; 162,50; 144,42; 136,78; 132,99; 128,84; 127,27; 122,53; 49,41; 40,84; 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,27 min (99,63%). Elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. iSM-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l ,3-dion
Směs (5)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 mmol) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetonu (200 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celite a filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování poskytl 0,47 g (69 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 309 až 310 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H); 7,47 (dd, J = 7,2 a 8,3 Hz, 1H); 7,04 - 6,99 (dd, J = 6,9 a 8,3 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,09 - 5,02 (dd, J - 5,3 a 12,4 Hz, 1H); 2,96 - 2,82 (m, 1H); 2,62 - 2,46 (m, 2H); 2,09 -1,99 (m, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 172,80; 170,10; 168,57; 167,36; 146,71; 135,44; 131,98; 121,69; 110,98; 108,54; 48,48; 30,97; 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min,
- 10CZ 304569 B6
240 nm, 15/85 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,99 min (98,77%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%); elementární analýza vypočtena pro C]3HiiN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,15; H,4,15;N, 14,99.
Příklad 4 /?-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion A. terč. Butyl-jV-(4-nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-/V-ethoxykarbonylftalimidu (5,9 g, 22,3 mmol), Z-butylesteru D-glutaminu (4,5 g, 22,3 mmol) a triethylaminu (0,9 g, 8,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Směs se naředila methylenchloridem (100 ml) a promyla vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a potom vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou chromatografii (2 % CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 6,26 g (75 %) produktu ve formě sklovitého materiálu: *H NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, J =
7,5 Hz, 2H); 7,94 (dd, J= 7,9 a 9,1 Hz, 1H); 5,50 (b, 1H); 5,41 (b, 1H); 4,85 (dd, J = 5,1 a 9,8 Hz, 1H); 2,61 - 2,50 (m, 2H); 2,35 - 2,27 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 13CNMR (CDC13) δ 173,77; 167,06; 165,25; 162,51; 145,07; 135,56; 133,78; 128,72; 127,27; 123,45; 83,23; 53,18; 32,27; 27,79; 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,32 min (99,74%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexan/IPA 5,88 min (99,68%), elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. A-(4-Nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaný roztok fórc.butyl-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutaminu (5,9g, 15,6 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal 1 hodinu při teplotě 5 °C probublávat plynným chlorovodíkem a potom se míchal další jednu hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (100 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Nakonec se směs přefiltrovala a pevná látka po promytí etherem (60 ml) a vysušení (40 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 4,7 g (94 %) produktu: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (b, 1H); 6,72 (b, 1H); 4,81 (dd, J= 4,6 a 9,7 Hz, 1H); 2,39 - 2,12 (m, 4H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 173,21; 169,99; 165,41; 162,73; 144,45; 136,68; 132,98; 128,80; 127,23; 122,52; 51,87; 31,32; 23,87.
C. (7?)-2-(2,6-dioxo-{3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-l ,3-dion
Míchaná suspenze /V-(4'-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) vbezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila lázní tvořenou isopropanolem a suchým ledem na -40 °C. Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,7 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,2 ml,
14.5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (1,5 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě 30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Směs se přefiltrovala, promyla methylenchloridem (50 ml) a po vysušení (60 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 2,93 g produktu. Dalších 0,6 g produktu se získalo z methylenchloridového filtrátu. Obě frakce se sloučily (3,53 g) a po rekrystalizaci z acetonu (450 ml) poskytly 2,89 g (71 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 256,5 až
257.5 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H); 8,34 (dd, J = 0,8 a 7,9 Hz, 1H); 8,23 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,22 (dd, J = 5,3 a 12,8 Hz,lH); 2,97 - 2,82 (m, 1H); 2,64 - 2,47 (m, 2H); 2,13 - 2,04 (m, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,44; 165,14; 162,48; 144,41; 136,76; 132,98; 128,83; 127,25; 122,52; 49,41; 30,83; 21,70; HPLC, Waters NovaPak/Cig, 3,9x150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 3,35 min (100%); elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,83. Nalezeno: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
-11 CZ 304569 B6
D. (7?)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
Směs (7ř)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetonu (250 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaná žlutá pevná látka se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu (20 ml) a po přefiltrování a vysušení poskytla 0,53 g (59 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 307,5 až 309,5 °C; H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H); 7,47 (dd, J = 7,0 a 8,4 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 4,6 a 8,4 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H); 2,95 - 2,84 (m, 1H); 2,62 - 2,46 (m, 2H); 2,09 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,35; 146,70; 135,43; 131,98; 121,68; 110,95; 108,53; 48,47; 30,96; 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 3,67 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 7,88 min (97,4%); elementární analýza vypočtena pro C13HiiN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
  2. 2. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 1, kde TNFa se podílí na kachexii, arthritis, zánětu, rakovině, psoriasis, autoimunitní chorobě, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, Crohnově chorobě, ulcerativní colitis, nebo onkogenním stavu.
  3. 3. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 1 nebo 2, prováděné v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem.
  4. 4. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 3, kde jiným terapeutickým činidlem je steroid.
  5. 5. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin je ve formě farmaceutické kompozice pro perorální, parenterální, topické nebo rektální podávání.
  6. 6. l,3_Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 5, kde farmaceutická kompozice má formu tablety, kapsle, pastilky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje nebo čípku.
  7. 7. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití podle nároku 6, kde farmaceutická kompozice má formu kapsle.
  8. 8. l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro perorální podávání podle nároku 5, kde jednotková léková forma farmaceutické kompozice obsahuje 1 až 100 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu.
CZ2011-89A 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce CZ304569B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304569B6 true CZ304569B6 (cs) 2014-07-09

Family

ID=27367302

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP2305663B1 (cs)
JP (1) JP4065567B2 (cs)
KR (2) KR100534498B1 (cs)
CN (1) CN1117089C (cs)
AT (4) ATE229521T3 (cs)
CA (3) CA2261762C (cs)
CZ (3) CZ295762B6 (cs)
DE (4) DE69739802D1 (cs)
DK (2) DK1285916T3 (cs)
ES (4) ES2187805T7 (cs)
FI (1) FI120687B (cs)
FR (1) FR07C0056I2 (cs)
HU (1) HUS1300056I1 (cs)
LU (1) LU91359I2 (cs)
NL (1) NL300291I2 (cs)
NZ (1) NZ333903A (cs)
PL (2) PL195916B1 (cs)
PT (4) PT2070920E (cs)
SK (1) SK9199A3 (cs)
UA (1) UA60308C2 (cs)
WO (1) WO1998003502A1 (cs)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
PT2070920E (pt) * 1996-07-24 2011-03-31 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
SI1308444T1 (sl) * 1997-11-18 2007-04-30 Celgene Corp Substituirani 2-(2,6-diokso-3-fluoropiperidin-3-il)-izoindolini in njihova uporaba za zmanjsanje ravni tnf-alfa
KR100712573B1 (ko) * 1998-03-16 2007-05-02 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그 제조방법 및 그 용도
NZ513953A (en) 1999-03-18 2001-09-28 Celgene Corp Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PT1353672E (pt) * 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
KR20040025880A (ko) * 2000-12-11 2004-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 수용해성이 개선된 의약 조성물
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2439410C (en) 2001-02-27 2011-09-06 William D. Figg Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CN103494817A (zh) 2002-05-17 2014-01-08 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1556044A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2538864C (en) 2003-09-17 2013-05-07 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
BRPI0514865A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
US7994327B2 (en) * 2005-06-30 2011-08-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
US8715677B2 (en) 2005-09-01 2014-05-06 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
WO2007079185A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
MX2009001989A (es) * 2006-08-30 2009-03-09 Celgene Corp Compuestos de isoindolina 5-substituidos.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ATE555104T1 (de) 2006-09-26 2012-05-15 Celgene Corp 5-substituierte chinazolinon-derivate als antitumorverbindungen
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
KR101593242B1 (ko) 2007-09-26 2016-02-11 셀진 코포레이션 ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
PT2203176E (pt) 2007-09-28 2015-03-02 Anthrogenesis Corp Supressão de tumor utilizando perfusato placentário humano e células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humanas
CN101909609A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 细胞基因公司 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
KR20100124710A (ko) * 2008-03-11 2010-11-29 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 레날리도미드의 제조
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
SI2358697T1 (sl) 2008-10-29 2016-02-29 Celgene Corporation Spojine izoindolina za uporabo pri zdravljenju raka
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
CN102245023B (zh) * 2008-11-14 2015-05-13 康塞特医药品有限公司 取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
NZ595440A (en) 2009-03-25 2014-05-30 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP3351240B1 (en) 2009-05-19 2019-04-10 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2493872A1 (en) 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
MX2012007217A (es) 2009-12-22 2012-07-10 Celgene Corp Derivados de (metilsulfonil) etilbenceno isoindolina y sus usos terapeuticos.
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
MX337169B (es) 2010-02-11 2016-02-16 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y metodos para utilizar los mismos.
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
ES2673114T3 (es) 2011-01-10 2018-06-19 Celgene Corporation Derivados de fenetilsulfona isoindolina como inhibidores de PDE 4 y/o citoquinas
SG192946A1 (en) 2011-03-11 2013-09-30 Celgene Corp Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833348A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
WO2012149299A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
MX356105B (es) 2011-09-14 2018-05-14 Celgene Corp Formulaciones de ácido ciclopropancarboxílico de {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2 ,3-dihidro-1h-isoindol-4-il}-amida.
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
KR20210033073A (ko) 2011-12-27 2021-03-25 암젠 (유럽) 게엠베하 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
IN2014KN02774A (cs) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
US9857359B2 (en) 2012-06-29 2018-01-02 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
HK1211576A1 (en) 2012-08-09 2016-05-27 细胞基因公司 Salts and solid forms of (s) -3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9763983B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US10238690B2 (en) 2013-03-15 2019-03-26 Celgene Corporation Modified T lymphocytes comprising an inducible caspase and methods of apoptosis
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
KR102223060B1 (ko) 2013-04-17 2021-03-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
EP3076973B1 (en) 2013-12-03 2020-04-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP4649963A2 (en) * 2014-04-14 2025-11-19 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
ES2940302T3 (es) 2014-08-22 2023-05-05 Celgene Corp Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
WO2016065980A1 (zh) * 2014-10-30 2016-05-06 康朴生物医药技术（上海）有限公司 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201708303XA (en) 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
MX385876B (es) 2015-12-22 2025-03-18 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende lenalidomida amorfa y un antioxidante.
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
HUE070289T2 (hu) 2016-10-11 2025-05-28 Arvinas Operations Inc Vegyületek és módszerek az androgénreceptor célzott lebontására
KR102570992B1 (ko) 2016-11-01 2023-08-28 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
US10647698B2 (en) 2016-12-01 2020-05-12 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
EP4327878A3 (en) 2017-05-01 2024-05-01 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
KR20200110745A (ko) 2017-12-15 2020-09-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항 - ｃｃｔ5 결합 분자 및 이의 사용 방법
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
AU2019223076A1 (en) 2018-02-21 2020-10-08 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
EP3876958A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN113271963A (zh) 2018-11-16 2021-08-17 朱诺治疗学股份有限公司 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法
EP4427810A3 (en) 2018-11-30 2024-12-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
JP7656589B2 (ja) 2019-08-26 2025-04-03 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体を用いて乳癌を治療する方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
US11420956B2 (en) 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
CN115397821B (zh) 2019-10-17 2024-09-03 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
TWI836159B (zh) 2019-11-19 2024-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 可作為helios蛋白質抑制劑之化合物
EP4076464A4 (en) * 2019-12-17 2024-06-12 Orionis Biosciences, Inc. COMPOUNDS FOR MODULATION OF PROTEIN RECRUITMENT AND/OR DEGRADATION
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
IL297762A (en) 2020-05-09 2022-12-01 Arvinas Operations Inc Methods for producing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms including it
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
EP4211128A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
EP4456875B1 (en) 2021-12-31 2025-10-15 a Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
JP2025521543A (ja) 2022-06-22 2025-07-10 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１９標的ｃａｒ ｔ細胞のセカンドライン治療のための処置方法
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
EP4611798A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
IL322247A (en) 2023-01-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Cerebellon-based KRAS-disrupting proteins and related uses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
WO1994020085A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
WO1995001348A2 (en) * 1993-07-02 1995-01-12 Celgene Corporation Imides as inhibitors of tnp alpha

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
PT2070920E (pt) * 1996-07-24 2011-03-31 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
WO1994020085A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
WO1995001348A2 (en) * 1993-07-02 1995-01-12 Celgene Corporation Imides as inhibitors of tnp alpha

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
He W. et al.:"Synthesis of thalidomide analogs and their biological potential for treatment of graft vs. host disease" Abstracts of Papers ACS, 1993, vol. 206, no. 1-2, str. MEDI 206 (celý dokument) *
Muller G. W. et al.:"Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-alfa production" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, vol. 9, str. 1625-1630 (celý dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
FR07C0056I2 (cs) 2008-05-09
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CA2261762C (en) 2008-06-17
CN1117089C (zh) 2003-08-06
FR07C0056I1 (cs) 2007-12-14
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
PT2070920E (pt) 2011-03-31
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
CN1239959A (zh) 1999-12-29
LU91359I9 (cs) 2018-12-31
NZ333903A (en) 2000-02-28
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
PT2177517E (pt) 2011-11-10
PL332867A1 (en) 1999-10-25
FI990101L (fi) 1999-03-19
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
AU3899897A (en) 1998-02-10
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
PT925294E (pt) 2003-04-30
AU715779B2 (en) 2000-02-10
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
PT1285916E (pt) 2010-04-05
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
SK9199A3 (en) 1999-07-12
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
CA2560523C (en) 2011-09-20
CA2624949C (en) 2011-02-15
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
ATE229521T3 (de) 2002-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304569B6 (cs) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
US6476052B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HK1132502B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1021819B (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1021819C (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1153736B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1143360B (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing tnf alpha levels
HK1050893B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20170724