CZ20299A3 - 2,6-dioxopiperidin, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsob redukce hladiny TNF-alfa - Google Patents

2,6-dioxopiperidin, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsob redukce hladiny TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
CZ20299A3
CZ20299A3 CZ99202A CZ20299A CZ20299A3 CZ 20299 A3 CZ20299 A3 CZ 20299A3 CZ 99202 A CZ99202 A CZ 99202A CZ 20299 A CZ20299 A CZ 20299A CZ 20299 A3 CZ20299 A3 CZ 20299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
mixture
dione
tnfα
Prior art date
Application number
CZ99202A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295762B6 (cs
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20299(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ20299A3 publication Critical patent/CZ20299A3/cs
Publication of CZ295762B6 publication Critical patent/CZ295762B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
2,6-dioxopiperidin, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsob redukce hladiny TNF-alfa (57) Anotace:
Sub sti tu ováné 2-/2,6- dioxo piperidin - 3 yl/ftalimidy a l-oxo-2-/2,6-dioxopiperidin-3yl/ isoindoliny redukují koncentrace TNF.alfa. u savce. Typickými provedeními jsou 1oxo-2-/2,6.-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl/-4 ,5,6,7-tetra-íluoroisoindolin a l,3-dioxo-2/2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl/-4-amino isoindolin.
CZ 202-99 A3
01-116-99 Ho • ···· · · · · · ··· ··· • · ·«·· · · ··«· · ·* ·· ·· ·· f f
Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)ftalimidy a 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoliny a způsob redukce koncentrací TNF-a
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)ftalimidů a substituovaných 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-1-oxoisoindolinů, způsobu redukce hladin nádor nekrotizujícího faktoru a u savce založeného na podávání zmíněných sloučenin a farmaceutických kompozic těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor a neboli TNFa je cytokin, který je uvolňován zejména jednojadernými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Pokud se podává zvířatům nebo lidem způsobuje zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácivost, srážlivost krve a akutní fázové odezvy podobné těm odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy může podílet na celé řadě chorobných stavů, mimo jiné na endotoxemii a/nebo syndromu toxického šoku {Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}, kachexii {Dezube a kol., Lancet 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom akutní respirační tísně neboli ARDS, v případě kterého byla ve vzorcích odsátých z plic pacientů trpících touto chorobou zjištěna o 12 000 pg/ml vyšší koncentrace TNFa (Millar
01-116-99 Ho
9
4
4 « a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Systemická infúze rekombinantního TNFa rovněž vede ke změnám, které lze zpravidla pozorovat u pacientů trpících ARDS {FerraiBaliviera a kol., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
Zdá se, že TNFa se podílí na chorobách, které souvisí s resorpcí kostí včetně artritidy. Leukocyty, pokud se aktivují způsobují resorpci kostí, což je aktivita, k níž TNFa přispívá. (Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Rovněž se ukázalo že TNFa tím, že stimuluje tvorbu a aktivitu osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů, stimuluje inhibici tvorby kostí in vitro a in vivo. 1 když se TNFa může podílet na celé řadě chorob, které souvisí s resorpcí kosti včetně artritidy, nejprokázanější vazbou s chorobou je spojení mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a hyperkalcemií spojenou s malignitou {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp versus hostitel souvisí zvýšené hladiny reakčního séra s hlavními komplikacemi, ke kterým dochází po akutní transplantaci allotransplantátu kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
Mozková malárie představuje smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, který souvisí s vysokými hladinami TNFa v krvi a s nej závažnější komplikací objevující se u pacientů trpících malárií. Hladiny séra TNFa korelovaly přímo se závažností onemocnění a prognózou u pacientů, kteří byli akutně postiženi malárií {Grau a kol., N. Engl.
J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
• 9 · · · ·
01-116-99 Ho
*99 9 *·
Je známo, že makrofágem indukovaná angiogeneze TNFa je mediována TNFa. Leibovich a kol. {Nátuře, 329, 630-632 (1987)} ukazuje, že TNFa při velmi nízkých dávkách indukuje in vivo tvorbu kapilárních krevních cév v rohovce krysy a vývoj kuřecích chorioallantických membrán a navrhuje TNFa jako kandidáta na pro indukci angiogeneze při zánětech, léčbě poranění a růstu nádoru. Produkci TNFa lze rovněž spojit s rakovinovými stavy, zvláště s indukovanými nádory (Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
TNFa hraje rovněž důležitou roli v oblasti chronických zánětlivých onemocnění plic. Ukládání částic siliky vede k silikóze, progresivní respirační poruše způsobené fibrotickou reakcí. Protilátka namířená proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech silikou a azbesty indukované fibrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolární makrofágy pacientů trpících pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují velké množství TNF a v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi, označované jako reperfúzní poškození, jehož příčinou jsou zejména poškození tkáně následující po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS 87, 26432646 (1990)}. TNFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, například • · · ·
01-116-99 Ho ··· ♦ · · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· « · ···· · · ···· · ·* * · · · ·· f zvyšuje prokoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu {Sherry a kol., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa má prozánětlivé aktivity, které z něj společně s ranou produkci (během počátečního stadia zánětlivé příhody) dělají pravděpodobný mediátor poškození tkání v případě celé řady významných chorob, mezi které lze například zařadit infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhu. Zvláštní důležitost může mít TNF-α indukovaná exprese adhezivních molekul, například intercelulární adhezivní molekuly (ICAM) nebo adhezivní molekuly endotelového leukocytu (ELÁM), na endotelových buňkách (Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami je úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} a
Crohnovy choroby (von Dullemen a kol., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Navíc je již známo, že TNFa je účinným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace HIV-1. {Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Pros. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS je výsledkem infikace T lymfocytů virem viru humánní imunodeficience (HIV). Byly zjištěny přinejmenším tři kmeny HIV, t j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imunita mediovaná T buňkami a infikovaní jedinci vykazují vážné příležitostné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, například HIV-1
01-116-99 Ho « ·
f <
a HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato viro-proteinová exprese a/nebo replikace je mediovaná nebo udržovaná aktivací T buněk. Po infikaci T lymfocytů HIV virem je třeba pokračovat v udržování aktivního stavu T lymfocytů a umožnit tak HIV genovou expresi a/nebo replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci mediované aktivovanými T-buňkami tím, že hrají určitou roli při udržování aktivace T lymfocytů. Takže narušení aktivity cytokinů, zejména TNFa, například prevencí nebo inhibici produkce cytokinů u jedinců infikovaných HIV, pomáhá omezit udržování T lymfocytů vyvolaných HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například kupfferové a gliové buňky se rovněž podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T buňky, cílem pro virovou replikaci a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace buněk. {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, takže prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit HIV progresi pro T buňky. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor při aktivaci HIV in vitro a poskytly jasný mechanizmus působení prostřednictvím proteinu jaderné regulace, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osborn a kol., PNAS 86 2336-2340). Na základě tohoto důkazu lze říci, že redukce TNFa syntézy může mít protivirový účinek v HIV infekcích vzhledem k tomu, že v důsledku této redukce dochází k redukci transkripce a tedy virové produkce.
01-116-99 Ho • · · · · ·
AIDS virová replikace smrtelného HIV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Molekulární mechanizmus aktivity indukující virus je dán schopností TNFa aktivovat protein genové regulace cytoplazmě buněk, což prostřednictvím navázání (NFkB) , který se nachází v podporuje replikaci HIV na genovou sekvenci virové regulace (LTR) {Osborn a kol., PNAS 86 2336-2340 (1989)}.
TNFa je u kachexie spojené s AIDS důsledkem zvýšeni séra TNFa a vysokých hladin spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa zaujímá i určité role v případě dalších infekcí, například viru cytomegalie (CMV), viru chřipky, adenoviru a rodiny oparových virů a to z podobných důvodů jako v již popsaném případě.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB se jako transkripční aktivátor podílí na celé řadě chorob a zánětlivých stavů a kromě toho, že reguluje hladiny cytokinů včetně TNFa rovněž působí jako aktivátor HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78;
Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786;
Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys.
Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Biol. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Takže
01-116-99 Ho
9 9 · · 9 4944 • 4449 · 4 4 4 9 949 444
4 9444 4 9 • 999 9 »· 49 49 44
Ί ' inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu (cytokinových genů) a tato modulace a další mechanizmy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru a jsou tedy použitelné při léčení celé řady chorob, mezi které lze například zařadit kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, nemoci vznikající v důsledku implantace štěpu hostiteli, chřadnutí, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythmatodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní choroby, které provází AIDS, Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinami adenosin 3'5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat ke vzniku zánětlivých stavů a nemocí včetně astmatu, zánětu a dalších stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a uvolňuje zánětlivé mediátory včetně TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP rovněž vedou k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP tedy představuje významnou terapeutickou strategii pro léčení celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických a maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické
01-116-99 Ho • 99 9 9 9 · · 9 9
9 9 · 9 · · · 9 · • 999· · 9 · · 9 ··· 999
Λ 9 9 9 9 9 · · ··· · · 99 « » 99 99 '
reperfúzní poranění, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, lupenku, vměstnavé poškození srdce, fibrotické choroby, kachexii, odhojení štěpu, onkogenní nebo rakovinové stavy, astma, autoimunitní chorobu, infekce, které provázejí AIDS, kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL při lepře, poškození vzniklé v důsledku radiace, onkogenní stavy a hyperoxycké alveolární poškození. Dřívější snahy, které využívaly k potlačení účinků TNFa steroidy, například dexamethason a prednisolon, spadají do rozsahu jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Podstata vynálezu
Vynález se zakládá na zjištění, že určité třídy nepolypeptidových sloučenin, které zde budou podrobněji popsány, snižují hladinu TNFa.
Vynález se zejména týká (a) sloučenin obecného vzorce
R1
I ve kterém
01-116-99 Ho • · ♦ · · · · · • ♦ ♦ · · * • ···· · · · » ♦ »·· ··· • · » · · · * * •··· · «· ·· * · ·· f jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
(i) každé R1, R2, R3 a R4 znamená nezávisle halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -HNR5 a zbývající znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo halogenoskupinu;
za předpokladu, že R6 neznamená atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=O a (i) každé R1, R2, R3 a R4 znamená fluoroskupinu nebo (ii) jedno z R1, R2, R3 nebo R4 znamená aminoskupinu; a (b) kyselinových adičních solí uvedených sloučenin, které obsahují atom dusíku, který je schopen protonace.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých každé R1, R2, R3 a R4 nezávisle znamená halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu. Druhou výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a zbývající znamenají atom vodíku, přičemž Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
Neníli definováno jinak, výraz „alkylová skupina označuje jednovalenční nasycený větvený nebo přímý φφ φ φ φ φ
01-116-99 Ho φφφ φ
φφ • Φ ··♦· φφφφ φ
uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Příkladem těchto alkylových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, s-butylová skupina a terč.-butylová skupina. „Alkoxyskupina označuje alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly přes etherový atom kyslíku. Příkladem takových alkoxyskupin je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, s-butoxyskupina a terc.butoxyskupina. chloroskupinu, methoxyskupinu,
R1, R2, R3 a R4 výhodně znamenají fluoroskupinu, methylovou skupinu nebo
Sloučeniny obecného vzorce I se pod dozorem kvalifikovaných profesionálů používají k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze v případě potřeby savci podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, které zahrnují antibiotika, steroidy, atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů mediovaných nebo exacerbovaných nadbytečnou produkcí TNFa, například při léčení virových infekcí, zejména virových infekcí způsobených oparovým virem, nebo při léčení virového zánětu oční spojivky, lupénky, atopické dermatitidy, atd.
Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných živočichů než lidí, u nichž je zapotřebí zabránit nebo inhibovat produkci TNFa. Mezi TNFa mediované choroby, které lze terapeuticky nebo profylakticky ošetřovat způsobem podle vynálezu lze zahrnout výše popsané chorobné
01-116-99 Ho
0000
0
000 00 0 0000
000 0 0 0 0000
0000 000 00 000 000
0 0000 0 0
0000 0 00 00 ·· 00 '
stavy a zejména virové infekce, například virové infekce způsobené virem kočičí imunodeficience, virem koňské anemie, virem kozí artritidy, virem visna a virem maedi a rovněž dalšími lentiviry.
Sloučeniny, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a R5 a R6, stejně jako zbytek R1, R2, R3 a R4, znamenají atom vodíku, například 1,3-dioxo-2-2(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo l,3-dioxo-22(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin jsou známé viz například Jónsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972).
Tyto sloučeniny lze připravit za použití obecně známých metod. Tyto sloučeniny mohou být připraveny zejména pomocí reakce 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a nižšího alkylesteru kyseliny 2-bromomethylbenzoové v přítomnosti kyselinového akceptoru, například dimethylaminopyridinu nebo triethylaminu.
Substituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Nižší alkylester kyseliny ortho-toluylové se například brómuje Nbromosukcinimidem za světelné expozice, čímž se získá nižší alkyl-2-bromomethylbenzoát.
99
9 9 4
9 9 4
99 9·4 • 4 ·« 99 ·· φ * · ·
9 9
9 9 99 ·
♦ · ·
01-116-99 Ho
9 9
9 9 9
9 9 9
99
Dialdehyd se alternativně nechá zreagovat s 2,6dioxopiperidin-3-amoniumchloridem:
U dalšího způsobu se dialdehyd nechá zreagovat s glutaminem a získaná kyselina 2-(l-oxoisoindolin-2yl)glutarová se následně cyklizuje za vzniku l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)isoindolinu obecného vzorce I:
Konečně se vhodně substituovaný meziprodukt selektivně redukuje:
ftalidimidový
01-116-99 Ho ftftft ft • ftft ftft • ······ · • · ftftft • ftftft · ftft • ft ftftftft • ·
• « ftftft ftftft • ftft • ft ftft
Aminosloučeniny lze připravit katalytickou hydrogenací odpovídající nitrosloučenině:
Nitromeziprodukty obecného vzorce IA jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Anhydrid kyseliny nitroftalové se například nechá zreagovat s a-aminoglutarimidhydrochloridem (alternativně označovaným jako
2,6-dioxopiperidin-3-ylamoniumchlorid) v přítomnosti octanu sodného a ledové kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IA, ve kterém jak X tak Y znamená C=O.
U druhého způsobu se nižší alkylester kyseliny nitroortho-toluylové brómuje N-bromosukcinimidem za expozice světla, čímž se získá nižší alkyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoát. Ten se nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin3-amoniumchloridem, například v dimethyl-formamidu, v přítomnosti triethylaminu za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém jedno X znamená C=O a druhé znamená CH2.
· 4 • 444
4
01-116-99 Ho *44 44 4 4 4 4 4
444 ·· 4 4444
444· · 4 4 4 · 444 444
4 4444 4 4 • 444 4 ·· «4 44 44 '
Alternativně, pokud jeden z Ri, R2, R3 a R4 znamená chráněnou aminoskupinu, potom může být ochranná skupina odstraněna za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které jeden z Rx, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu. Zde použité ochranné skupiny označují skupiny, které se zpravidla nenachází v konečných terapeutických sloučeninách, ale které jsou přechodně zavedeny do sloučenin v určitém stadiu syntézy za účelem ochrany skupin, které by se jinak mohly v průběhu chemických ošetření měnit. Tyto ochranné skupiny se odstraňují v pozdějším stadiu syntézy a sloučeniny nesoucí tyto ochranné skupiny jsou tedy důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoliv některé meziprodukty rovněž vykazují biologickou účinnost). Z toho vyplývá, že přesná struktura ochranné skupiny nemusí být přesně definována. Pro vytvoření a odstranění těchto ochranných skupin lze použít celou řadu reakcí, které jsou popsány například v „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York, 1973; Greene Th.W. „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981; „The Peptides, sv. 1, Schróder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Aminoskupina může být chráněna jako amid používající aminovou skupinu, která se selektivně odstraní za mírných podmínek, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je větvená v poloze 1 nebo a, karbonylové skupiny, zejména terciální alkanoylovou skupinu, například pivaloylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, která je substituovaná v α poloze karbonylové skupiny, jako například trifluoroacetylovou skupinu.
01-116-99 Ho ·· · · 0 0
0 0 0 0 0«
Sloučeniny podle vynálezu mají chirální střed a mohou existovat jako optické isomery. Do rozsahu vynálezu spadají jak racemáty těchto isomerů tak samotné isomery a případě existence dvou chirálních středů rovněž diastereomery. Racemáty lze použít jako takové nebo je lze mechanicky, například pomocí chromatografie využívající chirální absorbent, převést na jednotlivé isomery. Alternativně lze připravit jednotlivé isomery v chirální formě nebo je chemicky separovat ze směsi vytvořením solí s chirální kyselinou, například jednotlivými enantiomery kyseliny 10-kafrosulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny a-bromokafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5karboxylové apod., a následným uvolněním jedné nebo obou bází, případně s opakováním tohoto postupu až do získání jedné nebo obou bází, které jsou v podstatě prosté druhé báze, tj. ve formě, která má optickou čistotu vyšší než 95%.
Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Mezi tyto soli lze zařadit soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například soli odvozené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny sorbové, kyseliny akonitové, kyseliny salicylové, kyseliny ftalové, kyseliny embonové, kyseliny enanthové, apod.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy, které
01-116-99 Ho · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99 '
obsahují 1 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Isotonické solné roztoky obsahující 20 až 100 mg/ml lze použít pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsoby podání. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, například kakaového másla.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí nebo naředí excipientem nebo zapouzdří do nosiče, který může mít formu kapsle nebo oplatky. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může představovat pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít tedy formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Příkladem vhodných excipientů jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Formulace mohou dále zahrnovat lubrikační činidla, například mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, například methylhydroxybenzoáty a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž jsou myšleny fyzicky diskrétní jednotky ··««
01-116-99 Ho
9999 ·
*« 9
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9
99
9 · 99 vhodné jako jednotková dávka nebo předem určená frakce jednotkové dávky, která má být podána člověku nebo jinému savci formou jedné dávky nebo ve vícedávkovém režimu, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které se vypočetlo tak, aby poskytovalo s vhodným farmaceutickým excipientem požadovaný terapeutický účinek. Kompozice mohou být formulovány tak, aby bezprostředně, dlouhodobě nebo po určité časové prodlevě po podání pacientovi uvolňovaly účinnou složku, čehož je dosaženo pomocí v daném oboru známých postupů.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky'.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin
Směs 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroftalimidu} (1 g, 3,3 mmolů) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxanu (200 ml) se hydrogenoval 6,5 hodiny při 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltroval přes Celite a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu (20 ml) a poskytl 0,62 g (69 %) 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu (neboli N-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu} ve formě oranžové pevné látky. Rekrystalizaci ze směsi dioxanu a ethylacetátu se získalo 0,32 g žluté pevné látky: teplota tání
01-116-99 Ho
9*9 ··· ·· · **** * *999 * * * * * *9* *9* • * **** * * · * * * *9 9* ** ·· '
<
318,5-320,5°C; HPLC (Nova Pak C18, 15/85 acetonitril/0,1%
H3PO4) 3,97 min (98,22%); 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,8 (s, IH, ) ;
7,53-7,50 (d, J=8,3 Hz, IH) ; 6,94 s, IH) ; 6,48-6,81 (d,
J=8,3 Hz, IH); 6,55 (s, 2H) ; 5, 05-4,98 (m, IH) ; 287-1, 99 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,79; 170,16; 167, 65; 167,14; 155,23; 134,21; 125,22; 116,92; 116,17; 107,05; 48,58;
30,97; 22,22; elementární analýza vypočtena pro C13H11N3O4:
C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 56,52; H, 4,17;
N, 14,60.
Podobným způsobem se z l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-5-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)4-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7nitroisoindolinu a 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4nitroisoindolinu získal hydrogenací l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, resp. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Příklad 2
1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
Směs anhydridu kyseliny 4-nitroftalové (1,7 g,
8,5 mmolu), a-aminoglutarimidhydrochloridu (1,4 g,
8,5 mmolu) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmolu) v ledové kyselině octové (30 ml) se vařila 17 hodin pod zpětným chladičem. Směs se dále zahustila ve vakuu a zbytek se smíchal s methylenchloridem (40 ml) a vodou (30 ml) . Vodná
01-116-99 Ho • · • · vrstva se separovala, extrahovala methylenchloridem (2 x 40 ml) a sloučené methylenchloridové roztoky, po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu, poskytly 1,4 g (54 %) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-5-nitroiso-indolinu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorec se získal rekrystalizací z methanolu:
teplota tání 228,5-229,5 °C; NMR (DMSO-ds) δ 11,18 (s,
IH); 8,69-8,65 (d,d J=l,9 a 8,0 Hz, IH); 8,56 (d, J=l,9 Hz,
IH); 8,21 (d, H=8,2 Hz, IH); 5,28 (d,d J=5,3 a 12,8 Hz,
IH); 2, 93-2, 07 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-ds) δ 172, 66; 169, 47; 165,50; 165,23; 151,69; 135,70; 132,50; 130,05; 124,97; 118,34; 49,46; 30,85; 21,79; elementární analýza vypočtena pro CisHgNsOg: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin,
1- oxo-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin, 1-oxo2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin a l-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin lze získat tak, že se 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchlorid nechá zreagovat s methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoátem, resp. methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Methyl 2(bromomethyl)nitrobenzoáty se zase získaly z odpovídajících methylesteru kyseliny nitro-ortho-toluové běžnou bromací Nbromosukcinimidem za expozice světla.
01-116-99 Ho
4 4 • 444
Příklad 3 l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetraflouroisoindolin
Směs 16,25 g 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu,
30,1 g methyl-2-bromomethyl-3,4,5,6-tetrafluorobenzoátu a
12,5 g triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Směs se následně zahustila ve vakuu a zbytek se smísil s methylenchloridem a vodou. Vodná vrstva se separovala a zpátky extrahovala methylenchloridem. Sloučené methylenchloridové roztoky se vysušily nad síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytly l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7-tetraflouroisoindolin.
Podobným způsobem se l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6— dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin získají tak, že se 2-bromomethyl-3,4,5,6-tetrachlorobenzoát nahradí ekvivalentním množstvím 2-bromomethyl-3, 4,5, 6-tetramethylbenzoátu, resp. 2-bromomethyl-3,4,5,6-tetramethoxybenzoátu.
Příklad 4
Kyselina N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamová
Do míchaného roztoku kyseliny α-methyl-D,L-glutamové (10 g, 62 mmolu) ve 2N roztoku hydroxidu sodného (62 ml) se v průběhu třiceti minut při teplotě 0-5°C přidal benzylchloroformiát (12,7 g, 74,4 mmolu). Po přidání celého množství se reakční směs 3 hodiny míchala při pokojové
01-116-99 Ho ,··.···: . .. .
··· · · · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ···· · · · · · · · · · '
<
teplotě. Během této doby se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného (33 ml) udržovala pH hodnota reakční směsi na 11. Reakční směs se následně extrahovala etherem (60 ml). Vodná vrstva se ochladila v ledové lázni a následně okyselila 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (34 ml) na pH = 1. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 100 ml) . Sloučené ethylacetátové extrakty se promyly solankou (60 ml) a vysušily (MgSO4) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získalo 15,2 g (83 %) kyseliny Nbenzyloxykarbonyl-a-methylglutamové ve formě oleje: XH NMR (CDC13) δ 8,73 (m, 5H); 5,77 (b, IH) ; 5,09 (s, 2H) ; 2,452,27 (m, 4H); 2,0 (s, 3H).
Podobným způsobem se z kyseliny α-ethyl-D,L-glutamové a kyseliny α-propyl-D,L-glutamové získala kyselina N-benzyloxykarbonyl-a-ethylglutamová, resp. kyselina
N-benzyloxykarbonyl-cc-propylglutamová.
Příklad 5
Anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamové
Míchaná směs kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamové (15 g, 51 mmolu) a anhydridu kyseliny octové (65 ml) se 30 minut vařila pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a po zahuštění ve vakuu poskytla anhydrid kyseliny N-benzylkarbonyl-a-methylglutamové ve formě oleje (15,7 g) který může být použit v další reakci bez dalšího čištění: 1H NMR (CDCI3) δ 7,44-7,26 (m, 5H) ; 5,32-5,30 (m, 2H); 5,11 (s, IH); 2,69-2,61 (m, 2H);
2,40-2,30 (m, 2H); 1,68 (s, 3H) .
01-116-99 Ho ·· · • · · · • ······ • · · • · · · · · · f
Podobným způsobem se z kyseliny N-benzyloxykarbonyl-aethylglutamové a kyseliny N-benzyloxykarbonyl-apropylglutamové získal anhydrid kyseliny N-benzylkarbonylα-ethylglutamové, resp. anhydrid kyseliny N-benenzylkarbonyl-a-propylglutamové.
Příklad 6
N-Benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutamin
Míchaný roztok anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-amethylglutamové (14,2 g, 51,5 mmolů) v methylenchloridu (100 ml) se ochladil v ledové lázni. Takto ochlazený roztok se nechal 2 hodiny probublávat plynným amoniakem, Reakční směs se 17 hodin míchala při pokojové teplotě a následně extrahovala vodou (2 x 50 ml) . Sloučené vodné extrakty se ochladily v ledové lázni a okyselily 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (32 ml) na pH 1. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 80 ml) . Sloučené ethylacetátové extrakty se promyly solankou (60 ml) a následně vysušily (MgSO4) . Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získalo 11,5 g N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylisoglutaminu: XH NMR (CDC13/DMSO) δ 7,35 (m, 5H); 7,01 (s, IH) ; 6,87 (s, IH); 6,29 (s, IH) ; 5,04 (s, 2H) ; 2,24-1, 88 (m,
4H) ; 1,53 (s, 3H).
Podobným způsobem se z anhydridu kyseliny N-benzylkarbonylα-ethylglutamové a anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-apropylglutamové získal N-benzyloxykarbonyl-a-amino-aethylisoglutamin, resp. N-benzyloxykarbonyl-a-amino-apropylisoglutamin.
• 9 · · • 9
01-116-99 Ho ·
> 9 · • · · • 9 9 9 9 • 9
Β 9 9 9 9 »9 9999 99 99 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99 999 999 • 9 9 9 9 <
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimid
Míchaná směs N-benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutaminu (4,60, 15,6 mmolů), 1,1'-karbonyldiimidazolu (2,80 g,
17,1 mmolů) a 4-dimethylaminopyridinu (0,05 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 17 hodin vařila pod dusíkem a pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně zahustila ve vakuu za vzniku oleje, který se suspendoval během jedné hodiny ve vodě (50 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla vodou a vysušila na vzduchu za vzniku 3,8 g surového produktu, který měl formu bílé pevné látky. Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií (methylenchlorid : ethylacetát (8 : 2)) a poskytl 2,3 g (50 %) N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 150,5-152,5°C; XH NMR (CDC13) δ 8,21 (s, IH) ; 7,34 (s, 5H) ; 5,59 (s, IH); 5,08 (s, H) ; 22,74-2,57 (m, 3H) ; 2,28-2,25 (m, IH); 1,54 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 174,06; 171,56; 154,68; 135,88; 128,06; 127,69; 127,65; 66,15; 54,79;
29,14; 28,70; 21,98; HPLC: Waters Nova-Pak C18 sloupec, mikrometry, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 7,56 min (100%); elementární analýza vypočtena pro C14H16N2O4; C, 60, 86; H, 5,84; N, 10,14. Nalezeno: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
Podobným způsobem se z N-benzyloxykarbonyl-a-amino-aethylisoglutaminu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylisoglutaminu získal N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-ethylglutarimid, resp. N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimid.
01-116-99 Ho
0
0« 0000
00
0 0000
000 0· · 0000
0000 0 0 0 0 0 00· ···
0 0000 0 0
0000 0 00 00 00 ·· (
Příklad 8 a-Amino-a-methylglutarimidhydrochlorid
N-Benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimid (2,3 g,
8,3 mmolů) se za mírného ohřevu rozpustil v ethanolu (200 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se přidal 4N roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a následně 10% Pd/C (0,4 g) . Tato směs se 3 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Do směsi se přidala voda (50 ml), čímž se produkt rozpustil. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celite, který se propláchl vodou (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl pevný zbytek. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v ethanolu (20 ml). Suspenze po přefiltrování poskytla 1,38 g (93 %) a-amino-amethylglutarimidhydrochloridu ve formě bílé pevné látky:
1H NMR (DMSO-ds) δ 11,25 (s, IH) ; 8,92 (s, 3H) ; 2,84-2,51 (m, 2H); 2,35-2,09 (m, 2H) ; 1,53 (s, 3H) ; HPLC, Waters Nova-Pak Ci8 sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 1,03 min (94,6%).
Podobným způsobem se z N-benzyloxykarbonyl-a-amino-aethylglutarimidu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimidu získal hydrochlorid a-amino-a-ethylglutarimidu, resp. hydrochlorid a-amino-a-propylglutarimidu.
4444
01-116-99 Ho
4 4 · 4 4 4 4 4 4 ··· 4 4 · ···· • ···· 4 4 4 · · 444 ·44 • · «444 4 4 • 444 4 ·4 44 44 44
Příklad 9
3- (3-Nitroftalimido) -3-methylpiperidin-2, 6-dion
Míchaná směs a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (1,2 g, 6,7 mmolů), anhydridu kyseliny 3-nitroftalové (1,3 g, 6,7 mmolů) a octanu sodného (0,6 g, 7,4 mmolů) v kyselině octové (30 ml) se 6 hodin vařila pod dusíkem a pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se v průběhu 30 minut suspendovala ve vodě (30 ml) a methylenchloridu (30 ml) . Suspenze se přefiltrovala, pevná látka se promyla methylenchloridem a po vysušení ve vakuu (60°C, nižší než 1 mm) poskytla 1,44 g (68 %) 3-(3-nitroftalimido)-3methylpiperidin-2,6-dionu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 265-266,5°C; ΣΗ NMR (DMSO-ds) δ 11,05 (s, IH); 8,31 (dd, J=l,l a 7,9 Hz, IH); 8,16-8,03 (m, 2H) ;
2, 67-2,49 (m, 3H) ; 2, 08-2,02 (m, IH); 1,88 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 172,20; 171,71; 165,89; 163,30; 144,19; 136,43; 133,04; 128,49; 126,77; 122,25; 59,22; 2887; 28,49; 21,04;
HPLC, Water Nova-Pak/Ci8 sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min,
240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq) , 7,38 min (98%).
Elementární analýza vypočtena pro Ci4H11N3O6: C, 53,00; H,
3,49; N, 13,24. Nalezeno: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
Podobným způsobem se z hydrochloridu a-amino-aethylglutarimidu a hydrochloridu a-amino-a-propylglutarimidu získal 3-(3-nitroftalimido)-3-ethylpiperidin2,6-dion, resp. 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidin-2,6dion.
01-116-99 Ho • · ··· ·
Příklad 10
3- (3-Aminoftalimido) -3-methylpiperidin-2, 6-dion
3-(3-Nitroftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion (0,5 g, 1,57 mmolu) se za mírného ohřevu rozpustil v acetonu (250 ml) a následně ochladil na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,1 g) . Tato směs se 4 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celite, který se propláchl acetonem (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl žlutý pevný zbytek. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v ethylacetátu (10 ml). Suspenze po přefiltrování a vysušení (60°C, nižší než 1 mm) poskytla 0,37 g 3-(3-aminoftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dionu (82 %) ve formě žluté pevné látky: teplota tání 268-269°C; JH MNR (DMSO-d6) δ 10,98 (s, IH) ;
7,44 (dd, J=7,l a 7,3 Hz, IH) ; 6,99 (d, J=8,4 Hz, IH) ; 6,94 (d, J=6,9 Hz, IH); 6,52 (s, 2H) ; 2,71-2,47 (m, 3H) ; 2,081,99 (m, IH); 1,87 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172, 48; 172,18; 169,51; 168,06; 146,55; 135,38; 131,80; 121,51;
110,56; 108,30; 58,29; 29,25; 28,63; 21,00; HPLC, Water
Nova-Pak/Cig sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/O,1%H3PO4 (aq), 5,62 min (99,18%). Elementární analýza vypočtena pro C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Nalezeno: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
Podobným způsobem se z 3-(3-nitroftalimido)-3ethylpiperidin-2, 6-dionu a 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dionu získal 3-(3-aminoftalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, resp. 3-(3-aminoftalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
01-116-99 Ho • · • · · · · • · · · · · ···· • «··· · 9 · 9 · ··· ··· • · · 9 · · 9 9 « ·· · · 99 9· 9 9 99 '
Příklad 11
Methyl-2-bromomethyl-3-nitrobenzoát
Míchaná směs methyl-2-methyl-3-nitrobenzoátu (17,6 g,
87,1 mmolu) a N-bromosukcinimidu (18,9 g, 105 mmolu) v tetrachlormethanu (243 ml) se přes noc mírně ohřívala 100W žárovkou, umístěnou 2 cm od reakční směsi. Po osmnácti hodinách se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala. Filtrát se promyl vodou (2 x 120 ml), solankou (120 ml) a vysušil (MgSO4) . Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získala žlutá pevná látka. Produkt se purifikoval mžikovou chromatografií (hexan : etylacetát (8:2)) a poskytl 22 g (93 %) methyl 2-bromomethyl-3nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 69-72°C; XH NMR (CDC13) δ 8,13-8,09 (dd, J=l,36 a 7,86 Hz,
IH); 7, 98-7,93 (dd, J=l,32 a 8,13 Hz, IH) ; 7,57-7,51 (t,
J=7,97 Hz, IH); 5,16 (s, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 65, 84;
150,56; 134,68; 132,64; 132,36; 129,09; 53,05; 22,70; HPLC:
Water Nova-Pak Cis sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm,
40/60 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) , 8,2 min (99%). Elementární analýza vypočtena pro C9H8NO4Br: C, 39, 44; H, 2,94; N, 5,11;
Br, 29,15. Nalezeno: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Příklad 12
3-(l-0xo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2, 6-dion
Do míchané směsi a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmolu) a methyl 2-bromomethyl-3nitrobenzoátu (3,87 g, 14,0 mmolu) v dimethylformamidu (40 ml) se přidal triethylamin (3,14 g, 30,8 mmolu).
·· ····
01-116-99 Ho • · • · · » ···· f
Výsledná směs se 6 hodin vařila pod dusíkem a zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se během třiceti minut suspendovala ve vodě (50 ml) a methylenchloridu. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka, po promytí methylenchloridem a vysušení ve vakuu (60°C, nižší než 1 mm), poskytla 2,68 g (63 %) 3—(l— oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dionu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 233-235°C; XH NMR (DMSO-d6) 8 10,95 (s, IH) ; 8, 49-8, 46 (d, J=8,15 Hz, IH); 8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, IH); 7,86-7,79 (t, J=7,83 Hz, IH); 5,22-5,0 (dd, J=19,35 a 34,6 Hz, 2H); 2,77-2,49 (m, 3H); 2,0-1,94 (m, IH) ; 1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 1,73,07; 172,27; 164,95; 143,15; 137,36; 135,19; 130,11;
129,32; 126,93; 57,57; 48,69; 28,9; 27,66; 20,6; HPLC,
Waters Nova-Pak Ci8 sloupec,
240 nm, 20/80 CH3CN/0,1%H3PO4
Elementární analýza vypočtena pro C14H13N3O5: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Nalezeno: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
mikrometry, 1 ml/min, (aq), 4,54 min (99,6%).
Nahrazením hydrochlorid a-amino-a-methylglutarimidu ekvivalentním množstvím hydrochlorid a-amino-a-ethylglutarimidu a hydrochlorid α-amino-a-propylglutarimidu lze získat 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin2,6-dion, resp. 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
Příklad 13
3-(l-0xo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
3-(l-0xo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmolu) se za mírného ohřevu rozpustil
01-116-99 Ho • ft ft • ft • * ftftftft • · ftft • · '
v methanolu (500 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,3 g) . Tato směs se 4 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celite, který se propláchl methanolem (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl bílý pevný zbytek. Pevná látka se během třiceti minut suspendovala v methylenchloridu (20 ml). Susupenze po přefiltrování a vysušení (60°C, nižší než 1 mm) pevné látky poskytla 0,54 g (60 %) 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3methylpiperidin-2,6-dionu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 268-270°C; XH NMR (DMSO-ds) δ 10,85 (s, IH) ; 7,19-7,13 (t, J=7,63Hz, IH); 6,83-6,76 (m, 2H); 5,44 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 2,71-2,49 (m, 3H); 1,9-1,8 (m, IH); 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 173,7; 172,49; 168,0; 143,5; 132,88; 128,78; 125,62; 116,12; 109,92; 56,98; 46,22; 29, 04; 27,77; 20, 82; HPLC, Waters Nova-Pak/Cia sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq),
1,5 min (99,6%). Elementární analýza vypočtena pro C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Nalezeno: C, 58, 99; H, 5,48; N, 14,29.
Z 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin2,6-dionu a 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dionu se podobně získal 3-(l-oxo-4aminoisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2, 6-dion, resp. 3(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
01-116-99 Ho • ft ft ft · ··»· ftftftft » ft ft · • ft ft· ftftftft
C • ·
Příklad 14
S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
A. 4-Nitro-N-ethoxykarbonylftalimid
Do míchaného roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmolu) a triethylaminu (1,78 g, 17,6 mmolu) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0-5°C v průběhu deseti minut pod dusíkem a po kapkách přidal ethylchloroformiát (1,89 g, 19,7 mmolu). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 4 hodiny. Potom se tato směs pozvolna přidala do míchané směsi ledu a vody (60 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se krystalizovala z chloroformu (15 ml) a pet etheru (15 ml) a poskytla 3,1 g (75 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 100-100,5°C; XH NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J=7,5 Hz, IH); 8,20 (d, J=8,0 Hz, IH) ; 8,03 (t,
J=7,9 Hz, IH); 4,49 (q, J=7,l Hz, 2H) ; 1,44 (t, 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCla) δ 161,45; 158,40; 145, 65; 136, 60; 132,93; 129,65; 128,01; 122,54; 64,64; 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) , 5,17 min (98,11%). Elementární analýza vypočtena pro CnH8N206: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
B. t-Butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-N-ethoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmolu), L-gluatamin-t-butylesterhydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmolu) a triethylaminu (0,54 g, 5,3 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným
01-116-99 Ho • · « • 0 4 » · 0 0« '
ί chladičem. Po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek rozpustil v methylenchloridu (50 ml) . Roztok methylenchloridu se promyl vodou (2 x 15 ml), solankou (15 ml) a následně vysušil (síran sodný). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek purifikoval mžikovou chromatografií (methylenchlorid : ethylacetát (7:3)) a poskytl 0,9 g (63 %) sklovitého materiálu: 1H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J=7, 9 Hz, 2H) ; 7,94 (t, J=7,8 Hz, IH) ; 5,57 (b,
2H); 4,84 (dd, J=5,l a 9,7 Hz, IH); 2,53-2,30 (m, 4H); 1,43 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq), 6,48 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 (99,39%); Elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
C. N-(4-Nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaný roztok t-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (5,7 g, 15,1 mmolů) v methylenchloridu (100 ml) se nechal při teplotě 5°C 25 minut probublávat plynným chlorovodíkem. Směs se potom 16 hodin míchala při pokojové teplotě. Po přidání etheru (50 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Výsledná suspenze po přefiltrování poskytla 4,5 g surového produktu ve formě pevné látky, který se použil přímo v následující reakci. NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J=0,8 a 8,0 Hz, IH); 8,24 (dd, J=0,8 a 7,5 Hz, IH); 8,11 (t, J=7,9 Hz, IH); 7,19 (b, IH); 6,27 (b, IH); 4,80 (dd, J=3,5 a 8,8 Hz, IH); 2,30-2,10 (m, 4H) .
• · • · · · ·· 4 ·· • · · ·
01-116-99 Ho
D. (S)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-l,3dion
Míchaná suspenze N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmolů) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila na -40°C (lázeň IPA/suchý led). Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmolů) a následně pyridin (1,17 ml, 14,5 mmolů). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmolů) a směs se při teplotě -30 až -40°C 3 hodiny míchala. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, přefiltrovala a promyla methylenchloridem za vzniku 2,3 g (57 %) surového produktu. Rekrystalizací z acetonu (300 ml) se získaly 2 g produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 259,0-284,0°C
(rozklad); ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ 11,19 (s, IH); 8,34 (d,
J=7,8 Hz, IH); 8,23 (d, J=7,l Hz, IH) ; 8,12 (t, J=7,8 Hz,
IH); 5,25-5,17 (dd, J=5,2 a 12,7 Hz, IH) ; 2,97-2,82 (m,
IH); 2, 64-2,44 (m, 2H) ; 2,08-2,05 (m, IH) ; 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,67; 169,46; 165,15; 162,50; 144,42; 136,78; 132,99;
128,84; 127,27; 122,53; 49,41; 30,84; 21,71; HPLC, Waters
Nova-Pak/Cis, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq), 4,27 min (99, 63%). Elementární analýza vypočtena pro C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
Směs (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 mmolů) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetonu (200 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v ParrShakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celite a • · · ·
01-116-99 Ho ··· · · · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ···· · «· «· ·· ·· r filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování poskytl 0,47 g (69 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 309-310°C; XH NMR (DMSO-ds) δ 11,10 (s, IH) ;
7,47 (dd, J=7,2 a 8,3 Hz, IH) ; 7,04-6, 99 (dd, J=6,9 a
8,3 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,09-5,02 (dd, J=5,3 a 12,4 Hz, IH); 2,96-2,82 (m, IH); 2, 62-2,46 (m, 2H) ; 2,09-1,99 (m, IH); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,80; 170,10; 168,57; 167,36; 146,71; 135,44; 131,98; 121,69; 110,98; 108,54; 48,48;
30, 97; 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8, 3, 9 x 150 mm, mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq),
4,99 min (98,77%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD,
0, 46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%); elementární analýza vypočtena pro Οι3ΗιιΝ3Ο4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99.
Příklad 15
R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
A. t-Butyl-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-N-ethoxykarbonylftalimidu (5,9 g,
22,3 mmol), t-butylesteru D-glutaminu (4,5 g, 22,3 mmol) a
triethylaminu (0,9 g, 8,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml)
se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Směs se naředila
methylenchloridem (100 ml) a promyla vodou (2 x 50 ml),
solankou (50 ml) a potom vysušila. Po odstranění
rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se
purifikoval mžikovou chromatografii (2 % CH3OH v
methylenchloridu) a poskytl 6,26 g (75 %) produktu ve formě « · 9 9 9 9
01-116-99 Ho • ···· 9 9 9 · · ··· ··· • 9 * 9 9 9 9 9
9*99 9 9« 99 99 99 '
<
sklovitého materiálu: XH NMR (CDC13) δ 8,12 (d, J=7,5 Hz,
2H); 7,94 (dd, J=7,9 a 9,1 Hz, IH) ; 5,50 (b, IH); 5,41 (b, IH); 4,85 (dd, J=5,l a 9,8 Hz, IH) ; 2,61-2,50 (m, 2H) ; 2,35-2,27 (m, 2H) ; 1,44 (s, 9H) ; 13C NMR (CDC13) δ 173,77; 167,06; 165,25; 162,51; 145,07; 135,56; 133,78; 128,72;
127,27; 123,45; 83,23; 53,18; 32,27; 27,79; 24,42; HPLC,
Waters Nova-Pak/Cig, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min,
240 nm, 25/75 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq), 4,32 min (99, 74%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, ml/min, 240 nm, 55/45 hexan/IPA 5,88 min (99, 68%); elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
Β. N-(4-Nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaný roztok t-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutaminu (5,9 g, 15,6 mmolu) v methylenchloridu (100 ml) se nechal 1 hodinu při teplotě 5°C probublávat plynným chlorovodíkem a potom se míchal další jednu hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (100 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Nakonec se směs přefiltrovala a pevná látka po promytí etherem (60 ml) a vysušení (40°C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 4,7 g (94 %) produktu: XH NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=7,8 Hz, IH); 8,22 (d, J=7,2 Hz, IH) ; 8,10 (t, J=7,8 Hz, IH); 7,19 (b, IH); 6,72 (b, IH); 4,81 (dd, J=4,6 a 9,7 Hz, IH); 2,39-2,12 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d5) δ
173,21; 169,99; 165,41; 162,73; 144,45; 136,68; 132,98;
128,80; 127,23; 122,52; 51,87; 31,31; 23,87.
01-116-99 Ho • · · · • · · ·· · · · · · • · · ·· · · · · · • »··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ·«·· < ·· <e ·» ··
C. (R)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-l,3dion
Míchaná suspenze N-(4'-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmolů) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila lázní tvořenou isopropanolem a suchým ledem na -40°C. Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,7 ml, 14,5 mmolů) a následně pyridin (1,2 ml,
14.5 mmolů). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (1,5 ml, 14,8 mmolů) a směs se při teplotě -30 až -40°C 3 hodiny míchala. Směs se přefiltrovala, promyla methylenchloridem (50 ml) a po vysušení (60°C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 2,93 g produktu. Dalších 0,6 g produktu se získalo z methylenchloridového filtrátu. Obě frakce se sloučily (3,53 g) a po rekrystalizaci z acetonu (450 ml) poskytly 2,89 g (71%) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 256,5-257,5°C; XH NMR (DMSO-ds) δ 11,18 (s,
IH); 8,34 (dd, J=0,8 a 7,9 Hz, IH) ; 8,23 (dd, J=0,8 a
7.5 Hz, IH); 8,12 (t, J=7,8 Hz, IH) ; 5,22 (dd, J=5,3 a
12,8 Hz, IH); 2,97-2,82 (m, IH); 2,64-2,47 (m, 2H); 2,132,04 (m, IH); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172, 66; 169, 44; 165,14;
162,48; 144,41; 136,76; 132,98; 128,83; 127,25; 122,52;
49,41; 30, 83; 21,70; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8,
3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 3,35 min (100%); elementární analýza vypočtena pro C13H9N3OS: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,83. Nalezeno: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
01-116-99 Ho ... ... ♦ • · · · · · · * · · • ····«· · · ♦ ··* ··· • · ♦ » · · · · •··· · ·· ·· · · · ·
D. (R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1, 3-dion
Směs (R)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 mmolu) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetonu (250 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v ParrShakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaná žlutá pevná látka se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu (20 ml) a po přefiltrování a vysušení poskytla 0,53 g (59 %) produktu ve
formě žluté pevné látky: teplota tání 307,5-309,5°C; XH NMR
(DMSO-dg) δ 11,06 (s, IH); 7,47 (dd, J=7,0 a 8,4 Hz, IH) ;
7,02 (dd, J=4,6 a 8,4 Hz, 2H) ; 6,53 (s, 2H); 5,07 (dd,
J=5,4 a 12,5 Hz, IH); 2,95-2,84 I :m, IH ); 2,62-2,46 (m, 2H);
2,09-1, 99 (m, IH) ; 13C NMR (DMSO-ds) δ 167,35; 146,70;
135,43; 131,98; 121,68; 110,95; 108,53; 48,47; 30,96;
22,14; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8, 3,9 x 150 mm, 4 μια, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 3,67 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0, 46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 7,88 min (97,4%); elementární analýza vypočtena pro C13HuN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.
Příklad 16
3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
A. Methyl-2-bromomethyl-3-nitrobenzoát
Míchaná směs methyl 2-methyl-3-nitrobenzoátu (14,0 g, 71,7 mmolu) a N-bromosukcinimidu (15,3 g, 8 6,1 mmolu) v tetrachlormethanu (200 ml) se patnáct hodin mírně ohřívala
01-116-99 Ho • 4 · r
100W žárovkou, umístěnou 2 cm od reakční směsi. Směs se přefiltrovala a pevná látka se promyla methylenchloridem (50 ml). Filtrát se promyl nejprve vodou (2 x 120 ml), potom solankou (100 ml) a vysušil. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou ehromatografii (hexan : etylacetát (8 : 2)) a poskytl 19 g (96 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 70,0-71,5°C; XH NMR (CDC13) δ 8,12-8,09 (dd, J=l,3 a 7,8 Hz, IH); 7,97-7,94 (dd, J=l,3 a 8,2 Hz, IH); 7,54 (t, J=8,0 Hz, IH); 5,15 (s, 2H); 4,00 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 165,85; 150,58; 134,68; 132,38; 129,08; 127,80; 53,06; 22,69; HPLC, Waters Nova Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 7,27 min (98, 92%); elementární analýza vypočtena pro C9H8NO4Br: C, 39, 44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Nalezeno: C, 39,46; H, 3,00; N, 5,00; Br 29,11.
B. t-Butyl-N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
Do míchané směsi methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoátu (3,5 g, 13,0 mmolu) a t-butylesterhydrochloridu L-glutaminu (3,1 g, 13,0 mmolu) v tetrahydrofuranu (90 ml) se po kapkách přidal triethylamin (2,9 g, 28,6 mmolu). Výsledná směs se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Do ochlazené směsi se přidal methylenchlorid (150 ml) a směs se promyla vodou (2 x 40 ml), solankou (40 ml) a vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou ehromatografii (3% CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 2,84 g (60 %) surového produktu, který se použil přímo v další reakci: XH NMR (CDC13) δ 8,40 (d, J=8,l Hz, IH) ; 8,15 (d, J=7,5 Hz, IH) ; 7,71 (t, J=7,8 Hz, IH); 5,83 (s, IH) ; 5,61 (s, IH) ; 5,12 • · · ·· ··♦·
01-116-99 Ho <
(d, J=19,4 Hz, IH); 5,04-4,98
IH; 2,49-2,22 (m, 4H) ; 1, 46
Pak/Cj.8, 3,9 x 150 mm, 4 gm,
CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 6,75 min (S
(m, IH); 4,92 (d, J=19,4 Hz, (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova ml/min, 240 nm, 25/75 9, 94%) .
C. N-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
Míchaným roztokem t-butyl N-(l-oxo-4-nitroisoindolin2-yl)-L-glutaminu (3,6 g, 9,9 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se při 5°C nechal jednu hodinu probublávat plynný chlorovodík. Směs se potom míchala další hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (40 ml) se výsledná směs míchala dalších třicet minut. Suspenze se přefiltrovala, promyla etherem a po vysušení poskytla 3,3 g produktu: XH NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=8,l Hz, IH) ; 8,15
(d, J=7,5 Hz, IH); 7,83 (t , J=7,9 Hz, IH) ; 7,24 (s, IH);
6,76 (s, IH); 4,93 (s, 2H); 4,84-4,78 (dd, J=5,8 a 10,4 Hz,
IH) ; 2,34-2,10 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 173,03; 171,88;
165,96; 143,35; 137,49; 134,77; 130,10; 129,61; 126,95;
53,65; 48,13; 31,50; 24,69; elementární analýza vypočtena pro C13H13N3O6: C, 50, 82; H, 4,26; N, 13,68. Nalezeno: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22.
D. (S)-3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
Míchaná suspenzní směs N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2yl)-L-glutaminu (3,2 g, 10,5 mmol) v bezvodém methylenchloridu (150 ml) se ochladila pomocí lázně tvořené isopropylem a suchým ledem na -40°C. Do ochlazené směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (0,82 ml, 11,3 mmol) a
01-116-99 Ho * ·*·» • · I » · · » · · • « « 4
9 1 ř <
následně pyridin (0,9 g, 11,3 mmol). Po dalších třiceti minutách se přidal triethylamin (1,2 g, 11,5 mmol) a směs se při teplotě -30°C až -40°C 3 hodiny míchala. Potom se směs nalila do ledové vody (200 ml) a vodná vrstva se extrahovala' methylenchloridem (40 ml). Methylenchloridový roztok se promyl vodou (2 x 60 ml), solankou (60 ml) a vysušil. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal pevný zbytek, který se suspendoval ethylacetátem (20 ml) a poskytl 2,2 g (75 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 285°C: XH NMR (DMS0-ds) δ 11,04 (s, IH); 8,498,45 (dd, J=0,8 a 8,2 Hz, IH); 8,21-8,17 (dd, J=7,3 Hz, IH); 7,84 (t, J=7,6 Hz, IH); 5,23-5,15 (dd, J=4,9 a 13,0 Hz, IH); 4,96 (dd, J=19,3 a 32,4 Hz, 2H); 3,00-2,85 (m, IH) ; 2, 64-2,49 (m, 2H) ; 2,08-1, 98 (m, IH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79; 170,69; 165,93; 143,33; 137,40; 134,68; 130,15; 129,60; 127,02; 51,82; 48,43; 31,16; 22,23; HPLC,
Waters Nova Pak/Ci8, 3,9 x 150 mm, 4 jim, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 3, 67 min (100%); elementární analýza vypočtena pro Ci3HhN305: C, 53,98; H, 3,83; N, 14,53. Nalezeno: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10.
E. (S)-3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
Směs (S)-3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin2,6-dionu (1,0 g, 3,5 mmolů) a 10% Pd/C (0,3 g) v methanolu (600 ml) se 5 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování a vysušení poskytl 0,46 g (51 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 235,5-239°C: XH NMR ♦ ft ·· · ·
01-116-99 Ho • ft ft • · · • ftft • · · · · • · « · · · · » ftft ♦ » · · ft • · · ftftft ft · ftft ·· (DMSO-dg) δ 11,01 (s, IH) ; 7,19 (t, J=7, 6 Hz, IH) ; 6,90 (d, J=7,3 Hz, IH); 6,78 (d, J=7,8 Hz, IH) ; 5,42 (s, 2H) ; 5,12 (dd, J=5,l a 13,1 Hz, IH); 4,17 (dd, J=17,0 a 28,8 Hz, 2H) ; 2,92-2,85 (m, IH) ; 2, 64-2, 49 (m, IH) ; 2, 34-2,27 (m, IH) ;
2,06-1, 99 (m, IH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172, 85; 171,19;
168,84; 143,58; 132,22; 128,79; 129,56; 116,37; 110,39;
51,48; 45, 49; 31,20; 22,74; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8,
3,9 x 150 mm, 4 gm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 0,96 min (100%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 40/60 hexan/IPA 6,60 min (99,42%); elementární analýza vypočtena pro Ci3Hi3N3O3: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Nalezeno: C, 59,96; H, 4,98; N, 15,84.
Příklad 17
3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
A. N-Benzyloxykarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion t et rahydro furanu chladičem a pod dusíkem, vakuu, čímž se získal
Míchaná směs N-benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutaminu (11,3 g, 38,5 mmoi), 1,1'-karbonyldiimidazolu (6,84 g, 42,2 mmolů) a 4-dimethylaminopyridinu (0,05 g) v :i25 ml) se 19 hodin vařila pod zpětným Reakční směs se zahustila ve olej, který se jednu hodinu suspendoval ve vodě (50 ml) a následně přefiltroval, promyl vodou a po vysušení na vzduchu poskytl 7,15 g bílé pevné látky. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografii (ethylacetát : methylchlorid (2:8)) a poskytl 6,7 g (63 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 151-152°C; XH NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, IH) ; 7,35 (s, 5H) ; 5,6 (s, IH) ;
01-116-99 Če • · ··♦·
5,09 (s, 2H); 2,82-2,53 (m, 3H) ; 2,33-2,26 (m, IH) ; 1,56 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 174,4; 172,4; 154,8; 136,9; 128,3; 127,8; 127,7; 65,3; 54,6; 29,2; 29,0; 22,18; HPLC,
Waters Nova- Pak/Ci8 sloupec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1%H3PO4 (aq) 6,6 min (100%). Elementární analýza vypočtena pro Ci4H16N2O4. Vypočteno: C, 60, 86; H, 5,84; N, 10,14. Nalezeno: C, 60, 94; H, 5,76; N,
10,10.
B. 3-Amino-3-methylpiperidin-2, 6-dion
N-Benzyloxykarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2, 6-dion (3,0 g, 10,9 mmolu) se za mírného ohřevu rozpustil v ethanolu (270 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se přidal 4N roztok kyseliny chlorovodíkové (7 ml) a následně 10% Pd/C (0,52 g) . Tato směs se 3 hodiny hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa. Do směsi se přidala voda (65 ml), čímž se produkt rozpustil. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celíte, který se propláchl vodou (100 ml) . Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl pevný zbytek. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v ethanolu (50 ml). Suspenze po přefiltrování poskytla 3,65 g (94 %) produktu ve formě bílé pevné látky: XH NMR (DMSO-ds) δ 11,25 (s, IH) ; 8,9 (s, 3H) ; 2,87-2,57 (m, 2H) ; 2,35-2,08 (m, 2H) ; 1,54 (s, 3H) ; HPLC (Waters Nova Pak/Cie sloupec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3PO4(aq), 1,07 min 100%).
*« ··· ·
01-116-99 Če ·· 9 • · « • · · * ···· • · • · « · ♦ · ·
9 9 9
9 9
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
C. 3-Methyl-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6dion
Do míchané směsi a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmolů) a methyl 2-bromomethyl-3nitrobenzoátu (3,87 g, 14,0 mmolů) v dimethylformamidu (40 ml) se pod dusíkem přidal triethyiamin (3,14 g, 30,8 mmolů). Výsledná směs se 6 hodin vařila pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se během třiceti minut suspendovala ve vodě (50 ml) a methylenchloridu. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka, se promyla methylenchloridem a vysušila (60°C, nižší než 1 mm). Rekrystalizace z methanolu (80 ml) poskytla 0,63 g (15 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 195-197°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ
10,95 (s, IH); 8,49-8,46 (d, J=8,2 Hz, IH) ; 8,13-8,09 (d, J=7,4 Hz, IH); 7,86-7,79 (t, J=7,8 Hz, IH) ; 5,22-5,0 (dd,
J=19,4 a 34,6 Hz, 2H); 2,77-2, 49 (m, 3H); 2,0-1,94 (m, IH) ; 1,74 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-ds) δ 173,1; 172,3; 165,0;
143,2; 137,4; 135,2; 130,1; 129,3; 126,9; 57,6; 48,7; 28,9; 27,7; 20,6; HPLC (Waters Nova-Pak/C18 sloupec, 4 gm, ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 4,54 min, 99,6%);
elementární analýza vypočtena pro Ci4Hi3N3O5: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86. Nalezeno: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54.
D. 3-Methyl-3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6dion
3-Methyl-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmolů) se za mírného ohřevu rozpustil v methanolu (500 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit
01-116-99 Ce
• · * * 9 ·
* 99 * • 9 na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,3 g). Tato směs se 4 hodiny hydrogenovala v Parr-Shakerově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celíte, který se propláchl vodou (50 ml) . Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl ne zcela bílou pevnou látku. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v methylenchloridu (20 ml). Suspenze se přefiltrovala a vysušila (60°C, nižší než 1 mm) . Pevná látka se rekrystalizovala z methanolu (třikrát, 100 ml/čas) a poskytla 0,12 g (13,3 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 289-292°C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 10,85 (s, IH) ; 7,19-7,13 (t, J=7, 6 Hz, IH) ; 6, 83-6, 76 (m, 2H) ; 5,44 (s, 2H) ; 4,41 (s, 2H) ; 2,71-2,49 (m, 3H); 1,9-1,8 (m, IH) ; 1,67 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-ds) δ 173,7; 172,5; 168,0; 143,5; 132,9; 128,8; 125,6; 116,1; 109,9; 57,0; 46,2; 29,0; 27,8; 20,8; HPLC (Waters NovaPak/Cig sloupec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 1,5 min, 99,6%); elementární analýza vypočtena pro C14H1.5N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Nalezeno: C, 61,22; H, 5,63; N, 15,25.
Příklad 18
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
01-116-99 Če • 444
4 «· • · 4 · 4 4 · 4 4 · • · · ·· 4 · · · 4 • 4444 4 * · · * 444 ♦·· • 4 4444 * 4
4444 4 4· 44 44 44
Složky (pro 1 000 tablet)
1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5aminoisoindolin ............................ 50,0 g
Laktóza .................................... 50,7 g
Pšeničný škrob ............................. 7,5 g
Polyethylenglykol 6 000 .................... 5,0 g
Mastek ..................................... 5,0 g
Stearát hořečnatý .......................... 1,8 g
Demineralizovaná voda ...................... dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0, 6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 19
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg l,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
01-116-99 Če • · ····
Složky (pro 1 000 tablet)
1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5aminoisoindolin ........................
Laktóza ................................
Pšeničný škrob .. Stearát hořečnatý
100,0 g 100,0 g
47,0 g 3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikosti ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařící vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 20
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-4aminoisoindolin ................................ 75,0 g
Mannitol ....................................... 230,0 g
Laktóza ........................................ 150,0 g
Mastek ......................................... 21,0 g
919 11
111 * ·
9 1 11
9111 1 1 9 • 111 1111 * 99
01-116-99 Če
1119 11 11
1111
1111 19 111 111 « 1 11 11 11 pokračování
Glycin ......................................
Kyselina stearová ...........................
Sacharin ....................................
5% Roztok želatiny ..........................
12,5 g 10,0 g
1,5 g dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, vysušily při 50°C a opět protáhly přes síto o velikosti ok 1,7 mm. l-Oxo-2-(2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, glycin a sacharin se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát a kyselina stearová. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní a v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
Příklad 21
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
01-116-99 Če • ·
• ·· ·
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5aminoisoindolin ....................
Laktóza ............................
Kukuřičný škrob ............................
Polyethylenglykol 6 000 ....................
Mastek .....................................
Stearát hořečnatý ... Demineralizovaná voda *« ·♦«·
10,0 g
328,5 g
17,5 g 5,0 g
25,0 g 4,0 g dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se dokonale smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenu zlomovou drážku.
Příklad 22
Plněné želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisose připravily následujícím způsobem:
100 mg indolinu,
4· »4 »4
01-116-99 Če • 4 4 4
4 4 4 • 444 «44
4
44
4« 4 • 4 4
4 4 • 44 44 • ·
4 4 4 4 «4 · • 4 4 »44 4
4 4 ♦
44
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6aminoisoindolin ........ 100,0 g
Mikrokrystalická celulóza ...................... 30,0 g
Laurylsulfát sodný ............................. 2,0 g
Stearát hořečnatý .............................. 8,0 g
Do l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se přes síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto s velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množstvích 140 mg do želatinových kapslí o velikosti 0 (podlouhlých).
Příklad 23
0,2% injekční nebo infúzní připravit následujícím způsobem:
roztok lze například l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7aminoisoindolin ............................
Chlorid sodný ..............................
Fosfátový pufr pH 7,4 ......................
Demineralizovaná voda ......................
5,0 g 22,5 g
300, 0 g do 2 500,0 ml • ft ftft
01-116-99 Če • ft · • » · • · · • ft··· • · ftft? 4 · ·· ftftftft ftft · • ftft ftftft ft • ftft · • ft ftft • · · • · · ftftft ··· • · • ft ·· l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin se rozpustil v 1 000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2 500 ml. Dávkové jednotkové formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5ml díly tohoto roztoku zavedly do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
Příklad 24
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l-oxo-2-(2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrafluoroisoindolin ....................... 50,0 g
Laktóza ..................................... 50,7 g
Pšeničný škrob .............................. 7,5 g
Polyethylenglykol 6 000 ..................... 5, 0 g
Mastek ...................................... 5,0 g
Stearát hořečnatý ........................... 1,8 g
Demineralizovaná voda ....................... dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát
01-116-99 Če '
r se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Přiklad 25
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin“3-yl)-4,5, 6,7tetrachloroisoindolin .......................... 100,0 g
Laktóza ..... 100,0 g
Pšeničný škrob ...................... 47,0 g
Stearát hořečnatý .............................. 3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařící vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
01-116-99 Če • · • · · · · · · ··· ·· · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· 9 · 9 9 9 9 9 · •99· · ·· · · ·· ··
Příklad 26
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7-tetrafluoroisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolin ....................... 75,0 g
Mannitol .................................... 230,0 g
Laktóza ..................................... 150,0 g
Mastek ......................... 21,0 g
Glycin ...................................... 12,5 g
Kyselina stearová ........................... 10,0 g
Sacharin .................................... 1,5 g
5% Roztok želatiny .......................... dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, vysušily při 50°C a opět protáhly přes síto o velikosti ok 1,7 mm. l-Oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin, glycin a sacharin se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát a kyselina stearová. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní a v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
01-116-99 Ce • · · 4 · 4 • ·
4 4
444 4 · 4 4444
444 44 4 4444
4444 444 44 »44 444
4 4444 4 4
4444 4 44 44 «4 44 '
Příklad 27
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složeni (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetramethylisoindolin ....................... 10,0 g
Laktóza ...... 328,5 g
Kukuřičný škrob ............................. 17,5 g
Polyethylenglykol 6 000 ..................... 5,0 g
Mastek ...................................... 25,0 g
Stearát hořečnatý ........................... 4,0 g
Demineralizovaná voda ....................... dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0, 6 mm. Potom se dokonale smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenu zlomovou drážku.
01-116-99 Ce r (
Příklad 28
Plněné želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetramethoxyisoindolin ......................... 100,0 g
Mikrokrystalická celulóza ...................... 30,0 g
Laurylsulfát sodný ............................. 2,0 g
Stearát hořečnatý .............................. 8,0 g
Do l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6,7-tetramethoxyisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se přes síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto s velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množstvích 140 mg do želatinových kapslí o velikosti 0 (podlouhlých).
Přiklad 30
0,2% injekční nebo infúzní roztok lze například připravit následujícím způsobem:
• · · * * I
5, 0 g
22,5 g
300,0 g do 2 500,0 ml
01-116-99 Ce ί • · · • · · · · · • · • · · · · '
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolin ...................
Chlorid sodný .............................
Fosfátový pufr pH 7,4 .....................
Demineralizovaná voda .....................
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolin se rozpustil v 1 000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2 500 ml. Dávkové jednotkové formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5 ml tohoto roztoku zavedlo do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
Příklad 31
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l-oxo-2-(2,6dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin ............... 50,0 g
Laktóza ..................................... 50,7 g
Pšeničný škrob .............................. 7,5 g
Polyethylenglykol 6 000 ..................... 5,0 g
Mastek ...................................... 5,0 g
Stearát hořečnatý ........................... 1,8 g
Demineralizovaná voda ....................... dle potřeby
01-116-99 če : .··.···:
• · · 4 4 ♦ 4 4 4 4 • 4444 · · · 4 4 ··· ··· • 4 4 4 4 4 · ·
4444 · 44 44 44 44 ί
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0, 6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 32
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4aminoisoindolin ................................ 100,0 g
Laktóza ........................................ 100,0 g
Pšeničný škrob ............. 47,0 g
Stearát hořečnatý .............................. 3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařící vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání
01-116-99 Če ·» ··*· ♦ · • · ·
♦ · · · vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 33
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg 2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet)
2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4aminoftalimid ................................. 75,0 g
Mannitol ...................................... 230,0 g
Laktóza ....................................... 150,0 g
Mastek ........................................ 21,0 g
Glycin ........................................ 12,5 g
Kyselina stearová ............................. 10,0 g
Sacharin ...................................... 1,5 g
5% Roztok želatiny ............................ dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, vysušily při 50°C a opět protáhly přes síto o velikosti ok 1,7 mm. 2-(2,6-Dioxo-3methylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimid, glycin a sacharin se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s
01-116-99 Če • Φ φ φφ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ · · průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní a v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
Příklad 34
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg 2-(2,6dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet)
2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4aminoftalimid ............................... 10,0 g
Laktóza ..................................... 328,5 g
Kukuřičný škrob ............................. 17,5 g
Polyethylenglykol 6 000 ..................... 5, 0 g
Mastek ...................................... 25,0 g
Stearát hořečnatý ........................... 4,0 g
Demineralizovaná voda ....................... dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0, 6 mm. Potom se dokonale smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při teplotě 35°C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenu zlomovou drážku.
9 4 4 4 9 ·
01-116-99 Ce • · · · 4 4 4 4
Příklad 35
Plněné želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin .................. 100,0 g
Mikrokrystalická celulóza ...................... 30,0 g
Laurylsulfát sodný ............................. 2,0 g
Stearát hořečnatý .............................. 8,0 g
Do l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se přes síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto s velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množstvích 140 mg do (podlouhlých) želatinových kapslí o velikosti 0.
Příklad 36
0,2% injekční nebo infúzní roztok lze například připravit následujícím způsobem:
01-116-99 Če • · · • · 9
9* · 9 · · •99 999
9 l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin .............
Chlorid sodný .............................
Fosfátový pufr pH 7,4 . ....................
Demineralizovaná voda .....................
5,0 g 22,5 g 300,0 g do 2 500,0 ml l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolin se rozpustil v 1 000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2 500 ml. Dávkové jednotkové formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5 ml tohoto roztoku zavedlo do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
9999
01-116-99 Ho
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 · 9 9 9 9
9999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99 99 99
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (7)

1. 2,6-Dioxopiperidin, zvolený ze skupiny tvořené (a) sloučeninou obecného vzorce ve kterém jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
(i) každé R1, R2, R3 a R4 znamená nezávisle halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -HNR5 a zbývající znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo halogenoskupinu;
za předpokladu, znamenají C=0z (i) každé R1, R2, že R6 neznamená atom vodíku, pokud X a Y znamena
01-116-99 Ho •9 9999
99 99 • 9 · 9 ·
9 9 9 9 fluoroskupinu nebo (ii) jedno z R1, R2, R3 nebo R4 * znamená aminoskupinu; a (b) kyselinovými adičními solemi uvedených sloučenin, které obsahují atom dusíku, který je schopen protonace.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že každé R1, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R6 methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená amino skupinu a zbývající znamenají atom vodíku, přičemž R6 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, znamená l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrachloroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetramethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4-amino01-116-99 Ho • · · · · · · · * · • 9999 9 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
62 : <
<
isoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2, 6-dion nebo 3-(3aminoftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion.
5. Způsob redukce nežádoucích koncentrací TNFa u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, které je při podání v jedné dávce nebo vícedávkovém režimu dostatečné pro snížení koncentrací TNFa u savce, v kombinaci s nosičem.
7. Způsob redukce nežádoucích koncentrací TNFa u savce, vyznačeny účinného množství sloučeniny
CZ1999202A 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny CZ295762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20299A3 true CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
CZ295762B6 CZ295762B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=27367302

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP0925294B3 (cs)
JP (1) JP4065567B2 (cs)
KR (2) KR100534498B1 (cs)
CN (1) CN1117089C (cs)
AT (4) ATE460409T1 (cs)
CA (3) CA2560523C (cs)
CZ (3) CZ302378B6 (cs)
DE (4) DE69717831T3 (cs)
DK (2) DK1285916T3 (cs)
ES (4) ES2372577T3 (cs)
FI (1) FI120687B (cs)
FR (1) FR07C0056I2 (cs)
HK (5) HK1143360A1 (cs)
HU (1) HUS1300056I1 (cs)
LU (1) LU91359I2 (cs)
NL (1) NL300291I2 (cs)
NZ (1) NZ333903A (cs)
PL (2) PL191566B1 (cs)
PT (4) PT925294E (cs)
SK (1) SK9199A3 (cs)
UA (1) UA60308C2 (cs)
WO (1) WO1998003502A1 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299253B6 (cs) * 1998-03-16 2008-05-28 Celgene Corporation Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující
CZ299808B6 (cs) * 1997-11-18 2008-12-03 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
KR100672892B1 (ko) 1999-03-18 2007-01-23 셀진 코오퍼레이션 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
PL362979A1 (en) * 2000-12-11 2004-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2752140A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200503240B (en) * 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
BR0315931A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Celgene Corp Método de tratar, prevenir ou controlar degeneração macular e composição farmacêutica
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
BRPI0414497A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Us Gov Health & Human Serv análogos de talidomida
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1956718A (zh) 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
CA2565447A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
WO2007009062A2 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
AU2006285144A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
ATE499112T1 (de) 2005-09-01 2011-03-15 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
JP2009521931A (ja) 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
KR20090060314A (ko) * 2006-08-30 2009-06-11 셀진 코포레이션 5-치환 이소인돌린 화합물
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ME02829B (me) * 2006-09-26 2018-01-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
MX354253B (es) 2006-10-06 2018-02-20 Anthrogenesis Corp Composiciones de colageno placentario (telopeptido), natural.
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
WO2009045360A2 (en) 2007-09-28 2009-04-09 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
EP2219627A2 (en) * 2007-11-08 2010-08-25 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
WO2010056344A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivaties
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
ES2615511T3 (es) 2009-05-19 2017-06-07 Celgene Corporation Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
EP2516395A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Celgene Corporation (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
NZ717149A (en) 2010-02-11 2017-06-30 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
KR20140063808A (ko) 2011-09-14 2014-05-27 셀진 코포레이션 시클로프로판카르복실 산｛２-[(１s)-１-(３-에톡시-４-메톡시-페닐)-２-메탄술포닐-에틸]-３-옥소-２,３-디하이드로-１h-이소인돌-４-일｝-아마이드의 제제
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CN104136003A (zh) 2011-12-27 2014-11-05 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1,3-二酮的制剂
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
IN2014KN02774A (cs) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
ES2699810T3 (es) 2012-06-29 2019-02-12 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon
SI2882737T1 (sl) 2012-08-09 2019-05-31 Celgene Corporation Trdna oblika (S)-3-(4-((4-morfolinometil)benzil)oksi-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidroklorida
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP2015534989A (ja) 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
KR20210132233A (ko) * 2014-04-14 2021-11-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
DK3643709T3 (da) * 2014-10-30 2021-12-20 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
WO2016097030A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201708303XA (en) * 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
US10584101B2 (en) 2016-10-11 2020-03-10 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3209295A1 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
HRP20231537T1 (hr) 2016-12-01 2024-03-15 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizokinolina kao degradatori estrogenskih receptora
EP3548083A1 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
BR112019010559B1 (pt) 2016-12-16 2024-01-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd Combinação, seu uso, composição farmacêutica, e kit
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10723717B2 (en) 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
CA3047586A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
US10604506B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
FI3618842T3 (fi) 2017-05-01 2023-12-15 Juno Therapeutics Inc Soluterapian ja immunomodulatorisen yhdisteen yhdistelmä
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
US20220225597A1 (en) 2017-06-29 2022-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
JP2021521112A (ja) 2018-04-04 2021-08-26 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP2021518424A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
BR112021009420A2 (pt) 2018-11-16 2021-11-23 Juno Therapeutics Inc Métodos de dosagem de células t manipuladas para o tratamento de malignidades de células b
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
WO2020118098A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
JP2023503052A (ja) 2019-11-19 2023-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
EP4135668B1 (en) 2020-04-15 2024-04-17 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Solid oral dosage form comprising pomalidomide
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022216644A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
CR20230516A (es) 2021-04-16 2024-01-23 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis bcl6 y métodos de uso asociados
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299808B6 (cs) * 1997-11-18 2008-12-03 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa
CZ299253B6 (cs) * 1998-03-16 2008-05-28 Celgene Corporation Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující

Also Published As

Publication number Publication date
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
CA2624949C (en) 2011-02-15
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
AU715779B2 (en) 2000-02-10
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
CA2261762C (en) 2008-06-17
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
LU91359I9 (cs) 2018-12-31
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
PT925294E (pt) 2003-04-30
PT2177517E (pt) 2011-11-10
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
CA2560523C (en) 2011-09-20
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
FR07C0056I1 (cs) 2007-12-14
FR07C0056I2 (cs) 2008-05-09
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
CN1239959A (zh) 1999-12-29
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
CN1117089C (zh) 2003-08-06
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
NZ333903A (en) 2000-02-28
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
PT1285916E (pt) 2010-04-05
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
SK9199A3 (en) 1999-07-12
FI990101A (fi) 1999-03-19
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
PT2070920E (pt) 2011-03-31
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
PL332867A1 (en) 1999-10-25
AU3899897A (en) 1998-02-10
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
LU91359I2 (fr) 2007-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
EP0925294B1 (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170724

MK4A Patent expired

Effective date: 20220619