KR20230015933A - 이작용성 화합물, 이작용성 화합물의 초순수 형태, 및 이를 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법 - Google Patents

이작용성 화합물, 이작용성 화합물의 초순수 형태, 및 이를 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법 Download PDF

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케이시 키스 재거
아딧야 모한 카우샬
사무엘 엘리어트 케네디
미란다 아넬 니저
맥스웰 마르코 리브
조셉 피. 레오
모함마드 메흐디 자헤디
벤카타 에이. 카투보이나
로라 이.엔. 앨런
충핀 허먼 첸
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Abstract

본 개시는 화합물 A로서 본원에서 지칭되는 N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]-6-[4-({4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복스아미드의 초순수 형태, 다형체, 비정질 형태, 및 제형에 관한 것이다:
Figure pct00097

(화합물 A).
본 개시는 또한 화합물 A를 비롯하여 화합물 A의 합성에 유용한 중간체를 제조하고 정제하는 방법에 관한 것이다. 화합물 A의 초순수 형태, 다형체, 비정질 형태, 및 제형은 암과 같은 다양한 질환 및 병태의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

이작용성 화합물, 이작용성 화합물의 초순수 형태, 및 이를 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 5월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/022,475호, 2021년 2월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/149,143호, 및 2021년 4월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/177,378호에 대한 우선권과 이의 이익을 주장한다. 이들 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 출원은 표적화된 단백질 유비퀴틴화 및 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통한 분해의 유용한 조절제인 것으로 나타난 이기능성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 이작용성 화합물을 제조하기 위한 프로세스에 관한 것이다. 추가로, 본 출원은 이작용성 화합물의 결정질 형태, 비정질 형태, 초순수 형태, 및 안정한 형태에 관한 것이다. 본 출원은 이작용성 화합물을 포함하는 경구 투여 형태(예: 정제) 및 이를 제조하는 방법을 비롯하여, 암(예: 전립선암)을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 암을 치료하는 상기 방법은 본 발명의 경구 투여 형태의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
연방 지원 연구에 관한 명시　
본 발명은, 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의한 정부 지원 수여번호 1R44CA203199-01로 이루어졌다. 본 발명에서 정부는 특정 권리를 갖는다.
대부분의 소분자 약물은 조밀하고 잘 정의된 포켓에서 효소 또는 수용체에 결합한다. 그에 반해, 단백질-단백질 상호작용은 소분자를 사용해 표적화하기가 매우 어려운데, 이는 소분자의 접촉면이 넓고 표적화에 관여하는 홈이 얕거나 계면이 편평하기 때문이다. E3 유비퀴틴 리가아제(인체에는 수백 개가 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하며, 따라서 이들은 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해 매력적인 치료 표적이다. E3 리가아제의 리간드의 개발이 어려운 것으로 입증되었는데, 부분적인 이유는 E3 리가아제가 단백질-단백질 상호작용을 반드시 파괴해야 하기 때문이다. 그러나, 최근의 개발을 통해서 이들 리가아제에 결합하는 특정 리간드가 제공되었다. 예를 들어, 최초의 소분자 E3 리가아제 억제제인 뉴트린(nutlin)의 발견 이후, E3 리가아제를 표적으로 하는 추가적인 화합물이 보고되었지만, 그 분야는 아직 미개발 상태로 남아있다.
특정 치료 효능을 갖는 하나의 E3 리가아제는 인간에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 세레블론(cereblon)이다. CRBN 오르소로그는 식물로부터 인체 내로 고도로 보존되는데, 이는 CRBN 오르소로그가 생리학적으로 중요함을 나타낸다. 세레블론은 손상된 DNA 결합 단백질 1(DDB1), 쿨린(cullin)-4A(CUL4A), 및 쿨린 1의 조절체(ROC1)와 함께 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성한다. 이 복합체는 여러 가지 다른 단백질을 유비퀴틴화한다. 완전히 규명되지 않은 기전을 통해, 표적 단백질의 세레블론 유비퀴틴화는 섬유아세포 성장 인자 8(FGF8) 및 섬유아세포 성장 인자 10(FGF10)의 수준을 증가시킨다. FGF8은 궁극적으로 사지 및 청각 소포체 형성과 같은 여러 발달 과정을 조절한다. 진짜 결과는 이러한 유비퀴틴 리가아제 복합체가 배아에서의 사지 성장에 중요하다는 것이다. 세레블론의 부재 시, DDB1은 DDB2와 복합체를 형성하는데, 이는 DNA 손상 결합 단백질로서 작용한다.
다수의 면역학적 적응증의 치료용으로 승인된 탈리도마이드(thalidomide)는 다발성 골수종을 포함하는 특정 종양성 질환의 치료용으로도 승인되었다. 또한, 탈리도마이드와 이의 유사체 중 일부는 다양한 다른 암 유형의 치료하는 용도에 대해 조사 중에 있다. 탈리도마이드의 항-종양 활성의 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 혈관신생을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이미드의 생물학을 논의하는 최근 문헌은 Lu. 등의 문헌[Science 343, 305 (2014)] 및 Krφnke 등의 문헌[Science 343, 301 (2014)]을 포함한다.
유의하게는, 탈리도마이드와 이의 유사체(예: 포말리도마이드 및 레날리도마이드)는 세레블론에 결합하고, 다발성 골수종의 성장에 필수적인 전사인자인 이카로스(Ikaros, IKZF1) 및 아이올로스(Aiolos, IKZF3)의 유비퀴틴화와 분해를 유도하도록 복합체의 특이성을 변경시키는 것으로 알려져 있다. 실제로, 세레블론의 더 높은 발현은 다발성 골수종의 치료에 있어서 이미드 약물의 효능의 증가와 관련이 있었다.
안드로겐 수용체(AR)는 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론과 같은 안드로겐에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 계열에 속한다 (Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52). 안드로겐의 부재 시, AR은 시토졸에서 열 충격 단백질 90(Hsp90)에 의해 결합된다. 안드로겐이 AR에 결합할 때, 그의 형태는 Hsp90으로부터 AR을 방출하고 핵 국소화 신호(NLS)를 노출시키도록 변한다. NLS는 AR이 핵 내로 전위할 수 있게 하며, 여기서 AR은 남성의 성징을 담당하는 유전자 발현을 촉진하는 전사 인자로서 작용한다(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7). AR 결핍은 이전에 고환성 여성화(testicular feminization)로 불렸던, 안드로겐 불감 증후군으로 이어진다.
AR은 남성의 성징의 발달을 담당하지만, 전립선암을 포함하는 특정 암에서 잘 문서화된 종양유전자이기도 하다(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). 일반적으로 측정된 AR 활성의 표적은 분비된 전립선 특이적 항원(PSA) 단백질이다. 전립선암에 대한 현재의 치료 요법은 두 가지 방법 중 어느 하나에 의해 안드로겐-AR 축을 억제하는 것을 포함한다. 첫 번째 접근법은 안드로겐의 감소에 의존하는 반면, 두 번째는 AR 기능을 억제하는 것을 목표로 한다(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824). 효과적인 표적화 요법의 개발에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 내성이 발생하고 질환이 진행된다. 전립선암 치료를 위한 대안적인 접근법은 AR 단백질을 제거하는 것을 포함할 수 있다. AR은 많은 형태의 전립선암에서 종양형성의 중요한 동인이므로, 이의 제거는 치료적으로 유익한 반응으로 이어질 수 있다.
본 발명에 따라 제조되고 사용되는 이작용성 화합물은 C41H43ClFN9O6의 분자식을 갖고, 다음의 구조식을 갖는 화합물 A이다:
Figure pct00001
.
화합물 A는 전이성, 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 가진 남성의 잠재적 치료를 위해 AR을 표적으로 하는 PROTAC® 단백질 분해제로서 개발 중이다.
본 개시는 화합물 A로서 본원에서 지칭되는 N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]-6-[4-({4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복스아미드의 초순수 형태, 결정질 형태, 비정질 형태, 및 제형; 및 화합물 A를 제조하기 위한 프로세스를 제공한다:
Figure pct00002
(화합물 A).
일 양태에서, 본 출원은 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화합물 A의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 7.6°±0.2°2θ, 11.5°±0.2° 2θ, 및 17.6°±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된다. 이러한 결정질 형태는 "형태 2"로서 지정된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 11.0°±0.2° 2θ, 16.1°±0.2° 2θ, 및 17.9°±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된다. 이러한 결정질 형태는 "형태 4"로서 지정된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화합물 A를 제조하기 위한 프로세스를 제공하며, 상기 프로세스는 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(중간체 5) 및 환원제로 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
또 다른 양태에서, 본 개시는 화합물 A의 합성에 유용한 중간체, 즉 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 4)를 제공한다,
Figure pct00004
.
또 다른 양태에서, 본 개시는 약 95 wt%를 초과하는 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화합물 A의 비정질 형태를 제조하기 위한 프로세스를 제공하며, 상기 프로세스는 다음 단계를 포함한다:
(1) 결정질 화합물 A를 용매에 용해시켜 화합물 A의 용액을 수득하는 단계;
(2) 단계 (1)의 화합물 A의 용액을 분무 건조기 내로 도입하여 화합물 A의 비정질 형태를 생성하는 단계; 및
(3) 화합물 A의 비정질 형태를 건조시켜 잔류 용매를 제거하는 단계.
화합물 A의 비정질 형태를 제조하는 대안적인 방법은 동결건조, 핫멜트 압출, 밀링, 또는 고전단 혼합을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화합물 A를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 경구 투여 형태는 정제, 주머니, 또는 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 경구 투여 형태는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화합물 A의 초순수 형태를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 정제 화합물 A를 제조하는 프로세스를 제공하며, 상기 프로세스는 다음 단계를 포함한다:
(1) 화합물 A의 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하여 분말을 생성하는 단계;
(2) 단계 (1)의 분말의 덩어리를 해체하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고, 배합하여 제1 배합물을 생성하는 단계;
(3) 단계 (2)의 배합물을 과립화하고, 생성된 분말을 스크린을 통과시켜 복수의 과립을 생산하는 단계;
(4) 단계(3)의 적어도 하나의 과립에 적어도 하나의 약학적 부형제를 첨가하고 배합하여 제2 배합물을 생산하는 단계; 및
(5) 단계 (4)의 제2 배합물을 하나 이상의 정제로 압축하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 하나 이상의 단위 투여 형태(예: 정제)를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 적어도 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
전술한 전반적인 활용 분야는 단지 예시로서 나타낸 것이며, 본 개시 및 첨부된 청구범위의 범주를 한정하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물, 방법, 및 프로세스와 관련된 추가적인 목적 및 이점은 본원의 청구 범위, 상세한 설명 및 실시예에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 양태 및 구현예는 다수의 조합으로 이용될 수 있으며, 이들 모두는 본 명세서에서 명백히 고려된다. 이러한 추가적인 이점, 목적 및 구현예는 본 발명의 범위 내에 명백히 포함된다. 본 발명의 배경을 밝히기 위해, 그리고 특별한 경우, 사례를 나타내는 추가적인 세부 사항을 제공하기 위해 본원에서 사용된 간행물 및 다른 자료들은 참조로서 통합된다.
적용 가능하거나 구체적으로 부인되지 않는 경우, 본원에서 기술된 구현예 중 임의의 하나는, 구현예가 본 발명의 상이한 양태로 기술될지라도, 임의의 다른 하나 이상의 구현예와 조합될 수 있는 것으로 고려된다.
도 1은 화합물 A에 대한 시차주사 열량측정도이다.
도 2는 화합물 A의 실험실 회분을 이용해 수득하고 도 3a와 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 동적 증기 흡착(DVS) 동온도이다.
도 3a는 화합물 A의 형태 2의 분말 x-선 회절 패턴이고, 도 3b는 도 3a의 회절 패턴의 피크 목록을 포함하는 표이다.
도 3c는 화합물 A의 형태 4의 분말 x-선 회절 패턴이고, 도 3d는 도 3c의 회절 패턴의 피크 목록을 포함하는 표이다.
도 4는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6) 중 화합물 A의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6) 중 화합물 A의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 6은 화합물 A의 고 해상도 질량 스펙트럼이다. 화합물 A의 고 해상도 질량 분광분석(MS)은 푸리에 변환 모드에서 Thermo Orbitrap MS를 이용해 양이온 전기분무[고 해상도 전기분무 이온화 질량 분광분석(HR-ESI)]를 사용해 유동 주입 분석으로 수행하였다.
도 7은 화합물 A의 고 해상도 질량 스펙트럼에서 812.308 부모 이온의 MS/MS 단편화에 의해 생성된 주요 피크를 보여주고, 도 8a 및 도 8b는 이온 맵 및 관찰된 MS/MS 이온(MS3)의 추가 단편화를 보여주는 상응하는 표이다.
도 9는 DuraSamplIR 다이아몬드 ATR 프로브가 구비된 Bomem MB-102 FTIR 분광계를 이용해 수득한 화합물 A의 적외선 스펙트럼이다. 화합물 A에 대한 구조를 추가적으로 뒷받침하는 주요 특징는 니트릴 신장 진동을 나타내는 2225 cm-1에서의 밴드; 및 4개의 이미드 카르보닐 진동 및 아미드 카르보닐 신장 진동을 나타내는 1774 및 1594 사이의 5개의 피크이다.
도 10은 체 분석(sieve analysis)으로 결정했을 때, 순수 분무-건조된 화합물 A의 정제의 크기 분포를 보여준다.
도 11은 결정질 대 비정질 화합물 A API의 용해를 보여주는 일련의 선 그래프이다. API(1 mg/mL)는 위(gastric) 조건(pH = 2)에서 존재하는데, 위 조건은 30분에 FaSSIF로 2X 희석되어 pH가 6.5로 증가된다. (API = 활성 약학적 성분; FaSSIF = 공복 상태 모의 장액.)
도 12는 다중 규모로 규모로 생산된 분무 건조된 비정질 화합물 A의 비-싱크 용해를 보여주는 일련의 선 그래프이다. API(500 μg/mL)는 위 조건(pH = 2)에서 존재하는데, 위 조건은 30분에 FaSSIF로 2X 희석되어 pH가 6.5로 증가된다.
도 13은 프로토타입 정제가 900 mL의 37℃ 50 mM Na2HPO4 pH 6.5 및 0.5% 라우릴 황산 나트륨에서 용해되는 것을 보여주는 일련의 선 그래프이며, 용해 조건 둘 다는 제조 직후(t=0) 및 50℃/75% RH에서 2주 동안 저장한 후(흰색 마크)의 프로토타입을 대상으로 한 것이다. 점선은 장기 용해를 모사하기 위해 교반 속도를 75에서 250 RPM으로 가속화하였음을 나타낸다. (N=2).
도 14는 비정질 화합물 A 분무 건조된 중간체 생성물의 제조 프로세스의 흐름도이다.
도 15는 화합물 A 정제의 제조 프로세스의 흐름도이다.
도 16a는 1세대 합성에 의해 생산했을 때, 미정제 화합물 A의 크로마토그램이다. 컬럼: Shim-pack XR-ODS, 2.2μm 3.0 x 50 mm. 이동상 A: 물/0.05% TFA. 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA. 유속: 1.2 mL/분, 컬럼 온도 40℃, 검출, UV 254 nm. 도 16b는 도 16a에서 크로마토그램을 획득하는 데 사용된 용매 구배이다. 도 16c는 1세대 합성에 의해 생산했을 때, 화합물 A의 분취-HPLC 정제 후 크로마토그래피이다. 컬럼: Shim-pack XR-ODS, 2.2μm 3.0 x 50 mm. 이동상 A: 물/0.05% TFA. 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA. 유속: 1.2 mL/분, 컬럼 온도 40℃, 검출, UV 254 nm. 도 16d는 도 16c에서 크로마토그램을 획득하는 데 사용된 용매 구배이다.
도 17a는 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 미정제 화합물 A의 크로마토그램이다. 컬럼: Atlantis T3, 3 μm, 4.6 Х 150 mm. 이동상 A: 물 중 0.1% TFA 이동상 B: 75:25 ACN/MeOH 중 0.05% TFA. 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도 45℃, 검출, UV 260 nm. 도 17b는 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 정제된 화합물 A의 크로마토그램이다. 컬럼: Atlantis T3, 3 μm, 4.6 Х 150 mm. 이동상 A: 물 중 0.1% TFA 이동상 B: 75:25 ACN/MeOH 중 0.05% TFA. 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도 45℃, 검출, UV 260 nm. 도 17c는 도 17a 및 도 17b에서 크로마토그램을 획득하는 데 사용된 용매 구배이다.
도 18a는 3세대 합성에 의해 생산했을 때, 미정제 화합물 A의 크로마토그램이다. 컬럼: Atlantis T3, 3μm, 4.6 Х 150 mm. 이동상 A: 0.1% TFA가 포함된 물. 이동상 B: 75:25 아세토니트릴/MeOH(0.05% TFA 포함). 컬럼 온도: 45℃, 검출: 260 nm. 도 18b는 도 18a에서 크로마토그램을 획득하는 데 사용된 용매 구배이다.
도 19는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 4의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 20은 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 8의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 21은 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 9의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 22는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 2세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 5의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 23은 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 3세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 2의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 24는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 3세대 합성에 의해 생산했을 때, 중간체 3의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 25는 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 3세대 합성에 의해 생산했을 때, 화합물 A의 H1 NMR 스펙트럼이다.
도 26은 5세대 합성에 의해 생산했을 때, 정제된 화합물 A의 크로마토그램이다.
도 27은 5, 10, 20, 및 40% SDI 정제 제형 간의 용해 비교를 보여준다. 수직선은 패들 속도를 75에서 250 RPM으로 증가시켰을 때의 "무한" 회전 지점을 나타낸다.
도 28은 5% 및 20% SDI가 로딩된 정제 제형(D1, D2, D3, 및 D4) 간의 용해 비교를 보여준다. 수직선은 패들 속도를 75에서 250 RPM으로 증가시켰을 때의 "무한" 회전 지점을 나타낸다.
도 29는 D2, G1*, 및 G2* 정제 조성물(525 mg 정제) 간의 용해 비교를 보여준다. 변수 검정을 위해 90분 시점에 대해 정규화함. 수직선은 패들 속도를 75에서 250 RPM으로 증가시켰을 때의 "무한" 회전 지점을 나타낸다.
도 30a 및 도 30b는 과립(A)과 최종 배합물(B) 간의 과립 크기의 비교를 보여준다.
도 31은 D2와, 2.0 및 2.5 MPa 인장 강도로 압축한 G2 시범-전 정제(525 mg 정제) 간의 용해 비교를 보여준다. 변수 검정을 위해 90분 시점에 대해 정규화함.
도 32는 화합물 A의 최종 배합물 시범 배치(20% API용)와 시범-전 배치 간의 과립 크기의 비교를 보여준다.
도 33은 35 mg, 105 mg, 및 140 mg의 시범 배치 정제 간의 용해 비교를 보여준다.
본 개시는 미국 특허 제10,584,101호로서 발행된 미국 특허 가출원 제15/730,728호; 미국 특허 제10,844,021로서 발행된 미국 특허 가출원 제16/577,901호; 및 미국 특허 가출원 제62/528,385호 및 제62/406,888호에 대한 소정의 양태에 관한 것이다. 본 개시는 이제 US 2021/0113557로서 공개된 미국 특허 가출원 제17/075,808호, 및 미국 특허 가출원 제62/924,655호, 제62/945,418호, 제63/028,843호, 및 제63/032,453호에 대한 소정의 양태에 관한 것이다. 이들 출원 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위는 그 범위의 시작 값과 끝 값뿐만 아니라 모든 중간 값을 포함하는 것으로 이해된다.
다음의 용어는 본 발명을 설명하기 위해 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 경우, 해당 용어는 본 발명을 설명함에 있어서 그 용어의 용도와 관련하여 적용되며, 그 용어는 당업자에 의해 당 업계에 공지된 의미로 주어진다.
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는, "일" 및 "하나"라는 단수형은 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 그 단수형의 문법상 대상의 하나 또는 둘 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 언급하는 데 사용된다. 예를 들어, "초순수 형태"는 하나의 초순수 형태 또는 둘 이상의 초순수 형태를 의미한다.
본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"이라는 문구는 "둘 중 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"이라는 문구에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외의 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서는 A 단독(임의로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 구현예에서는 B 단독(임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서는 A와 B 둘 모두(임의로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구 범위에 있어서 본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 위에서 정의한 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목들을 분리할 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉, 적어도 하나를 포함하지만, 둘 이상의 개수 또는 요소의 항목, 그리고 선택적으로, 열거되지 않은 추가적인 항목들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 반대로, "단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이 명확하게 표시되거나, 또는 청구항에서 사용되는 경우에서만, "~(으)로 이루어지는(이루어진)"은, 하나의 숫자 또는 요소들의 항목 중 정확히 하나의 요소만를 포함하는 것을 의미한다. 대체적으로, 본원에서 사용된 용어 "또는"이 배타적인 다른 용어(예를 들어, "~ 중 어느 하나의", "~ 중 하나의", "단지 하나의" 또는 "정확히 하나의")에 선행하는 경우, 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 모두는 아닌")을 나타내는 것으로서 해석되어야 한다.
명세서뿐만 아니라 청구항에서도, "~을(를) 포함하는", "~을(를) 가지는", "~을(를) 수반하는", "~을(를) 갖는", "~을(를) 함유하는", "~을(를) 포괄하는", "~을(를) 보유하는", "~(으)로 이루어지는" 등과 같은 모든 접속 문구는 개방된 것, 즉, 이에 한정되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "~(으)로 구성된" 및 "~(으)로 본질적으로 구성된"이라는 접속 문구만이, 미국 특허국 매뉴얼의 특허 심사 절차, 섹션 제2111.03항에 명시된 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 접속 문구이다.
본 명세서 및 청구 범위에 있어서 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 항목에 관하여 "적어도 하나의"라는 문구는, 요소 목록의 요소들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소 목록의 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이러한 정의는, 구체적으로 식별된 요소들이 관련되든 관련되지 않든, "적어도 하나"라는 문구가 언급된 요소들의 목록 내에서 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 또한 선택적으로 존재할 수 있게 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 이와 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 이와 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 그러나 B는 존재하지 않음 (및 B 이외의 요소를 선택적으로 포함); 다른 구현예에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B, 그러나 A는 존재하지 않음 (및 A 이외의 요소를 선택적으로 포함); 또 다른 구현예에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 그리고 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B (및 다른 요소를 선택적으로 포함); 등을 지칭할 수 있다.
또한, 둘 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에서 설명된 특정 방법에서, 단계 또는 행위의 순서는, 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 방법의 단계 또는 행위가 언급되는 순서로 반드시 한정되지는 않는다는 점을 이해해야 한다.
치료제가 환자 체내에 어느 정도, 바람직하게는 효과적인 양으로 동시에 존재하는 한, 용어 "병용 투여" 및 "병용 투여하는 단계" 또는 "병용 요법"은 동시 투여(동시에 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간차를 둔 투여(추가 치료제 또는 제제의 투여와 상이한 시간에 한 번에 하나 이상의 치료제의 투여) 모두를 지칭할 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 본 발명의 화합물은 특히 항암제를 포함하는 적어도 하나의 추가적인 생리활성제와 조합되어 병용 투여된다. 특정 바람직한 양태에서, 화합물의 병용 투여는 항암 활성과 같은 활성 및/또는 치료의 상승 효과를 초래한다.
용어 "유효한(effective)"은 (의도된 용도의 맥락에서 사용될 때) 병태, 장애, 또는 질환 상태의 치료를 필요로 하거나 이러한 치료를 받고 있는 대상체에서 이러한 병태, 장애, 또는 질환 상태의 증상을 예방하거나, 발생을 억제하거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는 데(증상을 어느 정도까지 완화시키는 것, 바람직하게는 치유하는 데) 효과를 발휘하거나, 예방, 억제, 완화, 지연, 또는 치료에 충분한 활성 약학적 성분의 양/투여량을 의미할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 용어 "유효한"은 본 출원에서 달리 기술되거나 사용되는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도라는 용어, 예를 들어 "유효량/투여량", "약학적 유효량/투여량" 또는 "치료적 유효량/투여량"을 포함한다.
유효량은 연령, 체중, 성별, 환자의 병력 또는 가족력, 질환의 유형 및 중증도, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료 단계, 치료 중인 포유동물의 유형, 고려 중인 특정 포유동물의 신체적 특성, 병용 약물, 및 의료 분야의 당업자가 인지하게 기타 요인에 따라 달라진다. 정확한 양은 당업자가 임상 데이터 및 의료 경험을 고려하여 공지된 기술을 사용하여 확인할 수 있다(예를 들어 Lieberman의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; Lloyd의 문헌[The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; Pickar의 문헌[Dosage Calculations (1999)]; 및 Gennaro(Ed.)의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
용어 "약리학적 조성물", "약학적 조성물", "치료 조성물", "치료 제형", 및 "약학적으로 허용 가능한 제형"은 당업계에 공지되어 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 및 "약리학적으로 허용 가능한"은 당업계에 공지되어 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약리학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의의 및 모든 용매, 부형제, 분산 배지, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 의미하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 담체는 당업계의 표준 참고서인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 가장 최신 판에 기술되어 있으며, 동 문헌은 참조에 의해 본원에 통합된다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 고정 오일과 같은 리포좀 및 비수성 비히클이 사용될 수도 있다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 활성 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 조성물에 이들을 사용하는 것이 고려된다. 보충 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "전신 투여"는 장용 또는 비경구와 같은 투여 경로를 지칭하며, 이는 혈류 중 약물의 전신 흡수 또는 축적으로 이어지고, 이어서 전신에 걸쳐 분포된다. 적절한 형태는 경구용, 경피용, 또는 주사와 같은 용도 또는 주입 경로에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들어, 혈류에 주입된 약리학적 조성물은 가용성이어야 한다. 금기시되는 다른 인자는 독성, 및 조성물 또는 제형이 그 효과를 발휘하지 못하게 하는 임의의 형태를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A는 시클로덱스트린을 사용함으로써 비경구 투여에 적합한 비히클에서 가용화될 수 있다. 이러한 프로세스에 적합한 예시적인 시클로덱스트린은 설포베틸에테르-β-시클로덱스트린 및 (2-하이드록시프로필)-β-시클로덱스트린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
전신 흡수로 이어지는 투여 경로는 공지되어 있고, 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 정맥내, 피하, 복강내, 흡입, 경구, 구강내, 설하, 경피, 안구내, 비강내, 폐내, 직장내, 질내, 및 근육내. 약물이 순환계로 진입하는 속도는 분자량 또는 분자 크기의 함수이다. 화합물 A를 포함하는 리포좀 또는 다른 약물 담체를 사용하면, 예를 들어 망상 내피계(reticular endothelial system, RES)의 조직과 같은 특정 조직 유형에 약물을 잠재적으로 국소화할 수 있다. 림프구 및 대식세포와 같은 세포 표면과 약물의 결합을 용이하게 할 수 있는 리포좀 제형이 유용할 수도 있다.
용어 "국소 투여"는 제제를 병변 또는 질환 부위와 가까운, 예를 들어 약 10 cm 이내에 있는 부위에 전달하는 투여 경로를 지칭한다.
본 발명의 제형은 바람직하게는, 장관, 구강, 구순하, 또는 설하를 지칭하도록 본원에서 사용되는 "경구 투여"용 의약을 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 과립, 파스티유, 용액, 팅크제, 엘릭서, 유화액, 하이드로겔, 차, 필름, 붕해정, 구강 청결제 등의 형태로 제공한다.
경구 투여에 적합한 형태는 예를 들어 담체, 필러, 계면활성제, 희석제, 감미제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 착색제, 향미제, 안정화제, 코팅, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
담체는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 희석제를 포함하며, 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 대상체의 신체의 일부분으로 약학적 제제를 운반하거나 운반하는 데 관여하는, 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
필러는 만니톨, 수크로오스, 소르비톨, 크실리톨, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 규산, 규화 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 풀루란, 및 Pharmaburst? 속붕정(fast disintegrating tablets)과 같은 속용성 탄수화물, 및 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 속용성 탄수화물의 예는, 예를 들어 참조로서 본원에 통합되는 미국 특허 제8,617,588호를 참조한다.
계면활성제는 비-이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성, 또는 쌍성이온성 계면활성제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 비-이온성 계면활성제의 예는 에톡실화된 트리글리세리드; 지방 알코올 에톡실레이트; 알킬페놀 에톡실레이트; 지방산 에톡실레이트; 지방 아미드 에톡실레이트; 지방 아민 에톡실레이트; 소르비탄 알카노에이트; 에틸화 소르비탄 알카노에이트; 알킬 에톡실레이트; Pluronics?; 알킬 폴리글루코시드; 스테아롤 에톡실레이트; 알킬 폴리글리코시드를 포함한다. 적절한 음이온성 계면활성제의 예는 알킬에테르 설페이트; 알킬에테르 카르복실레이트; 알킬벤젠 설포네이트; 알킬에테르 포스페이트; 디알킬 설포숙신네이트; 사르코시네이트; 알킬 설포네이트; 비누; 알킬 설페이트; 알킬 카르복실레이트; 알킬 포스페이트; 파라핀 술포네이트; 이차 n-알칸 설포네이트; 알파-올레핀 설포네이트; 이세티오네이트 술포네이트를 포함한다. 적절한 양이온성 계면활성제의 예는 지방 아민 염; 지방 디아민 염; 4차 암모늄 화합물; 포스포늄 계면활성제; 설포늄 계면활성제; 설폭소늄 계면활성제를 포함한다. 적절한 쌍성이온성 계면활성제의 예는 아미노산의 N-알킬 유도체(예컨대, 글리신, 베타인, 아미노프로피온산); 이미다졸린 계면활성제; 아민 옥사이드; 아미도베타인을 포함한다. 오스페미펜 고형 분산액에 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, 나트륨 도큐세이트(예: AOT), 라우릴 황산나트륨, 및 폴록사머(예: 폴록사머 407, Kolliphor® EL, Pluronic F68). 폴록사머는 Synperonics®, Pluronics®, 및 Kolliphor®/Cremophor®라는 상표명으로도 알려져 있다.
희석제는 탄수화물, 예컨대 포도당과 같은 단당류, 수크로오스 및 락토오스와 같은 올리고당류(무수 락토오스 및 락토오스 일수화물 포함), 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 벼 전분 및 밀 전분, 전호화 전분, 인산수소칼슘, 및 소르비톨, 만니톨, 에리트리톨, 및 크실리톨과 같은 당 알코올을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
감미제는 수크로오스, 고 과당 옥수수 시럽, 과당, 포도당, 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스, 시클라메이트, 소듐 사카린, 네오타메, 리바우디오시드 A, 및 기타 스테비아계 감미료를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
붕해제는 전분 글리콜산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 키토산, 한천, 알긴산, 알긴산 칼슘, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실프로필 전분, 저급 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리크릴린 칼륨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리크릴린 칼륨, 포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 포비돈, 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체), 메틸셀룰로오스, 분말 아카시아, 젤라틴, 아라비아 검, 구아 검, 카르보폴과 같은 카르보머, 및 폴리메타크릴레이트를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
윤활제는 스테아린산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 육방정계 질화붕소, 수소화된 식물성 오일, 경 미네랄 오일, 스테아린산 마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 벤조산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 스테아린산 아연, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 탈크, 전분, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
향미제는 멘톨, 박하유, 박하정, 바닐린, 및 아몬드유를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
용어 "유비퀴틴 리가아제"는 분해를 위해 기질 단백질을 표적화하여, 특정 기재 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 촉진시키는 단백질 군을 지칭한다. 예를 들어, 세레블론은 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질로서, 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 함께 여러 개의 유비퀴틴 분자를 표적 단백질 상의 이용 가능한 리신에 부착시켜, 프로테아좀에 의해 분해될 단백질을 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 E2 유비퀴틴 접합 효소와 복합체를 형성하여 유비퀴틴을 표적화된 단백질에 전달한다. 일반적으로, 유비퀴틴 리가아제는, 제2 유비퀴틴이 제1 유비퀴틴에 부착되고; 제3 유비퀴틴이 제2 유비퀴틴에 부착되고; 제4 유비퀴틴이 제3 유비퀴틴에 부착되도록 폴리유비퀴틴화에 관여한다. 이러한 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의해 분해될 단백질에 표시를 한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물로 예방적 치료를 포함하는 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간 또는 가축 또는 반려 동물을 지칭하도록 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 인간 환자와 같은 특정 동물 유형에 특이적인 이들 병태 또는 질환 상태의 대상인 "환자"라는 용어는 개나 고양이와 같은 가축 또는 반려 동물, 또는 말, 소, 양 등과 같은 축산 동물을 포함하는 특정 동물 유형을 지칭한다. 일반적으로, 본 개시에서, 용어 "환자"는, 용어의 용도의 맥락에서 달리 명시되거나 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다.
본 개시의 화합물과 관련하여 본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용 가능한 염"은 해당 화합물의 염 형태로서, 반대이온이 환자 또는 대상체에 대한 치료적 투여에 안전한 것으로 일반적으로 간주되거나, 달리 환자 또는 대상체에 대한 치료적 투여를 가능하게 하는 허용 가능한 위험/이익 프로파일을 나타내는 염 형태를 의미한다. 화합물과 관련하여 본원에서 사용될 때의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 이러한 염의 용매화물(예: 수화물)뿐만 아니라 이의 공결정도 포함할 수 있다.
대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어 다음을 포함한다: 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보레이트, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 젖산염, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸질화물, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 인산염/이인산, 피크레이트, 폴리갈락투론산염, 프로피온산, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 및 발레레이트 염과 같은, 수용성 및 불용성 염.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 화합물 A의 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올산염이다. 수화물은, 물의 하나 이상의 분자와 화합물 A의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서의 분자 상태를 유지하고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘, 특히 수소 가교에 의해 이차 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 소위 결정수로서 물을 화학량론적 비율로 함유하며, 여기에서 물 분자는 이의 결합 상태와 관련하여 균등할 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물도 동등하게 적합하다.
공결정은 약학적 고형분 투여 형태로 혼입하기에 적합할 수 있고, 제형 과학자들이 전통적인 제형을 개발하는 동안 직면하는 다양한 문제를 극복할 수 있게 하는 새로운 형태의 원료의약품을 나타낸다. 공결정은 다형체, 용매형태, 및 염에 대한 대안으로서 간주될 수 있는데, 이는 공결정이 특히, 용해, 결정도, 및 흡습도와 관련된 문제를 해결하기 위한 상이한 접근법을 나타내기 때문이다. 공결정에 대한 추가 논의에 대해서는, Aitipaumula 등의 문헌["Polymorphs, Salts, and Cocrystals: What's in a Name?" Crystal Growth Des. 2012, 12, 5, 2147-2152]; 및 Brittain의 문헌["Pharmaceutical Cocrystals: The Coming Wave of New Drug Substances" J. Pharm. Sci. 2013, 102, 2, 311-317]을 참조하고, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
용어 "분말 X-선 회절 패턴", "PXRD 패턴", "PXRD", "분말 X-선 회절도", "X-선 회절 패턴", 또는 "XRPD"는 실험적으로 관찰된 회절도 또는 이로부터 유도된 파라미터를 지칭한다. 분말 X-선 회절 패턴은 피크 위치(가로 좌표) 및 피크 강도(세포 좌표)를 특징으로 한다.
용어 "2 세타 값" 또는 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험 설정에 기초한 도(degree) 단위의 피크 위치를 지칭하며, 회절 패턴에서의 공통 가로 좌표 단위이다. 실험 설정은, 유입되는 빔이 특정 격자 평면과 도 세타(θ)를 형성할 때 반사가 회절되는 경우, 반사된 빔이 도 2세타(2θ)에서 기록되는 것을 필요로 한다. 특정 고형분 형태에 특이적인 2θ 값을 본원에서 지칭하는 것은 본원에 기술된 바와 같은 X-선 회절 실험 조건을 사용하여 측정했을 때의 2θ 값(도 단위)을 의미하도록 의도된다.
본원에서 지칭될 때의 "동위원소 유도체"는 동위원소가 풍부하거나 (화합물의 하나 이상의 원자에 대해) 하나 이상의 안정한 동위원소로 표지된 화합물 A에 관한 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 화합물 A는 동위원소가 풍부하거나, 하나 이상의 수소 대신에 중수소와 같은 하나 이상의 원자로 표지된다.
전이성 전립선암, 또는 전이는, 전립선을 넘어 신체의 다른 부위 또는 기관, 예를 들어 뼈, 림프절, 간, 폐, 뇌까지 퍼진 전립선암을 지칭한다.
거세 저항성 전립선암(또는 거세 저항성인 전립선암)은 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장하는 전립선암의 일종이다.
전이성 거세 저항성 전립선암은 전이된 전립선암의 일종으로, 비록 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료(treating, treatment)" 등은 등은 질환, 병태, 또는 장애와 싸우기 위해 대상체 또는 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 기술하며, 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 감소, 완화, 또는 제거하는 것, 또는 질환, 병태, 또는 장애를 감소, 완화, 또는 제거하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방(prevent, preventing)" 등은 질환, 병태, 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 합병증이 발생하는 것을 막는 것을 기술한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Cmax"는 대상체 또는 환자에게 해당 화합물의 투여량을 투여한 후, 대상체 또는 환자에서 관찰된 특정 화합물의 최대(피크) 혈장 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "AUC"는 관심 화합물에 대한 노출의 척도인 혈장 농도-시간 곡선 하 총 면적을 지칭하며, 단일 투여량 투여 후 또는 항정 상태에서의 농도-시간 곡선의 적분이다. AUC는 ng*H/mL (ng x H/mL)의 단위로 표현된다(여기에서, "H"는 시간임).
본원에서 사용되는 바와 같이, "AUCinf"는 0시간에서 투여 간격의 종료까지의 AUC를 지칭한다.
"AUC0-24"는 1회 투여량의 투여 후 0시간에서 24시간까지의 AUC를 의미한다.
경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용될 때의 "조절 방출형" 또는 "CR"은 본 개시의 화합물이 투여 형태로부터, 즉시 방출 프로파일이 아닌 소정의 프로파일(경구 투여 후 방출이 발생하는 시점 및 장소를 포함할 수 있음)에 따라 및/또는 명시된 기간에 걸쳐 명시된 방출 속도로 방출되는 것을 지칭한다.
본 개시의 경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용될 때의 "조절 방출형 제제"는 본 개시의 화합물이 투여 형태로부터 방출되는 프로파일을 변형시키는 하나 이상의 물질을 지칭한다. 조절 방출형 제제는 유기 또는 무기 물질, 자연 발생 물질 또는 합성 물질, 예를 들어, 중합체 물질, 중성지방, 중성지방 유도체, 지방산 및 지방산, 탈크, 붕산, 콜로이드성 실리카의 염, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 조합일 수 있다.
본 개시의 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, "장용 코팅"은 본 개시의 화합물을 포함하는 코어를 둘러싸고 위의 산 환경에서 실질적으로 온전하게 유지되지만, 장의 pH 환경에서 후속하여 용해되는 pH-의존성 물질을 지칭한다.
본원에 설명된 CR 경구 투여 형태에 적용된 "위 저항성(Gastro-resistant)" 또는 "GR"은 대상체의 위에서 본 개시의 화합물의 방출이 투여 형태에서 본 개시의 화합물의 총량의 5%, 2.5%, 1% 또는 0.5%를 초과하지 않는다는 것을 의미한다.
"건조 감량"은 특정 조건 하에서 구동될 수 있는 물 및 임의의 종류의 휘발성 물질에 의한 중량 손실을 지칭하며, %w/w로서 표현된다. 건조 감량은 당업자가, 예를 들어 미국약전 <731>을 포함하는 표준 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
"강열 잔분" 시험(황산염 회분 시험으로도 알려짐)은 아래 기술된 절차에 따라 황산의 존재 하에 샘플을 발화시킬 때 샘플로부터 휘발되지 않은 잔류 물질의 양을 측정하는 절차를 사용한다. 이 시험은 일반적으로 유기 물질 내 무기 불순물의 함량을 결정하는 데 사용된다. 강열 잔분은 당업자가, 예를 들어 미국약전 <281>을 포함하는 표준 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
"COA"는 분석 증명서를 의미한다.
본원에서 사용되는, "경구 투여 형태"는, 경구용 정제, 액체, 또는 캡슐과 같은, 경구 투여에 적합한 특정 구성으로 제형화된, 활성 성분으로서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 비활성 성분(부형제)의 특정량(투여량)을 함유하는 약학적 약물 생성물을 지칭한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 정제를 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 절단선을 새길 수 있는 정제를 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 설하 정제를 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 캡술을 포함하며, 캡슐은 그 상태로 섭취하거나 음식물(예를 들어 사과 소스나 요거트) 위에 뿌려서(sprinkle) 섭취할 수 있다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 봉지(sachet)를 포함한다.
수치 값 또는 범위와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "약" 등은 현실적 및/또는 이론적 제한으로 인해 당업계에서 인식되고 용인되는 특정 수준의 변동이 있다는 사실을 반영한다. 예를 들어, 소정의 장치가 작동하고/작동하거나 측정이 이루어지는 방식에 있어서 고유한 변화로 인해 경미한 변화가 용인된다. 따라서, 용어 "약"은 일반적으로 표준 오차 내의 값을 포함하도록 사용된다. 일 구현예에서, "약 X"와 같은 정량적 표현의 일부로서의 용어 "약"은 X보다 10% 높거나 낮은 임의의 값을 포함하고, X-10%와 X+10% 사이에 속하는 임의의 수치(예: X-5% 및 X+5%, 또는 X-3% 및 X+3%) 또한 포함한다. 따라서, 예를 들어, 약 40 g의 중량은 시작 값과 끝 값을 포함하여 36 내지 44 g의 중량을 포함할 수 있고; 약 100℃의 온도는 시작 값과 끝 값을 포함하여 90℃ 내지 110℃의 온도를 포함할 수 있고; 약 90℃ 내지 100℃의 온도 범위는 시작 값과 끝 값을 포함하여 81 내지 110℃의 범위를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약 50%의 백분율 조성은 시작 값과 끝 값을 포함하여, 45% 내지 55%의 백분율 조성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약 0℃는 시작 값과 끝 값을 포함하여 -2℃ 내지 2℃의 온도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "CDK 억제제"는 사이클린-의존성 키나아제(CDK)로서 지칭되는, 인간에서 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. 일 구현예에서, CDK 억제제는 CDK4/6 억제제이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CDK4/6 억제제"는 CDK 4 및/또는 6을 억제하는 화합물을 지칭한다. CDK 억제제의 예는, SHR6390, 트리라시클립, 로로시클립, AT7519M, 디나시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 팔보시클립, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일 구현예에서, CDK 억제제는 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PARP 억제제"는 폴리 ADP 리보오스 중합효소(PARP)로 지칭되는, 인간에서 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. PARP 억제제의 예는 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, 벨리파립, 파미파립, CEP 9722, E7016, 3-아미노벤즈아미드, 메푸파립, 및 AZD2281을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 기술되거나 청구되는 특정 투여 형태, 조성물, 사용, 방법 또는 공정에 적용되는 "포함하는" 또는 "포함한다"는 투여 형태, 조성물, 사용, 방법 또는 공정이 특정 설명 또는 청구범위에서 인용된 모든 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미한다. "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 구성되는"은, 기술된 또는 청구된 조성물, 투여 형태, 방법, 사용, 또는 공정이, 언급된 조성물, 투여 형태, 방법, 사용, 또는 공정의 물리적, 약리학적, 약동학적 특성 또는 치료 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않음을 의미한다. "~로 구성된다" 및 "~로 구성되는"은 다른 성분 및 실질적인 방법 또는 공정 단계의 미량 원소 이상을 배제하는 것을 의미한다.
대상체를 기술하는 데 사용될 때 "공복 조건" 또는 "공복 상태"는 대상체가 화합물 A를 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 동안 음식물을 섭취하지 않았음을 의미한다. 일 구현예에서, 공복 상태인 대상체는 본 개시의 화합물을 투여하기 전 6, 8, 10, 또는 12시간 중 적어도 어느 하나의 기간 동안 취식하지 않았다.
대상체를 기술하는 데 사용될 때 "섭식 조건" 또는 "섭식 상태"는 대상체가 본 개시의 화합물을 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 내에 음식물을 섭취하였음을 의미한다. 일 구현예에서, 섭식 상태의 대상체는 본 개시의 화합물이 투여되기 이전 적어도 3, 2, 1 또는 0.5시간 이내에 음식물을 섭취하였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제산제"은 대상체에서 위 산도를 중화시키는 물질을 지칭한다. 제산제는 비스무트 서브살리실레이트, 파모티딘, 및 수산화알루미늄과 수산화마그네슘(Maalox®)을 함유하는 가향된 액체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 일 양태에서, 본 출원은 화합물 A 또는 화합물 A를 포함하는 조성물이 투여되는 대상체로서, 제산제를 복용 중이거나 제산제가 투여되는 대상체에 관한 것이다.
본원에서 제공된 모든 백분율은 중량%이며, 달리 명시되지 않는 wt% 또는 (w/w)로 약식으로 표시될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 A와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "초순수"는 본원에 기술된 화합물 A의 결정질 또는 비정질 형태 중 어느 하나가 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9 wt% 이상의 순도를 갖는 것을 지칭한다.
일 구현예에서, 화합물 A와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "초순수"는 본원에 기술된 화합물 A의 결정질 또는 비정질 형태 중 어느 하나가 하나 이상의 불순물을 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만으로 함유하는 것을 지칭한다.
일 구현예에서, 화합물 A와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "초순수"는 본원에 기술된 화합물 A의 결정질 또는 비정질 형태 중 어느 하나가 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9 wt% 이상의 순도를 갖고, 또한 하나 이상의 불순물을 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만으로 함유하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불순물"은 화합물 A를 오염시키는 원치 않는 화합물, 미량 금속, 또는 용매를 지칭한다. 일 구현예에서, 불순물은 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 일 구현예에서, 불순물은 디클로로메탄, 메탄올, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매이다.
화합물 A와 관련하여 본원에서 사용되는 "안정한"이란 말은 화합물 A의 형태(초순수 형태, 결정질 형태, 초순수 결정질 형태, 비저질 형태, 및 초순수 비정질 형태를 포함함)가 명시된 조건(예: 온도 및 습도)(예: 4℃, 25℃, 또는 40℃) 하에 (6개월, 12개월, 또는 24개월과 같은) 일정 기간에 걸쳐 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 이상의 순도를 안정적으로 유지하는 것을 지칭한다.
화합물 A는 C41H43ClFN9O6의 분자식을 갖고, 다음의 구조식을 갖는 화합물: N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]-6-[4-({4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복스아미드를 지칭한다:
Figure pct00005
(화합물 A).
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 1은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00006
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 2는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00007
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 3은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00008
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 4는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00009
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 5는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00010
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 6은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00011
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본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 7은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00012
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본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 8은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00013
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본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 9는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00014
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 중간체 10은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00015
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본원에서 사용되는 바와 같이, 불순물 1은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00016
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 불순물 2는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00017
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본원에서 사용되는 바와 같이, 불순물 3은 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00018
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 불순물 4는 다음의 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00019
화합물 A
화합물 A 중의 원자는 다음과 같이 넘버링될 수 있다:
Figure pct00020
.
중심 탄소 10 및 7은 메소(meso)이고, 정의상 분자 비대칭성(chirality)가 없고, 정의상 입체성(stereogenic)이 아니다. 탄소 10 및 7 각각에서 아미드와 에테르의 1,4-트랜스 관계는 2-D nOe NMR과 함께 1H 핵 자기 공명(NMR)에 의해 뒷받침된다.
화합물 A는 탄소 36에서 입체 중심을 갖는다(아래에 *로 표시됨). 화합물 A를 위한 출발 물질은 라세미 전구체로부터 공급되므로, 분자는 라세미성(recemic)이다. 따라서, 일 구현예에서, 화합물 A는 다음의 구조를 갖는 거울상 이성질체 -ent-1 및 ent-2-의 50/50 혼합물을 지칭한다:
Figure pct00021
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 A는 전적으로 ent-1인 화합물, 전적으로 ent-2인 화합물, 또는 예를 들어 ent-1과 ent-2의 50/50(라세미성) 혼합물을 포함하는 ent-1과 ent-2의 임의의 혼합물을 지칭한다.
화합물 A는 미국 특허 제10,584,101호로서 승인된 미국 특허 출원 제15/730,728호에 원래 개시되었으며, 동 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
화합물 A의 제조 프로세스
1세대 방법
화합물 A에 대한 1세대 제조 프로세스는 미국 특허 제10,584,101호에 기술되어 있으며, 이는 참조로서 본원에 통합된다. 프로세스는 하기 반응식 1 및 본원의 실시예 섹션에 요약되어 있다.
반응식 1. 화합물 A의 1세대 제조 프로세스
Figure pct00022
2세대, 3세대, 4세대, 및 5세대 프로세스.
2세대, 3세대, 4세대, 및 5세대 프로세스는 하기 및 본원의 실시예에 개시된다. 이들 프로세스는 1 세대 합성과 비교하여 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 1세대 프로세스로는 약 98%의 순도를 갖는 화합물 A를 수득하였다. 대조적으로, 후세대 프로세스를 통해서는, 예를 들어 98% 초과, 99% 초과, 99.5% 초과 등과 같은 더 높은 순도를 갖는 화합물 A를 수득한다.
2세대 프로세스
화합물 A를 위한 2세대 제조 프로세스는 하기의 반응식 2~4 및 본원의 실시예에 기술되어 있다.
중간체 4의 제조에 사용된 합성은 하기 반응식 2에 도시되어 있다.
반응식 2. 중간체 4의 제조를 위한 합성 프로세스.
Figure pct00023
단계 1은 디메틸아세트아미드(DMA) 중 상업적으로 이용 가능한 2,4-디클로로벤조니트릴 및 터트-부틸((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)카르바메이트와 45℃의 수소화 나트륨 간의 SnAr 반응을 통해 중간체 1을 수득하는 것을 포함한다. 반응물을 물에 용해시키고, 침전물을 건조시켜 중간체 1을 수득한다. 단계 2에서, 메탄올 중 염화 아세틸을 실온에서 첨가하여 Boc 보호기를 중간체 1로부터 제거하고, 생성물을 메틸 터트-부틸 에테르 중에서 재결정화하여 중간체 7을 수득한다. 단계 3은 아세트산 에틸 중 중간체 7 및 6-클로로피리다진-3-카르복시산을 트리에틸아민 및 프로판포스폰산 무수물(T3P)과 아미드 커플링시켜 중간체 4를 수득하는 것을 포함한다. 반응물을 1 N 수성 HCl로 퀀칭시키고, 미정제 중간체 4를 아세트산 에틸로 헹구고, 여과하고 건조시킨다. 중간체 4를 이소프로필 아세테이트 및 디메틸아세트아미드에 첨가하고, 여과하고, IPAc로 헹군다.
중간체 5의 제조에 사용된 합성은 하기 반응식 3에 도시되어 있다.
반응식 3. 중간체 5의 제조를 위한 합성 프로세스.
Figure pct00024
단계 1에서, 상업적으로 이용 가능한 4,5-디플루오로프탈산 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온을 아세트산/아세테이트에서 환류시키고, 반응물을 물에서 퀀칭시키고, 침전물을 세척하고 건조시켜 중간체 8을 수득한다. 단계 2는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중 중간체 8 및 상업적으로 이용 가능한 Boc-피페라진과 90℃의 중탄산 나트륨 간의 SnAr 반응을 통해 중간체 9를 수득하는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 중간체 9를 수득한다. 단계 3에서, 메탄올 및 염화메틸렌 중 HCl로 Boc 보호기를 중간체 9로부터 제거한다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올 및 염화 메틸렌으로 헹구어 미정제 중간체 5를 염산염으로서 수득한다. 중간체 5를 물 및 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 이소프로판올에서 재결정화시킨다.
반응식 4. 화합물 A의 2세대 제조 프로세스
Figure pct00025
프로세스의 단계 1은 디메틸아세트아미드(DMA) 중 중간체 4 및 상업적으로 이용 가능한 피페리딘-4-일 메탄올과 90~100℃의 N,N-디이소프로필에틸아민 간의 SnAr 반응을 통해 중간체 2를 수득하는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 물에 용해시키고 이소프로필아세테이트(IPAc)로 추출한다. 이소프로필아세테이트 층을 물로 세척하고 농축시켜 중간체 2를 황백색 결정질 고형분으로서 수득한다.
일부 구현예에서, 단계 1은 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 재결정화는 다음 단계를 추가로 포함한다:
i) 유기 용매 중의 미정제 중간체 2를 결정화 촉진제와 합치는 단계;
ii) 유기 용매의 부피를 감소시키는 단계;
iii) 추가량의 유기 용매를 첨가하는 단계;
iv) 파트 iii)의 혼합물을 30℃ 초과의 온도에서 약 30 내지 약 60분 또는 그 이상 교반하는 단계;
v) 파트 iii)의 혼합물을 약 30 내지 약 60분 또는 그 이상에 걸쳐 25℃ 미만의 온도로 냉각시키는 단계;
vi) 유기 용매의 부피를 감소시키는 단계;
vii) 파트 vi)의 혼합물을 25℃ 미만의 온도에서, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 또는 약 120분 또는 그 이상 동안 교반하는 단계; 및
vii) 혼합물을 여과하여 정제된 중간체 2를 수득하는 단계.
일부 구현예에서, 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 결정화 촉진제는 중간체 2의 시드 결정이다. 일부 구현예에서, 단계 ii)에서의 유기 용매의 부피를 감소시키는 것은 진공 증류에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 iv)의 온도는 약 50℃이다. 일부 구현예에서, 단계 v)의 온도는 약 20℃이다. 일부 구현예에서, 단계 vii)의 온도는 약 10℃이다.
단계 2는, <10℃의 디클로로메탄 중 0.01당량의 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 및 1당량의 차아염소산나트륨(4.5% 수용액) 용액으로 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 단계이다. 반응물을 5% 수성 Na2SO3 용액으로 퀀칭시키고, 미정제 알데히드 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 증류에 의해 아세토니트릴과 교환한다.
일부 구현예에서, 단계 2는 재결정화에 의해 중간체 3을 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 아세토니트릴 용액에 물을 첨가함으로써 중간체 3을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. 일부 구현예에서, 재결정화는 용매 및 반-용매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 재결정화는 다음 단계를 포함한다:
i) 미정제 중간체 3을 용매 및 반-용매의 혼합물과 합치는 단계;
ii) 미정제 중간체 3, 용매, 및 반용매의 혼합물을 교반하는 단계; 및
iii) 혼합물을 여과하여 정제된 중간체 3을 수득하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 i)에서의 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이고 단계 i)에서의 반-용매는 수성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 구현예에서, 반-용매는 물이다. 일부 구현예에서, 용매 대 반-용매의 비율은 약 1:1(v/v)이다. 일부 구현예에서, 용매 대 반-용매의 비율은 약 1.04:1(v/v)이다. 일부 구현예에서, 단계 ii)는 15℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 ii)는 약 18℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 ii)는 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 ii)의 교반은 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 또는 적어도 18시간 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 ii)의 교반은 약 18시간 동안 수행된다.
단계 3은, 5~10℃의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB) 및 트리에틸아민으로 디메틸아세트아미드 중 중간체 3과 중간체 5를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득하는 단계이다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.1:1이다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.05:1이다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.1:1이다. 에탄올과 물의 혼합물을 미정제 반응 혼합물에 첨가한 후, 화합물 A가 황색 고형분으로서 침전된다. 미정제 화합물 A를 디클로로메탄:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시킨다. 생성물이 풍부한 용액을 여과하고 증류에 의해 에탄올과 교환한다. 에탄올 용액을 결정화하여 화합물 A를 황색 결정질 용액으로서 수득하고, 이를 35~45℃에서 진공 하에 건조시킨다.
3세대 방법
화합물 A를 위한 3세대 제조 프로세스는 하기의 반응식 5 및 이어지는 실시예에 기술되어 있다.
반응식 5. 화합물 A의 3세대 제조 프로세스
Figure pct00026
단계 1에서, DMAc 중 중간체 10 및 중간체 7을 DIPEA, 에틸 시아노하이드록시이미노아세테이트, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 약 40℃에서 커플링시키고, 이어서 IPAc 및 물로 추출한 다음, 유기층을 IPAc로 헹구고 건조시켜 중간체 2를 수득한다.
일부 구현예에서, 단계 1은 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 재결정화는 유기 용매의 부피의 감소에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 유기 용매의 부피 감소는 진공 증류에 의해 수행된다.
약 0.003당량의 TEMPO 및 약 1당량의 차아염소산 나트륨(3.12% 수용액)이 포함된 중간체 2를 디클로로메탄 및 물 중 중탄산나트륨, 브롬화나트륨으로 <5℃에서 산화시켜 중간체 3을 수득한다. 미정제 중간체 3을 디클로로메탄으로 추출하고 증류에 의해 아세토니트릴과 교환한다. 아세토니트릴 용액에 물을 첨가함으로써 중간체 3을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. 5~10℃의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB)로 디메틸아세트아미드 중 중간체 3과 중간체 5를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득한다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.1:1이다. 에탄올과 물의 혼합물을 미정제 반응 혼합물에 첨가한 후, 미정제 화합물 A가 침전된다. 미정제 화합물 A를 디클로로메탄:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시킨다. 생성물이 풍부한 용액을 여과하고 증류에 의해 에탄올과 교환한다. 에탄올 용액을 결정화하여 화합물 A를 황색 결정질 용액으로서 수득하고, 이를 25℃에서 진공 하에 건조시킨다.
일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2차 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 이소프로판올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-부탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-펜탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 3-메틸 2 부탄올의 존재 하에 이루어진다.
일 구현예에서, 2세대 합성을 통해 약 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태를 수득한다. 소정의 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다.
일 구현예에서, 3세대 합성을 통해 약 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태를 수득한다. 소정의 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다.
4세대 프로세스
화합물 A를 위한 4세대 제조 프로세스는 하기의 반응식 6 및 이어지는 실시예에 기술되어 있다.
반응식 6. 화합물 A의 4세대 제조 프로세스
Figure pct00027
단계 1에서, 약 20℃에서 2-피리디놀 1-옥사이드(HOPO) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)에 의해 촉매된, DIPEA가 포함된 DMAc 중 과량의 중간체 7과 중간체 10의 커플링을 통해 중간체 2를 수득한다. 일부 구현예에서, 중간체 10 대 중간체 7의 몰비는 약 1.00:1.05이다.
일부 구현예에서, 단계 1은 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 재결정화는 유기 용매의 냉각에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 약 20℃의 온도로 냉각된다.
약 0.01당량의 TEMPO 및 약 1당량의 차아염소산 나트륨이 포함된 중간체 2를 디클로로메탄 및 물 중 중탄산나트륨, 브롬화나트륨으로 0℃에서 산화시켜 미정제 중간체 3을 수득한다. 미정제 중간체 3을 디클로로메탄으로 추출하고 증류에 의해 테트라하이드로푸란과 교환하였다. 테트라하이드로푸란 용액에 n-헵탄을 첨가하여 중간체 3을 백색 결정질 고형분으로서 수득한다.
일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2차 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 이소프로판올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-부탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-펜탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 3-메틸 2 부탄올의 존재 하에 이루어진다.
0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB) 및 N-메틸모르폴린으로 디메틸아세트아미드 중 중간체 3과 중간체 5를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득한다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.1:1이다. 일부 구현예에서, 중간체 5 대 N-메틸 모르폴린의 비는 약 1.5:1 내지 약 2:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 중간체 5 대 N-메틸 모르폴린의 비는 약 1.7:1(w/w)이다. 에탄올과 물의 혼합물을 미정제 반응 혼합물에 첨가한 후, 화합물 A가 침전된다. 미정제 화합물 A를 디클로로메탄:메탄올(17:1 w/w)의 혼합물에 용해시킨다. 생성물이 풍부한 용액을 여과하고 증류에 의해 에탄올과 교환한다. 에탄올 용액을 결정화하여 화합물 A를 황색 결정질 용액으로서 수득하고, 이를 65℃에서 진공 하에 건조시킨다.
일 구현예에서, 4세대 합성을 통해 약 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태를 수득한다. 소정의 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다.
5세대 프로세스
화합물 A에 대한 5세대 제조 프로세스는 전술한 4세대 프로세스와 동일한 일반 반응식을 따른다.
단계 1에서, 약 20℃에서 2-피리디놀 1-옥사이드(HOPO) 및 EDCI에 의해 촉매된, DIPEA가 포함된 DMAc 중 과량의 중간체 7과 중간체 10의 커플링을 통해 중간체 2를 수득한다. 일부 구현예에서, 중간체 10 대 중간체 7의 몰비는 약 1.00:1.02이다. 일부 구현예에서, 중간체 7의 정확한 양은 사용된 중간체 7의 순도 및 효능에 기초하여 조정된다. 일부 구현예에서, 중간체 10의 정확한 양은 사용된 중간체 10의 순도 및 효능에 기초하여 조정된다.
일부 구현예에서, 단계 1은 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란 및 n-헵탄을 포함한다. 일부 구현예에서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 순수 중간체 2의 결정과 함께 씨딩된다. 일부 구현예에서, 재결정화는 유기 용매의 냉각에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 약 20℃의 온도로 냉각된다.
약 0.01당량의 TEMPO 및 약 1.15당량의 차아염소산 나트륨이 포함된 중간체 2를 디클로로메탄 및 물 중 중탄산나트륨, 염화나트륨, 및 브롬화나트륨으로 20℃에서 산화시켜 중간체 3을 수득한다. n-헵탄 및 테트라하이드로푸란을 용액에 첨가하여 중간체 3을 백색 결정질 고형분으로서 수득한다.
일부 구현예에서, 차아염소산 나트륨은 반응 혼합물에 신속하게 첨가된다. 일부 구현예에서, 차아염소산 나트륨은 60분 미만, 45분 미만, 30분 미만, 또는 20분 미만의 과정에 걸쳐 첨가된다. 일부 구현예에서, 차아염소산 나트륨은 약 15 내지 약 45분의 과정에 걸쳐 첨가된다. 일부 구현예에서, 차아염소산 나트륨은 약 30분의 과정에 걸쳐 첨가된다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2차 알코올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 이소프로판올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-부탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 2-펜탄올의 존재 하에 이루어진다. 일부 구현예에서, 중간체 2를 산화시켜 중간체 3을 수득하는 것은 3-메틸 2 부탄올의 존재 하에 이루어진다.
0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB) 및 N-메틸모르폴린으로 디메틸아세트아미드 중 중간체 3과 중간체 5를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득한다. 일부 구현예에서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.1:1이다. 일부 구현예에서, 중간체 5 대 N-메틸 모르폴린의 비는 약 1.5:1 내지 2:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 중간체 5 대 N-메틸 모르폴린의 비는 약 1.7:1(w/w)이다. 에탄올과 물의 혼합물을 미정제 반응 혼합물에 첨가한 후, 화합물 A가 침전된다. 미정제 화합물 A를 디클로로메탄:메탄올(17:1 w/w)의 혼합물에 용해시켰다. 생성물이 풍부한 용액을 여과하고 증류에 의해 에탄올과 교환한다. 에탄올 용액을 결정화하여 화합물 A를 황색 결정질 용액으로서 수득하고, 이를 65℃에서 진공 하에 건조시킨다.
DCM에서 EtOH로의 용매 교환하는 중, DCM/EtOH 함량 비율이 1:1에 가까울 때 자동 결정화(자가 시딩)가 발생하는데, 이는 14부피의 EtOH를 분배된 직후에 발생한다(대기 증류의 종료; 용매 교환 1). 모액과 세척액의 보다 균일하고 일관된 여과를 위해, 시딩으로 결정화를 제어하는 것이 제안된다. 실험은, 환류 조건에서, DCM 함량이 67% 또는 약 67%일 때 생성물 용액이 과포화됨을 보여주었다. 일부 구현예에서, 시딩 프로토콜은 다음 단계를 포함한다:
- 과포화 지점까지 증류하는 단계(7부피의 EtOH 첨가)
- DCM ≤67%가 되도록 DCM 함량에 대해 샘플을 제거하는 단계
(과포화됨)
- 용액을 환류(약 42℃) 아래로 35℃까지 냉각하는 단계
- 35℃에서 (투입된 중간체 3을 기준으로) 0.5 wt%의 시드를 충진하는 단계
- 슬러리를 환류 온도로 가열하고 나머지 용매로 계속 환류시키는 단계
교환
일 구현예에서, 5세대 합성을 통해 약 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태를 수득한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다.
화합물 A의 정제
일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 다음 단계를 포함한다:
(1) 화합물 A를 약 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시키는 단계;
(2) 화합물 A를 포함하는 용액을 여과하는 단계;
(3) 화합물 A를 포함하는 용액의 용매를 에탄올과 증류적으로 교환하는 단계;
(4) 에탄올 용액으로부터 화합물 A를 결정화하는 단계; 및
(5) 화합물 A의 정제된 결정질 고형분 형태를 건조시키는 단계.
일 구현예에서, 단계 (1)에서의 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 9:1(w/w)이다. 일 구현예에서, 단계 (1)에서의 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 10:1(w/w)이다.
일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 디클로로메탄과 메탄올의 약 95:5(w/w) 내지 약 80:20(w/w) 혼합물의 용매에 화합물 A를 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 디클로로메탄과 메탄올의 약 80:20(w/w) 혼합물에 화합물 A를 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 디클로로메탄과 메탄올의 약 90:10(w/w) 혼합물에 화합물 A를 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 디클로로메탄과 메탄올의 약 95:5(w/w) 혼합물에 화합물 A를 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 정제는 디클로로메탄과 메탄올의 약 10:1(v/v) 혼합물에 화합물 A를 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 (3)에서의 에탄올의 부피는 환원성 아미노화 단계에서 제공된 중간체 3의 양에 비해 대략 5 부피 내지 9 부피이다. 일 구현예에서, 단계 (3)에서의 에탄올의 부피는 환원성 아미노화 단계에서 제공된 중간체 3의 양에 비해 대략 6 부피 내지 8 부피이다. 일 구현예에서, 단계 (3)에서의 에탄올의 부피는 환원성 아미노화 단계에서 제공된 중간체 3의 양에 비해 대략 7 부피이다.
일부 구현예에서, 단계 (A3)에서의 에탄올의 양은 미정제 화합물 A 중 에탄올 함량에 맞게 보정되된다.
일 구현예에서, 화합물 A의 정제된 결정질 고형분 형태의 건조는 진공에서 수행된다. 일부 구현예에서, 건조는 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃내지 약 30℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 또는 약 35℃ 내지 약 45℃에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조는 약 50℃ 초과, 약 60℃ 초과, 약 70℃ 초과, 또는 약 80℃ 초과에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조는 약 60℃ 내지 약 70℃에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조는 약 65℃에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조는 약 75℃ 내지 약 85℃에서 이루어진다.
일부 구현예에서, 건조는 약 80℃에서 이루어진다.
화합물 A의 정제
다음 구현예에서, 화합물 A의 순도 백분율, 및 하나 이상의 불순물의 조성 백분율은 w/w 기준으로 순도를 반영한다.
일부 구현예에서, 화합물 A의 순도 백분율, 및 하나 이상의 불순물의 조성 백분율은 HPLC(면적 (%))에 의해 결정했을 때의 순도를 나타낸다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 2인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 3인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 중간체 5인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 1인 불순물의 약 0.05% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85% 초과의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85%의 순도를 가지며, 불순물 2인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85% 초과의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85%의 순도를 가지며, 불순물 3인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.1% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5%의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.5% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.8%의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.2% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85% 초과의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.85%의 순도를 가지며, 불순물 4인 불순물의 약 0.15% 미만을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 95% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 96% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 97% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 98% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 다음 불순물 중 적어도 2개의 약 1% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다. 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99% 초과의 순도를 가지며, 다음 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1% 미만을 양으로 추가로 포함한다. 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.5% 초과의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개의 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만을 합친 양으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 화합물 A의 초순수 형태는 약 99.9%의 순도를 가지며, 다음의 불순물 중 적어도 2개를 각각 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만으로 추가로 포함한다: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A의 초순수 형태는 결정질이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A의 초순수 형태는 비정질이다.
화합물 A의 결정질 형태
일 양태에서, 본 출원은 화합물 A가 에탄올레이트(즉, 에탄올 용매화물)인 화합물 A의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 결정질 형태에 상응하는 XRPD 패턴은 형태 4로 지칭되며, 도 3c에 제공되어 있다.
형태 4로 지칭되고 도 3c의 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 A 에탄올레이트의 결징질 형태는 7.9° ± 0.2° 2θ, 9.7° ± 0.2° 2θ, 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 13.6° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 17.9° ± 0.2° 2θ, 및 20.1° ± 0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 가지며, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용해 수득한다.
일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 11.0° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 11.3° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 17.2° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 7.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 20.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 13.6° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 9.7° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 7.9° ± 0.2° 2θ, 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 7.9° ± 0.2° 2θ, 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 17.9° ± 0.2° 2θ, 및 20.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 7.9° ± 0.2° 2θ, 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 13.6° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 17.9° ± 0.2° 2θ, 및 20.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 A 에탄올레이트의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 4는 7.9° ± 0.2° 2θ, 9.7° ± 0.2° 2θ, 11.0° ± 0.2° 2θ, 11.3° ± 0.2° 2θ, 13.6° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 17.2° ± 0.2° 2θ, 17.9° ± 0.2° 2θ, 및 20.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다.
일 양태에서, 본 출원은 도 3a의 XRPD 패턴을 특징으로 하고 본원에서 형태 2로도 지칭되는 화합물 A의 결정질 형태에 관한 것이다.
형태 2로서 지칭되고 도 3a에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태는 3.2° ± 0.2° 2θ, 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 17.6° ± 0.2° 2θ, 18.5° ± 0.2° 2θ, 및 21.4° ± 0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 가지며, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용해 수득된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 17.5°, 7.6°, 및 11.5° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하며, 상기 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용해 수득된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 18.5° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 21.4° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 3.2° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 17.6° ± 0.2° 2θ, 및 18.5° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 17.6° ± 0.2° 2θ, 18.5° ± 0.2° 2θ, 및 21.4° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 이러한 결정질 형태, 즉 형태 2는 3.2° ± 0.2° 2θ, 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 17.6° ± 0.2° 2θ, 18.5° ± 0.2° 2θ, 및 21.4° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함한다.
일 구현예에서, 형태 2로서 지칭되고 도 3a의 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태는 화합물 A의 비정질 및/또는 초순수 비정질 형태를 제조하기 위한 편리한 저장 형태로서의 역할을 하며, 예를 들어 정제를 포함하여, 본 개시의 약학적 조성물을 제조하는 데 추가로 사용된다.
화합물 A의 비정질 형태 및 화합물 A의 비정질 형태를 포함하는 분무 건조된 중간체의 제조 프로세스
본 출원은 화합물 A의 비정질 형태, 또는 이의 염 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 초순수하다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 25℃ 및 0% 상대 습도에서 약 146℃의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 약 103℃의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.1~10 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.5~8 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.6~7 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.7~6 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.8~5 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 4 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 5 μm의 DV(10) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 5~15 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 6~14 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 7~13 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 8~12 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 9~11 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 9 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 10 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 11 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 5~25 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 6~24 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 7~23 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 8~22 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 9~21 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 10~20 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 18 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 19 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 20 μm의 DV(90) 입자 크기를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 입자 크기는 레이저 회절에 의해 결정된다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 비정질 형태가 2~8℃에서 적어도 1개월 동안; 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안; 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 안정한 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 비정질 형태가 2~8℃에서 적어도 6개월 동안; 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 동안; 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 안정한 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 비정질 형태가 2~8℃에서 적어도 12개월 동안; 25℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안; 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 12개월 동안 안정한 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 비정질 형태가 2~8℃에서 적어도 24개월 동안; 25℃ 및 60% 상대 습도에서 24개월 동안; 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 24개월 동안 안정한 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 안정성은, 건조제(desiccant canister)가 담겨있고 유도-가열 밀봉식 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 배치된 와이어-타이식 저밀도 폴리에틸렌 백에 화합물 A를 담아서, 폴리프로필렌으로 라이닝된 덮개로 뚜껑을 덮어 보관된 상태로 평가된다.
본 출원은 또한 화합물 A의 비정질 형태, 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 A의 비정질 형태는 초순수하다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 본원에 기술된 화합물 A의 결정질 형태, 화합물 A의 초순수 형태, 및 화합물 A의 결정질 초순수 형태 중 어느 하나를 포함하는 화합물 A의 양을 취하고, 이를 맑은 용액이 수득될 때까지 적절한 용매에 용해시켜 제조한다. 화합물 A의 이러한 용액을 분무 건조기 내로 도입하고, 분무 건조기로부터의 축축한 고형분 결과물을 트레이-건조하여 화합물 A의 비정질 고형분 형태, 즉 "분무-건조 중간체"를 생산한다. 분무 건조된 중간체는, 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물(예: 정제)의 제조에 사용되기 전에 잔류 용매 검사를 거친다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스는 도 14의 흐름도에 따라 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 전술한 것과 같이 제조된 화합물 A의 비정질 형태는 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물, 예를 들어 정제의 제조에 유용하다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 화합물 A는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세톤, 터트-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 아세트산 에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 2,2-디클로르에탄, 또는 이들의 임의의 혼합물에 용해된다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 화합물 A는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해된다. 일 구현예에서, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물은 약 99/1(w/w), 약 95/5(w/w), 약 90/10(w/w), 약 85/15(w/w), 약 80/20(w/w), 약 70/30(w/w), 약 60/40(w/w), 약 50/50(w/w), 약 40/60(w/w), 약 30/70(w/w), 약 20/80(w/w), 약 10/90(w/w), 또는 약 1/99(w/w)이다. 바람직한 구현예에서, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물은 약 70/30(w/w) 내지 약 95/5(w/w), 바람직하게는 약 90/10(w/w), 및 가장 바람직하게는 약 93/7(w/w)이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 2 mg/mL 내지 약 5 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 2 mg/mL 내지 약 4 mg/mL이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 2 mg/mL 내지 약 3 mg/mL이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입될 용매 중 화합물 A의 농도는 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입되는 용매 중 화합물 A의 양은 약 1%(w/w), 약 2%(w/w), 약 3%(w/w), 약 4%(w/w), 약 5%(w/w), 약 6%(w/w), 약 7%(w/w), 약 8%(w/w), 약 9%(w/w), 약 10%(w/w), 약 11%(w/w), 약 12%(w/w), 약 13%(w/w), 약 14%(w/w), 또는 약 15%(w/w)이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 경우, 분무 건조기 내로 도입되는 용매 중 화합물 A의 양은 약 1 내지 약 10%(w/w), 약 3 내지 약 8%(w/w), 약 5 내지 약 7%(w/w), 약 5.5 내지 약 6.8%(w/w), 또는 바람직하게는 약 5.8 내지 약 6.2%(w/w)이다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스는 다음 단계를 포함한다:
(1) 결정질 및/또는 초순수 화합물 A를 디클로로메탄:메탄올의 용액에 용해시켜 화합물 A의 용액을 수득하는 단계;
(2) 단계 (1)의 화합물 A의 용액을 분무 건조기 내로 도입하는 단계;
(3) 화합물 A의 용액을 분무 건조기로부터 분무하여 화합물 A의 비정질 형태를 생성하는 단계; 및
(4) 화합물 A의 비정질 형태를 건조시켜 잔류 용매를 제거하는 단계.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 단계 (1)은 화합물 A를 약 95:5(w/w) 내지 약 80:20(w/w)의 디클로로메탄과 메탄올의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 단계 (1)은 화합물 A를 80:20(w/w)의 디클로로메탄과 메탄올의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 단계 (1)은 화합물 A를 90:10(w/w)의 디클로로메탄과 메탄올의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 단계 (1)은 화합물 A를 93:7(w/w)의 디클로로메탄과 메탄올의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스의 단계 (1)은 화합물 A를 95:5(w/w)의 디클로로메탄과 메탄올의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 (1)에서 분무 건조기 내로 용액을 도입하기 전에 용액의 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 일 구현예에서, 단계 (1)에서 분무 건조기 내로 용액을 도입하기 전에 용액의 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃이다. 일 구현예에서, 단계 (1)에서 분무 건조기 내로 용액을 도입하기 전에 용액의 온도는 약 27.5℃ 내지 약 32.5℃이다. 일 구현예에서, 단계 (1)에서 분무 건조기 내로 용액을 도입하기 전에 용액의 온도는 약 30℃이다.
화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스에 사용되는 분무 건조기는 본 개시의 관점에서 당업자가 결정했을 때의 적절한 온도, 가스 유속, 공급 정격 압력으로 설정될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스에 사용되는 분무 건조기는 SK80-16 노즐을 가지며, 다음 조건으로 사용된다:
Figure pct00028
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스에 사용되는 분무 건조기는 SK80-16 노즐을 가지며, 다음 조건으로 사용된다:
Figure pct00029
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스에 사용되는 분무 건조기는 Schlick Model 121 노즐을 가지며, 다음 조건으로 사용된다:
Figure pct00030
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태의 제조 프로세스에 사용되는 분무 건조기는 Schlick Model 121 노즐을 가지며, 다음 조건으로 사용된다:
Figure pct00031
비제한적인 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 트레이 건조에 의해 건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 필터 건조에 의해 건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 회전식 건조(tumble dry)에 의해 건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 교반식 원추형 건조(agitated conical drying)에 의해 건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 유동층 건조(fluid bed drying)에 의해 건조된다.
비제한적인 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 단계 (4)에서 트레이 건조에 의해 건조되어 분무 건조 프로세스의 임의의 잔류 용매를 제거한다.
일 구현예에서, 트레이의 깊이는 약 2.5 cm이다.
일 구현예에서, 비정질 화합물 A가 담긴 트레이는 단계 (4)에서 감압 하에 또는 주위 압력 하에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 또는 48시간 동안 건조된다. 일 구현예에서, 비정질 화합물 A가 담긴 트레이는 약 1 내지 약 24시간 동안 건조된다. 일 구현예에서, 비정질 화합물 A가 담긴 트레이는 약 1 내지 약 10시간 동안 건조된다. 일 구현예에서, 비정질 화합물 A가 담긴 트레이는 약 5 내지 약 10시간 동안 건조된다. 일 구현예에서, 비정질 화합물 A가 담긴 트레이는 약 5 내지 약 7시간 동안 건조된다.
일 구현예에서, 단계 (4)의 트레이 건조 절차 중의 온도는 약 20℃에서 최대 약 30℃, 최대 약 40℃, 최대 약 50℃, 최대 약 60℃, 최대 약 70℃ 또는 그 이상까지 상승된다.
일 구현예에서, 단계 (4)의 트레이 건조 절차 중의 상대 습도는 약 15% 상대 습도(RH)에서 약 20% RH, 약 25% RH, 약 30% RH, 약 35% RH, 약 40% RH, 약 45% RH, 약 50% RH 또는 그 이상까지 상승된다.
일 구현예에서, 단계 (4)의 트레이 건조 절차는 온도 또는 상대 습도를 상승시키지 않는, 즉 온도 및 상대 습도가 일정하게 유지되는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 (4)의 트레이 건조 절차는 약 2.5 cm의 유동층 깊이에 담긴 단계 (3)의 생성물을 감압 하에 또는 주위 압력 하에, 약 5% RH 내지 약 35% RH에서, 약 40℃ 내지 약 60℃로 약 6시간 내지 18시간 동안 가열하는 단계를 포함하며, 여기서 온도와 상대 습도는 일정하게 유지된다.
비제한적인 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 필터 건조되어 분무 건조 프로세스의 임의의 잔류 용매를 제거한다.
일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 진공 하에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 또는 48시간 동안 필터-건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 총 약 1 내지 약 50시간 동안 필터-건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 총 약 12 내지 약 50시간 동안 필터-건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 총 약 12 내지 약 36시간 동안 필터-건조된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 비정질 형태는 총 약 20 내지 약 30시간 동안 필터-건조된다.
일 구현예에서, 필터 건조 절차 동안의 압력은 주위 압력 미만이다. 일 구현예에서, 필터 건조 절차 동안의 압력은 약 0.1 바, 약 0.2 바, 약 0.3 바, 약 0.4 바, 약 0.5 바, 약 0.6 바, 약 0.7 바, 약 0.8 바, 또는 약 0.9 바이다. 일 구현예에서, 필터 건조 절차 동안의 압력은 주위 압력 미만인 약 0.9 바이다.
일 구현예에서, 필터 건조 절차 동안의 온도는 약 20℃에서 최대 약 30℃, 최대 약 40℃, 최대 약 50℃, 최대 약 60℃, 최대 약 70℃ 또는 그 이상까지 상승된다.
분무 건조된 중간체를 포함하는 정제(즉, 화합물 A의 초순수 및 안정한 비정질 형태)의 제조 프로세스
일 양태에서, 본 출원은 화합물 A를 포함하는 정제, 및 이의 제조 프로세스를 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 정제는 화합물 A의 비정질 형태, 즉 본원에 개시된 분무 건조된 형태를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 정제는 초순수하기도 한 화합물 A의 비정질 형태를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 2.5 내지 약 50%(w/w)의 화합물 A를 함유한다.
본 개시의 정제는 예를 들어 담체, 필러, 계면활성제, 희석제, 감미제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 착색제, 향미제, 안정화제, 코팅, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
필러는 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀루란, 및 Pharmaburst?과 같은 속용성 탄수화물, 및 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 속용성 탄수화물의 예는, 참조로서 본원에 통합되는 미국 특허 제8,617,588호를 참조한다.
활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 탈크, 전분, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
윤활제는 스테아린산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 육방정계 질화붕소, 수소화된 식물성 오일, 경 미네랄 오일, 스테아린산 마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 벤조산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 스테아린산 아연, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
붕해제는 전분 글리콜산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 키토산, 한천, 알긴산, 알긴산 칼슘, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실프로필 전분, 저급 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리크릴린 칼륨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리크릴린 칼륨, 포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일 구현예에서, 정제는 약 5 내지 약 95% w/w, 예를 들어, 약 75 내지 약 95% w/w, 약 65 내지 약 85% w/w, 약 55 내지 약 75% w/w, 약 45 내지 약 65% w/w, 약 35 내지 약 55% w/w, 약 25 내지 약 45% w/w, 약 15 내지 약 35% w/w, 또는 약 5 내지 약 25% w/w의 하나 이상의 필러를 함유한다.
일 구현예에서, 정제는 약 80% w/w의 하나 이상의 필러를 함유한다.
일 구현예에서, 정제는 약 1 내지 약 20% w/w의 붕해제, 예를 들어 약 1 내지 약 15% w/w, 약 1 내지 약 10% w/w, 약 2 내지 약 9% w/w, 약 3 내지 약 8% w/w, 약 4 내지 약 7% w/w, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 붕해제를 함유한다.
일 구현예에서, 정제는 약 0.20 내지 약 2.5% w/w의 윤활제, 예를 들어 약 0.2 내지 약 2.0% w/w, 약 0.2 내지 약 1.8% w/w, 약 0.2 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.25 내지 약 1.5% w/w의 윤활제를 함유한다.
일부 구현예에서, 정제는 0 내지 약 1% w/w의 활택제, 예를 들어 약 0.25 내지 약 0.75% w/w, 또는 약 0.25 내지 약 0.50% w/w의 활택제를 함유한다.
일 양태에서, 본 출원은 화합물 A를 포함하는 정제의 제조 프로세스에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화합물 A를 포함하는 정제의 제조 프로세스는 건식 과립화를 포함한다. 건식 과립화는 잘 알려진 약학적 제조 프로세스이다. 일반적으로, 윤활제를 포함하는 적절한 부형제와 API를 합친 다음, 다져서 덩어리를 형성한다. 그런 다음, 이 덩어리를 일반적으로 분쇄하거나 밀링한 다음, 체로 쳐서 원하는 크기의 입자를 수득한다. 그런 다음, 과립 외 부형제를 첨가하고 혼합한 다음, 과립 생성물을 정제로 압축하거나, 캡슐에 충진하거나, 달리 통상적인 방식으로 단일 투여 형태로 형성한다. 일부 구현예에서, 화합물 A를 포함하는 고 투여량 정제는 이러한 프로세스에 의해 생산된다. 다른 구현예에서, 고 투여량 화합물 A를 포함하는 과립 생성물을 캡슐에 충진되거나, 달리 단일 투여량 형태로 형성한다.
일 구현예에서, 화합물 A를 포함하는 정제의 제조 프로세스는 습식 과립화를 포함한다. 습식 과립화는 API의 분말층 상에 과립화 액체를 첨가함으로써 과립을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 단계는 임펠러, 하나 이상의 스크류, 및/또는 공기 흐름에 영향을 받을 수 있다. 과립의 형성 후, 과립화 액체는 건조에 의해 제거된다.
일 구현예에서, 화합물 A를 포함하는 정제의 제조 프로세스는 직접 압축을 포함한다. 본질적으로, 직접 압축은 과립 형성 단계를 건너 뛰고, API를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 및/또는 기타 부형제와 배합한 후 압축하는 단계를 포함한다.
덩어리로 압축하는 것은 통상적인 장비를 사용하여 달성된다. 일반적으로, 배합된 API 및 부형제는 압축용 롤러 압축기 또는 Chilsonator® 건식 과립화 롤러/압축 장치를 통과한다. 그러나, 압축을 위한 다른 수단, 예를 들어 슬러그로 압축하는 것(또는 "슬러그화"), API/부형제 배합물이 임의로 사용된다. 이어서, 압축된 덩어리를 분쇄하거나 밀링한 다음, 임의로 체로 걸러 원하는 크기의 과립을 생산한다.
화합물 A를 포함하는 건식 과립화 조성물은 건식 과립화 프로세스의 생성물로서 정의된다. 건식 과립화 조성물은 건식 과립화의 직접 생성물, 즉 건식 과립 그 자체를 비롯하여 이러한 과립으로부터 제조된 생성물을 포함하며, 이에는 정제, 캡슐, 좌제, 및 기타 약학적 투여 형태가 포함된다.
일 양태에서, 본 출원은, 본원에 기술된 것과 같은 화합물 A의 초순수 형태를 포함하는 화합물 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 정제는 약 5 내지 약 1000 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 5 내지 약 500 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 5 내지 약 250 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 25 내지 약 250 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 25 내지 약 200 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 25 내지 약 150 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 5 내지 약 50 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 30 내지 약 40 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 65 내지 약 70 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 100 내지 약 110 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 구현예에서, 정제는 약 135 내지 약 145 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 5 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 35 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 70 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 105 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 140 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 175 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 200 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 210 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 245 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 280 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 315 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 약 350 mg의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7. 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7. 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 또는 50.0% w/w의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7. 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7. 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 또는 50.0% w/w의 화합물 A의 초순수 형태를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 약 1 내지 약 5% w/w의 화합물 A, 약 2.5 내지 약 7.5% w/w의 화합물 A, 약 10 내지 약 15% w/w의 화합물 A, 약 12.5 내지 약 17.5% w/w의 화합물 A, 약 15 내지 약 20% w/w의 화합물 A, 약 17.5 내지 약 22.5% w/w의 화합물 A, 약 20 내지 약 25% w/w의 화합물 A, 약 22.5 내지 약 27.5% w/w의 화합물 A, 약 25 내지 약 30% w/w의 화합물 A, 약 27.5 내지 약 32.5% w/w의 화합물 A, 또는 약 30 내지 약 35% w/w의 화합물 A를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 약 1 내지 약 5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 2.5 내지 약 7.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 10 내지 약 15% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 12.5 내지 약 17.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 15 내지 약 20% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 17.5 내지 약 22.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 20 내지 약 25% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 22.5 내지 약 27.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 25 내지 약 30% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 약 27.5 내지 약 32.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태, 또는 약 30 내지 약 35% w/w의 화합물 A의 초순수 형태를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 2.5 내지 약 7.5% w/w의 화합물 A;
약 42 내지 약 47% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 42 내지 약 47% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.1 내지 약 1.0% w/w의 이산화규소; 및
약 0.1 내지 약 1.0% w/w 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 5% w/w의 화합물 A;
약 45.5% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 45.5% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 10% w/w의 화합물 A;
약 57.3% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 28.7% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 20% w/w의 화합물 A;
약 50.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 25.3% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 40% w/w의 화합물 A;
약 37.3% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 18.7% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 2.5 내지 약 7.5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 42 내지 약 47% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 42 내지 약 47% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.1 내지 약 1.0% w/w의 이산화규소; 및
약 0.1 내지 약 1.0% w/w 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 5% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 45.5% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 45.5% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 10% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 57.3% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 28.7% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 20% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 50.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 25.3% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 다음을 포함한다:
약 40% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 37.3% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 18.7% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일부 구현예에서, 본 개시의 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립내 부분은 다음을 포함한다:
약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일부 구현예에서, 과립내 부분은 다음을 포함한다:
약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
일부 구현예에서, 과립외 부분은 다음을 포함한다:
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
0 내지 약 2% w/w의 이산화규소.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함한다:
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
0 내지 약 2% w/w의 이산화규소.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함한다:
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
0 내지 약 2% w/w의 이산화규소.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 20% w/w의 화합물 A;
약 48.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 24.3% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.25% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함한다:
약 2% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
약 0.25% w/w의 이산화규소.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 20% w/w의 화합물 A의 초순수 형태;
약 48.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 24.3% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.25% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함한다:
약 2% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
약 0.25% w/w의 이산화규소.
일부 구현예에서, 과립외 부분 중 이산화규소는 흄드(fumed) 실리카를 포함한다. 흄드 실리카(발열성 실리카로도 알려짐)는 화염 가수분해에 의해 염화규소(SiCl4)와 같은 화합물로부터 생성될 수 있다. 흄드 실리카의 공급업체는 Evonik (Aerosil®), Cabot Corporation (Cab-O-Sil®), Wacker Chemie (HDK®), Dow Corning, Heraeus (Zandosil®), Tokuyama Corporation (Reolosil®), OCI (Konasil®), Orisil (Orisil®), 및 Xunyuchem(XYSIL®)을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립외 부분 중 이산화규소는 디메틸디클로로실란으로 처리한 후 흄드 실리카를 포함한다. 일부 구현예에서, 흄드 실리카는 트리메틸실릴 기를 실리카 표면 상에 포함한다. 일부 구현예에서, 과립외 부분 중 이산화규소는 트리메틸실릴 기로 화학적으로 개질된 건식 실리카를 실리카 표면 상에 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 실시예의 절차에 따라 제조된다.
일 구현예에서, 건조 과립화 접근법은 다음과 같이 화합물 A 정제를 생산하는 데 사용된다: 분무 건조된 중간체, 즉 화합물 A의 비정질 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하여 분말을 생성한다. 일 구현예에서, 화합물 A는 하나 이상의 필러, 하나 이상의 붕해제, 및 하나 이상의 활택제와 배합된다. 일 구현예에서, 화합물 A는 2개의 필러, 즉 1개의 붕해제 및 1개의 활택제와 배합된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 필러는 미정질 셀룰로오스이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 필러는 락토오스 일수화물이다. 일 구현예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다. 일 구현예에서, 활택제는 이산화규소이다. 일 구현예에서, 화합물 A는 적절한 배합기에서 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이산화규소와 배합된다.
생성된 분말의 덩어리를 해체하고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가한 뒤 배합한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제이다. 일 구현예에서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘이다.
배합물을 적절한 롤러 압축기를 사용하여 과립화하고, 스크린을 통과시켜 적절한 크기의 과립을 수득한다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 400 μm 내지 약 600 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 450 μm 내지 약 550 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 575 μm 내지 약 625 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 590 μm 내지 약 610 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 595 μm 내지 약 605 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 598 μm 내지 약 602 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 450 μm, 약 460 μm, 약 470 μm, 약 480 μm, 약 490 μm, 약 500 μm, 약 510 μm, 약 520 μm, 약 530 μm, 약 540 μm, 또는 약 550 μm이다.
일 구현예에서, 이러한 프로세스에 따라 제조된 과립의 직경은 약 500 μm이다.
적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고, 벌크 분말을 적절한 배합기에서 배합한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제이다. 일 구현예에서, 윤활제는 과립외 스테아린산 마그네슘이다.
배합물을 정제로 압축하고, 생성된 정제를 벌크 용기로 포장한다. 일부 구현예에서, 배합물은 회전식 프레스를 사용하여 정제로 압축된다.
일 구현예에서, 본 개시의 정제는 도 15의 흐름도에 예시된 제조 프로세스에 따라 제조된다.
세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법
본 개시는 세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 화합물 A의 형태 중 어느 하나, 또는 이들 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 비경구 용액) 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물 A는 링커 모이어티를 통해 연결된 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티와 안드로겐 수용체(AR) 표적화 모이어티를 포함하여, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 배치될 때 AR의 유비퀴틴화가 이루어지고, 이에 의해 프로테아좀 분해가 촉발되어 AR의 단백질 수준을 조절하거나 감소시키고, AR의 효과가 억제된다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 개시는 AR을 통해 조절되는 전립선암에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 AR 단백질의 유비퀴틴화 및 분해는 해당 대상체에서 치료 효과를 나타내고, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 A 또는 화합물 A의 임의의 형태, 또는 이들 형태 중 어느 하나의 조성물(예: 정제, 캡슐, 비경구 용액)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 질환 상태 또는 병태는 AR 단백질의 발현 또는 과발현과 인과적으로 관련될 수 있다.
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 암을 치료하는 방법은 바람직하게는 종양 성장의 둔화 또는 중단, 또는 보다 바람직하게는 종양 크기의 감소를 초래한다. 암은 전이성 암일 수 있고, 이러한 치료 방법은 전이성 암 세포 침윤의 억제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 암은 전립선암이다.
일 구현예에서, 암은 전이성 전립선암이다.
일 구현예에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다.
일 실시예에서, 암은 전이성, 거세 저항성 전립선암이다.
일 양태에서, 암의 치료는 종양의 크기를 감소시킨다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 1회 이상 치료한 후, 종양 크기는 치료 전 종양 크기에 비해 약 5% 이상만큼, 예를 들어 약 5 내지 약 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 크기는 약 10% 이상만큼, 예를 들어 약 10% 내지 약 50%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 20% 이상만큼, 예를 들어 약 20% 내지 약 60%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 30% 이상만큼, 예를 들어 약 30% 내지 약 70%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 40% 이상만큼, 예를 들어 약 40% 내지 약 80%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는, 약 50% 이상만큼, 예를 들어 약 50% 내지 약 90%만큼 감소하고; 가장 바람직하게는, 약 75% 초과만큼, 예를 들어 약 75% 내지 약 95%만큼 감소한다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 부피를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 종양 부피에 비해 약 5% 이상만큼, 예를 들어 약 5 내지 약 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 부피는 약 10% 이상만큼, 예를 들어 약 10% 내지 약 50%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 20% 이상만큼, 예를 들어 약 20% 내지 약 60%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 30% 이상만큼, 예를 들어 약 30% 내지 약 70%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 40% 이상만큼, 예를 들어 약 40% 내지 약 80%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는, 약 50% 이상만큼, 예를 들어 약 50% 내지 약 90%만큼 감소하고; 가장 바람직하게는, 약 75% 초과만큼, 예를 들어 약 75% 내지 약 95%만큼 감소한다. 종양 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양의 수를 감소시키다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 종양 수에 비해 약 5% 이상만큼, 예를 들어 약 5 내지 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 수는 약 10% 이상만큼, 예를 들어 약 10% 내지 약 50%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 20% 이상만큼, 예를 들어 약 20% 내지 약 60%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 30% 이상만큼, 예를 들어 약 30% 내지 약 70%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 40% 이상만큼, 예를 들어 약 40% 내지 약 80%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는, 약 50% 이상만큼, 예를 들어 약 50% 내지 약 90%만큼 감소하고; 가장 바람직하게는, 약 75% 초과만큼, 예를 들어 약 75% 내지 약 95%만큼 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 특정 배율은 약 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 원발 종양 부위로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전 전이성 병변의 수에 비해 약 5% 이상만큼, 예를 들어 약 5 내지 약 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 약 10% 이상만큼, 예를 들어 약 10% 내지 약 50%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 20% 이상만큼, 예를 들어 약 20 내지 약 60%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 30% 이상만큼, 예를 들어 약 30% 내지 약 70%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 약 40% 이상만큼, 예를 들어 약 40% 내지 약 80%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는, 약 50% 이상만큼, 예를 들어 50% 내지 약 90%만큼 감소하고; 가장 바람직하게는, 약 75% 초과만큼, 예를 들어 약 75% 내지 약 95%만큼 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 특정 배율은 약 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 담체만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 약 30일 초과, 보다 바람직하게는 약 60일 초과, 보다 바람직하게는 약 90일 초과, 가장 바람직하게는 약 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 본 개시의 활성제 또는 화합물로 치료 개시 또는 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 본 개시의 활성제 또는 화합물로 1차 치료 후 또는 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 미치료 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 약 30일 초과, 보다 바람직하게는 약 60일 초과, 보다 바람직하게는 약 90일 초과, 가장 바람직하게는 약 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는 본 개시의 활성제 또는 화합물로 치료 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는 본 개시의 화합물로 1차 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 성장 속도를 감소시키다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전 종양 성장 속도에 비해 약 5%만큼, 예를 들어 약 5 내지 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 성장 속도는 적어도 약 10%만큼, 예를 들어 약 10% 내지 약 50%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 약 20%만큼, 예를 들어 약 20% 내지 약 60%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 약 30%만큼, 예를 들어 약 30% 내지 약 70%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 약 40%만큼, 예를 들어 약 40% 내지 약 80%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 약 50%만큼, 예를 들어 약 50% 내지 약 90%만큼 감소하고; 더욱 더 바람직하게는 적어도 60%만큼, 예를 들어 약 60% 내지 약 95%만큼 감소하고; 가장 바람직하게는, 적어도 약 75%만큼, 예를 들어 약 75% 내지 약 95%만큼 감소한다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 성장 속도는 단위 시간 당 종양 직경의 변화에 따라 측정된다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 재성장을 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 약 5% 미만; 보다 바람직하게는 종양 재성장은 약 10% 미만; 보다 바람직하게는 약 20% 미만; 보다 바람직하게는 약 30% 미만; 보다 바람직하게는 약 40% 미만; 보다 바람직하게는 약 50% 미만; 보다 더 바람직하게는 약 60% 미만; 및 가장 바람직하게는 약 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 재성장은 치료 후에서의 이전의 종양 수축 후 종양 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않는 것으로 나타난다.
본원에 기술된 임의의 방법 및 용도를 위한 본 개시의 화합물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중에서도, 화학적 제제, 수혜자 대상체의 연령, 체중, 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 실무자의 경험 및 판단에 따라 달라진다.
본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 최장 약 30일 이상 동안 1일 1회 이상 투여된 후, 이에 이어서 화합물은 1일 이상 미투여될 수 있다. 이러한 유형의 치료 일정, 즉, 본 개시의 화합물을 연속적인 일수로 투여한 후 화합물을 연속적인 일수로 투여하지 않는 것을 일 치료 주기로서 지칭할 수 있다. 치료 주기는 의도된 효과를 달성하는 데 필요한 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 A의 형태 중 어느 하나, 또는 이들 형태 중 어느 하나의 조성물의 치료적 유효량을 적어도 하나의 다른 생리활성제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 다른 생리활성제는 항암제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 CDK 억제제 및 PARP 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 CDK 억제제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 CDK 4/6 억제제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 PARP 억제제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 SHR6390, 트릴라시클립, 레로시클립, AT7519M, 디나시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 팔보시클립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, 벨리파립, 파미파립, CEP 9722, E7016, 3-아미노벤즈아미드, 메푸파립, 및 AZD2281로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 SHR6390, 트릴라시클립, 레로시클립, AT7519M, 디나시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 및 팔보시클립으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, 벨리파립, 파미파립, CEP 9722, E7016, 3-아미노벤즈아미드, 메푸파립, 및 AZD2281로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 및 니라파립으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 올라파립이다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시를 본원에 기술된 특정 절차에 대한 범위 또는 사상으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특정 구현예를 설명하기 위해 실시예가 제공되지만, 본 개시의 범위에 대해 이에 따른 제한이 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 개시를 고려함으로써 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형 및 균등물에 의지할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1. 화합물 A의 일반 특성
화합물 A의 화학적 및 물리적 특성은 표 1에 제시되어 있다. 본 배치는 28일 비임상시험 관리기준(GLP) 독성학 연구에 사용하기 위한 것으로서, 임상 완제의약품에 사용될 활성 제약 성분(API)의 제조에 사용된 것과 동일한 합성 반응식과 가공을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 2: 화합물 A의 1세대 합성.
단계 1: (터트-부틸 N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]카르바메이트) (중간체 1). 50.0 mL 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸 N-[(1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실]카르바메이트(500.0 mg, 2.32 mmol, 1.00당량), N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL), 수소화 나트륨(82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50당량), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(432.6 mg, 2.78 mmol, 1.20당량)을 넣었다. 생성된 용액을 0℃의 얼음/수조에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 20.0 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 생성된 용액을 아세트산 에틸(40.0 mL)로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 염화 나트륨(40.0 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸/석유 에테르(1/2)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 도포하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 중에서 농축시켰다. 이를 통해 470.0 mg(58%)의 중간체 1(터트-부틸 N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]카르바메이트)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 295.0 [MH+], tR = 1.199분, (1.90분 런). 화학식: C18H23ClN2O3[350.14].
단계 2: (4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴) (중간체 7). 50.0 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 1(터트-부틸 N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]카르바메이트)(470.0 mg, 1.34 mmol, 1.00당량), 메탄올(5.0 mL), 염화수소를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 340.0 mg(88%)의 중간체 7(2-클로로-4-[[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]옥시]벤조니트릴) 염산염을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 250.90 [MH+], tR = 0.537분, (1.90분 런). 화학식: C13H15ClN2O[250.09].
단계 3: (6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복스아미드) ( 중간체 2). 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복시산(1.0 g, 4.21 mmol, 1.00 equiv), 중간체 7 (2-클로로-4-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]옥시벤조니트릴 염산염) (1.2 g, 4.18 mmol, 1.00당량), N,N-디메틸포름아미드(30 mL), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.4 g, 6.31 mmol, 1.50당량), N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 g, 12.38 mmol, 3.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(50 mL)로 퀀칭시키고 아세트산 에틸(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(v:v = 12:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 도포하였다. 이를 통해 1.1 g(56%)의 중간체 2(6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복스아미드)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 470.0 [MH+], t R = 0.90분 (1.8분 런).
단계 4: (6-(4-포르밀피페리딘-1-일)-N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시) 시클로헥실] 피리다진-3-카르복스아미드) (중간체 3). 100-mL 둥근바닥 플라스크에 중간체 2(700.0 mg, 1.49 mmol, 1.00당량), 디클로로메탄(20 mL), (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(947.2 mg, 2.23 mmol, 1.50당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(v:v = 1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 도포하였다. 이를 통해 390.0 mg(56%)의 중간체 3을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 468.2 [MH+], t R =1.06분 (2.0분 런).
단계 5: (6-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]피페라진-1-일]메틸)피페리딘-1-일]-N-[(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복스아미드) (화합물 A). 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 3(180.0 mg, 0.38 mmol, 1.00당량), 디클로로메탄(10 mL), 중간체 5(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 염산염)(152.7 mg, 0.38 mmol, 1.00당량), 트리아세톡시보로하이드라이드(244.6 mg, 3.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(30 mL)로 퀀칭시키고, 아세트산 에틸(30 mL x 3)로 추출하고, 염수(30 mL)로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 고형분을 여과하였다. HPLC 분석을 통해 미정제 생성물은 면적 기준 81.5% 순수하다는 것이 밝혀졌고, 면적 기준 16.9%는 미반응 중간체 5로 식별되었다. 도 16a 참조. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge 분취 C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 um; 이동 상, 물(10 mmol/L 중탄산 암모늄) 및 아세토니트릴(8분 이내 48.0% 내지 73.0%의 아세토니트릴 구배); 검출, UV 254 nm. 이를 통해 146.1 mg(47%)의 화합물 A를 황색 고형분으로서 수득하였다. HPLC-UV 분석은 정제된 생성물이 면적 기준 98% 순수함을 보여주었고, 3개의 불순물이 각각 0.54%, 0.74% 및 0.73%로 정량화되었다. 도 16b 참조 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.19-10.09 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 812.25 [MH+], t R = 1.57분 (3.0분 런). 화학식: C41H43ClFN9O6 [811.30]. HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 43.
실시예 3: 화합물 A의 2세대 합성
단계 1: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드. 온도 조절기, 2개의 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 100-L 재킷형 유리 반응기에 디메틸아세트아미드(24 L, 5부피), 중간체 4(4800.5 g, 1 wt), 피페리딘-4-일 메탄올(1699.9 g, 0.35 wt), 및 디이소프로필에틸아민(4759 g, 0.99 wt)을 채웠다. 배치의 온도를 2시간 7분에 걸쳐 90℃로 조절한 다음, 배치를 90℃에서 15시간 동안 추가로 유지시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 48분에 걸쳐 배치의 온도를 50℃로 조절한 다음, 이소프로필 아세테이트(48 L, 10부피)를 첨가하였다. 워크업을 위해 배치를 2개의 동일한 부분(각각 약 42 L)으로 나누었다.
부분 1 워크업. 부분 1을 투명하고 건조된 100-L의 재킷형 유리 반응기에 충진하고, 50℃로 가열하였다. 정제수(36 L, 7.5부피)를 채우고, 배치를 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 하부 수성층을 폐기하였다. 이소프로필 아세테이트(12 L, 2.5부피) 및 정제수(24 L, 5부피)를 채우고, 배치 온도를 50℃로 조절하였다. 배치를 50℃에서 5분 동안 교반한 다음, 층을 분리시키고, 하부 수성층을 폐기하였다. IPC: 1H NMR (TEST-2835) - 중간체 2 대비 DMAc (%)8.7%.
부분 2 워크업. 부분 2를 투명하고 건조된 100-L의 재킷형 유리 반응기에 충진하고, 50℃로 가열하였다. 정제수(36 L, 7.5부피)를 채우고, 배치를 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 하부 수성층을 폐기하였다. 이소프로필 아세테이트(12 L, 2.5부피) 및 정제수(24 L, 5부피)를 채우고, 배치 온도를 50℃로 조절하였다. 배치를 50℃에서 6분 동안 교반한 다음, 층을 분리시키고, 하부 수성층을 폐기하였다. IPC: 1H NMR (TEST-2835) - 중간체 2 대비 DMAc (%) 2.8%.
합쳐진 이소프로필 아세테이트 추출물을 100-L 반응기로 회수하였다. 중간체 2 시드(48.82 g, 0.01 wt)를 충진하고, 배치 온도를 2시간에 걸쳐 15℃로 조절하였다. 배치를 26 L(5.4부피)가 남을 때까지 진공 하에 증류하였다(재킷 온도 35℃). 이소프로필 아세테이트(46 L, 9.6부피)를 첨가하고, 배치 온도를 1시간에 걸쳐 50℃로 조절하였다. 배치를 50℃에서 36분 동안 교반한 다음 28분에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 배치를 28 L(5.8부피)가 남을 때까지 진공 하에 증류한 다음(재킷 온도 35℃). 온도를 18분에 걸쳐 10℃로 조절하고, 1시간 18분 동안 이 온도에서 교반하였다. 침전된 고형분을 24인치 폴리에틸렌 필터 깔때기를 이용해 진공 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 이소프로필 아세테이트(24 L, 5부피)로 헹구고, 헹굼액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 습식 케이크를 이소프로필 아세테이트(24 L, 5부피)로 추가로 세척하였다. 질소 하에 46분 동안 필터를 컨디셔닝한 후, 습식-케이크를 8개의 유리 건조 트레이에 옮기고(습식 중량 6545.8g), 일정한 중량이 달성될 때까지 45℃에서 약 22시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 단리된 중간체 2(4597.8 g, 79.7%)를 2개의 3 mil LDPE 백에 포장하고 섬유 보드 드럼 내부에 보관하였다. HPLC 분석: 99.4%.
단계 2: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드. 온도 조절기, 2개의 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 100-L 재킷형 유리 반응기에 디클로로메탄(36 L, 7.9부피), 중간체 2(4577.1 g, 1 wt), 중탄산나트륨(1222.0 g), 브롬화나트륨(1097.5 g, 0.24 wt), 및 정제수(25 L, 5.5부피)를 채웠다. 2상 혼합물을 1시간 11분에 걸쳐 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(9 L, 2.0부피) 중 TEMPO(15.2 g, 0.0033 wt)의 용액을 내부 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서 32분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서 차아염소산나트륨 용액(14353.4 g, 3.12 wt)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 연황색 배치를 0℃± 5℃에서 46분 동안 추가로 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 추가로 차아염소산나트륨 용액(223.0 g, 0.05 wt)의 일부분을 첨가하고, 배치를 0℃± 5℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 디클로로메탄(9 L, 2.0부피)을 첨가하고, 배치를 5분 동안 추가로 교반하였다. 층을 분리하고 상부 수성층을 폐기하였다. 유기상을 정제수(19 L, 4.2부피) 중 아황산나트륨(1222.2 g, 0.27 wt) 용액으로 세척하였다(5분). 층을 분리시키고 상부 수성층을 폐기하였다. 유기상을 정제수(9 L, 2.0부피)로 세척하였다(10분). 층을 분리시키고 상부 수성층을 폐기하였다. 생성물이 풍부한 유기상을 아세토니트릴(19 L, 4.2부피)과 함께 100-L 반응기에 충진하고, 26 L의 최종 부피가 되도록 진공 증류하였다(재킷 온도 45℃). 진공 증류 동안, 추가의 아세토니트릴(37 L, 8.1부피)을 반응기에 첨가하였다. 아세토니트릴(54 L, 11.8부피)을 첨가하고, 26 L의 최종 부피가 되도록 배치를 진공 증류하였다(재킷 온도 45℃). 1H NMR로 증류를 모니터링하였다. 아세토니트릴(22 L, 4.8부피) 및 정제수(46 L, 10부피)를 채우고, 배치 온도를 20℃로 조절하였다. 배치를 1시간 26분 동안 교반한 다음, 침전된 고형분을 24 인치 폴리에틸렌 필터 깔때기를 이용해 진공 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 1:1의 아세토니트릴/정제수(23 L, 5부피)로 헹구고, 헹굼액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 질소 하에 31분 동안 필터를 컨디셔닝한 후, 습식-케이크를 8개의 유리 건조 트레이(습식 중량 5456.9 g)에 옮기고, 일정한 중량이 달성될 때까지 45℃의 진공 오븐에서 약 44시간 동안 건조시켰다. 단리된 중간체 3(4129.8 g, 90.6%)을 2개의 3 mil LDPE 백에 포장하고 섬유 기판 드럼 내부에 보관하였다. HPLC 분석: 96.7%.
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드 (화합물 A). 온도 조절기, 2개의 단일 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 50-L 재킷형 유리 반응기에 디메틸아세트아미드(4.3 L, 2.5부피) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(2020.4 g, 1.17 wt)을 채웠다. 생성된 현탁액을 22분에 걸쳐 5 ± 5℃로 냉각시켰다.
온도 조절기, 2개의 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 22-L 재킷형 유리 반응기에 디메틸아세트아미드(8.5 L, 4.9부피), 중간체 5(1719.8 g, 1 wt), 및 중간체 3(2134.0 g, 1.24 wt)을 채웠다. 내부 온도를 39분에 걸쳐 0 ± 5℃로 조절한 다음, 내부 온도를 <5℃로 유지하면서 트리에틸아민(1200 mL, 0.7부피)을 38분에 걸쳐 첨가하였다.
반응기의 내용물을 5 ± 5℃의 내부 온도를 유지하면서 1시간 25분에 걸쳐 별도의 반응기로 옮겼다. 완전히 옮긴 후, 제1 반응기를 디메틸아세트아미드(1.1 L, 0.64부피)로 헹구고, 헹굼액을 제2 반응기로 옮겼다. 배치를 5℃± 5℃에서 61분 동안 추가로 교반하였다. 반응은 HPLC에 의해 모니터링하였다.
온도 조절기, 2개의 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 100-L 투명하고 건조된 유리 반응기에 에탄올(21 L, 12.4부피) 및 정제수(21 L, 12.4부피)를 채웠다. 내부 온도를 51분에 걸쳐 10 ± 5℃로 조절하였다. 반응 혼합물이 담긴 반응기의 내용물을 내부 온도 <20℃로 유지하면서 9분에 걸쳐 유리 반응기로 옮겼다. 완전히 옮긴 후, 이전 반응기를 디메틸아세트아미드(1.1 L, 0.64부피)로 헹구고, 헹굼액을 유리 반응기로 옮겼다. 배치의 온도를 3시간에 걸쳐 50℃로 조절하고, 이 온도를 33분 동안 추가로 유지하였다. 배치를 81분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도를 69분 동안 유지한 다음, 침전된 고형분을 24 인치 폴리에틸렌 필터 깔때기를 이용해 진공 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 1:1의 에탄올/정제수(2 Х 11 L, 2 Х 6.4부피)로 헹구고, 헹굼액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 습식 케이크를 에탄올(2 Х 11 L, 2 Х 6.4부피)로 추가로 세척하였다. 약 13시간 동안 질소 하에 필터를 컨디셔닝한 후, 습식 케이크(미정제 화합물 A)를 7개의 유리 건조 트레이에 옮기고(습식 중량 11353 g), 일정한 중량(3382.4 g)이 달성될 때까지 25℃의 진공 오븐에서 약 115시간 동안 건조시켰다. HPLC 순도: 99.60 면적% (도 17a).
온도 조절기, 2개의 펜 차트 기록기, 및 질소 블리드가 구비된 100-L 투명하고 건조된 재킷형 유리 반응기에 디클로로메탄(54.7 L, 16.2부피), 메탄올(6 L, 1.8부피), 및 미정제 화합물 A(3375.5 g, 1 wt)를 채웠다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 배치를 교반하였다(27분). 0.4-미크론의 인라인 필터를 통해 배치를 정화한 다음, 약 67.5 L의 총 부피가 유지되는 속도로 미리 여과된 에탄올(27 L, 8부피)를 첨가하면서, 진공 하에 증류하였다(재킷 온도 65℃). 미리 여과된 에탄올(200 mL, C019788)에서 슬러리화된 화합물 A 시드 결정(8.4 g, 0.0025 wt)을 배치에 첨가하였다. 약 67.5 L의 총 부피가 유지되는 속도로 미리 여과된 에탄올(54 L, 16부피)을 첨가하면서, 진공 하 증류를 계속하였다(재킷 온도 65℃). 1H NMR에 의해 증류를 모니터링하였다. 배치를 20℃± 5℃에서 4시간 30분 동안 교반한 다음, 침전된 고형분을 24인치 폴리에틸렌 필터 깔때기를 이용해 진공 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 에탄올(13.5 L, 4부피)로 헹구고, 헹굼액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 습식 케이크를 정제수(2 Х 13.5 L, 2 Х 4부피) 및 에탄올(2 Х 13.5 L, 2 Х 4부피)로 추가로 세척하였다. 질소 하에 16시간 동안 필터를 컨디셔닝한 후, 습식-케이크를 7개의 유리 건조 트레이(습식 중량 3336.4 g)에 옮기고, 일정한 중량이 달성될 때까지 25℃의 진공 오븐에서 약 99.5시간 동안 건조시킨 후, 디클로로메탄 수준이 허용 가능한 수준(450 ppm)으로 떨어졌다. 단리된 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(화합물 A)(3052.4 g, 87%)를 2개의 3 mil LDPE 백에 포장하고 HDPE 드럼 내부에 보관하였다. HPLC 분석: 99.6 면적% (도 17b 참조).
실시예 4 화합물 A를 위한 제조 프로세스에서 주요 단계 및 중간체의 관리
개발의 이 단계에서, 인-프로세스 관리는 반응 범위를 결정하기 위한 반응 혼합물의 온도 모니터링 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석으로 구성된다. 반응식 4에 도시된 변환은 예상 HPLC 평가변수에 의해 제한 시약의 소모에 대해 모니터링된다.
화합물 A의 합성을 위한 주요 인-프로세스 관리 및 목표 한계가 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00033
화합물 A에 대한 프로세스 개발은 10 내지 100 그램의 실험실 규모의 합성 경로 및 관련 프로세스의 개발을 포함하며, 이는 1.5 kg 규모로 28일 독성학 물품을 제조하기 위해 kilo-랩 내로 전달된다. 임상 물품의 제조에 사용하기 위한 화합물 A는 28일 독성학 물품에 사용된 동일한 합성 경로 및 프로세스를 사용하여 3-킬로그램 규모로 제조하였다.
실시예 5: 중간체 4의 2세대 합성
단계 1:터트-부틸 ((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)카르바메이트 물(60 L) 중 K2CO3(12 kg, 87 mol)의 용액을 0~10℃의 (1r, 4r)-4-아미노시클로헥산올 염산염(12.0 kg, 79.1 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 0~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디-터트-부틸 디카르보네이트(18.1 kg, 83.1몰)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새(20시간) 교반하였다. TLC(헥산/아세트산 에틸=2/1, SM: Rf=0; 생성물: Rf=0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고형분을 여과에 의해 수집하고 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 터트-부틸((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)카르바메이트(중간체 6)를 백색 고형분으로서 수득하였다(10.13 kg, 60% 수율). 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.08-1.20 (m, 4H), 1.36 (s,9H), 1.70-1.78 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 6.65 (d, J=4 Hz, 1H).
단계 2: 터트-부틸 ((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실) 카르바메이트. NaH(광유 중 60%, 1110 g, 27.8 mol)를 -10℃의 DMF(65 L) 중 중간체 6 터트-부틸 ((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)카르바메이트(5 kg, 23mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(3.6 kg, 23 mol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(헥산/아세트산 에틸=5/1, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴: Rf=0.7; 생성물: Rf=0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음물(200 kg)에 나누어 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고 오븐에서 건조시켜 중간체 1을 백색 고형분으로서 수득하였다(7.8 kg, 95% 수율). 1HNMR (400MHz, DMSO): δ(ppm) 1.33-1.43(m, 13H), 1.79-1.82 (m, 2H),2.01-2.04 (m, 2H), 4.48-4.50 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J =8.8 Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
단계 3: 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염. 염화 아세틸(13.6 kg, 173 몰)를 0~20℃의 메탄올(35 L)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 1(15.2 Kg)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산/아세트산 에틸=5/1, SM: Rf=0.4; 생성물: Rf=0.1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 터트-부틸 에테르(25 L)에 넣고 주변 온도에서 밤새(20시간) 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고 오븐에서 건조시켜 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염(중간체 7)을 수득하였다(11.7 kg, 95% 수율). 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.41-1.59 (m,4H), 2.00-2.11 (m, 4H), 3.05 (s, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8 .8Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.25 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드. 20-L 재킷형 반응기에 6-클로로피리다진-3-카르복시산(0.490 kg, 3.09 mol, 1.00당량), 중간체 7(0.888 kg, 3.09 mol, 1.00당량), 및 아세트산 에틸(4.4 L, 9부피)을 채웠다. 트리에틸아민(1.565 kg, 15.5 mol, 5.0당량)을 47분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 펌프 라인을 아세트산 에틸(0.5 L, 1부피)로 헹구었다. 배치 온도를 15~25℃로 조절하고, T3P(3.93 kg의 50% 용액, 6.2 mol, 2.00당량)를 70분에 걸쳐 반응물 내로 투여하였다. 투여 펌프를 아세트산 에틸(0.5 L, 1부피)로 헹구었다. 배치를 19~20℃에서 30분 동안 에이징하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 45분에 걸쳐 1 N 수성 HCl(약 5 L, 1.6당량)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 슬러리를 밤새 교반한 다음, 부흐너 깔때기에서 여과지로 여과하였다. 반응기와 필터 케이크를 물(2 Х 2.4 L, 2 Х 5 부피) 및 아세트산 에틸(2 L, 4 부피)로 헹구었다. 습식 케이크를 실온에서 30분 동안 아세트산 에틸(2.5 L, 5부피) 중에서 재-슬러리화하였다. 배치를 여과하고 아세트산 에틸(1.5 L, 3부피)로 헹구었다. 그러나, 습식 케이크의 인-프로세스 HPLC 분석은 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-하이드록시피리다진-3-카르복스아미드(하이드록시 불순물)의 수준에 변화가 없음을 보여주었다. 습식 케이크(1055 g)를 40~50℃의 트레이 건조기에서 건조시켜 0.96 kg의 중간체 4를 수득하였다(79% 수율). KF 적정에 의한 배치의 수분 함량은 0.17 wt%였다. 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였으며, HPLC 순도는 97.3 면적%이었고, 하이드록실 불순물은 2.4 면적%였다.
불순한 중간체 4(906 g)를 DMAc(2.72 L, 3부피)와 함께 10-L 반응기에 충진하고, 배치를 50.6℃로 가온시켰다. IPAc(2.72 L, 3부피)를 첨가하고, 배치를 50℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 온도를 1.5시간에 걸쳐 20℃로 조절한 다음, 배치를 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 IPAc(3 Х 1.8 L, 3 Х 2 부피)로 헹구었다. 습식 케이크(1.3 kg)를 30~35℃의 트레이 건조기에서 건조시켜 0.772 kg의 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 4)를 수득하였다(85% 수율). 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였으며(도 20 참조), HPLC 순도는 98.6 면적%이었고, 하이드록실 불순물은 1.3 면적%였다.
실시예 6: 중간체 5의 2세대 합성
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온. 4,5-디플루오로프탈산(9.81 kg, 1.0eq.), 3-아미노피페리딘-2,6-디온(10.38 kg, 1.3eq.), CH3COOH(49 kg, 5부피)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하여 탈기하였다. 그런 다음, CH3COONa(5.375 kg, 1.35당량)를 첨가하고 질소로 3회 다시 퍼징하여 탈기하였다. 생성된 용액을 117~120℃에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음, H2O(147 L, 15부피)를 90℃~120℃에서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 30℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물(20 L, 2부피)*2로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 50℃에서 건조시켜 12.6 kg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(중간체 8)을 황백색 고형분으로서 수득하였다(88.2% 수율). H1-NMR은 기준 스펙트럼에 부합하였다(도 19).
단계 2: 터트-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 100-L 재킷형 반응기에 중간체 8(4.50 kg, 15.30 mol, 1.00당량), 중탄산나트륨(1.542 kg, 18.35 mol, 1.20당량), Boc-피페라진(3.134 kg, 16.82 mol, 1.10당량), 및 NMP(22.5 L, 5부피)를 채웠다. 배치를 125 rpm에서 교반하였다. 배치 온도를 4시간에 걸쳐 90℃로 조절하였다. 배치를 90℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 배치를 대략 2시간에 걸쳐 24℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 반응기에서 꺼내 카보이(carboy)에 옮기고, 반응기를 메탄올, 아세톤, 및 물로 차례로 세척하였다. 반응기를 물(43.2 L, 9.6부피) 및 아세토니트릴(1.8 L, 0.4부피)로 채웠다. 배치 온도를 20℃로 조절하였다. 카보이 내의 생성물 혼합물을 15~25℃의 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐 퀀칭 용액에 투여하였다. 침전된 생성물 슬러리를 누체 필터(Nutsche filter)로 옮겼다. 반응기 및 필터 케이크를 물로 헹구고(2 Х 22.5 L, 2 Х 5 부피), 필터 케이크를 질소 하에 밤새 컨디셔닝하였다. 습식 케이크(18.6 kg)를 40~45℃의 트레이 건조기에서 11일 동안 건조시켜 7.05 kg의 터트-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 9)를 수득하였다(100% 수율). KF 적정에 의하면 배치의 수분 함량은 0.6 wt%였고, 1H NMR 효능(d6-DMSO)은 84.7 wt%였다. 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였고(도 21 참조), HPLC 순도는 98.6 면적%였다.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염30 갤론의 파우들러 반응기(Pfaudler reactor)에 수산화나트륨(2 M) 스크러버(scrubber)를 장착하였다. 반응기를 메탄올 중 3 M 염산 용액(70 L, 10부피)으로 채웠다. 배치를 75 rpm에서 교반하였다. 배치 온도를 30분에 걸쳐 31.7℃로 조절하였다. 중간체 9(7.00 kg, 15.20 mol) 및 염화메틸렌(28 L, 4부피)를 40-L 카보이에 채웠다. 슬러리를 교반하여 중간체 9를 용해시켰다. 중간체 9의 용액을 30~40℃의 온도를 유지하면서 6.5시간에 걸쳐 30-갤런 반응기에 채웠다. 배치를 35℃에서 21시간 동안 에이징하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 배치를 대략 30분에 걸쳐 17.4℃로 냉각시켰다. 슬러리를 누체 필터에서 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올(15.75 L) 및 염화메틸렌(5.25 L)의 혼합물로 헹구었다. 습식 케이크(7.1 kg)를 40~50℃의 트레이 건조기에서 건조시켜 5.14 kg의 생성물을 수득하였다(85% 수율). KF 적정에 의하면 배치의 수분 함량은 3.4 wt%였고, 1H NMR 효능(d6-DMSO)은 92.4 wt%였다. 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였고, HPLC 순도는 97.5 면적%였다.
그런 다음, 배치를 다시 정제하였다. 100-L 재킷형 반응기에 이전 생성물(4.95 kg, 12.5 mol) 및 디메틸아세트아미드(15.0 L, 3부피)를 채웠다. 배치 온도를 55℃로 조절하였다. 배치에 물(8.4 L, 1.7부피)을 한 번에 채우고, 온도를 55~65℃로 다시 조절하였다. 혼합물을 44분 동안 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 배치에 45℃ 초과의 온도를 유지하면서 2-프로판올(40 L, 8부피)을 1시간에 걸쳐 채웠다. 배치에 중간체 5 시드(5 g)를 55℃에서 시딩하였다. 배치를 45~55℃로 20분 동안 유지시키고, 1시간 동안 25℃로 냉각하였다. 배치를 20~25℃로 17.5시간 동안 에이징시켰다. 슬러리를 누체 필터에서 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 2-프로판올(25 L, 5부피)로 헹구었다. 필터 케이크를 2-프로판올(25 L, 5부피)로 다시 세척하였다. 습식 케이크(5.8 kg)를 40~50℃의 트레이 건조기에서 건조시켜 3.95 kg의 생성물을 수득하였다(79% 회수율). KF 적정에 의하면 배치의 수분 함량은 2.1 wt%였고, 1H NMR 효능(d6-DMSO)은 98.2 wt%였다. 1H NMR 스펙트럼은 도 22에 도시되어 있고, HPLC 순도는 99.8 면적%였다.
3세대 합성
실시예 7: 화합물 A의 3세대 합성.
단계 1: 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복시산 (중간체 10). 중간체 10에 대한 합성 경로는 아래 반응식 7에 도시되어 있다.
반응식 7. 중간체 10에 대한 합성 경로
Figure pct00034
단계 2: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드. 기계적 교반기, 온도계, 및 질소 블리드가 구비된 30-L 재킷형 반응기에 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복시산(중간체 10)(500 g, 2.11 mol, 1당량), 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염(중간체 7)(654 g, 2.28 mol, 1.08당량), 및 DMAc(2.5 L, 5부피)를 첨가하였다. 혼합물에 DIPEA(1.092 Kg, 8.43 mol, 4당량) 및 에틸 시아노하이드록시이미노아세테이트(314 g, 2.21 mol, 1.05당량)를 첨가하였다. 슬러리에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)(525 g, 2.74 mol, 1.3당량)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 약 40℃로 증가시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도를 약 40℃로 약 3시간 동안 유지하였다. 반응을 IPC로 모니터링하였다.
반응 혼합물을 IPAc(5 L, 10부피) 및 H2O(DI, 5 L, 10부피)로 희석하였다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하면서 내부 온도를 50±5℃로 조절하였다. 혼합물을 혼합하면서 50℃로 15분 동안 유지하였다. 수성 상을 배수시키고 유기상을 50℃의 H2O(3 Х 5 L, 3 Х 10부피)로 세척하였다. 유기상을 카보이로 배수하였다. 수성 상을 반응기로 옮기고, 50±5℃의 IPAc(2.5 L, 5부피)로 세척하였다. 모든 유기상을 합쳐서 반응기로 옮겼다(초기 KF 값: 19754 ppm). 유기상을 약 3 L로 농축시켰다(KF 값: 4436 ppm). 혼합물에 IPAc(5 L, 10부피)를 첨가하고, 3 L의 최종 부피가 될 때따기 계속 증류하였다(KF 값: 1169 ppm, <3000 ppm). 진한 고형 잔류물을 혼합물로부터 침전시켰다. 진한 슬러리 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 슬러리를 여과하고 습식 케이크를 IPAc(2 Х 5 L, 2 Х 2.5부피)로 헹구었다. 케이크를 진공 하에 1.5시간 동안 에이징하였다. 케이크를 35℃의 진공 오븐에서 일정 중량이 되도록 추가로 건조시켰다. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2) (830 g, 84% 단리된 수율, 99.2% HPLC 순도, RRT 1.11: 약 0.13%). 1HNMR 스펙트럼은 도 23에 도시되어 있다.
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드. 기계적 교반기, 온도계, 및 질소 블리드가 구비된 30-L 재킷형 반응기에 중간체 2(700 g, 1.49 mol, 1당량)를 첨가한 다음 DCM(5.6 L. 8부피)을 첨가하였다. 맑은 용액에 NaHCO3(189 g, 2.25 mol, 0.27 wt%), NaBr(168 g, 1.63 mol, 0.24 wt%), 및 물(DI, 3.5 l, 5부피)을 실온에서 첨가하였다. 이상성 혼합물을 <5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 DCM(1.4 L, 2부피) 중 TEMPO(23 g, 0.015 mol, 0.0033 wt%)의 용액을 한 번에 첨가하였다(발열은 관찰되지 않음). 내부 온도를 <5℃로 유지하면서, 반응 혼합물에 NaOCl 용액(2.18 Kg, 3.12 wt%)을 나누어 첨가하였다. 반응을 IPC 및 HPLC로 모니터링하였다. NaOCl(0.293 Kg, 0.5 wt%)을 추가로 반응 혼합물에 첨가하였다.
교반을 중단하고 층을 분리하였다. 유기상을 배수하여 깨끗한 카보이에 수집하였다. 수성상을 DCM(1.4 L, 2부피)을 사용하여 역추출하고, 유기물을 수집하였다. 수성상을 폐기하였다. 유기상을 반응기 내로 옮기고 Na2SO3 용액(0.5 M, 2.94 L, 4.2부피)으로 세척하였다. 진한 유화액이 형성되었다. 혼합물에 염수(1 L)를 첨가하였다. 수성상의 부분적인 분리가 관찰되었다. 맑은 수성 상을 제거하고, 유화액에 THF(1.3 L, 유화액 부피의 10%)를 첨가하였다. 10분 후에 교반을 중단하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(1.4 L, 2부피)을 사용하여 역추출하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 폐기하였다. 모든 유기상을 반응기 내로 옮겼다. 반응기에 ACN(2.94 L, 4.2부피)을 첨가하고, 4.5 L의 최종 부피가 될 때까지 혼합물을 감압 하에 증류시켰다. 반응기에 ACN(5.7 L, 8.1부피)을 충진하고, 계속 증류시켰다. 샘플의 IPC는 중간체 3 대비 7 wt%의 DCM이 남아 있음을 보여주었다. 반응기에 ACN(4.2 L, 6부피)을 첨가하고, 4 L의 최종 부피가 될 때까지 증류를 계속하였다. 증류는 IPC에 의해 모니터링하였다. 배치 온도를 18℃로 조절하였다. 배치에 ACN(3 L, 4.2부피)을 첨가하여, 총 ACN 부피는 7 L(10부피)가 되었다. 혼합물에 물(DI, 7 L, 10부피)을 첨가하고, 혼합물을 18℃에서 18시간 동안 교반한 후 여과하였다. 생성물을 부흐너 깔때기를 이용해 여과하고, 습식 케이크를 진공 하에 45분 동안 에이징하였다. 케이크를 유리 트레이로 옮기고 35±5℃의 진공 오븐에서 일정한 중량이 될 때까지 추가로 건조시켰다. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)(676 g, 96% 수율, 0.96 wt% ACN 함량, 94 wt% 효능, 96% HPLC 순도, 1.93% 중간체 2). 1HNMR 스펙트럼은 도 24에 도시되어 있다.
단계 4: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드 온도 조절기, 온도계, 기계적 교반기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 10-L, 재킷형 유리 반응기에 디메틸아세트아미드(1.24 L, 2.75부피) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(528 g, 2.42당량)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5 ± 5℃로 냉각시켰다.
온도 조절기, 온도계, 기계적 교반기, 및 질소 블리드가 구비된 투명하고 건조된 30-L 재킷형 유리 반응기에 디메틸아세트아미드(2.2 L, 4.9부피), 중간체 5(450 g, 90.7 wt%), 및 중간체 3(563 g, 94 wt%, 1.1당량)을 채웠다. 내부 온도를 0 ± 5℃로 조절한 다음, 내부 온도를 <5℃로 유지하면서 트리메틸아민(315 mL)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 중간체 5 및 중간체 3이 담긴 반응기의 내용물을 5℃± 5℃?의 내부 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨이 담긴 반응기에 옮겼다. 완전히 옮긴 후, 반응기를 디메틸아세트아미드(DMAC)(225 mL, 0.5부피)로 헹구고, 헹굼액을 다른 반응기로 옮겼다. 배치를 5℃± 5℃?에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응은 IPC에 의해 모니터링하였다.
온도 조절기, 온도계, 및 질소 블리드가 구비된 30-L 투명하고 건조된 유리 반응기에 에탄올(5.5 L, 12.1부피) 및 정제수(5.6 L, 12.4부피)를 채웠다. 내부 온도를 15 ± 5℃로 조절하였다. 프로세스 혼합물이 담긴 반응기의 내용물을 내부 온도를 <20℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 새로운 반응기로 옮겼다. 완전히 옮긴 후, 이전 반응기를 DMAC(200 mL, 0.5부피)로 헹구고, 헹굼액을 나중 반응기로 옮겼다. 배치의 온도를 50℃로 조절하고, 이 온도를 1시간 동안 추가로 유지시켰다. 배치를 81분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도를 1시간 동안 유지시킨 다음, 침전된 고형분을 진공 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 1:1의 에탄올/정제수(2 Х 2.9 L, 2 Х 6.4부피)로 헹구고, 헹굼액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 습식 케이크를 에탄올(2 Х 2.9 L, 2 Х 6.4부피)로 추가로 세척하였다. 필터 상에서 1시간 동안 컨디셔닝한 후, 습식 케이크(미정제 화합물 A)를 3개의 유리 건조 트레이로 옮겨, 50℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켰다. 일정한 중량이 달성되지 않았다.
온도 조절기, 온도계, 기계적 교반기, 응축기, 진공 조절기, 및 질소 블리드가 구비된 30-L 투명하고 건조된 재킷형 유리 반응기에 디클로로메탄(15 L, 16.2부피), 메탄올(1.66 L, 1.8부피), 및 미정제 화합물 A(925 g, 1 wt)를 채웠다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 배치를 교반하였다. 0.4 미크론의 인라인 필터를 통해 배치를 정화한 다음, 약 18.5 L의 총 부피가 유지되는 속도로 에탄올(5.6 L, 8부피)를 첨가하면서, 진공 하에 증류하였다(재킷 온도 65℃). 에탄올(120 mL)에서 슬러리화된 화합물 A 시드 결정(1.85 g, 0.0025 wt)을 배치에 첨가하였다. 약 18 L의 총 부피가 유지되는 속도로 에탄올(10 L, 10부피)을 첨가하면서, 진공 하 증류를 계속하였다(재킷 온도 65℃). IPC에 의해 증류를 모니터링하였다. 배치를 20℃ ± 5℃?에서 18시간 동안 교반한 다음, 침전된 고형분을 진공 여과에 의해 단리하였다. 습식 케이크를 정제수(2 Х 2 L, 2 Х 2부피) 및 에탄올(2 Х 2 L, 2 Х 2부피)로 추가로 세척하였다. 습식 케이크를 일정한 중량이 달성될 때까지 25℃에서 진공 하에 약 24시간 동안 건조시켰다. 단리된 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(화합물 A)(850 g, 100%)의 HPLC 분석: 99.22 면적%이었다(도 18). 1HNMR 스펙트럼은 도 25에 도시되어 있다.
실시예 8. 화합물 A의 구조 및 기타 물리적 특성에 대한 설명
반응식 8. 화합물 A의 넘버링된 탄소 원자.
Figure pct00035
화합물 A 분자의 탄소 36에 단일 입체형성 중심이 존재한다. 화합물 A를 위한 출발 물질은 키랄 전구체로부터 공급되므로, 분자는 라세미성이다.
중심 탄소 10 및 7은 메소(meso)이고, 정의상 분자 비대칭성이 없다. 탄소 10 및 7 각각에서 아미드와 에테르의 1,4-트랜스 관계는 2-D nOe NMR과 함께 1H 핵 자기 공명(NMR)에 의해 뒷받침된다.
원료의약품은, 화학 구조를 뒷받침하는 다양한 분광분석 기술(1H NMR, 13C NMR, 질량 분광분석(MS), 및 적외선 분광분석(IR))을 적용함으로써 특성화하였다.
NMR 분광법
화합물 A의 1H 및 13C NMR 기준 스펙트럼을 NMR 용매 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 취하였다. 스펙트럼은 Bruker 500 MHz 분광계를 이용해 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 도 4에 제시되어 있다. 화합물 A에 대한 13C NMR 스펙트럼은 도 5에 제시되어 있다. 두 스펙트럼에 대한 화학적 이동 할당도 표 3에 제공되어 있다.
1H 및 13C 스펙트럼 둘 다에서의 공명은 1H-1H COSY, 1H-13C 편집된 HSQC 및 1H-13C HMBC 실험에 기초하여 할당하였다. 획득된 모든 NMR 데이터는 화합물 A의 구조를 뒷받침한다.
Figure pct00036
Figure pct00037
질량 분광분석
화합물 A의 고 해상도 질량 분광분석(MS)은 푸리에 변환 모드에서 Thermo Orbitrap MS를 이용해 양이온 전기분무[고 해상도 전기분무 이온화 질량 분광분석(HR-ESI)]를 사용해 유동 주입 분석으로 수행하였다.
화합물 A의 고 해상도 질량 스펙트럼은 도 6에 제시되어 있고, 812.308 부모 이온의 MS/MS 단편화로 인해 생성된 주요 피크는 도 7에 제시되어 있다.
관찰된 MS/MS 이온(MS3)의 추가 단편화를 수행하여, 도 8에 제공된 이온 맵을 얻었다. 관찰된 모든 이온은 정확한 질량에 의해 이론의 4 ppm 이내였고, 이온 맵은 화합물 A의 구조를 추가로 확인하는 역할을 한다.
적외선 분광분석
DuraSamplIR 다이아몬드 ATR 프로브가 구비된 Bomem MB-102 FTIR 분광계를 이용해 화합물 A의 적외선 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼은 관찰된 피크 목록과 함께 도 9에 도시되어 있다. 화합물 A에 대한 구조를 추가적으로 뒷받침하는 주요 특징는 니트릴 신장 진동을 나타내는 2225 cm-1에서의 밴드; 및 4개의 이미드 카르보닐 진동 및 아미드 카르보닐 신장 진동을 나타내는 1774 및 1594 사이의 5개의 피크이다. 1500 내지 800 cm-1의 지문 영역은 화합물 A를 식별하기 위한 구별되는 서명을 제공한다.
실시예 9: 화합물 A의 입자 크기 분포를 결정하기 위한 연구 요약
임상에서 사용하기 위한 완제의약품의 제조에 사용될 화합물 A의 배치 12070-C-01-72-01에 대한 입자 크기 통계는 표 4에 나타나 있다.
Figure pct00038
실시예 10. 화합물 A의 2세대 제조 프로세스에서의 불순물
화합물 A 원료의약품의 배치는 낮은 수준의 불순물을 함유한다. 각각의 알려진 불순물의 구조 및 기원은 표 5에 제공되어 있다. 합성의 마지막 단계에 사용된 용매의 잔류 수준은 국제 의약품 규제 조화 위원회(ICH) Q3C: "Impurities: Guidelines for Residual Solvents"에 따르면 한계 이내에 있다. 잔류 원소 금속은 완제의약품에 대해 미국 약전(USP) <232/233>에 기술된 한계를 충족하고, 미국 식품의약국(FDA) 및 원소 불순물에 대한 ICH 지침(ICHQ3D)에 기술된 원칙을 따른다.
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 11. 화합물 A 제조 프로세스를 위한 분석 절차
화합물 A에 대한 화합물 특이적 분석 방법의 요약이 아래에 제시되어 있다.
식별, 검정, 및 불순물을 위한 HPLC
이는 방출 및 안정성 시험에 대해 화합물 A의 검정 및 불순물 프로파일을 결정하도록 고안된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법이다. 이 방법은 의도된 용도에 적합하다. 강제 분해 연구를 수행하고, 이를 사용해 이 방법이 안정성을 나타내는 데 적합함을 확인하였다. HPLC 파라미터는 아래 표 6에 열거되어 있다.
Figure pct00041
GC 방법
이는 화합물 A 원료의약품 중 잔류 용매를 결정하는 데 사용되는 가스 크로마토그래피(GC) 방법이다. 크로마토그래피 파라미터는 표 7에 열거되어 있다.
Figure pct00042
화합물 A 원료의약품의 검정, 불순물, 및 잔류 용매를 결정하기 위한 분석 절차는 적합한 것으로 확인되었다. 적합성 기준은 방법 내에 제공된다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법에 대한 적합성 평가는 HPLC 방법이 검정 및 불순물 결정의 의도된 용도에 적합하다는 것을 보장하도록 설계되었다. 상기 방법은 특이성, 검출 한계(LOD), 정량화 한계(LOQ), 선형성, 정밀도, 및 용액 안정성에 대해 적합한 것으로 확인되었다. 연구한 각 파라미터에 대한 허용 기준을 확립하였다. 강제 분해 연구는, 방법 TM05187이 안정성을 나타내며 안정성 연구 동안 화합물 A의 검정 및 불순물 결정을 모니터링하는 데 적합하다는 것을 결정하였다.
가스 크로마토그래피(GC) 방법의 적합성 평가는 잔류 용매 결정을 위한 의도된 용도에 이 방법이 적합하다는 것을 보장하도록 설계되었다. 이 방법은 특이성, 민감도, 선형성, 및 반복성에 대해 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 12. 화합물 A에 대한 안정성 연구
화합물 A에 대한 탐색적 안정성 연구가 진행 중이다. 화합물 A의 안정성은 5℃, 25℃/60% RH, 및 40℃/75% RH에서 1, 2, 3, 및 6개월차의 샘플링 시점으로 연구될 것이다. 샘플은 안정성을 나타내는 방법인 TEST-05187(고성능 액체 크로마토그래피(HPLC))을 사용하여 분석될 것이다.
모니터링할 원료의약품 화합물 A의 중요한 품질 속성은 성상, 순도, 검정(wt%), 불순물, 수분 함량, 및 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 안정성 연구를 위한 용기 및 마개 시스템은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기 내에 배치된 이중 플라스틱(PE) 백으로 구성된다. 본 연구의 데이터는 표 8, 9, 및 10에 나타나 있다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
요약: 2개월 후, 모든 온도 스테이션에서 불순물의 증가도, 고형분 특성의 변화도 관찰되지 않았다. 제조일로부터 5개월 후, 불순물의 증가 또는 고형분 특성의 변화가 관찰되지 않았다. 약간의 수분 함량 증가가 관찰되었다.
실시예 13. 화합물 A 정제의 설명 및 조성
화합물 A 정제는 경구 투여용으로 의도된다. 5 mg 및 35 mg의 원료 의약품을 함유하는 정제를 일반적인 과립화를 통해 각각 100 mg 및 700 mg의 프레스 중량으로 제조하였다. 정제 조성은 표 11에 열거되어 있다.
Figure pct00046
실시예 14. 분무 건조된 분산 중간체의 제조.
다수의 조성물을 소규모로 제조하고 시험관 내(예를 들어 용해, 안정성 등) 및 생체 내(예를 들어, 생체이용률, 노출 수준 등) 모두에서 평가하였다. 순수 분무-건조된 화합물 A와 비교하여 중합체 및/또는 계면활성제가 혼입된 분산액의 이점은 관찰되지 않았다. 간결성을 유지하고 약물 로딩을 최대화하기 위해, 분무 건조된 순수 API를 사용하였다.
분무 건조된 중간체의 1개의 조작 배치 및 2개의 임상 배치를 제조하였다. 아래 표시된 정보는 제1 임상 배치의 GMP 제조 배치 기록서(MBR)에서 발췌한 것이다. 이는 MBR에서 기원하므로, 특정 장비들을 참조하게 된다. 동등한 제조 장비가 동등하게 효과적이지는 않을 것이라고 예상할 이유는 없다.
분무 건조된 중간체의 제조를 위한 프로세스:
1. 결정질 고형분 화합물 A로부터 시작하여, 90%/10%(w/w) 디클로로메탄/메탄올 중 화합물 A의 2.5%(w/w) 용액을 제조하고;
2. 다음 조건으로 SK80-16 노즐을 사용하여 PSD-1 분무 건조기에서 용액을 분무 건조시키고:
Figure pct00047
3. 사이클론에 고형분을 수집하고 트레이 건조기로 옮겨서, 정의된 온도/습도 램프를 사용하여 잔류 디클로로메탄과 메탄올을 ICH 지침 수준 미만으로 제거한다.
업데이트된 분무 건조 분산액의 제조
상기 프로세스를 추가로 개선하였다. 업데이트된 프로세스는 다음과 같다:
1. 결정질 고형분 화합물 A로부터 시작하여, 93%/7%(w/w) 디클로로메탄/메탄올 중 화합물 A의 6%(w/w) 용액을 제조하고;
2. 다음 조건으로 Schlick Model 121 노즐을 사용하여 PSD-1 분무 건조기에서 용액을 분무 건조시키고:
Figure pct00048
3. 사이클론에 고형분을 수집하고 필터 건조기로 옮겨서, 진공 하에 40℃ 내지 60℃에서 잔류 디클로로메탄과 메탄올을 ICH 지침 수준 미만으로 제거한다.
순수 분무 건조된 화합물 A의 과립화 배합물 및 정제
아래 표 12는 GMP MBR로부터 취한 5 mg 및 35 mg 정제로 이루어진 제1 임상 배치에 대한 조성을 보여준다. 배치에 사용된 실제 수량은 목표 수준과 표시된 소숫점까지 일치하였다. 백분율 기준으로, 사용된 물질의 절대량이 상이하였지만, 전구체 조작 배치 및 제2 임상 배치의 조성은 동일하였다. 다시 말하지만, MBR에서 기원하기 때문에 아래 정보는 특정 장비들을 참조한다. 동등한 제조 장비가 동등하게 효과적이지는 않을 것이라고 예상할 이유는 없다.
Figure pct00049
순수 분무-건조된 화합물 A로 이루어진 정제의 제조 프로세스:
1. 빈 배합기를 항목 1~5로 충진함
2. 12 RPM에서 배합기를 180회 회전함
3. 배합물을 032R 스크린이 구비된 U10 Comil 코밀을 통과시켜 빈 배합기 내로 배합물 덩어리를 해체함
4. 12 RPM에서 배합기를 180회 회전함
5. 20 메쉬 스크린을 통해 항목 6을 스크리닝하여 배합기에 첨가함
6. 12 RPM에서 혼합기를 48회 회전함
7. 널링된 롤과 1.25 mm 사각형 와이어 과립기 스크린이 구비된 Gerties 롤러 압축기를 통해 배합물을 과립화함
8. 빈 블렌더에 과립화된 물질을 수집하고, 20 메쉬 스크린을 통과시킨 항목 7로 충진함
9. 12 RPM에서 배합기를 48회 회전시켜 최종 배합물을 생산함
10. 최종 배합물을 5 mg 정제용 하나의 용기와 35 mg 정제용 다른 하나의 용기에 분배함
11. 5-스테이션 Korsch XL100 및 0.3403"Х0.6807" 타원형 툴링을 이용해 35 mg 정제를 적절한 압축력(약 14 kN)으로 가압함
12. 10-스테이션 Korsch XL100 및 0.25" SRC 툴링을 이용해 5 mg 정제를 적절한 압축력(약 4 kN)으로 가압함
임상 공급품의 제조에 사용된 과립의 입자 크기는 측정하지 않았다. 그러나, 체 분석에 의해 결정했을 때, 조작 배치의 크기 분포는 동일한 백분율 조성 및 동등한 장비를 사용하여 측정하였고, 이는 도 10에 도시되어 있다.
실시예 15. 화합물 A 완제의약품.
화합물 A 5 mg 및 35 mg 정제는 다음의 수재 부형제와 함께 분무 건조된 비정질 화합물 A의 공통 과립화로 제조하였다:
- 미결정 셀룰로오스
- 락토오스 일수화물
- 크로스카멜로오스 나트륨
- 이산화규소
- 스테아린산 마그네슘
정제를 열 유도 밀봉된 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장하고, 라이닝된 플리프로필렌 마개로 뚜껑이 덮인 상태로 임상 약국으로 배송하였다. 저수분 환경을 유지하기 위해 실리카 건조제 포함된다.
원료의약품 고려사항
화합물 A는 BCS IV(저 용해도, 저 투과성)로서 지정된다. 이러한 지정은 MDCK 세포를 대상으로 한 낮은 시험관 내 투과성, 및 pH 6.5의 모사 장액(SIF)에서 결정질 고형분의 용해도가 1.2 μg/mL로 낮은 것에 의해 뒷받침된다. 그 결과, 콜로이드 형성, 침전-저항성 용액이 투여될 때 간 제거율이 낮음에도 불구하고, 적당한 경구 생체이용률이 관찰된다. SIF에서 화합물의 비정질 용해도는 30 μg/mL이다. 다양한 농도의 SIF 담즙염이 존재하는 공여자 구획 내로 고정된 양의 화합물을 도입하고, 약물의 성상을 수용자 측에서 모니터링하는 막 플럭스 실험을 수행하였다. 화합물 투과 속도는 공여자 용액에 존재하는 미셀라 종의 농도에 따라 크게 달려졌는데(표 13), 이는 흡수가 낮은 수용해도에 의해서만 제한되는 것이 아니라 장 벽에 인접한 흉수층을 가로질러 가용화된 약물이 확산되는 것에 의해서도 제한됨을 나타낸다. 흡수가 용해도에 의해서만 제한된다면, 플럭스는 이러한 종의 농도에 따라 달라지지 않을 것이다. 따라서, 콜로이드 형성 부형제는 침전의 억제를 통해 생체이용률을 개선할 뿐만 아니라, 흡수가 발생할 때 내강 표면에 유리 약물을 신속하게 재공급하는 담체를 제공함으로써 생체이용률을 개선할 가능성이 있다.
Figure pct00050
전술한 흡수 제한을 메커니즘에 기반하여 이해함으로써, 비결정질 고형분의 더 높은 용해도 특성을 활용하는 수단으로서 비정질 분산액의 사용이 제안되었다. 화합물 A는 이러한 가용화 전략과 양립 가능한 열 특성을 갖는다. 순수 결정질 물질의 융점은 290℃이며, 이는 결정질 상태로 유지될 높은 경향성 및 146℃의 높은 유리 전이 온도(Tg)와 일관된다. 따라서, 화합물 A의 결정이 상당히 안정하지만, 비정질 형태로부터 결정질 상태로 변환하는 데에는 상당한 장벽이 있다. 실제로, 부분적으로 결정질인 샘플의 온도 상승은 결국 재결정화 이벤트로 이어지지만, 200~220℃의 온도가 달성되기 전에는 이벤트가 발생하지 않는다. 따라서, 순수한 상태에서도 비정질 화합물 A의 이동성 및 잠재적 결정화를 유도하기 위해서는 매우 많은 양의 에너지가 요구된다. 이하에서 논의되는 바와 같이, 결정화에 대한 이러한 강력한 저항성은 물이 존재할 때에도 보존된다.
화합물 A 현탁액을 1 mg/mL의 최종 농도로 pH 2 HCl에 도입한 다음, 주기적으로 샘플링하는 90분 비-싱크 용해 실험을 수행하였고, 원심분리를 통해 분석을 준비하였다. 실험의 일환으로, pH 6.5 SIF로의 이동을 30분에 수행하였다. 결정질 형태 대비 비정질 고형분의 개선된 용해도는 도 11에서 명확히 입증된다. 분무 건조된 비정질 화합물 A의 경우, 실험의 위 단계(gastric phase)에서는 더 높은 농도가 달성되고, 이는 장 단계(intestinal phase)에서 유지된다.
초기 제형 개발
화합물 A의 제한된 용해도로 인해, 다양한 비히클 중 화합물 A 용액으로 초기 랫트 PK 연구를 수행하였다. 랫트를 대상으로 가용화제 및 침전 억제제를 함유하는 용액을 사용하는 투여량-선형 노출 증가는, 충분한 농도의 흡수성 약물이 상부 위장(GI) 관에서 유지될 수 있는 경우, 화합물이 전신 순환으로 전달될 수 있음을 입증하였다.
분무 건조된 분산액을 이용한 랫트 연구
수컷 랫트에게, 0.5% 메토셀 A4M을 함유하는 수성 현탁액 중 분무 건조된 분산액(SDD)으로서 10 mL/kg의 화합물 A를 경구 투여하였다. 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA) 중 10, 25, 및 50%의 약물 로드를 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 L-등급 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염(HPMCAS-L) 중 하나가 포함된 25% 로드와 함께 투여하였다. 이는, 리드 중합체에 대한 약물 로드 간의 비교를 가능하게 할 뿐 아니라 일반적인 약물 로드에서 다른 중합체와의 비교도 가능하게 하였다.
표 14에 기술된 약동학 연구 데이터는, PVPVA의 사용이 다른 중합체에 비해 더 양호한 노출을 초래하였지만 10%의 약물 로딩에서만 그러했음을 보여주는데, 이는 결과적으로 유사한 투여량의 용액에 비해 유리하다는 것을 보여준다. 이러한 데이터는 랫트 비임상시험 관리기준(GLP)-독성학 연구에 사용된 제형으로서 10:90의 화합물 A:PVPVA 분산액을 선택하게 하였다.
10% 약물이 로딩된 SDD는 전임상 종에서 허용되는 높은 투여량으로 인해 랫트 28일 GLP 독성학 연구를 가능하게 하였지만, 이러한 값은 인간 고형분 투여 형태에 사용하기에는 너무 낮다. 순수 분무 건조된 비정질 화합물 A의 성능은 투여된 모든 비정질 고형분 중 두 번째로 높은 노출을 달성하였고, 임상 고형분 투여 형태의 강도를 최대화할 것이다.
Figure pct00051
분무 건조된 분산액을 이용한 개 연구
표 15에 기술된 약동학 연구 데이터는, 펜타가스트린으로 사전 치료한 공복 상태의 수컷 개에게 약물의 4가지 상이한 중합체 분산액(활성제 10 mg/kg)으로 이루어진 0.5% 메토셀 현탁액으로서 화합물 A을 투여하는 제형을 보여준다. 개에서의 현탁액은 용액에 비해 더 낮은 노출을 나타냈다. 결과적으로, 용액 제형을 28일 GLP 독성학 연구에 사용하였다. 그러나, 임상 고형분 제형의 개발과 관련하여, 곡선하면적(AUC) 값의 변동성을 감안하더라도, 낮은 약물이 로딩된 SDD의 경우 노출 개선이 나타나지 않았다. 랫트의 실험 결과와 조합했을 때, 이러한 데이터는, 100% 분무 건조된 비정질 화합물 A가 노출을 달성하는 데 있어서 화합물 A/중합체 조합만큼 효과적일 것임을 시사한다. 따라서, 약물의 이러한 형태를 고형분 경구 투여 형태에 혼입하기 위해 선택하였다.
Figure pct00052
여러가지 비정질 현탁액을 대상으로 표 13의 데이터를 얻기 위해 수행된 것과 유사한 플럭스 실험을 수행하였고, 결과는 표 16에 제시되어 있다. 플럭스는 중합체 포함 여부나 약물 로딩과 무관하게 일정하게 유지되므로, 용액 형태의 흡수성 유리 약물에 비해 중합체가 포함되지 않은 순수 분무 건조된 비정질 화합물 A의 능력을 입증한다.
Figure pct00053
순수 화합물 A의 비정질 형태는 강력하고, Tg가 높으며 재결정화 온도는 심지어 더 높다. 유리 전이 온도는 높은 습도의 가소화 조건 하에서 감소한다. 그러나, 여전히 그 값은 Tg와 임상 발현이 마주칠 임의의 온도 사이에 흔히 적용되는 40~50℃의 차이를 훨씬 상회한다. 순수 분무 건조된 비정질 화합물 A는 표 17에 나타낸 바와 같이, 높은 습도 조건에서 중합체 분산액보다 더 안정할 것으로 예측된다.
Figure pct00054
결론적으로, 시험관 내 및 생체 내 데이터는 임상 제형 내에 포함된 순수 분무 건조된 비정질 화합물 A API의 용도를 뒷받침한다.
실시예 16. 용매 스크리닝
화합물 A를 정제하는 데 사용하고 분무 건조 전에 결정질 화합물 A를 용해시키기 위한 최적의 용맥를 결정하기 위한 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과는 표 18에 나타나 있다.
Figure pct00055
실시예 17. 제조 프로세스 개발 분무 건조된 비정질 화합물 A 중간체
소규모(실험실) 및 약 0.5 kg(시범용) 규모로 생산한 비정질 화합물 A를 사용하여 회수를 위한 가공 조건을 최적화하고, 화학적 안정성, 비-싱크 용해 성능, 입자 크기, 열 특성, 및 잔류 용매 수준을 연구하였다. 결정질 화합물 A를 90:10 디클로로메탄:메탄올(DCM:MeOH)에 용해시켜 2.5 wt%의 농도를 수득한 다음, 분무 건조기에 도입하여 비정질 상태를 생성하였다. 2단계 트레이 건조 절차를 사용하여 잔류 용매를 제거하였다.
건조된 분말의 입자 크기는 레이저 회절을 통해 측정하였으며, 이는 표 19에 나타나 있다. 예상한대로, 더 작은 규모의 건조기로 얻어진 입자 크기는 더 큰 건조기로 분무 건조하여 생성한 것보다 약간 더 작다. 10 μm의 DV(50) 값은 더 큰 장비를 사용하여 재현 가능하게 획득하였다. 모든 정제 개발을 위한 물질 및 분무 건조된 비정질 화합물 A를 사용하여 수행된 생체내 시험을 위한 물질은 이러한 동일한 더 큰 건조기를 통해 공급하였는데, 이는 임상 제형에도 동일하게 사용될 것이다.
Figure pct00056
분무 용액 및 용매에 적신 뒤 1주의 기간에 걸쳐 분무-건조시킨 중간체의 적절한 화학적 안정성은 표 20에 나타낸 바와 같이 확인되었다.
Figure pct00057
마지막으로, 성능의 관점에서, 도 12에 도시된, 상이한 제조 규모에서 생산된 여러 가지 비정질 화합물 A 샘플의 비-싱크 용해는 초기 제형 설계 단계에서 관찰된 pH-이동 비-싱크 용해 프로파일을 재확인한다.
실시예 18: 화합물 A 정제 개발.
제조 직후 및 가혹 보관 조건(50℃/75% RH에서 2주(개방된 심볼)) 후 모두의 화학적 안정성(표 22) 및 용해(도 13)의 평가를 위해 통상적인 필러, 활택제, 붕해제, 및 윤활제를 사용하여 35 mg 강도 화합물 A 정제의 여러 상이한 조성물(표 21)을 실험실 규모 프로토타입으로서 제조하였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
모든 조성물의 허용 가능한 화학적 안정성 및 제형 A3으로 관찰된 개선된 용해 프로파일에 기초하여, A3을 임상 개발용으로 선택하였다.
실시예 19: 분무 건조된 비정질 화합물 A 중간체 생성물의 화합물 A 제조 프로세스 개발 특성 분석 및 프로세스 평가
위에서 입증된 것과 같이, 화합물 A를 비정질 상태로 유지하는 것은 생체 내 성능을 달성하는 데 필수적이다. 따라서, 화합물 A 중간체 생성물의 생성 및 후속 사용에 대한 완전한 이해를 보장하기 위한 노력을 기울였다.
분무 건조된 비정질 화합물 A 중간체 생성물에 대한 배치 분석은 표 23에 제공되어 있다. 이러한 데이터는, 분무 건조를 통해 화합물 A를 결정질 형태에서 비정질 형태로 변환하는 것이 효능 또는 불순물 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않음을 입증한다. 이는 또한 분무 건조된 중간체의 비정질 성질을 확인한다.
투입 API와 대조되는 분무-건조된 비정질 화합물 A 중간체 시범 배치(SDI)에 대한 배치 분석 결과
시험 인-프로세스
사양 		API SDI
성상 FIO - 연황색 분말
DCM (ppm) <600 16 200
MeOH (ppm) <1,000 <1.5 (LOD) <100 (LOQ)
검정 (라벨(%)) - 98.1 99.1
불순물 ≥ 0.05% - - -
RRT = 0.50 면적 (%) = 0.06 면적 (%) = 0.05
0.89 0.07 0.08
0.92 0.07 0.07
0.96 0.16 0.16
1.02 0.39 0.37
1.04 0.12 <0.05 (LOQ)
1.07 0.19 0.18
1.23 0.06 0.05
1.36 0.05 <0.05 (LOQ)
1.39 0.67 0.22
총 불순물 - 1.84 1.18
D50 (μm) FIO - 10
PXRD FIO 결정질 비정질
SEM
형태론		 FIO - 결정화
또는 융합 없음
DCM = 디클로로메탄; FIO = 참조용; MeOH = 메탄올; LOD = 검출 한계; LOQ = 정량화 한계; PXRD = 분말 x-선 회절; RRT = 상대 유지 시간; SEM = 주사 전자 현미경
낮은 불순물 수준에 있어서의 차이는 방법 변동성에 의해 야기된 것으로 간주된다.
실시예 20: 화합물 A의 비정질 형태의 안정성("분무-건조된 중간체")
비정질 화합물 A의 안정성을 3가지 안정성 조건에서 평가하였다: 12개월 동안 2~8℃; 25℃/60% RH; 및 40℃/75% RH.
안정성 시험을 수행하는 동안, 비정질 화합물 A는 건조제가 담긴 유도 가열 밀봉식 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 배치된 와이어-타이식 저밀도 폴리에틸렌 백에 담아, 폴리프로필렌으로 라이닝된 마개로 뚜껑을 덮은 상태로 보관하였다.
2~8℃에서 6개월 보관 후, 화합물 A의 비정질 형태의 순도는 >95%(95.7%)였으며, 주요 불순물은 물(0.9%)이었다.
25℃/60% RH에서 12개월 보관 후, 화합물 A의 비정질 형태의 순도는 >97%(97.7%)였으며, 주요 불순물은 물(1.62%)이었다.
40℃/75% RH에서 12개월 보관 후, 화합물 A의 비정질 형태의 순도는 98%였으며, 주요 불순물은 물(2.16%, 칼 피셔 적정에 의해 측정했을 때)이었다.
세 가지 보관 조건 모두에서, 이들 연구가 진행되는 임의의 시점에, 비정질 형태 화합물 A의 재결정화의 증거는 없었다는 점은 주목할 만하다.
실시예 21. 화합물 A 정제의 배치 제조
화합물 A 정제 5 및 35 mg을 단일 공통 배합물로부터 제조하였다. 배합 전에, 화합물 A 원료의약품(DS)을 용해시킨 다음, 분무 건조시켜 비정질 완제의약품 중간체(비정질 화합물 A)를 형성한다. 시범 배치의 각 강도별(5 mg 및 35 mg 정제) 조성식이 표 24 및 표 25에 각각 제공되어 있다.
화합물 A 정제, 5 mg에 대한 시범 배치 조성식
구성요소 기능 배치당 수량 (g)
화합물 A 중간체 생성물 활성제 250.05
미결정 셀룰로오스
Avicel® PH102 (NF, Ph. Eur, JP)		 필러 2275.04
락토오스 일수화물
Foremost™ 316 (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 필러 2275.07
크로스카멜로오스 나트륨
Ac-Di-Sol® (NF, Ph. Eur, JP)		 붕해제 150.04
이산화규소
Syloid® 244FP (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 활택제 25.06
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립내 윤활제 12.52
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립외 윤활제 10.34a
총 배합물 중량 4998.12b
정제 프레스 중량 100 mg
5 mg 정제의 총 수 6930
a 과립 수율을 기준으로 조정된 과립외 스테아린산 마그네슘의 양.
b 5 mg 및 35 mg 정제 모두를 제조하기 위해 적절히 나눈 공통 배합물의 총 중량.
화합물 A 정제, 35 mg에 대한 시범 배치 조성식
구성요소 기능 배치당 수량 (g)
화합물 A 중간체 생성물 활성제 250.05
미결정 셀룰로오스
Avicel® PH102 (NF, Ph. Eur, JP)		 필러 2275.04
락토오스 일수화물
Foremost™ 316 (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 필러 2275.07
크로스카멜로오스 나트륨
Ac-Di-Sol® (NF, Ph. Eur, JP)		 붕해제 150.04
이산화규소
Syloid® 244FP (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 활택제 25.06
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립내 윤활제 12.52
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립외 윤활제 10.34a
총 배합물 중량 4998.12b
정제 프레스 중량 700 mg
35 mg 정제의 총 수 3500
a 과립 수율을 기준으로 조정된 과립외 스테아린산 마그네슘의 양.
b 5 mg 및 35 mg 정제 모두를 제조하기 위해 적절히 나눈 공통 배합물의 총 중량.
화합물 A 정제용 용기 마개 시스템
화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg을, 건조제가 담긴 유도 가열 밀봉식 고밀도 폴리에틸렌 병에 각각 100 cc 및 500 cc 크기로 포장하고고, 어린이 보호 캡으로 뚜껑을 덮었다. 주요 용기 및 포장 구성요소는 식품과 접촉하는 물질과 관련된 미국(US) 및 유럽연합(EU) 지침을 준수한다.
실시예 22. 화합물 A 정제를 위한 배치 조성식.
화합물 A 정제 5 및 35 mg을 단일 공통 배합물로부터 제조하였다. 배합 전에, 화합물 A DS를 용해시킨 다음, 분무 건조시켜 비정질 완제의약품 중간체(비정질 화합물 A)를 형성하였다. 각각의 강도에 대한 대표적인 조성식은 표 26 및 표 27에 제공되어 있다.
임상 화합물 A 정제 5 mg을 위한 배치 조성식.
구성요소 기능 배치 목표 수량 (g)
화합물 A 중간체 생성물 활성제 750
미결정 셀룰로오스
Avicel® PH102 (NF, Ph. Eur, JP)		 필러 6,825
락토오스 일수화물
Foremost™ 316 (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 필러 6,825
크로스카멜로오스 나트륨
Ac-Di-Sol® (NF, Ph. Eur, JP)		 붕해제 450
이산화규소
Syloid® 244FP (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 활택제 75
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립내 윤활제 37.5
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립외 윤활제 37.5
총 배합물 중량 15,000*
정제 프레스 중량 100 mg
5 mg 정제의 총 수 21,400
JP = 일본 처방집; NF = 국립 처방집; Ph. Eur. = 유럽약전; USP = 미국약전
*2개의 정제 배치를 제조하기 위해 적절히 나눈 공통 배합물의 총 중량.
임상 화합물 A 정제 35 mg을 위한 배치 조성식.
구성요소 기능 배치 목표 수량 (g)
화합물 A 중간체 생성물 활성제 750
미결정 셀룰로오스
Avicel® PH102 (NF, Ph. Eur, JP)		 필러 6,825
락토오스 일수화물
Foremost™ 316 (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 필러 6,825
크로스카멜로오스 나트륨
Ac-Di-Sol® (NF, Ph. Eur, JP)		 붕해제 450
이산화규소
Syloid® 244FP (NF/USP, Ph. Eur, JP)		 활택제 76
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립내 윤활제 37.5
스테아린산 마그네슘 (NF, Ph. Eur, JP) 과립외 윤활제 37.5
총 배합물 중량 15,000*
정제 프레스 중량 700 mg
35 mg 정제의 총 수 12,400
JP = 일본 처방집; NF = 국립 처방집; Ph. Eur. 유럽약전; USP = 미국약전
*2개의 정제 배치를 제조하기 위해 적절히 나눈 공통 배합물의 총 중량.
실시예 23. 화합물 A 정제에 대한 제조 및 프로세스 설명.
화합물 A 중간체 생성물: 화합물 A를 디클로로메탄(DCM)과 메탄올(MeOH)의 90/10(w/w) 혼합물(이들 모두는 미국 공인 처방(NF) 등급임)에 용해시키고, 25 mg/mL의 맑은 황색 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이 용액을 분무 건조기에 도입하였다. 습한 고형분 산출물을 트레이-건조시켜 비정질 고형분(비정질 화합물 A)을 생산하였다. 이 고형분을 인-프로세스 시험으로서 잔류 DCM 및 MeOH에 대해 조사하였다. 화합물 A 중간체 생성물의 제조 프로세스 흐름도는 도 14에 제시되어 있다.
정제화: 공통의 건식 과립화를 사용해 화합물 A 정제를 생산하였다. 비정질 화합물 A를 적절한 배합기에서 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이산화규소와 배합하였다. 생성된 분말의 덩어리를 해체하고 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 배합하였다. 배합물을 적절한 롤러 압축기를 사용하여 과립화하고, 스크린을 통과시켰다. 과립외 스테아린산 마그네슘을 첨가하고, 벌크 분말을 적절한 배합기에서 배합하였다. 회전식 프레스를 사용해 배합물을 정제로 압축하고, 생성된 정제를 벌크 용기에 포장하였다. 화합물 A 정제의 제조 프로세스 흐름도는 도 15에 제시되어 있다.
화합물 A 정제를 위한 제조 프로세스에서 주요 단계 및 중간체의 관리
화합물 A 중간체 생성물 및 화합물 A 정제에 대한 제조 프로세스의 주요 단계에서 수행된 관리 요약이 표 28 및 표 29에 각각 제공되어 있다.
화합물 A 중간체 생성물 중 잔류 용매 수준은 안전성을 보장하기 위해 주의 깊게 모니터링되는 품질 속성이다. 허용 기준은 국제 의약품 규제 조화 위원회(ICH)의 잔류 용매에 대한 조화 지침 Q3C(R6)에 명시된 것들이다. 일관된 크기와 성능을 보장하기 위해 정제 특성을 모니터링한다. 약물 개발이 진행됨에 따라 추가 관리항목이 추가되거나 세분화될 수 있다.
화합물 A 중간체 생성물의 제조를 위한 인-프로세스 관리.
중요 단계 시험 방법 허용 기준
화합물 A의 분무 건조 잔류 디클로로메탄 TEST-099 ≤600 ppm
화합물 A의 분무 건조 잔류 메탄올 TEST-099 ≤3000 ppm
화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg의 제조를 위한 인-프로세스 관리.
중요 단계 시험 방법 유형 경고 한계 (5 mg) 경고 한계 (35 mg)
타정 개별 프레스 중량 칭량 100 mg ± 5% 700 mg ± 5%
평균 경도 Sotax 경도 시험기 6.5 kp ± 2 kp 27 kp ± 2 kp
부형제의 관리 (화합물 A, 정제)
사양: 5 mg 및 35 mg 정제의 제조에 사용되는 부형제는 다중-수재(non-compendial) 요건을 충족한다: 미정질 셀룰로오스(미국 공인 처방 규격(NF), 유럽약전(Ph. Eur.), 일본 약전(JP)), 락토오스 일수화물(NF/USP, Ph. Eur., JP.), 크로스카멜로오스 나트륨(NF, Ph. Eur., JP.), 이산화규소(NF/USP, Ph. Eur., JP), 및 스테아린산 마그네슘(NF, Ph. Eur., JP). 비-수재(non-compendial) 부형제는 제조 프로세스에 사용되거나 완제의약품에 존재하지 않는다.
완제의약품의 관리 (화합물 A, 정제)
화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg에 대한 사양은 표 30 및 표 31에 각각 개략되어 있다.
화합물 A 정제 5 mg의 사양
시험 분석 절차 허용 기준
성상 TEST-009 황색 내지 연황색의 원형 정제
HPLC에 의한 확인 TEST-513 샘플의 HPLC 유지 시간과 가장 가까운 상용 표준 주입에서 주 피크의 HPLC 유지 시간의 차이는 NMT 5%이다.
함량 (5 mg, % 표지) TEST-513 표시량의 90~110%
관련 물질(%) TEST-513 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다
DP 관련 물질(%) TEST-513* 완제의약품 제조 또는 분해와 관련하여 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다.
완제의약품 제조 또는 분해와 관련된 불순물의 합은 ≤ 2.5%이다.
≥ 1%인 명시되지 않은 불순물이 하나라도 있으면 안된다
함량 균일성 TEST-513 USP <905>를 충족한다
용해 TEST-514 Q ≥ 75% @ T = 45분
DP = 완제의약품; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; NMT = 이하; USP = 미국 약전; Q = 표지 함량의 백분율로서 용해된 활성 성분의 양
*완제의약품의 크로마토그래피 불순물 피크 면적을 원료의약품 분석 증명서에 보고된 상응하는 피크의 피크 면적과 비교하고 그 차이를 취하여 얻은 값.
화합물 A 정제 35 mg에 대한 완제의약품 사양
시험 분석 절차 허용 기준
성상 TEST-009 황색 내지 연황색의 타원형 정제
HPLC에 의한 확인 TEST-513 샘플의 HPLC 유지 시간과 가장 가까운 상용 표준 주입에서 주 피크의 HPLC 유지 시간의 차이는 NMT 5%이다.
함량 (35 mg, % 표지) TEST-513 표시량의 90~110%
관련 물질(%) TEST-513 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다
DP 관련 물질(%) TEST-513* 완제의약품 제조 또는 분해와 관련하여 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다.
완제의약품 제조 또는 분해와 관련된 불순물의 합은 ≤ 2.5%이다.
≥ 1%인 명시되지 않은 불순물이 하나라도 있으면 안된다
함량 균일성 TEST-513 USP <905>를 충족한다
용해 TEST-514 Q ≥ 75% @ T = 45분
DP = 완제의약품; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; NMT = 이하; USP = 미국 약전; Q = 표지 함량의 백분율로서 용해된 활성 성분의 양
*완제의약품의 크로마토그래피 불순물 피크 면적을 원료의약품 분석 증명서에 보고된 상응하는 피크의 피크 면적과 비교하고 그 차이를 취하여 얻은 값.
화합물 A 정제에 대한 분석 절차: 화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg의 품질을 보장하는 동일성, 함량, 관련 물질, 함량 균일성, 및 용해에 대한 분석 방법이 개발되었다. 방법 요약은 아래 섹션에 기술되어 있다.
화합물 A 정제의 분석 절차
검정 방법 번호
성상 TEST-009
HPLC에 의한 확인 TEST-513
함량 TEST-513
관련 물질 TEST-513
함량 균일성 TEST-513
용해 TEST-514
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
성상 (방법 TEST-009)
균일한 조명을 위해 라이트 박스를 사용하여 색상에 대해 물질을 검사하고, 형상 확인은 표준 색상 휠 및 도면을 각각 참조한다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 화합물 A 동일성, 함량, 관련 물질, 및 함량 균일성 (TEST-513)
샘플을 칭량하고, 물 중 80:20 (v/v) 메탄올:0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)에 용해시키고, 필터를 통과시키고, 표 33에 나타낸 조건으로 HPLC 상에 주입한다.
TEST-513에 대한 크로마토그래피 조건
파라미터 값
컬럼 Waters Atlantis T3, 4.6 × 150 mm, 3 μm
컬럼 온도 45℃
검출 260 nm
이동상 A 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산
이동상 B 75/25 아세토니트릴/메탄올 중 0.05% 트리플루오로아세트산
유속 1.0 mL/분
주입량 10.0 μL
런 시간 36분
동일성은 샘플의 HPLC 유지 시간과 가장 가까운 상용 표준 주입에서 주 피크의 HPLC 유지 시간의 백분율 차이로서 보고한다. 효능은 피크 면적과 상용 표준의 피크 면적을 비교하여 결정하고, 표지 함량의 백분율로서 보고한다. 화합물 A가 아니면서, 피크 면적이 ≤0.05%인 모든 불순물을 보고한다. 완제의약품 제조 또는 분해에 특이적인 불순물은 완제의약품의 크로마토그래피 불순물 피크 면적을 원료의약품 분석 증명서에 보고된 상응하는 피크의 피크 면적과 비교하고 그 차이를 취하여 얻는다. 10정으로 구성된 샘플을 분석하여 함량 균일성 평가를 수행하고, 그 결과를 미국 약전(USP) <905>에 따라 보고한다.
용해 (방법 TEST-514)
900 mL(35 mg 정제) 또는 500 mL(5 mg 정제)의 50 mM Na2HPO4, pH 6.5가 담긴 1-리터 용기가 구비된 USP II 장치 내로 정제를 37℃의 0.5 w/v% 라우릴 황산 나트륨과 함께 75 RPM의 패들 속도로 도입한다. 샘플을 10, 15, 20, 30, 45, 및 60분에 꺼내서, 10 μm 전유량 필터를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 희석하고, 표 34에 나타낸 조건으로 HPLC 상에 주입한다.
TEST-514에 대한 크로마토그래피 조건
파라미터 값
컬럼: Agilent Zorbax SB-C18 4.6 × 150 mm, 3.5 μm
컬럼 온도 30℃
검출 파장 260 nm
이동상 60:40 물:아세토니트릴, 0.1% TFA (v/v), 0.00025% SLS (w/v)
유속 1.0 mL/분
주입량 2 μL
런 시간 4.0분
TFA = 트리플루오로아세트산; SLS = 라우릴 황산 나트륨
각 정제의 6개의 복제물을 시험하고, 결과를 표지 표시량의 용해된 투여량의 백분율로서 보고한다.
배치 분석(화합물 A, 정제)
제안된 제1상 임상시험에 사용하도록 의도된 임상 배치는 표 37 및 표 38에 각각 특성화된 5 mg 및 35 mg 정제 시범 배치와 동일한 조성식과 프로세스를 사용해 생산한다.
화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg의 배치 분석
화합물 A 5 mg 및 35 mg 정제의 시범 배치에 대한 내용은 표 35, 표 36, 및 표 37에 제공되어 있다.
화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg의 배치에 대한 내용
강도 및
배치 번호 		배치 크기
(정제의 수) 		제조일 용도
5 mg
 6930 Aug-2018 시범, 안정성
35 mg
 3500 Aug-2018 시범, 안정성
화합물 A 5 mg 정제에 대한 배치 분석 결과
시험 허용 기준 결과
성상 연황색/황색의 원형 정제 적합
HPLC에 의한 확인 ΔRT ≤ 5% 적합
함량 (라벨(%)) 90~110% 98.3
관련 물질(%) ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다 RRT 면적(%)
0.49 0.06
0.89 0.08
0.92 0.07
0.95 0.17
1.02 0.32
1.07 0.17
1.23 0.06
1.38 0.52
관련 물질(%) 완제의약품 제조 또는 분해와 관련하여 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다. NR
완제의약품 제조 또는 분해와 관련된 불순물의 합은 ≤ 2.5%이다. ≥ 1%인 명시되지 않은 불순물이 하나라도 있으면 안된다 0.00
함량 균일성 USP <905>를 충족한다 적합
용해 Q ≥ 75% @ T = 45분 적합
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; NR = 보고되지 않음; RT = 유지 시간; RRT = 상대 유지 시간; USP = 미국약전; Q = 표지 함량의 백분율로서 용해된 활성 성분의 양
화합물 A 35 mg 정제에 대한 배치 분석 결과
시험 사양 결과
성상 연황색/황색의 타원형 정제 적합
HPLC에 의한 확인 ΔRT ≤ 5% 적합
함량 (라벨(%)) 90~110% 98.8
관련 물질(%) ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다 RRT 면적(%)
0.49 0.05
0.89 0.08
0.92 0.07
0.95 0.17
1.02 0.31
1.07 0.18
1.23 0.05
1.38 0.56
관련 물질(%) 완제의약품 제조 또는 분해와 관련하여 ≥ 0.05%인 모든 불순물은 보고한다. NR
완제의약품 제조 또는 분해와 관련된 불순물의 합은 ≤ 2.5%이다. ≥ 1%인 명시되지 않은 불순물이 하나라도 있으면 안된다 0.00
함량 균일성 USP <905>를 충족한다 적합
용해 Q ≥ 75% @ T = 45분 적합
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; NR = 보고되지 않음; RT = 유지 시간; RRT = 상대 유지 시간; USP = 미국약전; Q = 표지 함량의 백분율로서 용해된 활성 성분의 양
불순물의 특성 분석 (화합물 A, 정제)
활성 약학적 성분(API)에 이미 존재하는 것을 넘어서, 완제의약품 제조 및 분해의 결과로서 추가의 불순물/분해물은 식별되지 않았다.
실시예 24: 화합물 A 정제의 안정성
화합물 A 5 mg 및 35 mg에 사용된 프로토콜은 표 38에 기술되어 있다. 안정성 시험 동안, 정제는 건조제가 담긴 유도 가열 밀봉식 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 담아서, 폴리프로필렌으로 라이닝된 마개로 뚜껑을 덮은 상태로 보관하였다.
Figure pct00060
안정성 결과 요약
제1상 임상시험 완제의약품은 동일한 조성식, 프로세스, 및 장비를 사용하여 제조하였다.
일부 샘플에서 관찰된 상대 유지 시간(RRT) = 1.02 크로마토그래피 피크를 제외하고, 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 1개월 후 화합물 A 정제 5 mg 및 35 mg의 주요 품질 속성에서 변화는 관찰되지 않았다. 이러한 피크의 존재 및 크기는 보관 조건과 무관하며 두 정제 강도 모두에서 나타난다. 따라서, 이는 분석적 변동성에 기인하는 것일 수 있다. 마찬가지로, 25℃/60% RH에서 1개월 동안의 실시간 데이터는 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않는다.
6개월 후, 40℃/75% RH의 모든 샘플은 여전히 사양 범위 내에 있다. 이는 샘플이 적어도 2년의 유통기한을 갖게 됨을 의미한다.
24개월 후, 25℃/60% RH의 모든 샘플은 여전히 사양 범위 내에 있다.
2~8℃, 25℃/60% RH, 및 40℃/75% RH에서 5 mg 화합물 A 정제, 2~8℃, 25℃/60% RH, 및 40℃/75% RH에서 35 mg 화합물 A 정제의 임상적 사용을 뒷받침하기 위한 안정성 데이터가 표 39~44에 제시되어 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
4세대 합성
실시예 25: 화합물 A의 4세대 합성.
단계 1: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드 (중간체 2)
질소 하에, 260 L 유리로 라이닝된 탄소강 재킷형 반응기에 중간체 10(7.00 kg), 중간체 7(8.89 kg), 2-피리디놀 1-옥사이드(HOPO)(491.4 g), 및 디메틸아세트아미드(26.32 g)를 채웠다. 반응 혼합물을 110 rpm(허용 범위: 70 내지 150 rpm)에서 교반하고 39분에 걸쳐 대략 10℃(허용 온도 범위: 5℃ 내지 15℃)로 냉각시켰다. 반응기에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(4193.0 g)을 채우고, 반응 혼합물을 교반하고, 47분에 걸쳐 온도를 대략 10℃(허용 온도 범위: 5℃ 내지 15℃)로 다시 조절하고, 혼합물을 추가로 32분 동안 유지시켰다. 교반을 중단하고, 반응기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAC)(5936.0 g)를 채우고, 반응기를 6분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110 rpm에서 교반하고, 디메틸아세트아미드(6580.0 g)를 첨가하고, 온도를 1시간 8분에 걸쳐 대략 20℃(허용 온도 범위: 10℃ 내지 30℃)로 조절하였다. 교반을 유지하고, 반응기를 대략 20℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 16시간이 지난 후, 인-프로세스 관리(IPC)는 중간체 10의 0.3% 면적(허용 기준: ≤1.0% 면적)을 나타냈는데, 이는 완료를 나타낸다.
반응기에 수돗물(35.0 kg)을 충진하여, 진한 슬러리를 생성하였다. 반응기를 대략 140 rpm(허용 범위: 100 내지 180 rpm)으로 교반하고, 1시간 15분에 걸쳐 대략 60℃(허용 온도 범위: 55℃ 내지 65℃)로 가열하였다. 반응기에 추가의 수돗물(35.0 kg) 및 이소프로필 아세테이트(73.08 kg)를 채웠다. 반응기 온도를 대략 78℃로 조절하여(허용 온도 범위: 73℃ 내지 83℃) 40분 동안 유지하였고, 그 동안 슬러리가 용해되어 2개의 층이 형성되었다. 반응기의 내용물을 대략 78℃에서 3시간 동안 가라 앉혔다. 반응기를 질소로 퍼징하고 바닥 수성층을 제거하였다.
800 L 유리로 라이닝된 탄소강 재킷형 반응기에 이소프로필 아세테이트(11.90 kg)를 충진한 다음, 260 L 반응기로부터의 유기층을 충진하였다. 염화나트륨 용액(77.0 kg, 9.1% w/w)을 충진하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(60.90 kg)를 충진하였다. 이상성 용액이 형성된 후, 혼합물을 교반하면서 47분에 걸쳐 대략 78℃(허용 온도 범위: 73℃ 내지 83℃)로 가열하였다. 혼합물을 대략 78℃에서 4시간 5분 동안 교반하였다. 뜨거운 혼합물을 Celite 545를 통해 260 L 반응기 내로 여과하였다. 800 L 반응기를 이소프로필 아세테이트(23.80 g)로 헹구고, 이를 여과하여 260 L 반응기에 첨가하였다. 260 L 반응기를 3시간 및 6분에 걸쳐 대략 78℃(73℃ 내지 83℃)로 가열하고, 내용물을 4시간 1분 동안 가라앉혔다. 반응기를 질소로 퍼징하고 바닥 수성층을 제거하였다.
반응기를 대략 110 rpm(90 내지 110 rpm)으로 교반하였다. 반응기에 염화나트륨 용액(76.3 kg, 9.1% w/w)을 채운 후, 이상성 용액이 형성되었다. 반응기를 1시간 54분에 걸쳐 대략 78℃(허용 온도 범위: 73℃ 내지 83℃)로 가열하고, 그 온도를 31분 동안 유지시켰다. 교반을 중단하고, 내용물을 3시간 11분 동안 가라앉혔다. 반응기를 질소로 퍼징하고 바닥 수성층을 제거하였다.
반응기의 내용물을 75℃(허용 온도 범위: 70℃ 내지 80℃)에서 진공 증류 하에 대략 42 L로 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트(6.09 kg)를 첨가하고, 반응기를 교반하면서 대략 80℃(허용 온도 범위: 70℃ 내지 85℃)로 가열하였다. 반응기를 1시간 2분 동안 대략 80℃로 유지시키고, 6시간 28분에 걸쳐 대략 20℃(허용 온도 범위: 15℃ 내지 25℃)로 냉각시켰다. 반응기를 대략 20℃에서 4시간 31분 동안 유지시켰다. 생성된 슬러리를 8 μm 폴리프로필렌 필터 천을 사용해 전기 교반식 Hastelloy 필터 건조기로 신속하게 옮겼다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 모액을 사용해 반응기를 헹구었다. 반응기의 내용물을 필터 건조기에 첨가하고 진공 하에 여과하였다. 고형분 케이크를 이소프로필 아세테이트(9.17 kg Х 2)로 2회 세척하고 진공 하에 여과하였다. 생성된 케이크를, 총 휘발성 물질이 (습도 분석기에 의해) 1.0% w/w 이하가 될 때까지(6시간 1분) 60℃의 재킷 온도(허용 온도 범위: 55℃ 내지 65℃)로 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 건조기를 냉각시키고, 케이크를 수집하여 중간체 2를 수득하였다(10.90 kg, 79%). 방출 결과는 아래 표 45에 나타나 있다:
중간체 2에 대한 방출 결과:
시험 명칭 사양 결과
설명 백색 내지 갈색 고형분 적합
동일성 (IR에 의함) 기준 스펙트럼에 부합함 적합
순도 (UPLC에 의함) 96.0%(면적) 이상 99.7%(면적)
(HPLC에 의한) 관련 물질
중간체 10		 0.5%(면적) 이하
경보 수준: 0.15%(면적) 초과		 검출되지 않음
(HPLC에 의한) 관련 물질
중간체 7		 0.5%(면적) 이하
경보 수준: 0.15%(면적) 초과		 검출되지 않음
(HPLC에 의한) 관련 물질
임의의 개별 불순물		 RRT에 의한 결과를 %(면적)으로 보고함
경보 수준: 0.15%(면적) 초과		 RRT 0.907: 0.07%(면적)
RRT 1.204: 0.20%(면적)
RRT 1.218: 0.05%(면적) 미만
(HPLC에 의한) 관련 물질
총 불순물		 2.0%(면적) 이하 0.2%(면적)
단계 2: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드 (중간체 3)
질소 하에, 800 L 유리로 라이닝된 탄소강 재킷형 반응기에 중간체 2(10.80 kg), 브롬화 나트륨(4.75 kg), 중탄산나트륨(3.89 kg)을 첨가하였다. 반응기를 질소(Х3)로 퍼징하고, 탈이온수(129.6 kg) 및 디클로로메탄(186.73 kg)을 이어서 첨가하였다. 그런 다음, 반응기를 50 rpm(허용 범위: 30 내지 70 rpm)에서 1시간 39분 동안 교반시켰다.
교반을 중단하고 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시(TEMPO)(35.64 g)를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응기를 질소(Х 3)로 퍼징하고, 이어서 반응물을 디클로로메탄(7.18 kg)으로 채웠다. 그런 다음, 반응기를 50 rpm(허용 범위: 30 내지 70 rpm)에서 교반하였다. 반응기를 이소프로필 알코올(2.81 kg) 및 디클로로메탄(7.18 kg)으로 추가로 채웠다. 교반을 110 rpm(허용 범위: 105 내지 115 rpm)으로 증가시키고, 반응 혼합물을 33분에 걸쳐 20℃(허용 온도 범위: 15℃ 내지 25℃)로 조절시켰다. 조절 후, 모든 고형분이 용해되었음을 확인하고, 이 온도 및 교반 속도에서 반응 혼합물을 2시간 5분 동안 유지시켰다.
그런 다음, 반응 혼합물을 2시간 1분에 걸쳐 -2℃(허용 온도 범위: -3℃ 내지 0℃)로 냉각시킨 다음, 온도를 -3℃내지 0℃(허용 온도 범위: -3℃ 내지 3℃)로 유지시키고, 교반을 대략 110 rpm(허용 범위: 105 내지 115 rpm)으로 유지한 상태로, 차아염소산나트륨 용액(34.85 kg)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 속도 및 배치 온도는 반응의 발열 속성으로 인해 중요하다. 그런 다음, 온도가 -3℃ 내지 0℃로 유지하면서, 차아염소산나트륨 전달에 사용된 전달 라인을 통해 탈이온수(5.40 kg)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 1시간 2분 동안 -2℃(허용 온도 범위: -3℃ 내지 3℃)로 유지하였다. 1시간 후, 인-프로세스 관리(IPC)는 중간체 2의 0.3% 면적(허용 기준: ≤1.0% 면적)을 나타냈는데, 이는 반응 완료를 나타낸다.
반응 혼합물을 20℃(허용 온도 범위: 15℃ 내지 25℃)로 가온시키고, 교반을 90 rpm(허용 범위: 80 내지 100 rpm)으로 유지시키고, 반응 혼합물에 아세트산(4.104 kg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 37분 동안 유지시켰는데, 이 때 이상성 용액이 형성되었다. 3 내지 5 μm 폴리프로필렌 필터 천이 구비된 전기 교반식 Hastelloy 필터 건조기를 셀라이트 545로 충진하고, 이를 통해 디클로로메탄(24. 6 kg)을 여과하였다. 반응 혼합물의 일부를 260 L 반응기 내로 여과하고, 이어서 나머지 혼합물을 100 L 반응기 내로 옮기고, 800 L 반응기를 디클로로메탄(28.73 kg)으로 헹구고, 이를 여과하고 100 L 반응기 내로 첨가하였다. 800 L 반응기를 디클로로메탄으로 헹구고 여과하였다. 혼합물을 260 L 및 100 L 반응기 둘 다로부터 800 L 반응기 내로 다시 옮긴 다음, 디클로로메탄(5.40 kg Х 2)으로 둘 다 헹구었다.
교반을 중단시키고, 혼합물을 3시간 25분 동안 가라앉히자, 2개의 상이 형성되었다. 분리된 유기상을 260 L 반응기로 옮겼다. 유기층을 다시 800 L로 옮기고, 이어서 260 L 용기를 디클로로메탄으로 헹구고, 내용물을 800 L 반응기로 옮겼다. 탈이온수(108.0 kg)를 첨가하고, 반응기를 교반시키고, 온도를 20℃로 가온시키고, 이 교반 조건과 온도에서 49분 동안 내용물을 유지시켰다. 교반을 중단시키고, 혼합물을 2시간 14분 동안 가라앉히자, 2개의 층이 형성되었다. 유기층을 260 L 반응기 내로 옮기고, 수성층을 적절히 폐기하였다.
그런 다음, 혼합물을 증류에 의해 농축시키고, 40℃(허용 온도 범위: 35℃ 내지 45℃)의 정상 분위기 하에, 필요에 따라 테트라하이드로푸란을 보충하여 부피를 대략 38~49 L로 유지시키고, 온도를 60℃(허용 온도 범위: 55℃ 내지 65℃)로 가온시키고, 최종 부피를 대략 46 L로 유지시켰다. 그런 다음, 60℃(허용 온도 범위: 55℃ 내지 65℃)에서 필요에 따라 테트라하이드로푸란을 보충하면서, ≤1.0% v/v의 디클로로메탄이 남을 때까지 반응기의 내용물을 진공 증류 하에 농축시켰다.
n-헵탄(29.38 kg)(65℃)을 첨가하여 재결정화를 수행하고, 진한 슬러리가 수득될 때까지 대략 65℃의 온도를 유지하면서 1시간 10분 동안 유지시켰다. 이어서, 4시간 및 34분 동안 슬러리를 20℃(허용 온도 범위: 15℃내지 25℃)로 서서히 냉각시키고(4시간이 되기 전에 온도는 20℃ 미만으로 떨어지지 않아야 함), 추가로 6시간 및 53분 동안 20℃에서 유지하였다. 생성된 슬러리를 8 μm 폴리프로필렌 필터 천을 사용해 전기 교반식 Hastelloy 필터 건조기로 신속하게 옮기고, 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 케이크를 테트라하이드로푸란(4.86 kg)으로 2회 및 n-헵탄(3.67 kg) 용액으로 3회 세척하고 진공 하에 여과하였다. 생성된 케이크를 진공 하에 50℃(허용 온도 범위: 45℃ 내지 55℃)의 재킷 온도로 8시간 2분 동안 건조시킨 다음, 총 휘발성 물질이 (습도 분석기에 의해) 1.0% w/w 이하가 될 때까지 7시간 42분 동안 재킷 온도를 75℃(허용 온도 범위: 70℃ 내지 80℃)로 상승시켰다. 이어서, 건조기를 냉각시키고, 케이크를 수집하여 중간체 3을 수득하였다(10.20 kg, 95%). 방출 결과는 아래 표 46에 나타나 있다:
중간체 3에 대한 방출 결과:
시험 명칭 사양 결과
설명 백색 내지 연갈색 고형분 적합
건조 감량 1.5% w/w 이하
(120℃에서 2 그램)		 0.7% (w/w)
동일성 (HPLC에 의함) 샘플 용액 내 주요 피크의 유지 시간은 기준 표준과 일치한다(5% 이하) 적합
순도 (HPLC에 의함) 95.0%(면적) 이상 99.0%(면적)
(HPLC에 의한) 관련 물질 중간체 2 1.5%(면적) 이하 0.3%(면적)
(HPLC에 의한) 관련 물질
불순물 1		 3.0%(면적) 이하 0.7%(면적)
(HPLC에 의한) 관련 물질
명시되지 않은 주요 불순물		 0.50%(면적) 이하 0.05%(면적) 미만
RRT 1.24에서의 (HPLC에 의한) 연관 물질 결과 보고
경보 한계: 0.35%(면적) 초과		 0.06%(면적)
(HPLC에 의한) 관련 물질
명시되지 않은 임의의 다른 개별 불순물		 결과 보고
경보 한계: 0.15%(면적) 초과		 RRT 1.24:
0.05%(면적) 미만
RRT 1.42
0.05%(면적) 미만
동일성 (IR에 의함) 결과 보고 시험 보고
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드 (화합물 A)
질소 하에, 260 L 유리로 라이닝된 탄소강 재킷형 반응기에 중간체 3(8.48 kg), 중간체 5(7.62 kg), 및 디메틸아세트아미드(38.45 kg)를 채웠다. 반응 혼합물을 110 rpm(허용 범위: 80 내지 130 rpm)에서 교반하고 1시간 26분에 걸쳐 대략 0℃(허용 범위: -5℃ 내지 5℃)로 냉각시켰다. 여기에 N-메틸모르폴린(4.50 kg) 및 디메틸아세트아미드(0.751 kg)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 유지하면서 3시간 7분 동안 110 rpm으로 교반하였다.
질소 하에, 100 L 반응기에서, 디메틸아세트아미드(21.60 kg) 중 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(STAB)(5.66 kg)의 용액을 제조하고, 용액을 20℃(허용 온도 범위: 15℃ 내지 25℃)에서 6시간 24분 동안 110 rpm(허용 범위: 90 내지 120 rpm)으로 교반하였다. 260 L 반응기에 담긴 반응 혼합물의 온도를 0℃(허용 온도 범위: -5℃ 내지 5℃)로 유지한 상태로 110 rpm(허용 범위: 80 내지 130 rpm)으로 교반하면서, STAB/디메틸아세트아미드 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응기를 디메틸아세트아미드(5.00 kg)로 세척하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 내용물을 260 L 반응기 내의 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하고, 온도와 교반 속도가 0℃ 및 110 rpm으로 각각 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃(허용 온도 범위: -5℃ 내지 5℃), 110 rpm에서 6시간 43분 동안 유지하였다. 6시간 43분이 지난 후, 인-프로세스 관리(IPC)는 중간체 3의 0.7% 면적(허용 기준: ≤2.0% 면적)을 나타냈는데, 이는 반응 완료를 나타낸다.
질소 하에, 반응 용기에 무수 에탄올(40.78 kg)과 탈이온수(51.71 kg)를 채우고, 반응 용기를 1시간 14분에 걸쳐 50℃(허용 온도 범위: 45℃ 내지 55℃)에서 가열한 다음, 이 온도에서 1시간 24분 동안 추가로 유지시켜 재결정화를 수행하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃로 냉각시키고(허용 온도 범위: 15 내지 25), 이 온도에서 4시간 3분 동안 유지시켰다. 혼합물을 3~5 μm 폴리프로필렌 필터 천을 사용해 전기 교반식 Hastelloy 필터 건조기로 옮겼다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 모액을 사용해 반응기를 헹구고, 이어서 재여과하였다.
무수 에탄올(11.51 kg)과 탈이온수(14.60 kg)를 혼합하여 무수 에탄올:물(탈이온수) 세척액을 제조하였다. 세척액을 사용하여 반응기를 헹구고, 이 용액을 사용해 필터 케이크를 세척하였다. 에탄올:물 세척을 반복하였다. 필터 케이크를 교반한 뒤(Х 3) 슬러리가 형성되었고, 이어서 이를 가라앉혔다. 필터 케이크를 무수 에탄올(23.02 kg Х 4)로 추가로 세척하고, 필터 케이크를 교반하고, 고형분을 충분히 탈액시켰다.
고형 필터 케이크를 디클로로메탄(155.12 kg)과 메탄올(9.26 kg)의 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 이어서 0.2 μm 폴리테트라플루오로에틸렌 캡슐 필터를 통해 800 L 반응기로 옮겼다. 필터 건조기를 디클로로메탄/메탄올로 2회 헹구고, 헹굼액을 0.2 μm 폴리테트라플루오로에틸렌 캡슐 필터를 통해 800 L 반응기 내로 여과하였다. 그런 다음, 혼합물을 45℃(허용 온도 범위: 35℃ 내지 50℃)의 정상 대기 하에 대기 중 증류하고, 대략 292 L의 최종 부피가 되도록 필요에 따라 무수 에탄올을 보충하여 부피를 유지시키고, 슬러리를 수득하였다. 그런 다음, 온도를 55℃로 가온시키고, 대략 292 L의 최종 부피가 되도록 필요에 따라 무수 에탄올을 보충하여 부피를 유지하였다. 그런 다음, 대략 300 L의 최종 부피가 되도록 필요에 따라 무수 에탄올을 보충하면서, 반응기의 내용물을 55℃(허용 온도 범위: 45℃ 내지 65℃)에서 진공 증류하였다. 디클로로메탄이 ≤ 1.0% v/v로 남을 때까지 진공 증류 단계를 반복하였다.
그런 다음, 혼합물의 온도를 55℃(허용 온도 범위: 50℃ 내지 60℃)로 조절하고, 30분에 걸쳐 대략 100 rpm(허용 범위: 90 내지 110 rpm)에서 교반을 유지한 다음, 55℃에서 34분 동안 유지시켰다. 그런 다음, 혼합물을 3시간 59분에 걸쳐 20℃(허용 온도 범위: 15℃ 내지 25℃)로 서서히 냉각시킨 다음(온도는 3시간 이전에 20℃ 미만으로 떨어지지 않아야 함), 20℃에서 4시간 및 16분 동안 추가로 유지하였다. 생성된 슬러리를 3~5 μm 폴리프로필렌 필터 천을 사용해 전기 교반식 Hastelloy 필터 건조기로 신속하게 옮기고, 슬러리를 진공 하에 여과하였다.
케이크를 무수 에탄올(23.02 kg, Х 3)로 세척하고, 요구되는 IPC 기준을 충족시켰다. 습식 케이크를, 총 휘발성 물질이 (습도 분석기에 의해) 1.0% w/w 이하가 될 때까지 65℃의 재킷 온도(허용 온도 범위: 60℃내지 70℃)로 진공 하에 29시간 59분 동안 건조시켰다. 이어서, 건조기를 냉각시키고, 케이크를 수집하여 화합물 A를 수득하였다(13.08 kg, 89%). 방출 결과는 아래 표 47에 나타나 있다:
화합물 A에 대한 방출 결과:
시험 명칭 사양 결과
설명 연황색 내지 녹색을 띤 황색의 결정 적합
동일성 (IR에 의함) 기준 스펙트럼에 부합함 적합
동일성 (HPLC에 의함) 샘플 용액 내 주요 피크의 유지 시간은 기준 표준과 일치한다(5% 이하) 적합
순도 (HPLC에 의함) 98.0%(면적) 이상 99.6%(면적)
(UPLC에 의한) 관련 물질 불순물 2 0.15%(면적) 이하 검출되지 않음
(UPLC에 의한) 관련 물질 불순물 3 0.13%(면적) 이하 0.05%(면적) 미만
(UPLC에 의한) 관련 물질 불순물 4 0.15%(면적) 이하 검출되지 않음
(UPLC에 의한) 관련 물질 RRT 약 1.64에서의 불순물 0.35%(면적) 이하 0.12%(면적)
(UPLC에 의한) 관련 물질 명시되지 않은 주요 불순물 0.13%(면적) 이하 0.11%(면적)
(UPLC에 의한) 관련 물질 명시되지 않은 임의의 불순물 RRT에 의한 결과를 %(면적)으로 보고함 RRT 0.39: 0.11% (면적)
RRT 0.41: 0.05% (면적)
RRT 0.46: 0.06% (면적)
RRT 0.50: 0.05% (면적)
RRT 0.56: 0.09% (면적)
RRT (0.06, 0.33, 0.48, 0.64, 0.65, 0.68, 1.12, 및 1.17): 0.05%(면적) 미만
잔류 용매 (GC 기준) 에탄올 10000 ppm 이하 5962 ppm
잔류 용매 (GC 기준) 아세토니트릴 410 ppm 이하 123 ppm 미만
잔류 용매 (GC 기준) 아세톤 5000 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) 이소프로필 알코올 5000 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) 테트라하이드로푸란 720 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) 이소프로필 아세테이트 5000 ppm 이하 1500 ppm 미만
잔류 용매 (GC 기준) n-헵탄 5000 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) 4-메틸모르폴린 1000 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) 디이소프로필에틸아민 1000 ppm 이하 검출되지 않음
잔류 용매 (GC 기준) N-N,디메틸아세트아미드 1090 ppm 이하 327 ppm 미만
잔류 용매 (GC 기준) 메탄올 결과 보고 900 ppm 미만
잔류 용매 (GC 기준) 디클로로메탄 결과 보고 180 ppm 미만
수분 함량 (KF-오븐 기준) 결과 보고 0.5% (w/w) 미만
강열 잔분 결과 보고 0.0 % (w/w)
입자 크기 d(0.1) 결과 보고 3 μm
입자 크기 d(0.5) 결과 보고 12 μm
입자 크기 d(0.9) 결과 보고 33 μm
X-선 분말 회절 결과 보고 결정질
(HPLC에 의한) 아세트산의 함량 결과 보고 검출되지 않음
시차주사 열량측정 (DSC) 결과 보고(발생 온도 및 흡열 온도) 발생 온도: 289.85℃
흡열 온도: 293.68℃
5세대 합성
실시예 26: 화합물 A의 5세대 합성.
5 세대 순서는 4 세대 순서와 동일한 일반 반응식을 따랐다. 5 세대 순서의 단계가 아래에 나타나있다. 물질 수량은 각 단계별로 가상의 1 kg 출발 물질로 정규화한다. 출발 물질의 양은 다음 식에 따라 효능에 맞게 조정된다:
단계 1:
반응은 N2 하에서 수행한다.
중간체 10 및 중간체 7의 투입량(Kg당)을 결정하기 위한 효능 계산
중간체 7 효능 = (100% - 건조 감량(%)) x 순도 = a wt.%
중간체 7 보정된 목표 계산 = 중간체 7: 1.00 kg x [1.0/(중간체 7(% w/w)/100)]
중간체 10 효능 = (100% - (건조 감량(%) + 강열 잔분(%)) x 순도 = b wt.%
중간체 10 보정된 목표 계산 = 1.00 kg x [0.843/(중간체 10 효능(% w/w)/100)]
1. 반응기 A에 중간체 7(1.000 Kg ± 1.0%, 전술한 바와 같이 효능에 대해 보정됨), 중간체 10(0.843 Kg ± 1.0%), HOPO(0.0580 Kg ± 1.0%, 전술한 바와 같이 효능에 대해 보정됨)을 첨가한다.
2. 반응기 A에 분무 볼에 의해 DMAc(2.82 Kg; 또는 3.0 L ± 5.0%)를 첨가한다.
3. N2로 퍼징한다.
4. 10 ± 5℃로 냉각시킨다.
5. 반응기 A에 10 ± 5℃의 DIPEA(0.495 Kg, 또는 0.669 L ± 1.0%)를 첨가한다.
참고: 약간 발열이 있어서, 첨가를 조절하여 온도 범위를 유지함.
6. 라인을 DMAc(0.09 Kg 또는 0.10 L ± 5.0%)로 헹군다.
7. 10 ± 5℃로 조절한다.
8. 10 ± 5℃에서 0.5시간 이상 교반한다.
9. 반응기 A에 EDAC(0.701 Kg ± 1.0%)를 첨가한다.
10. 필요한 경우 스프레이 볼을 통해 추가 DMAc(0.66 Kg 또는 0.70 L ± 5.0%)로 추적한다.
11. 20 ± 10℃로 조절한다.
12. 20 ± 5℃에서 교반한다.
13. 20시간 이상 경과한 후, IPC-1을 위한 샘플을 채취한다.
참고: IPC ≤1.0 AP 잔여 중간체 7;
14. 반응기 B에 NaCl(1.00 Kg ± 5.0%)을 첨가한다.
15. 반응기 B에 수돗물(6.6 Kg, 또는 6.6 L ± 5.0%)을 첨가한다.
16. 용액이 형성될 때까지 25 ± 5℃에서 교반한다.
17. 반응기 B의 내용물을 반응기 A로 옮긴다.
18. 반응기 A에 테트라하이드로푸란(5.34 Kg 또는 6.0 L ± 5.0%)을 첨가한다.
19. 내부 온도를 50 ± 5℃로 조절한다.
20. 50 ± 5℃에서 0.5시간 이상 교반한다.
21. 셀라이트 층을 통해 혼합물을 반응기 A에서 통해 반응기 B로 옮긴다.
22. 반응기 A와 셀라이트 베드를 테트라하이드로푸란(1.34 Kg 또는 1.5 L ± 5%)으로 세척하고 반응기 B로 옮긴다.
23. 반응기 B의 내용물을 50 ± 5℃로 조절한다.
24. 교반을 중단하고 1시간 이상 동안 유지한다.
25. 하단 수성층을 분리한다.
26. 반응기 A에 염화나트륨(1.25 Kg ± 5.0%)을 첨가한다.
27. 반응기 A에 수돗물(6.60 Kg, 또는 6.6 L ± 5.0%)을 첨가한다.
28. 용액이 형성될 때까지 반응기 A를 25℃에서 0.5시간 이상 교반한다.
29. 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮긴다.
30. 반응기 B의 내용물을 50 ± 5℃로 조절한다.
31. 교반을 중단하고 1시간 이상 동안 유지한다.
32. 반응기 B의 하단 수성층을 분리한다.
33. 반응기 A에 염화나트륨(1.50 Kg ± 5.0%)을 첨가한다.
34. 반응기 A에 수돗물(6.60 Kg, 또는 6.6 L ± 5.0%)을 첨가한다.
35. 용액이 형성될 때까지 반응기 A를 25℃에서 0.5시간 이상 교반한다.
36. 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮긴다.
37. 반응기 B의 내용물을 50 ± 5℃로 조절한다.
38. 교반을 중단하고 1시간 이상 동안 유지한다.
39. 반응기 B의 하단 수성층을 분리한다.
40. 반응기 B에 테트라하이드로푸란(7.57 Kg 또는 8.5 L ± 5.0%)을 첨가한다.
41. 반응기 B의 내용물을 65 ± 5℃로 가열한다.
42. 부피가 3.30 L/Kg(± 0.5 L)가 될 때까지 약간의 진공 블리드(스크러버)와 함께 65 ± 5℃에서 대기압 하에 반응기 B의 내용물을 증류한다.
43. 반응기 B에 테트라하이드로푸란(7.57 Kg 또는 8.5 L ± 5.0%)을 첨가한다.
44. 반응기 B의 내용물을 65 ± 5℃로 가열한다.
45. 부피가 3.30 L/Kg(± 0.5 L)가 될 때까지 약간의 진공 블리드(스크러버)와 함께 65 ± 5℃에서 대기압 하에 반응기 B의 내용물을 증류한다.
46. 물과 테트라히드로푸란으로 반응기 A를 세척한다.
47. 반응기 A에 테트라하이드로푸란(4.45 Kg 또는 5.0 L ± 5.0%)을 첨가한다.
48. 반응기 A의 내용물을 65 ± 5℃로 가열한다.
49. 분무 볼을 통해 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮긴다.
50. 인라인 필터를 통해 반응기 B의 내용물을 반응기 A로 옮긴다.
51. 분무 볼을 통해 테트라하이드로푸란(1.34 Kg 또는 1.5 L ± 5.0%)으로 반응기 B의 내용물을 헹구고 인라인 필터를 통해 반응기 A로 옮긴다.
52. 반응기 A의 내용물을 65 ± 5℃로 조절한다.
53. 물과 THF로 반응기 B를 세척한다.
54. 부피가 6.0 L/Kg(± 0.5 L)가 될 때까지 약간의 진공 블리드(스크러버)와 함께 65 ± 5℃에서 대기압 하에 반응기 A의 내용물을 증류한다.
55. 반응기 B에 THF(1.34 Kg, 1.5 L ± 5.0%)를 충진한다.
56. 반응기 B의 내용물을 65 ± 5℃로 가열한다.
57. 분무 볼을 통해 반응기 B의 내용물을 반응기 A로 옮긴다.
58. 수분 함량에 대한 샘플을 채취한다(KF 전기량).
59. 결과가 50.50 wt.%인 경우, 단계 62로 진행하고, 그렇지 않으면 단계 60으로 계속한다.
60. 분무 볼을 통해 반응기 A에 THF를 충전한다(4.45 Kg 또는 5.0 L ± 5.0%).
61. 단계 54로 진행한다.
62. 용액이 존재하는지 확인하고, 교반을 증가시켜 용액 위의 반응기 벽에 있는 임의의 고형분을 용해시키는 것을 돕는다.
63. 반응기 A에 n-헵탄(0.68 Kg, 또는 1.0 L ± 5%)을 65 ± 5℃에서 충진한다.
64. n-헵탄(0.034 Kg 또는 0.05 L) 중 중간체 2 시드 또는 중간체 2(0.002 Kg)의 슬러리를 충진한다.
65. 65±5℃에서 1시간(± 30분) 동안 교반한다.
66. 반응기 A에 n-헵탄(2.72 Kg, 또는 4.0 L ± 5%)을 65 ± 5℃에서 3시간(±30 분)에 걸쳐 충진한다.
67. 65±5℃에서 1시간(± 30분) 동안 교반한다.
68. 3시간(± 60분) 동안 20 ± 5℃로 냉각시킨다.
69. 20±5℃에서 6시간(± 60분) 동안 교반한다.
70. 20±5℃에서 진공 하에 슬러리를 여과하고 케이크를 탈액(de-liquor)한다.
71. 반응기 A의 고형분이 필터 건조기로 옮겨졌는지 확인한다.
72. 물과 테트라히드로푸란으로 반응기 B를 세척한다.
73. 반응기 B에 테트라하이드로푸란(1.34 Kg 또는 1.5 L/Kg)을 첨가한다.
74. 반응기 B에 n-헵탄(0.68 Kg 또는 1.0 L/Kg)을 첨가한다.
75. 반응기 B의 내용물을 20 ± 5℃에서 5분 동안 교반한다.
76. 분무 볼을 통해 반응기 B의 내용물을 반응기 A로 옮긴다.
77. 반응기 A의 내용물을 필터 건조기로 옮긴 다음, 케이크를 5분 이상 동안 재-슬러리화한다.
78. 진공 및 질소 하에 케이크를 탈액한다.
79. 습식 케이크를 진공 하에 580℃(필터 건조기 재킷 온도)에서 LOD를 통과할 때까지 (6시간 이상) 건조시킨다.
LOD 사양 = ≤ 1.0% /120℃
80. 중간체 2의 기대 수율 = 1.44 Kg (88 mol% 수율).
단계 2:
반응은 N2 하에서 수행한다.
1. 반응기 A에 중간체 2(1.00 Kg ± 1.0%), NaBr(0.219 Kg ± 1.0%), 및 NaHCO3(0.3575 Kg ± 1.0%), 및 NaCl(1.80 kg ± 1.0%)을 첨가한다.
2. 반응기 A에 TEMPO(3.325 g ± 1.0%)를 첨가한다.
3. 반응기 A에 DCM(19.0 L ± 5.0%)을 첨가한다.
4. DCM(0.50 L ± 5.0%)으로 TEMPO 첨가를 추적하고, 용액을 반응기 A에 첨가한다.
5. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한다.
6. 반응기 A에 탈이온수(H2O)(7.0 L ± 5.0%)를 첨가한다.
7. 반응기 A에 IPA(0.127 Kg ± 1.0%)를 첨가한다.
8. DCM(0.50 L ± 5.0%)으로 IPA 첨가를 추적하고, 용액을 반응기 A에 첨가한다.
9. 20℃에서 2.0시간 이상 교반한다.
10. 혼합물을 -12~-10℃, 바람직하게는 -11℃로 냉각시킨다.
참고: 이 단계에서는 배치 온도의 냉각 조절이 최대로 중요하다;
11. 내부 온도를 -12℃ 내지 -3℃로, 바람직하게는 -12 내지 -8℃로 조절하면서, 분무 볼에 의해 반응기 A에 수성 NaClO(1.15당량 ± 1.0%)를 15분 이상 45분 이하, 바람직하게는 0.5시간 미만 동안 첨가한다.
참고: 수성 NaClO의 질량(Kg) = (1.15x 74.44)/(469.97 x 수성 NaClO의 농도(wt%))
참고: 표백 용액은 0 ± 5℃로 사전 냉각된다.
12. 분무 볼에 의해 추가의 탈이온수(H2O)(0.50 L ± 5.0%)로 5분 이상 및 0.5시간 미만 동안 라인을 추적한다.
13. -12 내지 -3℃에서 1.0시간 이상 교반한다.
14. IPC-1 분석을 위한 유기층을 샘플링한다.
15. IPC-1에 실패하는 경우, 내부 온도를 -12 내지 -3℃로, 바람직하게는 -12 내지 -8℃로 조절하면서, 분무 볼에 수성 NaClO(0 ± 5℃로 미리 냉각함)를 15분 이상 45분 이하, 바람직하게는 0.5시간 미만 동안 밀어서 충진한다.
16. 분무 볼에 의해 추가의 탈이온수(H2O)(0.50 L ± 5.0%)로 5분 이상 및 0.5시간 미만 동안 라인을 추적한다.
17. -12 내지 -3℃에서 1.0시간 이상 교반한다.
18. IPC-1을 위한 샘플링한다.
19. IPC-1이 통과하는 경우, 20 ± 5℃로 조절한다.
21. 반응기 A 내의 하단 DCM 층을 분리하여 반응기 B로 옮긴다.
유기 DCM 상의 개략적인 부피는 (20 L/Kg)이고, 용액은 무색 내지 갈색 용액이다.
수성상의 대략적인 부피는 (10 L/Kg)이고, 용액은 무색 내지 연갈색이다.
22. 반응기 A에서 수성 상을 제거하여 폐기물로 보낸다.
23. 물과 THF로 반응기 A를 세척한다.
24. 반응기 B에 H2O(7.0 Kg ± 5.0%)를 충진한다.
25. 반응기 B를 20 ± 5℃에서 0.5시간 이상 교반한다.
26. 혼합물을 셀라이트 백을 통해 여과하여 반응기 A로 옮긴다.
27. DCM(2.0 L/Kg)으로 반응기 B에서 반응기 A로 추적 세척한다.
28. 반응기 B를 H2O 및 THF로 세척한다.
29. 2.0시간 이상 반응기 A의 교반을 중단한다.
30. 하단 유기층을 분리하여 반응기 B로 옮긴다.
참고: UPLC 분석을 위한 DCM 층을 샘플링함;
31. 반응기 B의 유기 용액을 일반적인 분위기 하에 배치 온도 = 40 ± 5℃에서 부피 = 5.0 L/Kg(+/- 0.5부피)이 되도록 증류한다.
32. 분무 볼에 의해 반응기 B에 THF(1.0 L/Kg ± 5.0%)를 충진한다.
33. 배치 온도를 38 ± 2℃로 조절한다.
34. 배치 온도를 38 ± 2℃로 유지하면서 0.5시간에 걸쳐 5.0 L/Kg의 n-헵탄을 첨가한다.
35. n-헵탄(0.10 L/Kg) 중 중간체 3 시드(5.0 g/Kg)를 첨가한다.
36. 38 ± 2℃에서 4.0시간 이상 교반한다.
37. 1.0시간에 걸쳐 n-헵탄 5.0 L/Kg을 추가로 첨가한다.
38. 38 ± 2℃에서 2.0시간 이상 교반한다.
39. 4시간 이상에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시킨다.
40. 20 ± 5℃에서 추가로 6시간 이상 교반한다.
41. 20℃에서 진공 하에 및 질소 분위기 하에 슬러리를 여과한다.
42. 고형분이 반응기 내에 남아 있는 경우, 분무 볼을 통해 모액을 반응기 내로 재순환시키고 혼합물을 다시 여과한다.
43. 스프레이 볼에 의해 1.5 L/Kg의 n-헵탄으로 반응기 B를 세척한다.
44. 슬러리로 케이크를 세척하고, 대부분의 수분이 제거될 때까지 진공 하에 수분을 제거한다.
45. 대부분의 수분이 제거될 때까지 진공 하에 수분을 제거한 뒤 꺼낸다.
46. 진공 및 질소 하에 50℃± 5℃ 이하에서 8시간 이상 케이크를 건조시킨다.
47. LOD ≤ 1.0%/120℃가 될 때까지 진공 및 질소 흐름 하에 75 ± 5℃에서 케이크를 계속 건조시킨다.
48. 중간체 3의 예상량 = 0.95 Kg (95 mol%).
단계 3:
중간체 3 및 중간체 5의 투입량(Kg당)을 결정하기 위한 효능 계산
중간체 3 효능 계산 = (100% - 건조 감량(%)) x 순도 = a wt.%
중간체 3 보정된 목표 계산:
중간체 5:1.00 Kg x (1.0/(중간체 3 효능(% w/w)/100))
중간체 5 효능 계산 = (100% - (수분 함량(%) + 잔류 용매(%))) x 순도 = b wt.%
참고: 중간체 5 CofA로부터 얻은 수분 함량, 잔류 용매, 및 순도 데이터
중간체 5 보정된 목표 계산:
중간체 5:1.00 Kg x (0.848/(전체 효능/100))
1. 반응기 A에 NaBH(OAc)3(0.679 Kg ± 1.0%)을 충진한다.
2. 반응기 A에 DMAc-1(2.75부피 ± 5%)을 충진한다.
3. 용해시킨 후, 반응기 A를 1.0시간 이상 20℃± 5℃로 유지한다
4. 반응기 B에 중간체 5[0.848 / (b wt.%/100)] Kg) ± 1.0%), 중간체 3(1.000 / (a wt.%/100) Kg ± 1.0%), 및 DMAc-2(4.90부피 ± 5%)를 충진한다.
5. 반응기 B를 0 ± 5℃로 냉각시킨다.
6. 배치 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서 반응기 B에 N-메틸모르폴린(0.540 Kg ± 1.0%)을 0.5시간 이상 충진한다.
7. 0 ± 5℃에서 2.0시간 이상 및 4.0시간 이하로 반응기 B를 교반한다.
8. 내부 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서 1.0시간 이상에 걸쳐 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮긴다.
9. DMAc-4(0.64부피 ± 5%)로 반응기 A를 헹구고 15분 이상에 걸쳐 헹굼액을 반응기 B로 옮긴다.
10. 0 ± 5℃에서 6.0시간 이상 동안 반응기 B를 교반한다.
11. IPC-1을 위한 샘플링한다.
IPC-1 기준: 중간체 3 ≤2.0%;
12. IPC-1이 실패하는 경우, 0 ± 5℃에서 6시간 동안 추가로 교반을 계속한다.
13. IPC-1에 대해 다시 샘플링한다.
14. IPC-1이 다시 실패하는 경우, 기술적 조언을 구한다.
15. 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서, 반응기 B에 EtOH(6.2부피 ± 5%)를 0.5시간 이상에 걸쳐 충진한다.
16. 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서, 반응기 B에 H2O(6.2부피 ± 5%)를 0.5시간 이상에 걸쳐 충진한다.
17. 반응기 B의 내용물을 2.0시간 이상에 걸쳐 50 ± 5℃로 조절한다.
18. 반응기 B의 내용물을 1.0시간 이상 및 2.0시간 이하 동안 50 ± 5℃로 유지한다.
19. 반응기 B의 내용물을 3.0시간 ± 0.5시간 동안 20 ± 5℃로 냉각시킨다.
20. 반응기 B의 내용물을 4.0 ± 0.5시간 동안 20 ± 5℃로 유지한다.
21. 반응기 B의 슬러리를 N2 블랭킷 하에 필터 C(필터 천 = 3~5 μm)로 옮겨서 여과한다.
22. 20 ± 5℃에서 분무 볼에 의해 EtOH(1.75부피 ± 5%) 및 H2O(1.75부피 ± 5%)로 반응기 B를 세척한다.
23. N2 블랭킷 하에서 반응기 B의 내용물을 여과한다(재 슬러리화).
24. 습식 케이크(재 슬러리)를 20 ± 5℃의 EtOH/H2O(1:1; 3.5부피 ± 5%)로 세척한다.
25. 탈액 세척 후, 2시간 이상 동안 및 필터 건조기에서 주요 용매가 제거되지 않을 때까지 습식 케이크의 계속 탈액한다.
26. EtOH(4 x 3.5부피 ± 5%)로 필터 C 내의 습식 케이크의 슬러리를 4회 세척한다.
27. 4회의 슬러리가 세척이 각각 끝난 후, 1시간 이상 동안 필터 C 내의 습식 케이크를 탈액한다.
28. IPC-2(LOD(2 g, 120℃)를 위해 필터 C 내 습식 케이크를 샘플링하고 계산을 수행한다:
화합물 A 미정제 케이크(97 mol% 화합물 A) 중 EtOH에 대한 보정:
중간체 3(Kg) 투입량 x 1.684 = 계산된 화합물 A 미정제 생성물(Kg)
습식 화합물 A 미정제 생성물 중 EtOH (Kg) = LOD% x 계산된 화합물 A 미정제 생성물(Kg) / (1-LOD%)
(습식 화합물 A 미정제 생성물 중 EtOH (Kg) / 0.789) / (중간체 3 (Kg) 투입량) = 보정할 EtOH 함량 (부피)
보정할 EtOH 함량(부피) → 단계 38에서 첨가될 EtOH에서 차감(7부피 EtOH)
*충진량은 초기 중간체 3 투입량을 기준으로 함*
29. DCM(28.0부피 ± 5%의 중간 생성물 3)을 반응기 A에 충진한다.
30. MeOH(2.8부피 ± 5%의 중간체 3)를 반응기 A에 충진하고 0.5시간 이상 교반한다.
31. DCM/MeOH의 절반(10:1, 15.4부피 ± 20%)을 반응기 A에서 필터 C로 옮긴다.
32. 필터 C를 20 ± 5℃에서 0.5시간 이상 교반하여 대부분의 습식 미정제 고형분을 용해시킨다.
33. 인라인 캡슐 필터를 통해 필터 C의 용액을 연마 여과하고 반응기 B로 옮긴다.
34. DCM/MeOH의 나머지 중 일부(10:1, 14.4부피 ± 5%)를 반응기 A에서 필터 C로 옮긴다.
35. 필터 C를 20 ± 5℃에서 0.5시간 이상 교반하여 남아있는 미정제 고형분 모두를 용해시킨다.
36. 인라인 캡슐 필터를 통해 필터 C의 용액을 연마 여과하고 반응기 B로 옮긴다.
37. 남은 DCM/MeOH(10:1; 1.0 vol ± 5%)로 필터 C를 헹구고, 인라인 캡슐 필터를 통해 반응기 B로 여과한다.
38. 대기 조건 하에, 35~45℃의 내부 온도에서 EtOH(7.0부피 ± 5% = 단계 28에서 계산된 EtOH 부피)를 지속적으로 첨가하여 일정한 부피(vmax 약 32부피)를 유지하면서 반응기 B의 용액을 증류시킨다.
39. IPC-3을 위해 샘플링하고, DCM 함량에 대한 GC 분석한다.
IPC-3 기준: DCM ≤67 부피% (DCM+MeOH+EtOH 피크의 총 부피 대비);
EtOH 부피% 및 MeOH vol%를 보고한다.
40. DCM 내용물이 통과하는 경우, 단계 43로 바로 이동한다. 실패하는 경우, 단계 41로 이동한다.
41. IPC-3이 실패하는 경우, 추가 EtOH(1.0부피 ± 5%)로 증류를 계속하고 GC 분석을 위해 재샘플링한다.
IPC-3 기준: DCM ≤67% (DCM+MeOH+EtOH 피크의 총 부피 대비);
EtOH 부피% 및 MeOH vol%를 보고한다.
42. IPC-3이 다시 실패하는 경우, 단계 41을 반복한다.
43. 반응기 B를 35 ± 2℃로 냉각시키고 EtOH(0.075 부피 ± 5%) 중 화합물 A 시드(0.50 wt% ± 5%)를 충진한다.
44. 35±2℃에서 0.5시간 이상 반응기 B를 교반한다.
45. 반응기 B를 환류 조건(41 ± 2℃까지 가열하고, 40~50℃의 배치 온도를 유지하면서 EtOH(7.0부피 ± 5%)를 지속적으로 첨가하여 대기 조건 하에 일정한 부피로 증류를 계속한다(vmax -32부피).
46. 대기 조건 하에 내부 온도가 적어도 50℃에 도달할 때까지 일정한 부피(vmax -32부피) 미만으로 반응기 B에서 증류를 계속한다.
47. 내부 온도를 55 ± 10℃로 유지하고 EtOH(28.0 vol ± 5%)를 첨가하여 일정한 부피(vmax -32부피)를 유지하면서 진공 하에 반응기 B에서 나머지 증류를 수행한다.
48. GC에 의한 IPC-4를 위해 반응기 B를 샘플링한다.
IPC-4 기준: DCM/EtOH ≤1.0%.
49. IPC-4가 실패하는 경우, 추가 EtOH(4.0 vol ± 5%)로 진공 증류를 반복하고, 계속하여 단계 50으로 이동한다.
50. GC에 의한 IPC-4를 위해 반응기 B를 샘플링한다.
IPC-4 기준: DCM/EtOH ≤1.0%.
51. IPC-4가 통과하는 경우, 배치 온도를 55 ± 5℃로 조절한다.
52. 55 ± 5℃에서 0.5시간 이상 반응기 B의 슬러리를 교반한다.
53. 반응기 B의 슬러리를 3.0시간 이상에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시킨다.
54. 20±5℃에서 4.0시간 이상 반응기 B의 슬러리를 교반한다.
55. 반응기 B의 슬러리를 필터 C로 여과한다(필터 천 = 8 μm).
56. EtOH(3.5부피 ± 5%)로 반응기 B를 헹군다.
참고: EtOH는 광택 여과임.
57. 반응기 B의 헹굼액을 여과하고 슬러리 세척액으로서 필터 C로 옮긴다.
58. EtOH(2 x 3.5부피 ± 5%)로 필터 C 내의 습식 케이크의 슬러리를 2회 세척한다.
참고: EtOH는 광택 여과임.
59. 필터 C의 케이크를 1시간 이상 동안 탈액한다.
60. 습식 케이크의 불순물 프로파일에 대한 IPC-5용으로 필터 C를 샘플링한다.
Figure pct00067
61. IPC-5가 실패하는 경우, 단계 28로 되돌아 간다(LOD를 위해 습식 케이크를 샘플링하고, EtOH 계산을 수행하고, 증류를 시작함).
62. IPC-5가 통과하는 경우, 80 ± 5℃에서 교반하면서 진공 하에 케이크를 건조시킨다.
참고: PDXR, DSC, 및 KF(FIO)를 위해 습식 케이크를 샘플링함.
63. IPC-6, LOD(2 g, 120℃)를 위해 필터 C의 내용물을 샘플링한다.
IPC-6 기준: 8시간 이상 후, LOD(2 g, 120℃) = 1.0%.
64. IPC-6이 실패하는 경우, LOD 기준이 충족될 때까지 계속 건조시킨다.
65. IPC-6이 통과하는 경우, IPC-7(GC 분석)을 위한 샘플링을 한다.
66. IPC-7 기준: GC 잔류 용매
Figure pct00068
67. IPC-7이 실패하는 경우, GC 기준이 충족될 때까지 계속 건조시킨다.68. IPC-7이 통과하면 필터 C에서 물질을 배출한다.
전술한 5세대 프로세스를 (중간 생성물 3에 대해 상대적으로) 1.7 kg 규모로 수행하여 화합물 A(2.420 kg)를 수득하였다. UPLC에 의하면, 순도는 99.9%인 것으로 계산하였다(도 26 및 표 48 참조).
정제된 화합물 A의 크로마토그램에 대한 피크 결과
명칭 실온 RRT 면적 면적 (%) USP 해상도 USP 테일링
1 중간체 5 1.361
2 중간체 7 5.252
3 불순물 1 6.374
4 RT에서의 불순물 약 7.78 7.782
5 RT에서의 불순물 약 7.95 7.949
6 중간체 3아세탈 8.379
7 이산 불순물 8.594
8 RT에서의 불순물 약 8.78 8.784
9 RT에서의 불순물 약 9.72 9.715
10 중간체 2 10.169
11 중간체 3메틸 헤미아세탈 11.219
12 중간체 3 13.057
13 고리 2 메탄분해 부가물-1 16.232
14 고리 2 메탄분해 부가물-2 18.381
15 불순물 2 19.097
16 불순물 3 20.529
17 RT에서의 불순물 약 21.77 21.770
18 불순물 4 22176
19 화합물 A 23.871 1.00 3784159 99.854 0.9
20 RT에서의 불순물 약 24.18 24.181
21 RT에서의 불순물 약 24.90 24.897
22 카르바메이트 불순물 26.735
23 RRT에서의 불순물 약 1.64 39.101 1.64 5527 0.146 138.8 2.3
합계 3789585
실시예 27: 고 강도 화합물 A 정제의 개발
제1상 투여량 증량 임상시험을 위한 더 높은 강도의 정제에 대한 요구로 인해, 더 높은 강도의 정제를 개발하였다.
더 높은 강도의 정제 제형은 2개의 단계로 달성하였다. 제1 단계에서는 소형화된 실험실 기술을 사용하여 정제 제형 중 100% 비정질 분무 건조된 API(SDI)의 로딩을 스크리닝하였고, 제2 단계에서는 선택된 제형 조성을 최적화하였다.
표 49에 개략된 바와 같이, 스크리닝 단계 동안의 제형 조성은 10% 내지 40%와 동등한 범위의 SDI 로딩, 및 70 mg, 140 mg, 및 280 mg(700 mg 정제 프레스 중량의 경우)과 동등한 정제 강도를 포함하였다.
더 높은 강도의 SDI 로딩의 제형 조성 - 10%, 20%, 및 40% (700 mg 정제 프레스 중량)
제형 기준 C1 C2 C3
정제 강도/정제 프레스 중량 (mg/mg) 70/700 140/700 280/700
기능 성분 배합물 백분율 (%)
과립내
활성 분무-건조된 비정질 화합물 A 10.00 20.00 40.00
필러 미결정 셀룰로오스 57.33 50.67 37.33
필러 락토오스 일수화물 28.67 25.33 18.67
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 3.00 3.00 3.00
활택제 이산화규소 0.50 0.50 0.50
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.25
과립외
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.25
합계: 100.00 100.00 100.00
건식 과립화 및 압축을 모사하기 위한 소형화된 실험실 기술을 사용하여 정제를 제조하였다. 과립화 전 배합물을 F-프레스 상에서 슬러그화하였다. 모르타르/페슬을 사용하여 슬러그(slug)의 크기를 줄이고, 적절한 크기 조정을 위해 20-메시 체를 통과시켰다. 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼합하고, F-프레스 상에서 압축하였다.
붕해 시간이 5분 미만인 충분히 단단한 정제를 달성하기 위해 정제 인장 강도를 선택한 후, 각 정제 조성물(C1, C2, 및 C3)의 정제 시험관 내 성능을 USP 싱크 용해 시험을 사용하여 평가하였다. 벤치마크로서, 10~40% SDI 로딩된 정제를 5% SDI 로딩된 원래 정제와 비교하였다(위의 정제 기준 A3).
용해 방법 TEST-1973: 제형 간의 유효한 비교를 가능하게 하는 동등한 싱크 조건을 유지하기 위해, 용해 배지를 0.1 wt% Tween 80이 포함된 0.01N HCl로 구성하였다. USP 호환 용기를 사용하여, 일정한 싱크 조건(약 4 x)을 유지하기 위해 각 정제 강도별로 배지 부피를 조정하였다. 용해 파라미터는 USP II 패들, 37.0℃± 0.5℃ 배지 온도, 75 RPM, 및 10, 15, 20, 30, 45, 및 60분과 동등한 샘플링 시간이다. 용해 결과는 도 27에 도시되어 있다. 각 조성물에 대한 데이터를 90분 시점으로 정규화하여 효능의 변동성을 보상하고 보다 유효한 비교를 가능하게 하였다. 모든 조성물에 대한 용해 정도는 60분에 동등하였다. 20% 로딩 정제는 의도된 용도에 충분한 정제 강도를 제공하였다.
목표는 SDI 로딩을 최대화하는 것이었기 때문에, 용해 속도를 높이는 것을 목표로 20% 제형 조성을 체계적으로 변형하였다. 20% SDI 로딩된 조성물의 목록은 표 50을 참조한다. 이들 제형은 10, 20, 및 40% 조성물에 대해 전술한 소형화된 실험실 기술을 사용하여 제조하였다. 변형의 이론적 근거는 붕해/용해 메커니즘의 보다 신속한 탈응집 단계이다. 변경사항은 아래에 요약되어 있다:
- D1- 더 작은 미결정 셀룰로오스는 마이크론 크기의 SDI 입자와의 결합을 강화하므로, 붕해를 향상시킨다
- D2 - 과립외 붕해제를 첨가하는 것은 주된 SDI 입자가 용해 매질에 노출되는 시간을 감소시킨다
- D3 - 더 작은 크기의 활택제를 첨가하는 것은 SDI 입자와의 보다 밀접한 결합에 도움을 주므로, 제형 중 SDI 입자의 물리적 분리에 유리하다
- D4 - D2와 유사하게, 붕해제의 총 수준을 증가시키는 것은 붕해 시간을 단축하는 데 유리하다
20% SDI 로딩된 더 높은 강도의 정제 조성물(700 mg 정제 프레스 중량)의 제형 조성
제형 기준 D1 D2 D3 D4
정제 강도/정제 프레스 중량 (mg/mg) 140/700 140/700 140/700 140/700
기능 성분 배합물 백분율 (%)
과립내
활성 분무-건조된 비정질 화합물 A 20.00 20.00 20.00 20.00
필러 미결정 셀룰로오스 (Avicel PH 102) - 49.33 50.33 46.00
필러 미결정 셀룰로오스 (Avicel PH 101) 76.00 - - -
필러 락토오스 일수화물 - 24.67 25.17 23.00
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 3.00 3.00 3.00 6.00
활택제 이산화규소 (Syloid 244 FP) 0.50 0.50 - 0.50
활택제 이산화규소 (Cab-O-Sil M5P) - - 1.00 -
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.25 0.25
과립외
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 - 2.00 - 4.00
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.25 0.25
합계: 100.00 100.00 100.00 100.00
전반적으로, D1의 흐름성(flowability)을 제외하고는 제형을 유사하게 가공하였고, 이들 모두는 0.01 N HCl에서 1분 미만의 붕해 시간을 나타냈으며, 따라서 추가 평가를 위한 주요 선택 기준은 용해 특성이었다. D1, D2, D3, D4, 및 35 mg(5%)에 대해 0.01 N HCl 배지 방법(TEST-1973)을 사용하는 용해 프로파일은 도 28에 도시되어 있다.
D2 제형의 규모 증가 및 프로세스 평가를 수행하여 계획된 임상 제조에 사용될 가공 조건을 식별하였다. 배치 크기는 약 3 kg이었고, 다음의 주요 단계로 구성하였다:
· 화합물 A의 100% 분무 건조 중간체를 사용하는 과립화 전 배합물
· 롤러 압축(Gerteis Minipactor 기계)
· 최종 배합물(과립외 붕해제 및 윤활제 첨가)
· 압축(Korsch XM12)
과립화 전 배합물 및 최종 배합물의 흐름 특성은 실험실 기술(Carr 지수, 전단 세포 유동 함수/응집 계수, 및 FloDex 측정)을 사용해 결정하였고, 골러 압축 파라미터를 결정하였고, 압축 평가(압축성, 정제성, 및 다짐성)를 수행하였다.
배치 크기를 수용하기 위해 2개의 툴 스테이션이 구비된 Korsch XM-12를 이용해 최종 배합물을 압축하는 동안, 과립화는 불충분한 흐름을 나타냈다. 물질로 인해 공급 호퍼에 쥐구멍이 생기고 물질이 공급 호퍼에 가교되어 공급 프레임을 찌르게 되어, 결과적으로 올바른 중량 조절이 되지 않았다.
흐름의 어려움으로 인해, D2 제형 및 프로세스는 적합하지 않았고, 따라서 임상 제조로 넘길 수 없는 것으로 결정되었다. 그 결과, 흐름 특성을 개선하기 위해 또 다른 라운드의 제형을 실험실에서 평가하였다.
D2 제형에 대한 변형 전략은 사용 중인 활택제 시스템의 평가 및 최적화된 이의 작용성에 달려있었다. 2개의 새로운 제형, F7 및 F11이 표 51에 나타나 있다.
20% SDI 로딩된 정제(525 mg 정제 프레스 중량)의 D2, F7, 및 F11 제형 조성
제형 기준 D2 F7 F11
정제 강도/정제 프레스 중량 (mg/mg) 105/525 105/525 105/525
기능 성분 배합물 백분율 (%)
과립내
활성 분무-건조된 비정질 화합물 A 20.00 20.00 20.00
필러 미결정 셀룰로오스 (Avicel PH 102) 49.33 48.17 49.00
필러 락토오스 일수화물 24.67 24.33 24.50
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 3.00 3.00 3.00
활택제 이산화규소 (Syloid 244 FP) 0.50 - -
활택제 이산화규소 (Cab-O-Sil M5P) - 1.00 0.50
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.25
과립외
활택제 이산화규소 (Cab-O-Sil M5P) - 1.00 0.25
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 2.00 2.00 2.00
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25 0.25 0.50
합계: 100.00 100.00 100.00
F7 및 F11 조성물을 제형 C1~C3에 대해 전술한 소형화 기술을 사용하여 105 mg의 정제 프레스 중량으로 벤치 규모(배합물 당 50 g)로 제조하였다. 더 낮은 정제 프레스 중량은 추가 투여량 증량에 필요할 수 있는 정제 프레스 중량 범위의 중간점을 나타내도록 선택하였다. 두 제형 모두는, 과립화 전 배합물 제조의 일부로서 초기 SDI/활택제 배합물-밀링-배합물을 구현하였는데, 이는 배합물을 SDI 입자에 부착시키고 이들의 응집력을 감소시키기 위한 시도였다. 제형 F7은 전체 활택제 수준(과립내 및 과립외)을 증가시켰고, 제형 F11은 과립외 활택제를 첨가하였고, 또한 과립외 활택제 및 윤활제의 증가가 배합물 흐름에 상승적 효과를 갖는지 여부를 평가하기 위해 과립외 윤활제를 증가시켰다.
F7 및 F11의 흐름성을 D2와 비교하였다. 표 52는 F7 및 F11 조성물 모두를 위한 최종 배합물의 흐름성(FloDex, FFc, 및 응집 계수)이 약간 개선되었지만, Car 지수는 수용할 수 없는 값으로 남아 있음을 보여준다.
주사 전자 현미경 분석은 Cab-O-Sil이 SDI 입자에 최소한으로 부착되고, Cab-O-Sil이 있을 때 SDI 입자의 표면 커버리지가 매우 적거나 없음을 보여주었다.
화합물 A 제형 D2, F7, 및 F11의 과립화-전 배합물 및 최종 배합물의 유동 특성
파라미터 제형 D2 A 제형 F7 제형 F11
과립화-전 배합물 최종 배합물 과립화-전 배합물 최종 배합물 과립화-전 배합물 최종 배합물
벌크 밀도 (g/mL) 0.42 0.50 0.36B 0.44B 0.39B 0.48B
태핑된 밀도 (g/mL) 0.63 0.70 0.59B 0.63B 0.63B 0.69B
Carr 지수 (%) 34 28 39 30 38 31
FloDex (mm) 24 30 26 20 24 22
FFcC 4.9 5.1 5.9 7.6 4.7 6.1
응집 계수D 103 103 84 64 107 83
A 스케일 업 제조에서의 값. 벤치 규모로 제조되지 않은 배합물.
B 제한된 물질로 인해 10mL 실린더를 사용하여 생성함. 결과는 100mL 실린더를 사용하여 생성된 것보다 신뢰도가 떨어짐.
C FFc는 전단 세포 유동 함수이다.
D응집 계수는 전단 세포 데이터로부터 유래하였다.
F7 및 F11의 정제 압축 평가는 D2와 유사한 결과를 나타냈으며, 활택제 시스템 변경이 유의한 악영향을 미치지 않는다는 것을 확인할 수 있었다. 제형은 비교적 낮은 범위의 압축 응력(75 내지 100 MPa)에서 허용 가능한 정제를 형성하였고, 두 제형 모두는 1분 미만의 붕해 시간을 나타냈다.
F7 및 F11의 용해 특성은 D2와 유사하였는데, 이는 새로운 활택제 시스템이 용해 특성에 악영향을 미치지 않음을 입증한다.
결론적으로, D2와 비교하여 F7 및 F11의 흐름성에 있어서의 약간의 개선은 이들 중 하나를 임상 제형 후보로서 지명하기에 충분하지 않았으므로, 추가적인 제형 최적화를 수행하였다.
활택제와 SDI를 사전 혼합하는 추가 단계가 바람직한 결과를 생성하지 않았기 때문에, 이러한 접근법을 포기하였다. 그러나, 활택제가 SDI에 거의 접착되지 않는다는 예상치 못한 결과는, 소수성을 증가시키고 표면 유리 에너지를 낮추기 위해 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 화학적으로 변형된 형태를 평가하게 되는 기초를 형성하였다.
Cab-O-Sil M5P와 Aerosil R972의 직접 비교를 수행하였다. 전술한 바와 같이, Aerosil R972는 표면에서 트리메틸실릴 기를 생성하도록 화학적으로 변형된 콜로이드성 이산화규소이다. 이는 콜로이드성 이산화규소에 대한 USP/NF 각조를 준수한다. 이러한 비교에서, 이들 활택제 각각을 스케일 업 배치의 D2 배합물에 첨가하여 D2와 비교하여 이들이 흐름성에 미치는 영향을 직접 연구하였다. 제형 조성은 표 53에 열거되어 있다.
화합물 A - G1* 및 G2* 제형 조성
제형 기준 G1* G2*
투여량/정제 프레스 중량 (mg/mg) 105/530.3
기능 성분 배합물 백분율 (%)
활성 200 mg/g 화합물 A 제형 D2 최종 배합물 99.00% 99.00%
활택제 이산화규소 (Cab-O-Sil M5P) 1.00% -
활택제 이산화규소 (Aerosil R972) - 1.00%
합계 100.00% 100.00%
흐름 지표는 표 55에 열거되어 있다. G2*는 D2 및 G1*과 비교하여 최상의 흐름 특성을 나타냈다.
화합물 A 제형 D2, G1* 및 G2* 최종 배합물 흐름 특성
파라미터 제형 D2 A 제형 G1* 제형 G2*
과립화-전 배합물
최종 배합물
최종 배합물
최종 배합물
벌크 밀도 (g/mL) 0.42 0.50 0.49 0.54
태핑된 밀도 (g/mL) 0.63 0.70 0.65 0.69
Carr 지수 (%) 34 28 25 22
FloDex (mm) 24B 30B 26 14
FFcC 4.9 5.1 6.2 8.0
응집 계수D 103 103 81 64
A 스케일 업 제조에서의 값. 벤치 규모로 제조되지 않은 배합물.
B 제형 G1* 및 G2* 배합물에 사용된 것과 동일한 충진 수준을 사용하여 스케일 업 배합물 샘플을 재시험하였다.
C FFc는 전단 세포 유동 함수이다.
D응집 계수는 전단 세포 데이터로부터 유래하였다.
압축성(고형분 대 압축 응력), 정제성(정제 인장 강도 대 압축 응력), 및 다짐성(정제 인장 강도 대 정제 고형 분율) 즉, G1 및 G2에 대한 CTC 프로파일을 비교하였다. 제형 G1은 제형 D2와 유사한 CTC 특성을 가졌는데, 이는 Cab-O-Sil이 최종 배합물의 물질 특성에 최소한의 영향을 미쳤음을 시사한다. 제형 G2는 개선된 압축성을 나타냈지만, 제형 G1 및 D2 둘 다에 비해 정제성 및 다짐성 특성 모두에서 감소를 나타냈다. 이러한 소견의 유의성은 결국 더 큰 규모 및 회전식 프레스에서 평가하였다. 두 가지 G 제형 모두에 대한 압축 응력 체제는 최적의 툴링 마모 성능 및 정제 다공성(100 내지 300 MPa)에 대해 관찰된 일반적인 범위 내에 있었다.
G1 및 G2의 벤치 규모 정제의 용해 비교는 도 29에 도시된 것과 같이 비슷한 용해 프로파일을 입증했다.
G2가 최상의 흐름성, 허용 가능한 압축/정제 특성, 및 D2와 유사한 용해 프로파일을 나타낸다는 점을 감안하여, 이를 시범 전 가공성 평가에 대해 추가로 평가하기 위해 선택하였다.
100 그램과 동등한 벤치 규모 배치 크기를 사용하는 Gerteis Minipactor 상에서 시범 전 가공성 평가를 수행하여 시범 배치에 대한 목표 Gerteis 설정을 결정하였다. 오거(auger) 공급 시스템과 및 탬핑(tamping) 시스템을 사용하기에는 너무 작은 물질 량을 공급하도록 설계된 공급 깔때기 시스템으로 Gerteis를 설정하였다. 리본을 수집한 다음, 진동 과립화기를 통해 이를 수동으로 공급하여 리본의 크기를 맞추었다.
주요 목적은 리본 고형 분율이 과립 크기에 미치는 효과를 평가하는 것이었다.
G2 제형 조성은 표 55에 열거되어 있다. 조성은 G2*의 조성과 약간 다르지만, 과립 또는 정제 특성에 유의하게 영향을 미칠 것으로 예상되지 않았다. 정제 프레스 중량을 525 mg(G2*의 경우 530 mg)으로 조정하였고, Aerosil R972의 양은 정확히 조성의 1%이다.
G2 제형 조성 (20% SDI 로딩된 정제 - 525 mg 정제 프레스 중량)
제형 기준 G2
정제 강도/정제 프레스 중량 (mg/mg) 105/525
기능 성분 배합물 백분율 (%)
과립내
활성 분무-건조된 비정질 화합물 A 20.00
필러 미결정 셀룰로오스 (Avicel PH 102) 48.67
필러 락토오스 일수화물 24.33
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 3.00
활택제 이산화규소 (Syloid 244 FP) 0.50
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25
과립외
활택제 이산화규소 (Aerosil R972) 1.00
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 2.00
윤활제 스테아린산 마그네슘 0.25
합계: 100.00
리본 인장 강도 조정이 과립 크기 분포에 미치는 효과 및 최종 배합이 과립 크기 분포에 미치는 효과는 도 30a 및 30b에 도시되어 있다. 리본 인장 강도가 증가함에 따라 과립 크기가 감소하였다.
리본 인장 강도(과립화제 스크리닝 상수 =1.00 mm)가 흐름 특성에 미치는 효과도 평가하여 표 57에 나타냈다. 흐름 메트릭스는 벤치 규모 실험에 비해 양호하며, Carr 지수 = 21~23; FloDex = 16; 및 FFc = 7.1~8.5는 자유 흐름 과립화를 나타낸다.
시범 전 G2 조성 최종 배합물의 흐름 특성
파라미터 1 2 3
리본 인장 강도(MPa) 1.10 0.60 0.77
흐름 특성
벌크 밀도 (g/mL) 0.60 0.55 0.51
태핑된 밀도 (g/mL) 0.76 0.71 0.66
Carr 지수 (%) 21 23 22
FloDex (mm) 16 16 16
유동 함수, FFc 7.1 8.1 8.5
응집 계수 (Pa) 73 65 58
G2 시험 전 배치를 사용하여 F-프레스 상에서 제조된 정제의 CTC 스캔은 벤치 규모 장비를 사용하여 제조된 정제에 대해 관찰된 것과 일치한다. 과립화는 압축성과 다짐성이 높으며, 100 MPa 범위의 압축 응력에서 허용 가능한 인장 강도를 갖는 정제를 생산한다. 주목할 만한 것은, 전술한 바와 같이, 가파른 인장 강도 대 고형 분율이다. 고형 분율이 높을수록 정제 다공도는 낮아짐을 의미한다. 정제 다공도는 용해에 영향을 미칠 수 있는 알려진 인자이므로, 정제의 인장 강도가 용해 속도 및 용해 정도에 미치는 영향도 평가하였다.
도 31에 도시된 바와 같이, 2.0 및 2.5 MPa로 압축된 G2 시범 전 정제의 용해 프로파일을 2.5 MPa로 압축된 D2 정제와 비교한다. 용해 프로파일은 유사한데, 이는 정제 다공성의 함수로서의 용해 프로파일에서 구별 가능한 차이가 없음을 보여준다.
결론적으로, 개선된 흐름 거동, 허용 가능한 정제 특성, 및 허용 가능한 정제 용해를 기준으로, 시범 전 실험실 규모 배치 동안 결정된 Gerteis 설정을 사용하는 G2 정제 조성을 시범 배치의 제조를 위해 선택하였다.
상응하는 정제를 경구 투여하고, 이에 의해 수득된 혈장 수준을 비교하여 5%(A3) 및 20%(G2) 약물 로딩된 정제의 생물약학적 성능을 평가하였다. 24마리의 개를 2개의 그룹으로 나누었다. 각 그룹을 밤새 굶긴 다음, 정제를 투여하기 30분 전에 정규 먹이를 급식하고, 이어서 30 mL의 물을 급수하였다. 다르게는, 투여 1시간 전부터 투여 1시간 후까지 급수를 보류하였다. 정제를 투여하기 50분 전에 모든 대상체를 6 μg/mL 근육 내 펜타가스트린 용액으로 미리 치료하였다. 혈액 샘플은 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 및 168시간차에 채취하였다. 한 그룹에게는 화합물 A의 5% 로드가 포함된 35 mg 정제 2정을 투여하고, 다른 하나의 그룹에게는 화합물 A의 20%가 포함된 70 mg 정제 1정을 투여하였다.
표 57에 나타낸 바와 같이, 35 mg 정제 2정(5%) 또는 70 mg 정제 1정(20%)을 경구 투여했을 때, 펜타가스트린으로 미리 치료한 공복 상태의 개에게서 유사한 노출이 관찰되었다.
Figure pct00069
실시예 28. 후기 제1상 정제 시범 배치 조성식
20% SDI 약물 로딩 제형 조성물에 대한 시범 배치를 제조하기 위해 일반적인 과립화/브래킷화 전략을 적용하였다. 35 mg 내지 140 mg의 정제 강도(즉, 175 mg 내지 700 mg의 정제 프레스 중량)로 브래킷화한 정제 프레스 중량을 이용한 정제 제조를 다음 방식으로 실시하였다. 시범 공통 과립화 최종 배합물의 일부를 분취하고 단일-스테이션 압축 기계를 사용하여 35 mg, 70 mg, 및 140 mg 정제를 압축하였다. 공통 과립화의 나머지는 대표적인 임상용 타정기인 회전식 타정기를 이용해 105 mg 강도(525 mg 정제 프레스 중량)로 배치를 압축하는 데 사용하였다. 35 mg, 70 mg, 105 mg, 및 140 mg의 시범 배치를 하기 실시예 29에 기술된 안정성 연구에 사용하였다.
제형 조성물, 과립화 배치 수량, 및 정제 수는 표 58에 열거되어 있다.
20% SDI 로드를 사용하는 화합물 A 정제 35 mg, 70 mg, 105 mg, 및 140 mg 강도를 위한 시범 배치 조성식.
성분 배치당 이론적 양 (g)
공통 과립화 35 mg 강도/
175 mg 정제 프레스 중량 		70 mg 강도/
350 mg 정제 프레스 중량 		105 mg 강도/
525 mg 정제 프레스 중량 		140 mg 강도/
700 mg 정제 프레스 중량
과립내
100% 화합물 A SDI 398.61 10.50 9.80 278.62 41.40
미결정 셀룰로오스
(Avicel pH102)		 970.06 25.55 23.85 678.06 100.74
락토오스 일수화물
(FastFlo 316)		 485.01 12.77 11.92 339.02 50.37
크로스카멜로오스 나트륨
(Ac-Di-Sol)		 59.78 1.57 1.47 41.79 6.21
이산화규소
(Syloid-244)		 10.03 0.26 0.25 7.01 1.04
스테아린산 마그네슘 5.01 0.13 0.12 3.50 0.52
총 과립내 1928.5 50.79 47.41 1348.00 200.27
과립외
크로스카멜로오스 나트륨
(Ac-Di-Sol)		 39.87 1.05 0.98 27.87 4.14
이산화규소
(Aerosil R972)		 19.93 0.53 0.49 13.93 2.07
스테아린산 마그네슘 4.98 0.13 0.12 3.48 0.52
총 과립화 1993.28 53 49 1393.28 207
정제의 총 수 - 300 140 2654 296
105 mg 정제에 대한 배치당 이론적 수량은 35 mg, 70 mg, 및 140 mg 정제 강도의 시험 및 제조용 샘플을 제한 후에 계산하였다.

35 mg, 70 mg, 105 mg, 및 140 mg 정제 강도를 제조하기 위해 공통 과립화를 나누었다.
배합 전에, 화합물 A 원료의약품을 용해시킨 다음, 분무 건조시켜 전술한 바와 같은 비정질 완제의약품 중간체를 형성한다.
공통 과립화 리본은, 0.8 MPa의 추정 인장 강도와 동일한 실제 리본 고형분 분율 = 0.60을 달성하도록 제조하였다.
도 32에 도시된 것과 같이, 최종 배합물 과립 크기 분포는 시범전 배치와 비교하여 매우 재현 가능했다.
표 59에 나타낸 바와 같이, 최종 배합물 유동 메트릭 또한 시범전 배치와 비교하여 매우 재현 가능하였다.
0.8 MPa의 리본 인장 강도로 과립화된 G2 조성물의 시범 전 배치와 시범 최종 배합물 배치 간의 유동 메트릭스의 비교.
파라미터 최종 배합물-시범 전 배치 최종 배합물-시범 배치
벌크 밀도 (g/mL) 0.51 0.55
태핑된 밀도 (g/mL) 0.66 0.69
Carr 지수 (%) 22 20
FloDex (mm) 16 14
유동 함수, FFc 8.5 13.8
응집 계수 (Pa) 58 34
최종 배합물을 4개 부분으로 나누었다. 각각 100 그램씩 3개 부분을 단일-스테이션 기계를 이용해 35 mg, 70 mg, 및 140 mg 정제를 제조하는 데 사용하였고, 나머지(약 2 kg)는 회전식 타정기를 이용해 105 mg 배치를 제조하는 데 사용하였다.
35 mg, 70 mg, 및 140 mg의 정제 강도를 2.0 MPa의 인장 강도의 원형 정제로 압축하였다. 정제 붕해 시간은 140 mg의 경우 2.3 내지 약 3.0분이었고, 70 mg의 경우 1.5 내지 2.0분이었고, 35 mg 정제의 경우 약 1 내지 1.3분이었다.
105 mg의 시범 배치는 우수한 중량 및 경도 조절과 투여 단위의 우수한 균일성에 의해 입증된 바와 같이 양호한 흐름을 나타냈다. 정제 프레스 중량은 개별 정제에 대한 인-프로세스 한계인 ± 5%에서 쉽게 유지되었다. 투여 단위의 균일성 UPS <905> AV = 3.5, 평균 = 97.2% 라벨 표시량.
35 mg, 105 mg, 및 140 mg에 대한 용해 비교는 도 33에 도시되어 있다. 안정성 연구에 사용된 정제 강도에 대해 용해를 수행하고, 이를 가장 높은 범위 강도, 가장 낮은 범위 강도, 및 중간 범위 강도의 범주로 나누었다. 용해 프로파일은 비슷한데, 이는 정제 강도가 용해 속도와 정도에 아무런 영향을 미치지 않음을 입증한다.
결론적으로, 허용 가능한 가공성 및 최종 생성물 성능을 기준으로, G2 조성을 35 mg 내지 140 mg 함량으로 구분될 수 있는 임상 정제 제조용으로 추천하였다.
실시예 29: 제형 G2 정제의 안정성
35 mg, 105 mg, 및 140 mg의 화합물 A의 강도를 갖는 제형 G2의 제형을 대상으로 안정성 연구를 수행하였다(표 61).
프로토콜 (정제 포장)
포장 물품:
- HIS 뚜껑이 있는 흰색 500cc HDPE 둥근 약병
- 1 g의 Sorb-It 건조제
정제 포장 프로토콜
1. 정제(22정)를 500cc HDPE 병에 넣는다.
2. (1) 1g의 Sorb-it 건조제를 HDPE 병에 첨가한다.
3. HDPE 병에 HIS 뚜껑을 덮고, Enercon Super Seal Jr. 캡 실러를 사용하여 60% 밀봉력으로 1초 동안 병을 밀봉한다.
4. 병 뚜껑을 열어 호일 시일이 병에 적절히 부착되었는지 확인한다. 캡을 다시 병위에 올려 돌려서 닫은 후, 병을 적절한 안정성 챔버에 넣는다.
정제 안정성 조건, 시점, 및 시험
조건 1개월 (1) 3개월 (2) 6개월 (3) 12개월 (4)
(a) 5℃, 건조제와 함께 밀봉 A A A A, B, C
(b) 25℃/60% RH, 건조제와 함께 밀봉 A, B, C A, B, C A, B, C A, B, C
(c) 40℃/75% RH, 건조제와 함께 밀봉 A, B, C A, B, C A, B, C
A - 105 mg 제형 G2
B - 140 mg 제형 G2
C - 35 mg 제형 G2
정제를 성상, 검정 및 관련 물질에 대해 UPLC로 분석하고, 용해에 대해 USPII로 분석하고, 수분 함량에 대해 부피 KF로 분석하였다. 아래의 특성 분석에 기초하면, 정제 투여량 모두는 외관, 검정, 용해 성능, 및 수분 함량에 대해 예상한 것과 같았다. 제조에 사용된 SDI와 비교했을 때 순도는 약간 증가하였으며, 후속 안정성 풀에서 면밀히 모니터링해야 한다.
정제의 성상을 육안으로 평가하였다. 정제 모두는 황색의 표면이 매끄러운 정제였다.
정제 검정 값은 각 투여량별로 일관되었으며, 90%~110% LC의 현재 사양을 충족시켰다(표 62).
Figure pct00070
프로토콜 (블리스터 포장)
피셔에 의해 정제를 블리스터 포장하였다.
- 스트립 당 5정(1 X 5), 1정/캐비티
- ALU/ALU - 블리스터 (냉간 호일)
아래의 각 시점에, 분석을 위한 각 안정성 조건에 대해 각 시점에 5개의 스트립(총 25정)을 꺼냈다.
블리스터 안정성 조건, 시점, 및 시험
조건 1개월 (1) 3개월 (2) 6개월 (3) 12개월 (4)
(a) 5℃, 건조제와 함께 밀봉 A A A A
(b) 25℃/60% RH, 건조제와 함께 밀봉 A A A A
(c) 40℃/75% RH, 건조제와 함께 밀봉 A A A
안정성 연구 결과는 아래 표 63~66에 나타나 있다.
140 mg 투여량 화합물 정제 병의 안정성 결과 요약
140 mg, 제형 G2 조건 개시 1개월 3개월 6개월
성상 25℃/60% RH 연황색 연황색 연황색 연황색
40℃/75% RH 연황색 연황색 연황색
함량 25℃/60% RH 95 96 96 96
40℃/75% RH 95 95 95
총 관련 물질 25℃/60% RH 0.28 0.35 0.24 0.36
40℃/75% RH 0.33 0.27 0.55*
수분 함량 25℃/60% RH 4.06 3.64 3.71 3.90
40℃/75% RH 3.70 4.57 5.06
45분의 LC (%) 25℃/60% RH 95 92 94 95
40℃/75% RH 93 93 92
정제 경도 25℃/60% RH 21.8 21.2 21.3 21.8
40℃/75% RH 21.8 21.0 19.4
*증가는 RRT 0.43에서 피크 증가와 관련이 있는 것으로 보인다
105 mg 투여량 화합물 정제 병의 안정성 결과 요약
140 mg, 제형 G2 조건 개시 1개월 3개월 6개월
성상 5℃ 연황색 연황색 연황색 연황색
25℃/60% RH 연황색 연황색 연황색
40℃/75% RH 연황색 연황색 연황색
함량 5℃ 97 96 95 97
25℃/60% RH 99 98 100
40℃/75% RH 97 98 97
총 관련 물질 5℃ 0.25 0.31 0.24 .044
25℃/60% RH 0.34 0.25 0.47
40℃/75% RH 0.32 0.27 0.52*
수분 함량 5℃ 3.40 3.04 2.78 3.11
25℃/60% RH 3.23 3.46 3.55
40℃/75% RH 3.32 4.31 5.12
45분의 LC (%) 5℃ 97 92 95 95
25℃/60% RH 91 95 97
40℃/75% RH 93 93 96
정제 경도 5℃ 20.4 19.9 20.4 18.2
25℃/60% RH 18.9 21.5 19.9
40℃/75% RH 20.2 18.0 18.2
*증가는 RRT 0.43에서 피크 증가와 관련이 있는 것으로 보인다
105 mg 투여량 화합물 정제 블리스터의 안정성 결과 요약
140 mg, 제형 G2 조건 개시 1개월 3개월
성상 5℃ 연황색 연황색 연황색
25℃/60% RH 연황색 연황색
40℃/75% RH 연황색 연황색
함량 5℃ 97 99 98
25℃/60% RH 99 99
40℃/75% RH 99 97
총 관련 물질 5℃ 0.25 0.46 0.44
25℃/60% RH 0.46 0.45
40℃/75% RH 0.41 0.39
수분 함량 5℃ 3.4 3.55 3.56
25℃/60% RH 3.56 3.61
40℃/75% RH 3.55 3.58
45분의 LC (%) 5℃ 97 97 95
25℃/60% RH 97 95
40℃/75% RH 95 94
정제 경도 5℃ 20.4 20.4 18.1
25℃/60% RH 19.6 18.9
40℃/75% RH 19.6 19.5
35 mg 투여량 화합물 정제 병의 안정성 결과 요약
140 mg, 제형 G2 조건 개시 1개월 3개월 6개월
성상 25℃/60% RH 연황색 연황색 연황색 연황색
40℃/75% RH 연황색 연황색 연황색
함량 25℃/60% RH 95 93 97 96
40℃/75% RH 95 95 94
총 관련 물질 25℃/60% RH 0.26 0.35 0.19 0.47
40℃/75% RH 0.32 0.27 0.50*
수분 함량 25℃/60% RH 5.05 3.65 3.38 4.16
40℃/75% RH 3.72 4.95 5.97
45분의 LC (%) 25℃/60% RH 94 91 94 94
40℃/75% RH 91 92 89
정제 경도 25℃/60% RH 8.0 8.3 7.7 7.8
40℃/75% RH 8.1 8.0 6.6
*증가는 RRT 0.43에서 피크 증가와 관련이 있는 것으로 보인다
구현예:
본 개시의 양태는 넘버링된 하기 구현예를 참조하여 추가로 기술된다:
1. 화합물 A의 결정질 형태로서
Figure pct00071
(화합물 A)
7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 및 17.6° ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 화합물 A의 결정질 형태.
2. 구현예 1에 있어서, 18.5° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 21.4° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 3.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
5. 화합물 A의 결정질 형태로서, 도 3a에 도시된 것과 같은 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태.
6. 화합물 A의 결정질 형태로서, 11.0° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 화합물 A의 결정질 형태.
7. 구현예 6에 있어서, 11.3° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
8. 구현예 6 또는 7에 있어서, 17.2° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
9. 구현예 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 7.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
10. 화합물 A의 결정질 형태로서, 도 3c에 도시된 것과 같은 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태.
11. 화합물 A의 제조 프로세스로서, 상기 프로세스는 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(중간체 5) 및 환원제로 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득하는 단계를 포함하는, 프로세스:
Figure pct00072
12. 구현예 11에 있어서, 환원성 아미노화는 극성 용매에서 수행되는, 프로세스.
13. 구현예 12에 있어서, 환원성 아미노화를 위한 극성 용매는 디메틸아세트아미드(DMA)인, 프로세스.
14. 구현예 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 환원성 아미노화를 위한 환원제는 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨인, 프로세스.
15. 구현예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 환원성 아미노화는 약 -15 내지 약 30℃, 약 -10 내지 약 25℃, 약 -5 내지 약 20℃, 약 0 내지 약 15℃, 또는 약 5 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행되는, 프로세스.
16. 구현예 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 환원성 아미노화 반응이 완료된 후, 에탄올과 물의 혼합물을 미정제 반응 혼합물에 첨가하여 화합물 A를 침전시키는, 프로세스.
17. 구현예 16에 있어서, 에탄올 대 물의 혼합물은 약 1:1(v/v)의 에탄올:물 비율을 갖는, 프로세스.
18. 구현예 11 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 환원성 아미노화는 염기의 존재 하에 수행되는, 프로세스.
19. 구현예 18에 있어서, 환원성 아미노화를 위한 염기는 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린인, 프로세스.
20. 구현예 19에 있어서, 중간체 5 대 염기의 비율은 약 1:0.7(w/v)인, 프로세스.
21. 구현예 19에 있어서, 중간체 5 대 염기의 비율은 약 1.7:1(w/w)인, 프로세스.
22. 구현예 19에 있어서, 중간체 5 대 염기의 비율은 약 1.9:1(w/w)인, 프로세스.
23. 구현예 11 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.1:1인, 프로세스.
24. 구현예 11 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.05:1인, 프로세스.
25. 구현예 11 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1:1 및 약 1.1:1인, 프로세스.
26. 구현예 11 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중간체 3 대 중간체 5의 몰비는 약 1.0:1.0인, 프로세스.
27. 구현예 11 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 정제 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
28. 구현예 27에 있어서, 화합물 A의 정제 단계는 다음을 포함하는, 프로세스:
(A1) 화합물 A를 약 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시키는 단계;
(A2) 화합물 A를 포함하는 용액을 여과하는 단계;
(A3) 화합물 A를 포함하는 용액의 용매를 에탄올과 증류적으로 교환하는 단계;
(A4) 에탄올 용액으로부터 화합물 A를 결정화하는 단계; 및
(A5) 화합물 A의 정제된 결정질 고형분 형태를 건조시키는 단계.
29. 구현예 28에 있어서, 단계 (A1)에서의 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 9:1(w/w)인, 프로세스.
30. 구현예 28에 있어서, 단계 (A1)에서의 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 10:1(v/v)인, 프로세스.
31. 구현예 28에 있어서, 단계 (A3)에서의 에탄올의 부피는 환원성 아미노화 단계에서 제공된 중간체 3의 양에 비해 대략 7 부피인, 프로세스.
32. 구현예 31에 있어서, 단계 (A3)에서의 에탄올의 양은 미정제 화합물 A 중 에탄올 함량에 맞게 보정되는, 프로세스.
33. 구현예 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 정제된 결정질 형태를 건조시키는 단계 (A5)는 진공에서 수행되는, 프로세스.
34. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 15 내지 약 30℃, 약 20 내지 약 30℃, 약 30 내지 약 40℃, 또는 약 35 내지 약 45℃에서 이루어지는, 프로세스.
35. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 50℃ 초과, 약 60℃ 초과, 약 70℃ 초과, 또는 약 80℃ 초과의 온도에서 이루어지는, 프로세스.
36. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 60℃ 내지 약 70℃에서 이루어지는, 프로세스.
37. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 65℃에서 이루어지는, 프로세스.
38. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 75℃ 내지 약 85℃에서 이루어지는, 프로세스.
39. 구현예 33에 있어서, 진공에서 건조시키는 단계는 약 80℃에서 이루어지는, 프로세스.
40. 구현예 11 내지 39 중 어느 하나에 있어서, N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 산화시켜 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
Figure pct00073
.
41. 구현예 40에 있어서, 산화시키는 단계는 약 0.01당량의 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시(TEMPO) 및 약 1당량의 차아염소산 나트륨을 사용하여 수행되는, 프로세스.
42. 구현예 40에 있어서, 산화시키는 단계는 약 0.01당량의 TEMPO 및 약 1.15당량의 차아염소산 나트륨을 사용하여 수행되는, 프로세스.
43. 구현예 41 또는 42 중 어느 하나에 있어서, 산화시키는 단계는 디클로로메탄을 포함하는 용매에서 수행되는, 프로세스.
44. 구현예 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 산화시키는 단계는 이차 알코올의 존재 하에 이루어지는, 방법.
45. 구현예 44에 있어서, 이차 알코올은 이소프로판올인, 프로세스.
46. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 산화시키는 단계를 위한 용매는 수성 염화나트륨을 추가로 포함하는, 프로세스.
47. 구현예 40 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 산화시키는 단계는 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 약 5℃ 미만, 약 0℃ 미만, 약 -5℃ 미만, 또는 약 -11℃ 미만의 온도에서 수행되는, 프로세스.
48. 구현예 40 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 산화시키는 단계는 약 -11℃의 온도에서 수행되는, 방법.
49. 구현예 41 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 차아염소산 나트륨은 60분 미만, 45분 미만, 30분 미만, 또는 20분 미만의 과정에 걸쳐 첨가되는, 프로세스.
50. 구현예 41 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 차아염소산 나트륨은 약 15 내지 약 45분의 과정에 걸쳐 첨가되는, 프로세스.
51. 구현예 41 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 차아염소산 나트륨은 약 30분의 과정에 걸쳐 첨가되는, 프로세스.
52. 구현예 41 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 디클로로메탄을 포함하는 용매를 제2 용매로 교환하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
53. 구현예 52에 있어서, 제2 용매는 아세토니트릴을 포함하는, 프로세스.
54. 구현예 52에 있어서, 제2 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하는, 프로세스.
55. 구현예 52에 있어서, 용매 교환은 증류에 의해 이루어지는, 프로세스.
56. 구현예 40 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 재결정화에 의해 중간체 3을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
57. 구현예 56에 있어서, 재결정화에 의한 중간체 3의 정제는 용매 및 반-용매의 존재 하에 이루어지는, 프로세스.
58. 구현예 56에 있어서, 재결정화는 다음 단계를 포함하는, 프로세스:
Bi) 미정제 중간체 3을 용매와 반-용매의 혼합물과 합치는 단계;
Bii) 미정제 중간체 3, 용매, 및 반용매의 혼합물을 교반하는 단계; 및
Biii) 미정제 중간체 3, 용매, 및 반용매의 혼합물을 여과하여 중간체 3을 수득하는 단계.
59. 구현예 58에 있어서, 재결정화 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이고, 반-용매는 수성 용매인, 프로세스.
60. 구현예 59에 있어서, 중간체 3에 대한 재결정화 용매는 아세토니트릴을 포함하는, 프로세스.
61. 구현예 59에 있어서, 중간체 3에 대한 재결정화 용매는 디클로로메탄을 포함하는, 프로세스.
62. 구현예 59에 있어서, 중간체 3에 대한 재결정화 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하는, 프로세스.
63. 구현예 59에 있어서, 중간체 3에 대한 재결정화 용매는 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란을 포함하는, 프로세스.
64. 구현예 59 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 반-용매는 물인, 프로세스.
65. 구현예 59 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 반-용매는 n-헵탄인, 프로세스.
66. 구현예 59 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 용매 대 반-용매의 비율은 약 1:1(v/v)인, 프로세스.
67. 구현예 59 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 용매 대 반-용매의 비율은 약 1.04:1(v/v)인, 프로세스.
68. 구현예 59 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 용매 대 반-용매의 비율은 약 0.6:1(v/v)인, 프로세스.
69. 구현예 59 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 단계 Bii)는 15℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는, 프로세스.
70. 구현예 69에 있어서, 단계 Bii)는 약 18℃의 온도에서 수행되는, 프로세스.
71. 구현예 69에 있어서, 단계 Bii)는 약 20℃의 온도에서 수행되는, 프로세스.
72. 구현예 59 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 교반하는 단계 Bii)는 적어도 5시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 또는 적어도 18시간 동안 수행되는, 프로세스.
73. 구현예 72에 있어서, 교반하는 단계 Bii)는 적어도 16시간 동안 수행되는, 프로세스.
74. 구현예 72에 있어서, 교반하는 단계 Bii)는 약 18시간 동안 수행되는, 프로세스.
75. 구현예 11 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 염기의 존재 하에 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 4)와 피페리딘-4-일 메탄올의 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
Figure pct00074
76. 구현예 75에 있어서, 친핵성 방향족 치환 반응은 극성 용매에서 수행되는, 프로세스.
77. 구현예 76에 있어서, 친핵성 방향족 치환을 위한 극성 용매는 디메틸아세트아미드(DMA)인, 프로세스.
78. 구현예 75 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 친핵성 방향족 치환을 위한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민인, 프로세스.
79. 구현예 75 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 친핵성 방향족 치환 반응은 약 60℃ 내지 약 130℃, 약 75℃ 내지 약 115℃, 또는 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 프로세스.
80. 구현예 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
81. 구현예 75 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 중간체 2의 재결정화는 다음 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
Ci) 유기 용매 중의 미정제 중간체 2를 결정화 촉진제와 합치는 단계;
Cii) 유기 용매의 부피를 감소시키는 단계;
Ciii) 추가량의 유기 용매를 첨가하는 단계;
Civ) 파트 iii)의 혼합물을 30℃ 초과의 온도에서 교반하는 단계;
Cv) 파트 iii)의 혼합물을 25℃ 미만의 온도로 냉각시키는 단계;
Cvi) 유기 용매의 부피를 감소시키는 단계;
Cvii) 파트 vi)의 혼합물을 25℃ 미만의 온도에서 교반하는 단계; 및
Cvii) 혼합물을 여과하여 중간체 2를 수득하는 단계.
82. 구현예 81에 있어서, 단계 Cii)에서의 유기 용매는 이소프로필 아세테이트인, 프로세스.
83. 구현예 81 또는 82에 있어서, 단계 Ci)에서의 결정화 촉진제는 중간체 2의 시드 결정인, 프로세스.
84. 구현예 81 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 단계 Ciii)에서의 유기 용매의 부피를 감소시키는 것은 진공 증류에 의해 수행되는, 프로세스.
85. 구현예 81 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 단계 Cvi)에서의 유기 용매의 부피를 감소시키는 것은 진공 증류에 의해 수행되는, 프로세스.
86. 구현예 81 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 단계 Civ)의 온도는 약 50℃인, 프로세스.
87. 구현예 81 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 단계 Cv)의 온도는 약 20℃인, 프로세스.
88. 구현예 81 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 단계 Cvii)의 온도는 약 10℃인, 방법.
89. 구현예 11 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 커플링제에 의해 촉진된 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염(중간체 7)과 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복시산(중간체 10)의 아미드 커플링에 의해 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
Figure pct00075
90. 구현예 89에 있어서, 아미드 커플링은 극성 용매에서 수행되는, 프로세스.
91. 구현예 90에 있어서, 아미드 커플링을 위한 극성 용매는 디메틸아세트아미드(DMA)인, 프로세스.
92. 구현예 89 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 아미드 커플링을 위한 커플링제는 카르보디이미드인, 프로세스.
93. 구현예 92에 있어서, 카르보디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드인, 프로세스.
94. 구현예 89 내지 93에 있어서, 아미드 커플링 반응은 약 5℃ 내지 약 15℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 또는 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행되는, 프로세스.
95. 구현예 89 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 중간체 7 대 중간체 10의 몰비의 비율은 약 1.05:1인, 프로세스.
96. 구현예 89 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 중간체 7 대 중간체 10의 몰비의 비율은 약 1.02:1인, 프로세스.
97. 구현예 89 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2를 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
98. 구현예 97에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 이소프로필 아세테이트인, 프로세스.
99. 구현예 97에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 테트라하이드로푸란 및 n-헵탄을 포함하는, 프로세스.
100. 구현예 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 순수 중간체 2의 결정과 함께 시딩되는, 프로세스.
101. 구현예 97 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 중간체 2의 재결정화는 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매의 부피의 감소에 의해 수행되는, 프로세스.
102. 구현예 101에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매의 부피 감소는 진공 증류에 의해 수행되는, 프로세스.
103. 구현예 97 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 중간체 2의 재결정화는 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매를 냉각시킴으로써 수행되는, 프로세스.
104. 구현예 103에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각되는, 프로세스.
105. 구현예 103에 있어서, 중간체 2의 재결정화를 위한 유기 용매는 약 20℃의 온도로 냉각되는, 프로세스.
106. 구현예 11 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 정제된 형태는 분말 x-선 회절 패턴이 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 및 17.6° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 결정질 형태를 갖되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 프로세스.
107. 화합물로서,
6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드인, 화합물:
Figure pct00076
.
108. 약 98% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태.
109. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00077
.
110. 구현예 109에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
111. 구현예 109에 있어서, 약 0.2% 미만의 불순물 중간체 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
112. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00078
.
113. 구현예 112에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
114. 구현예 112에 있어서, 약 0.1% 미만의 불순물 중간체 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
115. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00079
.
116. 구현예 115에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
117. 구현예 115에 있어서, 약 0.1% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
118. 구현예 115에 있어서, 약 0.05% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
119. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00080
.
120. 구현예 119에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
121. 구현예 119에 있어서, 약 0.1% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
122. 구현예 119에 있어서, 약 0.05% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
123. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00081
.
124. 구현예 123에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
125. 구현예 123에 있어서, 약 0.2% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
126. 구현예 123에 있어서, 약 0.15% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
127. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00082
.
128. 구현예 127에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
129. 구현예 128에 있어서, 약 0.2% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
130. 구현예 129에 있어서, 약 0.15% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
131. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
Figure pct00083
.
132. 제131항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
133. 구현예 131에 있어서, 약 0.2% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
134. 구현예 131에 있어서, 약 0.15% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
135A. 구현예 108 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 순도는 HPLC에 의해 결정되는, 화합물 A의 초순수 형태.
135B. 구현예 109 내지 135A 중 어느 하나에 있어서, 중간체 또는 불순뮬의 양은 HPLC에 의해 결정되는, 화합물 A의 초순수 형태.
136. 구현예 108 내지 135A 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.9%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
137. 구현예 108 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99.5%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
138. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 다음 불순물 중 적어도 2개의 약 1% 미만을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
139. 구현예 138에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
140. 구현예 108 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 다음 불순물 중 적어도 2개의 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 또는 약 0.5%를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
141. 구현예 108 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 약 99.9%의 순도를 갖는, 화합물 A의 초순수 형태.
142. 구현예 108 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 비정질 형태인, 화합물 A의 초순수 형태.
143. 구현예 108 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 25℃ 및 0% 상대 습도에서 146℃의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
144. 구현예 108 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 추가로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 103℃의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
145. 구현예 108 내지 144 중 어느 하나에 있어서, 추가로 약 5 내지 약 20 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
146. 구현예 108 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 추가로 약 5 내지 약 15 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
147. 구현예 108 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
148. 구현예 145 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 입자 크기는 레이저 회절에 의해 측정되는, 화합물 A의 초순수 형태.
149. 구현예 108 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 비정질 형태가 2~8℃에서 적어도 1개월 동안; 25℃ 및 60% 상대 습도에서 적어도 1개월 동안; 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 적어도 1개월 동안 안정한 것을 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
150. 구현예 108 내지 149 중 어느 하나의 화합물 A의 비정질 형태를 제조하는 프로세스로서, 상기 프로세스는 다음 단계를 포함하는, 프로세스:
(D1) 결정질 화합물 A를 용매에 용해시켜 화합물 A의 용액을 수득하는 단계;
(D2) 단계 (1)의 화합물 A 용액을 분무 건조기 내로 도입하는 단계;
(D3) 화합물 A 용액을 분무 건조기로부터 분무하여 화합물 A의 비정질 형태를 형성하는 단계;
및
(D4) 화합물 A의 비정질 형태로부터 잔류 용매를 제거하는 단계.
151. 구현예 150에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물인, 프로세스.
152. 구현예 151에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄:메탄올의 약 95:5(w/w) 내지 약 80:20(w/w) 혼합물인, 프로세스.
153. 구현예 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄:메탄올의 약 90:10(w/w) 혼합물인, 방법.
154. 구현예 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄:메탄올의 약 95:5(w/w) 혼합물인, 방법.
155. 구현예 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄:메탄올의 약 93:7(w/w) 혼합물인, 방법.
156. 구현예 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D4)에서 잔류 용매를 제거하는 단계는 트레이 건조에 의해 이루어지는, 프로세스.
157. 구현예 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D4)에서 잔류 용매를 제거하는 단계는 필터-건조에 의해 달성되는, 프로세스.
158. 구현예 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D4)에서 잔류 용매를 제거하는 단계는 회전식 건조에 의해 달성되는, 프로세스.
159. 구현예 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D4)에서 잔류 용매를 제거하는 단계는 교반식 원추형 건조에 의해 달성되는, 프로세스.
160. 구현예 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 단계 (D4)에서 잔류 용매를 제거하는 단계는 유동층 건조에 의해 달성되는, 프로세스.
161. 경구 투여 형태로서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 구현예 108 내지 160 중 어느 하나의 화합물 A를 포함하되, 경구 투여 형태는 정제, 주머니, 또는 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 투여 형태.
162. 구현예 161에 있어서, 화합물 A는 구현예 108~149 중 어느 하나의 화합물 A의 초순수 형태인, 경구 투여 형태.
163. 구현예 161 또는 162에 있어서, 경구 투여 형태는 정제인, 경구 투여 형태.
164. 구현예 161 또는 162에 있어서, 경구 투여 형태는 봉지인, 경구 투여 형태.
165. 구현예 161 또는 162에 있어서, 경구 투여 형태는 캡슐인, 경구 투여 형태.
166. 구현예 163에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 1000 mg인, 정제.
167. 구현예 166에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 35 mg 내지 약 280 mg인, 정제.
168. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 35 mg인, 정제.
169. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 70 mg인, 정제.
170. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 105 mg인, 정제.
171. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 140 mg인, 정제.
172. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 175 mg인, 정제.
173. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 210 mg인, 정제.
174. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 245 mg인, 정제.
175. 구현예 167에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 280 mg인, 정제.
176. 구현예 163 또는 166 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 붕해제, 활택제, 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정제.
177. 구현예 176에 있어서, 필러는 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀룰란, Pharmaburst?과 같은 속용성 탄수화물, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
178. 구현예 176에 있어서, 붕해제는 전분 글리콜산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 키토산, 한천, 알긴산, 알긴산 칼슘, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실프로필 전분, 저급 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리크릴린 칼륨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리크릴린 칼륨, 포비돈, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
179. 구현예 176에 있어서, 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 삼규산 마그네슘, 탈크, 전분, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
180. 구현예 176에 있어서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 육방정계 질화붕소, 수소화된 식물성 오일, 경 미네랄 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 벤조산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 스테아린산 아연, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
181. 구현예 163 또는 166 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 정제:
약 1 내지 약 50% w/w의 화합물 A;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 50% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘.
182. 구현예 163 또는 166 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 정제:
약 5% w/w의 화합물 A;
약 45.5% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 45.5% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
183. 구현예 163 또는 166 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A;
약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함하는, 정제:
약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
0 내지 약 2% w/w의 이산화규소.
184. 구현예 163 또는 166 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
약 20% w/w의 화합물 A;
약 48.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
약 24.3% w/w의 락토오스 일수화물;
약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
약 0.25% w/w의 스테아린산 마그네슘;
과립외 부분은 다음을 포함하는, 정제:
약 2% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
약 0.25% w/w의 이산화규소.
185. 구현예 183 또는 184에 있어서, 과립외 부분 중 이산화규소는 흄드 실리카를 포함하는, 정제.
186. 구현예 183 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 과립외 부분 중 이산화규소는 디메틸디클로로실란으로 처리한 후 흄드 실리카를 포함하는, 정제.
187. 구현예 183 내지 186 중 어느 하나에 있어서, 과립외 부분 중 이산화규소는 트리메틸실릴 기로 화학적으로 개질된 건식 실리카를 실리카 표면 상에 포함하는, 정제.
188. 구현예 163 또는 166 내지 187 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 화합물 A의 초순수 형태인, 정제.
189. 구현예 163 또는 166 내지 187 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 구현예 150 내지 160 중 어느 하나의 프로세스에 따라 제조되는, 정제.
190. 구현예 163 또는 166 내지 187 중 어느 하나의 정제를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(E1) 화합물 A의 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하여 분말을 생성하는 단계;
(E2) 단계 (E1)의 분말의 덩어리를 해체하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고, 배합하여 제1 배합물을 생성하는 단계;
(E3) 단계 (E2)의 배합물을 과립화하고, 생성된 분말을 스크린을 통과시켜 복수의 과립을 생산하는 단계;
(E4) 단계(E3)의 복수의 과립에 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고 배합하여 제2 배합물을 생산하는 단계; 및
(E5) 단계 (E4)의 제2 배합물을 하나 이상의 정제로 압축하는 단계.
191. 구현예 190에 있어서, 단계 (E1)에서 화합물 A의 형태는 화합물 A의 비정질 형태인, 방법.
192. 구현예 190 또는 191에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 적어도 하나의 필러, 적어도 하나의 붕해제, 및 적어도 하나의 활택제와 배합되는, 방법.
193. 구현예 192에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 2개의 필러, 1개의 붕해제, 및 1개의 활택제와 배합되는, 방법.
194. 구현예 192에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 2개의 필러, 1개의 붕해제, 1개의 활택제, 및 1개의 윤활제와 배합되는, 방법.
195. 구현예 193 또는 194에 있어서, 적어도 하나의 필러는 미정질 셀룰로오스인, 방법.
196. 구현예 193 내지 195에 있어서, 적어도 하나의 필러는 락토오스 일수화물인, 방법.
197. 구현예 190 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨인, 방법.
198. 구현예 190 내지 197 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 활택제는 이산화규소인, 방법.
199. 구현예 190 내지 198 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 윤활제는 스테아린산 마그네슘인, 방법.
200. 구현예 190 내지 199 중 어느 하나에 있어서, 단계 (E2)의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제인, 방법.
201. 구현예 200에 있어서, 적어도 하나의 윤활제는 스테아린산 마그네슘인, 방법.
202. 구현예 190 내지 201 중 어느 하나에 있어서, 단계 (E2)의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 윤활제를 포함하는, 방법.
203. 구현예 202에 있어서, 적어도 하나의 윤활제는 과립외 스테아린산 마그네슘인, 방법.
204. 구현예 190 내지 203 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 붕해제, 및 적어도 하나의 윤활제가 단계 (E4)에서 복수의 과립에 첨가되는, 방법.
205. 구현예 204에 있어서, 단계 (E4)에서의 적어도 하나의 활택제는 이산화규소인, 방법.
206. 구현예 204 또는 205 중 어느 하나에 있어서, 단계 (E4)에서 첨가된 적어도 하나의 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨인, 방법.
207. 구현예 204 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 단계 (4)에서 첨가된 적어도 하나의 윤활제는 스테아린산 마그네슘인, 방법.
208. 구현예 190 내지 207 중 어느 하나에 있어서, 단계 (E4)의 배합물은 단계 (E5)에서 회전식 프레스를 사용해 압축되는, 방법.
209. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 구현예 161 내지 189 중 어느 하나의 경구 투여 형태 중 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
210. 구현예 209에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
211. 구현예 210에 있어서, 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암인, 방법.
212. 구현예 209 내지 211 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 정제가 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 대상체에게 투여되는, 방법.
213. 구현예 209 내지 212 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 정제가 모두 한 번에 투여되거나, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 더 작은 부분으로 나뉘어서 투여되는, 방법.
214. 구현예 209 내지 213 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 섭식 상태인, 방법.
215. 구현예 209 내지 213 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 공복 상태인, 방법.
216. 구현예 209 내지 215 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 또한 제산제를 복용 중이거나 제산제가 대상체에게 투여 중인, 방법.
217. 구현예 209 내지 216 중 어느 하나에 있어서, 추가 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
218. 구현예 217에 있어서, 추가 항암제는 PARP 억제제인, 방법.

Claims (91)

  1. 화합물 A의 결정질 형태로서
    Figure pct00084
    (화합물 A)
    7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 및 17.6° ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 화합물 A의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 18.5° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 21.4° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3.1° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  5. 화합물 A의 결정질 형태로서, 도 3a에 도시된 것과 같은 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태.
  6. 화합물 A의 결정질 형태로서, 11.0° ± 0.2° 2θ, 16.1° ± 0.2° 2θ, 및 17.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 화합물 A의 결정질 형태.
  7. 제6항에 있어서, 11.3° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 17.2° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 7.9° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A의 결정질 형태.
  10. 화합물 A의 결정질 형태로서, 도 3c에 도시된 것과 같은 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A의 결정질 형태.
  11. 화합물 A의 제조 프로세스로서, 상기 프로세스는 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(중간체 5) 및 환원제로 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)를 환원성 아미노화하여 화합물 A를 수득하는 단계를 포함하는, 프로세스:
    Figure pct00085
    .
  12. 제11항에 있어서, 화합물 A의 정제 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물 A의 정제 단계는 다음을 포함하는, 프로세스:
    (A1) 화합물 A를 약 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시키는 단계;
    (A2) 화합물 A를 포함하는 용액을 여과하는 단계;
    (A3) 화합물 A를 포함하는 용액의 용매를 에탄올과 증류적으로 교환하는 단계;
    (A4) 에탄올 용액으로부터 화합물 A를 결정화하는 단계; 및
    (A5) 화합물 A의 정제된 결정질 고형분 형태를 건조시키는 단계.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 산화시켜 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 3)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
    Figure pct00086
    .
  15. 제14항에 있어서, 재결정화에 의해 중간체 3을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 존재 하에 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 4)와 피페리딘-4-일 메탄올의 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
    Figure pct00087
  17. 제16항에 있어서, 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링제에 의해 촉진된 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염(중간체 7)과 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복시산(중간체 10)의 아미드 커플링에 의해 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(중간체 2)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
    Figure pct00088
  19. 제18항에 있어서, 유기 용매에서 재결정화에 의해 중간체 2을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 프로세스.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 정제된 형태는 분말 x-선 회절 패턴이 7.6° ± 0.2° 2θ, 11.5° ± 0.2° 2θ, 및 17.6° ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 결정질 형태를 갖되, 상기 분말 x-선 회절 패턴은 1.5406 Å의 x-선 파장에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 프로세스.
  21. 화합물로서,
    6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드인, 화합물:
    Figure pct00089
    .
  22. 약 98% 초과의 순도를 갖는 화합물 A의 초순수 형태.
  23. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00090
    .
  24. 제23항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  25. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00091
    .
  26. 제25항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  27. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00092
    .
  28. 제27항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 중간체 5를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  29. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00093
    .
  30. 제29항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 1을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  31. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00094
    .
  32. 제31항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 2를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  33. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00095
    .
  34. 제33항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 3을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  35. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 95% 초과의 순도를 가지며, 약 1% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태:
    Figure pct00096
    .
  36. 제35항에 있어서, 약 0.5% 미만의 불순물 4를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  37. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 순도는 HPLC에 의해 결정되는, 화합물 A의 초순수 형태.
  38. 제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 또는 불순뮬의 양은 HPLC에 의해 결정되는, 화합물 A의 초순수 형태.
  39. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.9%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  40. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99.5%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  41. 화합물 A의 초순수 형태로서, 약 98% 초과의 순도를 가지며, 다음 불순물 중 적어도 2개의 약 1% 미만을 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
  42. 제41항에 있어서, 화합물 A의 순도는 약 99%를 초과하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  43. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 불순물 중 적어도 2개의 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 또는 약 0.5%를 포함하는, 화합물 A의 초순수 형태: 중간체 2, 중간체 3, 중간체 5, 불순물 1, 불순물 2, 불순물 3, 및 불순물 4.
  44. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 약 99.9%의 순도를 갖는, 화합물 A의 초순수 형태.
  45. 제22항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 비정질 형태인, 화합물 A의 초순수 형태.
  46. 제22항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 약 5 내지 약 20 μm의 DV(50) 입자 크기를 특징으로 하는, 화합물 A의 초순수 형태.
  47. 제22항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 A의 비정질 형태를 제조하는 프로세스로서, 상기 프로세스는 다음 단계를 포함하는, 프로세스:
    (D1) 결정질 화합물 A를 용매에 용해시켜 화합물 A의 용액을 수득하는 단계;
    (D2) 단계 (1)의 화합물 A 용액을 분무 건조기 내로 도입하는 단계;
    (D3) 화합물 A 용액을 분무 건조기로부터 분무하여 화합물 A의 비정질 형태를 형성하는 단계; 및
    (D4) 화합물 A의 비정질 형태로부터 잔류 용매를 제거하는 단계.
  48. 제47항에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물인, 프로세스.
  49. 제48항에 있어서, 단계 (D1)의 용매는 디클로로메탄:메탄올의 약 95:5(w/w) 내지 약 80:20(w/w) 혼합물인, 프로세스.
  50. 경구 투여 형태로서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 제22항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 A를 포함하되, 경구 투여 형태는 정제, 주머니, 또는 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 투여 형태.
  51. 제50항에 있어서, 화합물 A는 제22항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 A의 초순수 형태인, 경구 투여 형태.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 경구 투여 형태는 정제인, 경구 투여 형태.
  53. 제52항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 1000 mg인, 정제.
  54. 제53항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 35 mg 내지 약 280 mg인, 정제.
  55. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 35 mg인, 정제.
  56. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 70 mg인, 정제.
  57. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 105 mg인, 정제.
  58. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 140 mg인, 정제.
  59. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 175 mg인, 정제.
  60. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 210 mg인, 정제.
  61. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 245 mg인, 정제.
  62. 제54항에 있어서, 정제 중 화합물 A의 양은 약 280 mg인, 정제.
  63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 붕해제, 활택제, 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정제.
  64. 제63항에 있어서, 필러는 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀룰란, Pharmaburst™과 같은 속용성 탄수화물, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
  65. 제63항에 있어서, 붕해제는 전분 글리콜산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 키토산, 한천, 알긴산, 알긴산 칼슘, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실프로필 전분, 저급 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리크릴린 칼륨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리크릴린 칼륨, 포비돈, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
  66. 제63항에 있어서, 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 삼규산 마그네슘, 탈크, 전분, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
  67. 제63항에 있어서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 육방정계 질화붕소, 수소화된 식물성 오일, 경 미네랄 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 벤조산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 스테아린산 아연, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 정제.
  68. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 정제:
    약 1 내지 약 50% w/w의 화합물 A;
    약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
    약 15 내지 약 50% w/w의 락토오스 일수화물;
    약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
    0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘.
  69. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 정제:
    약 5% w/w의 화합물 A;
    약 45.5% w/w의 미정질 셀룰로오스;
    약 45.5% w/w의 락토오스 일수화물;
    약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
    약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘.
  70. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
    약 10 내지 약 40% w/w의 화합물 A;
    약 35 내지 약 60% w/w의 미정질 셀룰로오스;
    약 15 내지 약 30% w/w의 락토오스 일수화물;
    약 1 내지 약 10% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    0 내지 약 1% w/w의 이산화규소; 및
    0 내지 약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘;
    과립외 부분은 다음을 포함하는, 정제:
    약 1 내지 약 5% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    0 내지 약 1% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
    0 내지 약 2% w/w의 이산화규소.
  71. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함하되, 과립내 부분은 다음을 포함하고:
    약 20% w/w의 화합물 A;
    약 48.7% w/w의 미정질 셀룰로오스;
    약 24.3% w/w의 락토오스 일수화물;
    약 3% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    약 0.5% w/w의 이산화규소; 및
    약 0.25% w/w의 스테아린산 마그네슘;
    과립외 부분은 다음을 포함하는, 정제:
    약 2% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨;
    약 0.5% w/w의 스테아린산 마그네슘; 및
    약 0.25% w/w의 이산화규소.
  72. 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 하나에 있어서, 화합물 A는 화합물 A의 초순수 형태인, 정제.
  73. 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항의 프로세스에 따라 제조되는, 정제.
  74. 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항의 정제를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (E1) 화합물 A의 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하여 분말을 생성하는 단계;
    (E2) 단계 (E1)의 분말의 덩어리를 해체하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고, 배합하여 제1 배합물을 생성하는 단계;
    (E3) 단계 (E2)의 배합물을 과립화하고, 생성된 분말을 스크린을 통과시켜 복수의 과립을 생산하는 단계;
    (E4) 단계(E3)의 복수의 과립에 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하고 배합하여 제2 배합물을 생산하는 단계; 및
    (E5) 단계 (E4)의 제2 배합물을 하나 이상의 정제로 압축하는 단계.
  75. 제74항에 있어서, 단계 (E1)에서 화합물 A의 형태는 화합물 A의 비정질 형태인, 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 적어도 하나의 필러, 적어도 하나의 붕해제, 및 적어도 하나의 활택제와 배합되는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 2개의 필러, 1개의 붕해제, 및 1개의 활택제와 배합되는, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 단계 (E1)에서, 화합물 A는 2개의 필러, 1개의 붕해제, 1개의 활택제, 및 1개의 윤활제와 배합되는, 방법.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (E2)의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제인, 방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (E2)의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 윤활제를 포함하는, 방법.
  81. 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 붕해제, 및 적어도 하나의 윤활제가 단계 (E4)에서 복수의 과립에 첨가되는, 방법.
  82. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 제50항 내지 제73항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태 중 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 정제가 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 대상체에게 투여되는, 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 정제가 모두 한 번에 투여되거나, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 더 작은 부분으로 나뉘어서 투여되는, 방법.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 섭식 상태인, 방법.
  88. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 공복 상태인, 방법.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 제산제를 복용 중이거나 제산제가 대상체에게 투여 중인, 방법.
  90. 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 추가 항암제는 PARP 억제제인, 방법.
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