TW201920160A - ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 - Google Patents

Abstract

本申請案提供2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺之固態形式，及其製備與使用方法。

Description

２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－Ｎ－苄乙醯胺之固態形式

本發明係關於2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺之固態形式。

訊息傳遞是細胞將訊息或刺激中的一種轉變成另一種所憑藉之任何程序。蛋白質激酶參與訊息傳遞。酪胺酸激酶是一種能夠透過稱為磷酸化的程序使磷酸基團從ATP轉移到蛋白質酪胺酸殘基之酶，該磷酸化是供酶活性調節的訊息傳遞之一個重要機制。由於激酶參與各式各樣正常細胞訊息傳遞路徑的調節，激酶被認為在許多疾病與病症中起作用。約50%之已知致癌基因產物是蛋白質酪胺酸激酶(PTKs)且其激酶活性已經被證實導致細胞轉化。從而，激酶傳訊級聯反應之調控可能是治療或預防疾病與病症的一個重要方式。
各種各樣的已知蛋白質激酶之抑制劑具有種種治療的應用。一個蛋白質激酶抑制劑之有希望的治療用途是作為抗癌劑。2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺是一種酪胺酸激酶抑制劑並能調控激酶級聯反應。游離鹼化合物揭露於美國專利7,300,931號。
化合物之同質多晶形性影響許多化合物性質，比如溶解度、吸濕性、化學反應性、及穩定性。在藥物效能中遇到的許多不相容性可以歸因於同質多晶形性。儘管同質多晶形性重要，預測化合物之可能的多晶型物之存在與該多晶型物能形成的條件之方法還是不可靠，且供產生多晶型物的程序經常不能一致並可靠地產生多晶型物。
相應地，迫切需要找到顯示所欲之物理化學性質的2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺之固態形式。本申請案回應該需要。

本申請案提供下列結構的2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺(化合物A)之固態形式：
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在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之結晶型。在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之多晶型物。
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式A多晶型物，其X射線粉末繞射(「XRPD」)圖包含使用Cu Kα輻射的在約4.3、17.0、與21.1˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式A的特徵在於實質上類似於在圖1、5、7、9、11、13、或18中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式A看來是雙折射粒子，如PLM所證明及在圖23中所示。
在一個實施方式中，形式A多晶型物的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間，或在約135℃與約139℃之間。在一個實施方式中，形式A多晶型物的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間，及在約135℃與約139℃之間。在一個實施方式中，形式A多晶型物的特徵在於TGA或DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖12或14中所示者。
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式B多晶型物，其XRPD圖包含使用Cu Kα輻射的在約6.4、19.3、與19.9˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式B多晶型物的特徵在於實質上類似於在圖1、6、8、10、15、或20中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式B看來是雙折射粒子，如PLM所證明及在圖24中所示。
在一個實施方式中，形式B多晶型物的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約133℃與約138℃之間。在一個實施方式中，形式B多晶型物的特徵在於TGA或DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖16中所示者。
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式C多晶型物，其XRPD圖包含使用Cu Kα輻射的在約7.9、17.2、與17.6、及20.3˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式C多晶型物的特徵在於實質上類似於在圖1或2中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式C看來是雙折射粒子，如PLM所證明及在圖25中所示。
在一個實施方式中，形式C多晶型物的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約136℃與約140℃之間。在一個實施方式中，形式C多晶型物的特徵在於TGA或DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖3中所示者。
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之非晶形。
本申請案也提供藥學組成物，其包含如本文中所述之化合物A的固態形式中任一者(例如形式A、B、C、與非晶形中任一者)，及藥學上可接受之載子或賦形劑。
本申請案也提供一種治療或預防酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的方法，該方法包含對有此需要之個體投予治療有效量的組成物，其包含如本文中所述之化合物A的固態形式中任一者。
本申請案也提供如本文中所述之化合物A的固態形式，其係用於治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)。
本申請案也提供如本文中所述之化合物A的固態形式，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的藥物。
本申請案也提供如本文中所述之化合物A的固態形式之用途，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的藥物。
除非另有規定，本文中使用之所有技術與科學術語具有如本公開所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的相同意義。在本發明說明書中，單數形態也包括複數，除非另有明確指定。儘管類似於或等效於本文描述之方法和材料的方法和材料能用於實踐或測試本申請案，但適當方法和材料描述於下。本文中提到之所有公開物、專利申請案、專利、與其他參考文獻都以引用的方式併入本文。本文中援引之參考文獻不被承認是本申請案的先前技術。在有衝突之情況下，以本發明說明書(包括定義)為準。另外，所述材料、方法和例子僅是說明性的並無意進行限制。
本公開之其他特徵與優點將從下列詳細說明與申請專利範圍中變成顯而易知。

固態形式
本申請案提供下列結構的2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄乙醯胺(化合物A)之固態形式：
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在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之結晶型。在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之多晶型物。在一個實施方式中，本申請案提供化合物A的無水物之結晶型。在一個實施方式中，本申請案提供化合物A的無水物之多晶型物。

形式 A
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式A多晶型物(「形式A」)，其X射線粉末繞射(「XRPD」)圖包含使用Cu Kα輻射的在約4.3、17.0、與21.1˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式A的特徵在於XRPD圖包含使用Cu Kα輻射之在約4.3、6.4、8.6、12.7、17.0、與21.1˚2θ的峰。在一個實施方式中，形式A之特徵在於XRPD圖包含在約在下表中所示的位置之峰：

在一個實施方式中，形式A的特徵在於實質上類似於在圖1、5、7、9、11、13、或18中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式A的特徵在於實質上類似於在圖11中所示之XRPD圖。
在一個實施方式中，形式A看來是雙折射粒子，如PLM所證明。在一個實施方式中，形式A看來如在圖23中所示。
在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間，或在約135℃與約139℃之間。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間，及在約135℃與約139℃之間。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約128℃。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約135℃與約139℃。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約138℃。在一個實施方式中，形式A的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約128℃與在約138℃。在一個實施方式中，形式A的特徵在於DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖12或14中所示者。
在一個實施方式中，形式A顯示出藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.36%。
在一個實施方式中，形式A是非吸濕性的。在一個實施方式中，在25℃與45℃之間，形式A顯示出在0與80%RH之間的非吸濕性(例如少於0.2% w/w水分吸收)。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式A顯示出DVS等溫線，其實質上類似於在圖17中所示者。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式A之XRPD圖在曝露於DVS實驗後沒有變化。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式A DVS後之XRPD圖實質上類似於在圖18中所示者。
在一個實施方式中，形式A在各種各樣儲存條件下保持穩定。在一個實施方式中，形式A在約20℃與約250℃之間、在約20℃與約200℃之間、在約20℃與約180℃之間、在約20℃與約160℃之間、在約20℃與約140℃之間、在約20℃與約120℃之間、在約20℃與約100℃之間、在約20℃與約80℃之間、在約20℃與約60℃之間、或在約20℃與約40℃之間，可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式A在約60%RH與約98%RH之間(例如75%RH或96%RH)可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式A在環境條件下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式A在20至90℃/60%至98%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式A在25℃/60%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式A在40℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式A在55℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，HPLC面積百分比純度(LCAP)結果顯示在選定的條件下，在給定之時間點，在長達八週的研究中，形式A之面積百分比純度沒有顯著減少，如下表中所示：

在一個實施方式中，在環境條件下形式A的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖26中所示。在一個實施方式中，在25℃/60%RH下形式A的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖27中所示。在一個實施方式中，在40℃/75%RH下形式A的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖28中所示。在一個實施方式中，在55℃/75%RH下形式A的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖29中所示。
在一個實施方式中，形式A可溶於水溶液。在一個實施方式中，形式A在室溫下完全地溶於水溶液(例如水) (＞20 mg/ml)。在一個實施方式中，形式A具有低的熱力學水溶解度(例如低於1.5 mg/ml)。在一個實施方式中，形式A在溶解後形成凝膠體。
在一個實施方式中，形式A是無水物。
在一個實施方式中，透過液體氣相擴散法製備形式A。在一個實施方式中，讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A在溶劑中的溶液中來製備形式A。在一個實施方式中，溶劑是甲醇或乙醇，而反溶劑是己烷。
在一個實施方式中，透過慢慢冷卻化合物A之溶液製備形式A。
在一個實施方式中，冷卻化合物A之異丙醇溶液來形成形式A。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A在溶劑混合物中的溶液來形成形式A。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A之THF與水的混合物之溶液來形成形式A。在一個實施方式中，將THF與水在約1:3的比率下混合。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A之丙酮與MTBE的混合物之溶液來形成形式A。在一個實施方式中，將丙酮與MTBE在約1:3的比率下混合。
在一個實施方式中，透過反溶劑添加來製備形式A。在一個實施方式中，當將反溶劑加到化合物A之氯仿、甲醇、丙酮、四氫呋喃、二㗁烷、乙醇、2-Me-THF、乙酸乙酯、或二氯甲烷溶液時形成形式A。在一個實施方式中，反溶劑係選自由下列所組成的群組：MTBE、水、庚烷、異丙醇、MIBK、乙酸異丙酯、及甲苯。在一個實施方式中，在下列條件下形成形式A：當氯仿是溶劑及MTBE是反溶劑時，當甲醇是溶劑及水是反溶劑時，當丙酮是溶劑及庚烷是反溶劑時，當四氫呋喃是溶劑及MTBE是反溶劑時，當二㗁烷是溶劑及水是反溶劑時，當二㗁烷是溶劑及MIBK是反溶劑時，當乙醇是溶劑及乙酸異丙酯是反溶劑時，當2-Me-THF是溶劑及甲苯是反溶劑時，當乙酸乙酯是溶劑及MIBK是反溶劑時，或當二氯甲烷是溶劑及MIBK是反溶劑時。在一個實施方式中，當氯仿是溶劑及異丙醇是反溶劑時，形成形式A與形式B的混合物。

形式 B
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式B多晶型物(「形式B」)，其XRPD圖包含使用Cu Kα輻射的在約6.4、19.3、與19.9˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式B的特徵在於XRPD圖包含使用Cu Kα輻射之在約6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1、與22.6˚2θ的峰。在一個實施方式中，形式B之特徵在於XRPD圖包含在約在下表中所示的位置之峰：

在一個實施方式中，形式B的特徵在於實質上類似於在圖1、6、8、10、15、或20中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式B的特徵在於實質上類似於在圖15中所示之XRPD圖。
在一個實施方式中，形式B看來是雙折射粒子，如PLM所證明。在一個實施方式中，形式A看來如在圖24中所示。
在一個實施方式中，形式B的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約133℃與約138℃之間。在一個實施方式中，形式B的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約136℃。在一個實施方式中，形式B的特徵在於DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖16中所示者。
在一個實施方式中，形式B顯示出藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.20%。
在一個實施方式中，形式B是非吸濕性的。在一個實施方式中，在25℃與45℃之間，形式B顯示出在0與80%RH之間的非吸濕性(例如少於0.2% w/w水分吸收)。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式B顯示出DVS等溫線，其實質上類似於在圖19中所示者。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式B之XRPD圖在曝露於DVS實驗後沒有變化。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式B DVS後之XRPD圖實質上類似於在圖20中所示者。
在一個實施方式中，形式B在各種各樣儲存條件下保持穩定。在一個實施方式中，形式B在約20℃與約250℃之間、在約20℃與約200℃之間、在約20℃與約180℃之間、在約20℃與約160℃之間、在約20℃與約140℃之間、在約20℃與約120℃之間、在約20℃與約100℃之間、在約20℃與約80℃之間、在約20℃與約60℃之間、或在約20℃與約40℃之間，可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式B在約60%RH與約98%RH之間(例如75%RH或96%RH)可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式B在環境條件下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式B在20至90℃/60%至98%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式B在25℃/60%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式B在40℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式B在55℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，HPLC面積百分比純度(LCAP)結果顯示在選定的條件下，在給定之時間點，在長達八週的研究中，形式B之面積百分比純度沒有顯著減少，如下表中所示：

在一個實施方式中，在環境條件下形式B的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖30中所示。在一個實施方式中，在25℃/60%RH下形式B的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖31中所示。在一個實施方式中，在40℃/75%RH下形式B的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖32中所示。在一個實施方式中，在55℃/75%RH下形式B的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖33中所示。
在一個實施方式中，形式B可溶於水溶液。在一個實施方式中，形式B在室溫下完全地溶於水溶液(例如水) (＞20 mg/ml)。在一個實施方式中，形式B具有低的熱力學水溶解度(例如少於1.5 mg/ml)。在一個實施方式中，形式B在溶解後形成凝膠體。
在一個實施方式中，形式B是無水物。
在一個實施方式中，將化合物A在溶劑中漿化來製備形式B。在一個實施方式中，將化合物A在氯仿中漿化來製備形式B。在一個實施方式中，漿化是在室溫下進行。在一個實施方式中，漿化是在持續攪動下進行。在一個實施方式中，將化合物A在氯仿中漿化產生形式B與形式C的混合物。
在一個實施方式中，透過液體氣相擴散法來製備形式B。在一個實施方式中，讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A在溶劑中的溶液中來製備形式B。在一個實施方式中，當溶劑是甲醇及反溶劑是MTBE時，化合物A之溶液轉化成形式B。在一個實施方式中，溶劑是氯仿及反溶劑是MTBE。
在一個實施方式中，透過慢慢冷卻化合物A之溶液來製備形式B。
在一個實施方式中，冷卻化合物A之丙酮、乙酸異丙酯、2-Me-THF、乙酸乙酯、或乙腈溶液來形成形式B。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A在溶劑混合物中的溶液來形成形式B。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A之氯仿與庚烷的混合物之溶液來形成形式B。在一個實施方式中，將氯仿與庚烷在約1:3的比率下混合。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A之二㗁烷與乙酸異丙酯的混合物之溶液來形成形式B。在一個實施方式中，將二㗁烷與乙酸異丙酯在約1:3的比率下混合。
在一個實施方式中，透過反溶劑添加來製備形式B。在一個實施方式中，當將反溶劑加到化合物A之氯仿、甲醇、丙酮、或乙腈溶液時形成形式B。在一個實施方式中，反溶劑係選自由下列所組成的群組：乙酸異丙酯、甲苯、與異丙醇。在一個實施方式中，在下列條件下形成形式B：當甲醇是溶劑及乙酸異丙酯是反溶劑時，當丙酮是溶劑及甲苯是反溶劑時，或當乙腈是溶劑及異丙醇是反溶劑時。在一個實施方式中，當氯仿是溶劑及異丙醇是反溶劑時，形成形式A與形式B的混合物。

形式 C
在一個實施方式中，本申請案提供化合物A之形式C多晶型物(「形式C」)，其XRPD圖包含使用Cu Kα輻射的在約7.9、17.2、與17.6˚2θ之峰。在一個實施方式中，形式C的特徵在於XRPD圖包含使用Cu Kα輻射之在約5.8、7.9、8.7、17.2、與17.6˚2θ的峰。在一個實施方式中，形式C之特徵在於XRPD圖包含在約在下表中所示的位置之峰：

在一個實施方式中，形式C的特徵在於實質上類似於在圖1、6、8、10、或15中所示之XRPD圖。在一個實施方式中，形式C的特徵在於實質上類似於在圖1或圖2中所示之XRPD圖。
在一個實施方式中，形式C看來是雙折射粒子，如PLM所證明。在一個實施方式中，形式A看來如在圖25中所示。
在一個實施方式中，形式C的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約136℃與約140℃之間。在一個實施方式中，形式C的特徵在於吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約136℃。在一個實施方式中，形式C的特徵在於DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖3中所示者。
在一個實施方式中，形式C顯示出藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.18%。
在一個實施方式中，形式C是非吸濕性的。在一個實施方式中，在25℃與45℃之間，形式C顯示出在0與80%RH之間的非吸濕性(例如少於0.2% w/w水分吸收)。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式C顯示出DVS等溫線，其實質上類似於在圖21中所示者。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式C之XRPD圖在曝露於DVS實驗後沒有變化。在一個實施方式中，在25℃與至多95%的RH下，形式C DVS後之XRPD圖實質上類似於在圖22中所示者。
在一個實施方式中，形式C在各種各樣儲存條件下保持穩定。在一個實施方式中，形式C在約20℃與約250℃之間、在約20℃與約200℃之間、在約20℃與約180℃之間、在約20℃與約160℃之間、在約20℃與約140℃之間、在約20℃與約120℃之間、在約20℃與約100℃之間、在約20℃與約80℃之間、在約20℃與約60℃之間、或在約20℃與約40℃之間，可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式C在約60%RH與約98%RH之間(例如75%RH或96%RH)可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式C在環境條件下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式C在20至90℃/60%至98%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年之久。在一個實施方式中，形式C在25℃/60%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式C在40℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，形式C在55℃/75%RH下可保持穩定達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久。在一個實施方式中，HPLC面積百分比純度(LCAP)結果顯示在選定的條件下，在給定之時間點，在長達八週的研究中，形式C之面積百分比純度沒有顯著減少，如下表中所示：

在一個實施方式中，在環境條件下形式C的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖34中所示。在一個實施方式中，在25℃/60%RH下形式C的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖35中所示。在一個實施方式中，在40℃/75%RH下形式C的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖36中所示。在一個實施方式中，在55℃/75%RH下形式C的物理形態沒有變化達至少一週、二週、三週、四週、或八週之久，如在圖37中所示。
在一個實施方式中，形式C不溶於水溶液。在一個實施方式中，形式C在室溫下及當加熱到50℃時不溶於水溶液(例如水) (例如＜1 mg/mL)。在一個實施方式中，形式C在室溫下及當加熱到50℃時可溶於甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-Me-THF、1,4-二㗁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、與甲苯、及其混合物(例如＞1 mg/mL)。在一個實施方式中，形式C在室溫下及當加熱到50℃時不溶於正庚烷與水(例如＜1 mg/mL)。在一個實施方式中，形式C在室溫下不溶於MTBE溶液，但是當加熱到50℃時可溶於MTBE溶液。
在一個實施方式中，形式C是無水物。
在一個實施方式中，將化合物A在溶劑中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-Me-THF、二㗁烷、MTBE、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、庚烷、水、或其混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在氯仿/ MTBE(1:3)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在甲醇/水(1:3)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在丙酮/庚烷(1:3)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在四氫呋喃/甲苯(1:3)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在二㗁烷/異丙醇(1:3)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙醇/二氯甲烷(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙腈/乙酸乙酯(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙酸乙酯/庚烷(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙腈/水(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在二氯甲烷/MTBE (1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在MIBK/甲苯(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在2-Me-THF/乙酸異丙酯(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙腈/異丙醇(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在乙酸乙酯/甲苯(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在甲醇/庚烷(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在丙酮/水(1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在四氫呋喃/MTBE (1:1)混合物中漿化來製備形式C。在一個實施方式中，漿化是在室溫下進行。在一個實施方式中，漿化是在持續攪動下進行。在一個實施方式中，將化合物A在氯仿中漿化產生形式B與形式C的混合物。在一個實施方式中，在50℃下將形式C在乙腈、乙酸乙酯、MIBK、二氯甲烷、異丙醇、甲苯、乙酸異丙酯、或庚烷中漿化。在一個實施方式中，在漿化前加入形式C的種子。
在一個實施方式中，透過固體氣相擴散法來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A互相作用達特定時間長度來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用1日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用2日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用3日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用4日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用5日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用6日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式互相作用7日來製備形式C。在一個實施方式中，讓溶劑之蒸氣與化合物A的固態形式在室溫下互相作用來製備形式C。在一個實施方式中，由固體氣相蒸發法來製備形式C，其中溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯、MTBE、乙腈、或DMF。
在一個實施方式中，透過液體氣相擴散法來製備形式C。在一個實施方式中，讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A在溶劑中的溶液中來製備形式C。在一個實施方式中，溶劑是二氯甲烷及反溶劑是丙酮。
在一個實施方式中，透過慢慢冷卻化合物A之溶液來製備形式C。
在一個實施方式中，冷卻化合物A之甲苯或MIBK溶液來形成形式C。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A在溶劑混合物中的溶液來形成形式C。在一個實施方式中，慢慢冷卻化合物A之甲醇與甲苯的混合物之溶液來形成形式C。在一個實施方式中，將甲醇與甲苯在約1:3的比率下混合。
在一個實施方式中，透過聚合物誘發結晶化法由化合物A製備形式C。在一個實施方式中，將化合物A在溶劑中的溶液在聚合物存在下結晶化來形成形式C。在一個實施方式中，將化合物A在選自由下列所組成的群組之溶劑中的溶液在聚合物存在下結晶化來形成形式C：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯、MIBK、異丙醇、及甲苯。在一個實施方式中，將化合物A之溶液在選自由下列所組成的群組之聚合物存在下結晶化來形成形式C：乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)、及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。在一個實施方式中，將化合物A的甲醇溶液在HPMC-AS存在下結晶化來形成形式C。在一個實施方式中，將化合物A之乙腈溶液在HPMC-AS存在下結晶化來形成形式C。在一個實施方式中，將化合物A的乙酸乙酯溶液在PVA存在下結晶化來形成形式C。在一個實施方式中，將化合物A之乙醇溶液在MC存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。在一個實施方式中，將化合物A之丙酮溶液在PVP-VA存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。在一個實施方式中，將化合物A之氯仿溶液在PVP-VA存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。在一個實施方式中，將化合物A之MIBK溶液在PVP存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。在一個實施方式中，將化合物A之異丙醇溶液在HPMC-AS存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。在一個實施方式中，將化合物A之甲苯溶液在MC存在下結晶化來形成形式C多晶型物與非晶質化合物A的混合物。
術語「晶質多晶型物」、「結晶多晶型物」、「結晶型」、「多晶型物」、或「多晶型」是指晶體結構，其中化合物(例如游離鹼、鹽類、或其溶劑化物)能以不同晶體充填排列方式結晶化，其皆具有相同元素組成。不同結晶型通常具有不同X射線繞射圖、紅外線光譜、熔點、密度、晶形、光與電性質、穩定性、及溶解度。結晶化溶劑、結晶化速率、儲存溫度、與其他因素可能造成一種結晶型佔優勢。在不同條件下結晶化能製備化合物之結晶多晶型物。此外，多晶型可能存在但沒有限制，但是任何結晶型可能是單一或結晶型混合物、或無水或水合結晶型。
多晶型物顯出的物理性質之差異是在晶格中分子的排列或構型之結果，並能影響藥物參數比如儲存穩定性、壓縮性及密度(在配製與產品製造方面很重要)、及溶解速率(生體可用率的一個重要因素)。穩定性差異也能起因於化學反應性改變(例如部分性氧化，使得劑型是由一種多晶型物組成時比是由另一種多晶型物組成時更快地變色)或機械性質改變(例如錠劑在儲存時粉碎，由於在動力學上有利的多晶型物轉化成在熱力學上更穩定的多晶型物)，或化學反應性及機械性質改變(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易崩解)。由於溶解度/溶解差異，在極端情況下，若干多晶型變換可能導致效價缺乏，或在其他極端情況下可能導致毒性。此外，結晶之物理性質可能在加工時很重要，例如，一種多晶型物更可能形成溶劑化物或可能難以過濾及清洗到不含雜質(例如在多晶型物之間的粒形與粒徑分布可能不同)。
術語「非晶形」乃指物質的非晶質固態形式。
另外，本申請案之化合物(例如游離鹼與鹽類，及其非晶形、結晶型、與多晶型物)能以水合形式或未水合(無水)形式存在，或以與其他溶劑分子的溶劑化物存在，或以未溶劑化形式存在。水合物之非限定性例子包括半水合物、一水合物、二水合物等。溶劑化物的非限定性例子包括DMSO溶劑化物、DMSO半溶劑化物等。
我們設想到本申請案之化合物的所有形式，以混合物形式或以純態或實質上純態形式，包括消旋混合物之結晶型及個別異構物的結晶型。
藉由該技術領域內熟知的若干方法能獲得分子之多晶型物。這樣的方法包括，但不限於，熔化再結晶化、熔化冷卻、溶劑再結晶化、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、徐冷、氣相擴散、及昇華。
供特性化化合物之固態形式(比如多晶型物)的技術包括，但不限於，微差掃描熱量法(DSC)、X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射綫繞射法、振動光譜法(例如IR與Raman光譜法)、TGA、DTA、DVS、固態NMR、高溫光學顯微鏡、掃描電子顯微法(SEM)、電子晶體繞射法及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究、及溶解研究。
如本文所用，術語「溶劑化物」是指含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。某些化合物具有將固定莫耳比之溶劑分子保存在結晶固態從而形成溶劑化物的傾向。若溶劑是水，則所形成之溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，所形成的溶劑化物是醇化物。一或多個水分子與物質(其中水保持分子狀態，如H₂ O)結合形成水合物，這樣的結合能形成一或多種水合物。例如，溶劑化物可為DMSO溶劑化物、二氯甲烷(DCM)溶劑化物、甲基乙基酮(MEK)溶劑化物、或四氫呋喃(THF)溶劑化物。
如本文所用，術語「未溶劑化的」或「去溶劑化的」乃指不含溶劑之物質的固態形式(例如結晶型、非晶形、與多晶型物)。
如本文所用，術語「純的」是指約90至100%，較佳為95至100%，更佳為98至100%(wt./wt.)，或99至100% (wt./wt.)之純化合物；例如存在著少於約10%，少於約5%，少於約2%，或少於約1%的雜質。這樣之雜質包括，例如，降解產物、氧化產物、溶劑、與/或其他非所欲的雜質。
如本文所用，在下列恆定條件下觀察不到大量降解產物時，化合物是「穩定的」，該條件為濕度(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、及95%RH)，曝光及溫度(例如高於0℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、及70℃)，在一段時間(例如一週、二週、三週、及四週)內。當降解雜質出現或已有的雜質之面積百分比(例如藉由HPLC特性化的AUC)開始增大時，不認為化合物是穩定的。降解增大之量作為時間的函數在測定化合物穩定性方面很重要。在某些實施方式中，若化合物顯示出高吸濕性(亦即在濕潤狀態吸收水之傾向)，則較不穩定。相應地，在某些實施方式中，藉由評估化合物的吸濕性能測得其穩定性。若在相同儲存條件下(例如相同濕度與/或溫度)，化合物比另一種化合物吸收更多水，則其吸濕性更高。
如本文所用，術語「混合」是指合併、摻合、攪拌、搖動、渦動、或攪動。術語「攪拌」是指混合、搖動、攪動、或渦動。術語「攪動」是指混合、搖動、攪拌、或渦動。
除非明確地另外指出，術語「約」與「大約」是同義的。在一個實施方式中，「約」與「大約」乃指所述之量、值、或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在另一個實施方式中，「約」與「大約」乃指所列舉的量、值、或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、或±2%。在又另一個實施方式中，「約」與「大約」乃指所列舉之量、值、或持續時間±5%。在又另一個實施方式中，「約」與「大約」乃指所列舉的量、值、或持續時間±2%或±1%。
當在敘述XRPD峰時用到術語「約」與「大約」時，這些術語乃指所述之X射線粉末繞射峰±0.3˚2θ、±0.2˚2θ、或±0.1˚2θ。在另一個實施方式中，術語「約」與「大約」乃指所列舉的X射線粉末繞射峰±0.2˚2θ。在另一個實施方式中，術語「約」與「大約」乃指所列舉之X射線粉末繞射峰±0.1˚2θ。
當在敘述溫度或溫度範圍時用到術語「約」與「大約」時，這些術語乃指所述之溫度或溫度範圍±5℃、±2℃、或±1℃。在另一個實施方式中，術語「約」與「大約」乃指所述的溫度或溫度範圍±2℃。

方法與檢定
化合物 A 之合成
供有機分子製備與官能基轉換及操作(包括使用保護基)之標準合成方法與步驟能從有關科學文獻或從該領域中的標準參考教科書獲得。儘管不限制任何一種或幾種來源，然而有機合成之公認參考教科書包括：Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.；John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ；John Wiley & Sons: New York, 1999。
供製備化合物A之游離鹼的方法描述於美國專利7,300,931、7,851,470、及7,939,529號，其各自的全部內容以引用方式併入本案作為參考。

X 射線粉末繞射 (XRPD)
XRPD分析係使用在反射模式下操作的繞射儀進行。在進行實驗前先依據標準來校正2θ位置。

熱重分析 / 微差熱分析 (TGA)
熱重分析(TGA)係使用熱重分析儀在開放板中進行。將樣本從室溫加熱到300℃，期間記錄樣本重量的變化。

微差掃描熱量法 (DSC)
微差掃描熱量法(DSC)係使用微差掃描熱量儀在密封板中進行。將樣本與參考物從室溫加熱到300℃並監測所得之熱流動反應。

動態蒸氣吸附 (DVS)
使用SMS (表面測量系統) DVS Intrinsic測量動態蒸氣吸附(DVS)。在25℃下進行試驗，同時RH在0%RH至90%RH範圍內在10%增量下及在多達95%RH在5%增量下從0%變為95%。將在RH之每一增加或減少後的質量變化記錄成起始原料之原始質量的百分比。

高效能液相層析 (HPLC) 分析
在各種各樣條件下儲存後，用Agilent 1100系統(具有DAD)進行高效能液相層析(HPLC)分析測定化合物A的形式A、B、與C之化學穩定性。藉由測量與比較在各種時間點的材料峰之面積百分比來推估化學穩定性。

溶解度推估
測量本申請案之固態形式在種種溶劑中的溶解度。將溶劑加到樣本直到總體積達到100 µL為止，接著每步驟加100 µL直到樣本溶解或濃度＜1.0 mg/mL為止。然後計算出近似溶解度。

多晶型物篩選方法
漿化法
將化合物A懸浮於溶劑中並攪拌。然後單離藉由漿化法製得之固體並藉由供特性化固體的各種各樣方法(比如XRPD)分析。

反溶劑添加法
製備化合物A在各種各樣溶劑中的濃原液。攪拌溶液，並快速添加反溶劑以誘發沉澱。然後單離固體並藉由供特性化固體的各種各樣方法(比如XRPD)分析。

徐冷法
製備化合物A在各種各樣溶劑中的濃原液，加熱，並慢慢冷卻以誘發沉澱。然後單離固體並藉由供特性化固體的各種各樣方法(比如XRPD)分析。

液體氣相擴散法
在內瓶中製備化合物A在各種各樣溶劑中的濃原液，將該內瓶放置於含有反溶劑之密封的較大的瓶內部。然後單離固體並藉由供特性化固體之各種各樣方法(比如XRPD)分析。

固體氣相擴散法
在內瓶中製備化合物A之樣本，將該內瓶放置於含有揮發性溶劑的較大的瓶內部並密封。把系統保持在室溫下，讓溶劑蒸氣與固體互相作用。然後單離固體並藉由供特性化固體的各種各樣方法(比如XRPD)分析。

聚合物誘發結晶化法
在玻璃瓶中製備化合物A之樣本。然後添加預定量的選定溶劑以溶解樣本，接著添加聚合物。然後單離固體並藉由供特性化固體之各種各樣方法(比如XRPD)分析。

藥學組成物
本申請案也提供藥學組成物，其包含一或多種本申請案之化合物(例如化合物A的固態形式、非晶形、結晶型、及多晶型物)合併至少一種藥學上可接受之賦形劑或載子。在一個實施方式中，藥學組成物包含本申請案之化合物A的固態形式及藥學上可接受之賦形劑，其中該藥學組成物係針對局部給藥而配製。
「藥學組成物」是適合於對個體投予之形式的含有本申請案之化合物的調合物。在一個實施方式中，藥學組成物是大批劑型或單位劑型。單位劑型是種種形式中任一者，該種種形式包括，例如，膠囊、靜脈輸液軟袋、錠劑、氣霧劑產生器、或藥水瓶。在組成物之單位劑量中，活性成分(例如所揭露的化合物中一或多者之調合物)的量是有效量並根據所參與之特定治療而變動。該領域的習知技藝者將理解有時必須根據患者之年齡與病況對劑量作出常規變化。劑量也將取決於給藥途徑。我們設想到種種途徑，包括局部、口、肺部、直腸、非經口、經皮、皮下、靜脈、肌內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、鞘內腔、鼻內等。本公開之化合物的供局部或經皮給藥之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、溶液、貼布、及吸入劑。在一個實施方式中，活性化合物是在無菌條件下與藥學上可接受的載子混合、並與所需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所用，詞組「藥學上可接受的」乃指化合物、材料、組成物、載子、和/或劑型，其在可靠的醫學判斷範圍內適用於接觸人類和動物之組織，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，和合理收益/風險比相稱。
「藥學上可接受之賦形劑」是指一種能用於製備藥學組成物之賦形劑，該藥學組成物通常是安全的，無毒的，且在生物學上或者其他方面沒有非所欲之影響，並包括獸醫用途以及人類製藥用途可接受的賦形劑。本發明說明書和申請專利範圍中使用的「藥學上可接受之賦形劑」包括一種與多於一種的這樣之賦形劑。
為了和計劃的給藥途徑相容之目的而配製本申請案之藥學組成物。給藥途徑的例子包括非經口(例如靜脈內)、皮內、皮下、口(例如吸入)、經皮、局部、及經黏膜給藥。用於非經口、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液能包括下列組分：無菌稀釋劑比如注射用水、生理鹽水、固定油類、聚乙二醇類、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑比如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑比如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑比如乙二胺四乙酸；緩衝劑比如乙酸鹽類、檸檬酸鹽類或磷酸鹽類；及供調整滲性之藥劑比如氯化鈉或葡萄糖。用酸類或鹼類比如鹽酸或氫氧化鈉能調整pH。非經口製劑能被包入安瓿、拋棄式注射器或玻璃或塑膠製的多次劑量瓶中。
本申請案之化合物或藥學組成物能以目前用於治療的眾所周知方法中許多者來對個體投予。例如，對治療癌症而言，本申請案之化合物可被直接注射到腫瘤內，被注射到血流或體腔內，被口服，或用貼布透過皮膚施用。所選擇的劑量應該足以構成有效治療，但並未高到引起不可接受之副作用。在治療後的合理期間內，應該較佳地密切地監測疾病病況之狀態(例如癌、初癌等)及患者的健康。
本申請案之藥學組成物也可針對局部給藥而配製。局部給藥可對個體的影響區(比如皮膚)投予。皮膚之影響區可能位於一或多個獨立地選自下列的位置：頭皮、前額、前臂、臉、鼻、耳、眼瞼、唇、頸、手臂、手、軀幹、腿、及腳。在一個實施方式中，可能有多於一個之影響區。在一個實施方式中，可能有多於一個的位於一或多個獨立地選自下列之位置的影響區：頭皮、前額、前臂、臉、鼻、耳、眼瞼、唇、頸、手臂、手、軀幹、腿、及腳。
如本文所用，術語「治療有效量」乃指治療、改善、或預防指定疾病或病況，或展現可檢測之治療效果或抑制效果的藥劑量。能藉由該技術領域中已知的任何檢定方法偵測該效果。供個體之精確有效量將取決於個體的體重、大小、及健康；病況之特性與程度、及針對給藥所選定的治療劑或治療劑組合物。供給定情況之治療有效量能藉由屬於臨床醫師的技能與判斷範圍內之常規試驗來確定。在一優選態樣中，欲治療的疾病或病況是癌症。在另一態樣中，欲治療之疾病或病況是細胞增生性病症。
對任何化合物而言，治療有效量最初能在細胞培養檢定(例如瘤細胞)中，或在動物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、犬、或豬)中推估。動物模型也可用於測定適當濃度範圍及給藥途徑。然後這樣之資訊能用於測定在人類中的有用劑量與給藥途徑。治療/預防之效力與毒性可藉由標準藥學步驟在細胞培養或實驗動物中測定，例如ED₅₀ (對50%種群產生治療有效的劑量)與LD₅₀ (使50%種群致死之劑量)。毒效與療效之間的劑量比為治療指數，且其能表示為比率LD₅₀ /ED₅₀ 。展現大治療指數之藥學組成物為優選。根據使用的劑型、患者之靈敏度、與給藥途徑，劑量可能在此範圍內變動。
劑量與給藥被調整以提供足夠之活性藥劑濃度或維持所欲效果。可能考慮到的因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體的一般健康、年齡、體重、與個體之性別、飲食、給藥的時間與頻率、藥物組合、反應靈敏度、及對療法之耐受性/反應。長效藥學組成物可能每3至4日、每週、或每兩週一次投予，取決於特定調合物的半衰期與廓清率。
含有本申請案的活性化合物之藥學組成物可以藉助下列廣為人知的方式製得：例如，傳統混合、溶解、造粒、上糖衣、磨細、乳化、包覆、包埋、或冷凍乾燥法。藥學組成物可以傳統方式使用一或多種藥學上可接受之載子來配製，該載子包含賦形劑與/或促進將活性化合物加工成藥學上能用的製劑之助劑。當然，適當調合物取決於所選擇的給藥途徑。
適合於可注射用途之藥學組成物包括無菌水溶液(水溶性的)或分散體及供即時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。對靜脈給藥而言，適當載子包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELÔ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝液(PBS)。在所有情况下，組成物必須是無菌的並且應該具有易於注射之流動性。其在製造和儲存條件下必須穩定，並且必須抵抗比如細菌和真菌的微生物之污染作用。載子可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)的分散介質及其適當混合物。例如，使用包衣比如卵磷脂，在分散時保持需要之粒徑及使用界面活性劑，都能保持適當流動性。藉由各種各樣抗細菌劑與抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等，能實現防止微生物作用。在許多情況下，優選為在組成物中包括等張劑，例如糖類、多元醇類比如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉。在組成物中包括延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鋁與明膠，能導致可注射組成物的持久吸收。
藉由將所需量的活性化合物與上文列舉之成分中的一種或組合物一起加到合適溶劑中，視需要，隨後過濾滅菌，能製備無菌可注射溶液。通常，藉由將活性化合物加到無菌媒劑(含有基本分散介質與所需之來自上文列舉的成分之其他成分)中來製備分散體。在供製備無菌可注射溶液的無菌粉劑情況下，製備方法是真空乾燥與冷凍乾燥，其從前面滅菌過濾之溶液產生活性化合物加任何額外的所欲成分之粉劑。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或食用藥學上可接受之載子。彼等能被包入明膠膠囊或壓製成錠劑。為了口服治療性給藥目的，活性化合物能夠與賦形劑合併並以錠劑、片劑、或膠囊形式使用。也能使用作為漱口水的流體載子製備口服組成物，其中在流體載子中之化合物被口服與漱口與吐出或吞下。藥學上相容的黏合劑與/或佐劑能被納入成為組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑等能含有下列成分或相似特性的化合物中任一者：黏合劑比如微晶型纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑比如澱粉或乳糖；崩散劑比如藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑比如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑比如膠體二氧化矽；甜味劑比如蔗糖或糖精；或調味劑比如薄荷、水楊酸甲酯、或橘子口味劑。
對吸入給藥而言，化合物以來自加壓容器或噴散器(含有適當推進劑，例如氣體，比如二氧化碳)或噴霧器的氣霧劑噴霧劑形式遞輸。
全身給藥也能藉由經黏膜或經皮方法。對經黏膜或經皮給藥而言，將適合於欲穿透的障壁的滲透劑用於調合物中。這樣的滲透劑是該領域中廣為人知的，並包括，例如，供經黏膜給藥的清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸衍生物。透過鼻噴劑或栓劑的使用能夠實現經黏膜給藥。對經皮給藥而言，活性化合物被配製成該領域中廣為人知的軟膏、油膏、凝膠、或乳膏劑。
製備活性化合物，其中具有會保護化合物免於從身體快速消除的藥學上可接受之載子，比如控制釋出型調合物，包括植入物及微膠囊化的遞輸系統。能夠使用生物可降解性、生物相容性聚合物，比如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、及聚乳酸。供製備這樣之調合物的方法對熟習該技術人士而言是顯而易見的。材料也能夠是商業上可獲得的。脂質體懸浮液(包括靶向具有病毒抗原之單株抗體的受感染細胞之脂質體)也能作為藥學上可接受的載子。這些能夠根據熟習該技術人士已知的方法製得，例如在美國專利4,522,811號中描述之方法。
尤其有利的做法是配製為方便給藥與劑量均一度之劑量單位形式的口服或非經口組成物。本文中使用之劑量單位形式乃指物理離散單元，其適合作為供欲治療的個體之單一式劑型；每一單元含有經計算以產生所欲治療效果的預定量之活性化合物與所需的藥學載子。供本公開之劑量單位形式的規格受支配於並直接取決於活性化合物之獨特特性及欲達到的特定治療效果。
在治療應用中，根據本公開使用之藥學組成物的劑量隨下列因素而變化：藥劑、受體患者之年齡、體重、與臨床情況、及投予療法的臨床醫師或行醫者之經驗與判斷，其中包括影響選定劑量的其他因素。通常，劑量應該足以導致腫瘤生長減緩，且較佳為消退，並且較佳地導致癌症完全消退。劑量可為在從約每日0.01 mg/kg到約每日5,000 mg/kg範圍內。藥劑有效量是提供由臨床醫師或其他合格觀察者注意到的客觀可識別之改善的量。例如，在患者中之腫瘤的消退可以腫瘤直徑為基準來測得。腫瘤直徑減少表明消退。在停止治療後，腫瘤沒有重現也表明消退。如本文所用，術語「劑量有效方式」乃指在個體或細胞中產生所欲生物效應之活性化合物的量。
藥學組成物能夠連同供給藥之指示說明書被納入容器、包裝、或給藥器中。
本申請案之化合物以下列途徑投予：局部、口、鼻、經皮、肺部、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈、直腸、胸膜內、鞘內腔及非經口。在一個實施方式中，該化合物被口服。熟習該技術人士將認識到某些給藥途徑的優點。
供本公開之所揭露化合物的配製與給藥之技術可以參見Remington: the Science and Practice of Pharmacy , 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)。在一個實施方式中，本文中所述的化合物係用於合併藥學上可接受之載子或稀釋劑的藥物製劑。適當藥學上可接受之載子包括惰性固體填料或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以這樣的藥學組成物以足以提供在本文中所述之範圍內的所欲劑量之量存在。
本文中使用之所有百分率與比率，除非另外指出，是指重量百分率與重量比率。本申請案的其他特徵與優點從不同實施例中變成顯而易知。所提供之實施例說明能用於實踐本申請案的不同組分與方法論。實施例沒有限制本申請案。以本申請案為基礎，該領域技術人員能識別並使用能用於實踐本申請案之其他組分與方法論。

治療方法
本申請案提供供治療在有此需要之個體中的細胞增生性病症之方法，該方法係對該個體投予治療有效量的一或多種本申請案之化合物(例如固態形式、非晶形、結晶型、或多晶型物)。本申請案也提供防止在有此需要之個體中的細胞增生性病症之方法，該方法係對該個體投予治療有效量的一或多種本申請案之化合物(例如固態形式、非晶形、結晶型、或多晶型物)。細胞增生性病症可為癌症或癌前狀況。本申請案另外提供一或多種本申請案的化合物之用途，其係用於製備能用於治療或預防細胞增生性病症的藥物。
如本文所用，術語「有此需要之個體」是患細胞增生性病症的個體，或有相對於大多數人而言發展細胞增生性病症之風險增加的個體。有此需要之個體可患癌前狀況。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為任何哺乳動物，例如人、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、犬、貓、乳牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳動物是人。
如本文所用，術語「細胞增生性病症」乃指病況，其中細胞之生長失控或不正常生長，或兩者能導致不良病況或疾病(可為癌性病況或非癌性病況，例如牛皮癬性病況)發展。如本文所用，術語「牛皮癬性病況」或「牛皮癬」乃指參與角質細胞過度增生、發炎細胞浸潤、及細胞激素變異的病症。細胞增生性病症包括初癌或癌前狀況。細胞增生性病症包括癌症。示範性細胞增生性病症包含種種細胞分裂失控之病況。示範性細胞增生性病症包括，但不限於，癌瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀況、原位腫瘤、包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固態腫瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、及快速分裂細胞。如本文所用，術語「快速分裂細胞」是指在相同組織內在鄰近或並列細胞之中在超過或大於所預期或觀察到的速率下分裂之任何細胞。
術語「癌症」包括固態腫瘤及血液腫瘤與/或惡性腫瘤。「初癌細胞」或「癌前細胞」是出現初癌或癌前狀況的細胞增生性病症之細胞。「癌細胞」或「癌性細胞」是出現癌症的細胞增生性病症之細胞。
示範性非癌性病況或病症包括，但不限於，類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴球增生性病況；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風，其他關節炎性病況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；炎症性腸病；克隆氏病；牛皮癬；濕疹；光化性角化症；光化性角化症(日光性角化症)；魚鱗癬；異位性皮膚炎；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝臟纖維化；急性和慢性腎病；腸躁症候群；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風與缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏症；亨汀頓氏舞蹈症；帕金森氏症；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋；利什曼病；萊姆症；Reiter氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓症；再狹窄；矽肺病；肺肉瘤病；骨蝕疾病比如骨質疏鬆症；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；纖維肌痛；AIDS及其他病毒性疾病比如帶狀疱疹、單純疱疹I或II型、流感病毒與細胞巨大病毒；及糖尿病。
示範性癌症包括，但不限於，腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨與關節癌、骨肉瘤與惡性纖維性組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺路徑和下視丘神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌瘤、類癌瘤、胃腸癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴組織腫瘤、蕈狀肉芽腫、Seziary症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼球內黑色素瘤、視網膜胚細胞瘤、膽囊癌、胃(胃)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養細胞神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤、咽下癌、眼球內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞腫瘤(內分泌胰腺)、Karposi氏肉瘤、腎癌、腎癌、喉頭癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、毛樣細胞性白血病、唇及口腔癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼球內(眼)黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移鱗狀頸癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤症候群、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生病、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、上皮性卵巢癌、卵巢臨界惡性腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、鼻副竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽下癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤與幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管、移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、Ewing氏肉瘤家族、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤與胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管及其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠性滋養細胞瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮體癌、陰道癌、陰門癌、及Wilm氏瘤。
光化性角化症(亦即「AK」)是一種常見的過度曝曬紫外線所引起之癌前皮膚狀況。AK是經常出現在頭的部位(包括臉、喉、頸、鼻、前額、耳、或唇)之粗糙、乾燥、棕褐色、粉紅色、或紅色瘢疤(病灶)。AK也可能出現在接受長期、強烈日光的其他身體部位，例如手、背、與在軀幹上之其他區域及腿。AK最常見於皮膚白皙、中年或年長之個體。患有AK之個體可能有單一病灶或多個病灶。AK能導致鱗狀細胞癌。
如本文所用，術語「軀幹」乃指非手臂、腿、或頭的個體之部位。
AK之臨床變異型包括典型的(或常見的)、肥厚性的(或角化過度的)、萎縮性的、具皮角的AK、色素沉著的AK、日光性唇炎、及波文樣AK。除非明確地另外指出，本文中所述之方法適用於所有臨床變異型，包括本文中列舉者。
供AK之治療包括影響區之冷凍手術、切除及/或刮削、光動力療法、及局部調合物(例如乳膏劑、凝膠、貼布等)，其包含類固醇、氟尿嘧啶、待克菲那(diclofenac)、咪喹莫特(imiquimod)、5-胺基乙醯丙酸(Ameluz®)。供AK之核准的治療是Picato (Ingenol Mebutate)®，一種含有巨大戟醇甲基丁烯酸酯(0.015%或0.05%)的凝膠。將凝膠連續三日每日一次地施用於臉或頭皮上的影響區(0.015%)，或連續二日每日一次地施用於軀幹或末梢上之影響區(0.05%)。
使用其他AK治療比如Picato (Ingenol Mebutate)®的皮膚毒性已知產生不良副作用或不良反應亦即局部皮膚反應(LSR)，其包括囊泡形成、假設(postulation)、糜爛、潰爛、發紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、化膿、及皰腫。其他副作用包括施用部位疼痛、施用部位搔癢、施用部位刺激、施用部位腫脹、施用部位燒灼感、施用部位感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、風寒、喉痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素沉著不足、色素沉著過度、及頭痛。
本申請案提供一種治療或預防酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的方法，該方法包含對有此需要之個體投予治療有效量的組成物，其包含本文中所述之化合物A的固態形式中任一者。
本申請案也提供本文中所述之化合物A的固態形式，其係用於治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)。
本申請案也提供本文中所述之化合物A的固態形式，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的藥物。
本申請案也提供本文中所述之化合物A的固態形式之用途，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的酪胺酸激酶(例如Src酪胺酸激酶)起作用之疾病或病況(例如細胞增生性病症)的藥物。
在一個實施方式中，疾病或病況是初癌(例如本文中所述之癌前狀況)。在一個實施方式中，疾病或病況是癌症(例如本文中所述之癌性病況)。在一個實施方式中，疾病或病況是AK。
在一個實施方式中，本申請案之固態形式被投予，或供投予，或供製造供對有此需要的個體局部投予之藥物。
在一個實施方式中，本申請案提供治療或預防光化性角化症或牛皮癬的方法，其包含對有此需要之個體投予治療有效量的本申請案之固態形式。
在一個實施方式中，對在本申請案中所揭露之方法中任一者而言，對個體的影響區投予化合物A之固態形式，其中該影響區是皮膚。
在一個實施方式中，對在本申請案中所揭露的方法中任一者而言，和光化性角化症或牛皮癬之其他治療相比，投予化合物A的固態形式使在個體中之局部皮膚反應或其他不良副作用的數量與/或嚴重程度減少。在一個實施方式中，光化性角化症或牛皮癬之其他治療包含局部投予巨大戟醇甲基丁烯酸酯。
在一個實施方式中，對在本申請案中所揭露的方法中任一者而言，和光化性角化症或牛皮癬之其他治療相比，投予化合物A之固態形式使有局部皮膚反應或其他不良副作用的個體之數量減少。
在一個實施方式中，對在本申請案中所揭露之方法中任一者而言，局部皮膚反應係選自由下列所組成的群組：囊泡形成、假設(postulation)、糜爛、潰爛、發紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、化膿、及皰腫。
在一個實施方式中，對在本申請案中所揭露之方法中任一者而言，其他副作用係選自由下列所組成的群組：施用部位疼痛、施用部位搔癢、施用部位刺激、施用部位腫脹、施用部位燒灼感、施用部位感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、風寒、喉痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素沉著不足、色素沉著過度、及頭痛。
在一個實施方式中，本申請案係關於治療(treating或treatment)本文中所述之疾病或病況(例如AK)。在一個實施方式中，本申請案係關於預防(preventing或prevention)本文中所述之疾病或病況(例如AK)。

定義
如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treat)」描述為了對抗疾病、病況、或病症而管理與照護患者，並包括投予本申請案之化合物以減輕疾病、病況或病症的症狀或併發症，或消除疾病、病況或病症。
如本文所用，「預防(preventing)」或「預防(prevent)」描述使疾病、病況或病症之症狀或併發症的開始減少或消除。
如本文所用，術語「減輕」旨在描述使病症之徵象或症狀的嚴重程度減少之過程。重要地，徵象或症狀能在不消除下被減輕。在一個優選實施方式中，投予本申請案之化合物導致徵象或症狀的消除，然而，並不需要消除。我們預計有效劑量使徵象或症狀之嚴重程度減少。例如，若在多個位置中至少一者內的癌症的嚴重程度減少，則會在多個位置出現的病症(比如癌症)的徵象或症狀減輕。
如本文所用，術語「症狀」被定義為疾病、病、傷害、或身體內有問題之徵兆。症狀被經歷該症狀的個體感覺到或注意到，但可能不容易被其他人注意到。
如本文所用，術語「徵象」也被定義為身體內有問題之徵兆。但是徵象被定義為可被醫師、護理師、或其他健康照護專家看出的事物。

[實施例]
實施例1：X射線粉末繞射(XRPD)
XRPD分析係在Panalytical X’Pert³ Powder XRPD上在Si零背景架上進行，在3與40˚2θ之間掃描樣本。依據Panalytical 640 Si粉末標準校正2θ位置。在被插進樣本架的玻璃盤上輕輕地壓製試驗材料。然後將樣本載入Panalytical X’Pert³ Powder XRPD繞射儀(以反射模式執行)中，並用下列實驗條件分析。

實施例2：熱重分析/微差熱分析(TGA)
在開放鉑板中稱取試驗材料並載入TA Instruments TA Q500熱重分析儀(TGA)。然後將樣本在10℃/分鐘速率下從室溫加熱到300℃，期間記錄樣本重量的變化。把氮氣作為吹掃氣體，在15 cm³ /分鐘之樣本吹掃流率及25 cm³ /分鐘的平衡吹掃流率下。

實施例3：微差掃描熱量法(DSC)
在鋁DSC皿中稱取試驗材料並藉由捲曲來密封。然後將樣本皿載入TA Instruments TA Q2000 DSC中。一獲得穩定的熱流回應，就將樣本與參考物在10℃/分鐘的掃描速率下從室溫加熱到300℃，並監測所得之熱流回應。把氮氣作為吹掃氣體。

實施例4：動態蒸氣吸附(DVS)
動態蒸氣吸附(DVS)係使用SMS (表面測量系統) DVS Intrinsic來測得，使用下列參數：

實施例5：高效能液相層析(HPLC)分析
對高效能液相層析(HPLC)分析而言，使用Agilent 1100系統(具有DAD)。使用的方法參數列於下表：


實施例6：溶解度推估
本申請案之固態形式在種種溶劑中的溶解度係根據下列步驟來測得。在4 mL玻璃瓶中稱取樣本(~2 mg)。將溶劑在每一步50 µL下逐步加到瓶中直到總體積為100 µL，接著每一步100 µL直到濃度少於1.0 mg/mL。在每一添加後藉由音波處理把溶液徹底地混合2分鐘並劇烈震盪1分鐘。若樣本溶解或濃度＜1.0 mg/mL，則結束添加溶劑。記錄溶劑的體積(V1與V2)，並計算出近似溶解度。

實施例7：多晶型物篩選方法
▪ 漿化法
在1.5或3.0 mL玻璃瓶中將約5至20 mg化合物A懸浮於0.1至0.5 mL溶劑中。在目標溫度(室溫或50℃)下在200 rpm下攪拌懸浮液。在室溫下透過在14,000 rpm下離心5分鐘來單離供XRPD分析的固體。若沒有獲得固體或凝膠，則把漿料移到通風櫥來蒸發。

▪ 反溶劑添加法
製備化合物A在溶劑中的濃原液。攪拌溶液，並快速添加反溶劑以誘發沉澱。藉由過濾或離心單離供XRPD分析之固體。若沒有獲得固體，則將溶液移到通風櫥來蒸發。

▪ 徐冷法
製備化合物A在溶劑中的濃原液。將懸浮液加熱到50℃並在50℃下保持至少30分鐘。然後用0.45微米PTFE濾器在50℃下過濾溶液或懸浮液，並把濾液收集在潔淨瓶中。將溶液冷卻到5℃以誘發沉澱。藉由過濾或離心單離供XRPD分析之固體。將沒有沉澱的樣本冷卻到-20℃以誘發沉澱。

▪ 液體氣相擴散法
在瓶中製備化合物A在溶劑中的濃原液。將此內瓶放置於含有反溶劑之密封較大的瓶內部。藉由過濾或離心單離供XRPD分析之固體。

▪ 固體氣相擴散法
在小瓶(例如3 mL)中稱取5至15 mg化合物A之樣本。將此內瓶放置於含有3至4 mL揮發性溶劑的較大之瓶(例如20 mL)內部。然後密封外瓶。把系統在室溫下保持7日，讓溶劑蒸氣與固體互相作用。單離所得之固體並藉由XRPD分析。

▪ 聚合物誘發結晶化法
在玻璃瓶中稱取5至15 mg化合物A之樣本。然後添加預定量的選定溶劑以溶解樣本。然後把對應聚合物加到瓶中，將樣本在室溫下攪拌7日。單離所得之固體並藉由XRPD分析。

實施例8：形式C之特性化
藉由XRPD、TGA、及DSC特性化形式C(如上述)。圖2顯示形式C之XRPD分析。
形式C顯示藉由DSC測得之在136℃下的吸熱(圖3)。形式C顯示藉由TGA測得之在150℃之前的失重為0.18%，與無水物狀態相配(圖3)。

實施例9：形式C之溶解度
根據上述方法推估形式C在溶劑中之溶解度，並將結果列於表8中。


實施例10：以漿料為基礎的多晶型物篩選
根據上述方法將化合物A漿化。藉由XRPD分析所得之固體並識別物理狀態。把結果列於表9中。
在室溫與50℃下篩選漿料，並展現對應於形式C之相似XRPD圖。在室溫下在氯仿中的漿料產生形式C+B (圖4)。



實施例11：氣相擴散
根據上述方法製備化合物A用於液體與固體氣相擴散實驗。藉由XRPD分析所得之固體並識別物理狀態(表10與11)。
固體氣相擴散實驗產生形式C。液體氣相擴散方法用EtOH/己烷與MeOH/己烷產生形式A (圖5)，及用MeOH/MTBE與CHCl₃ /MTBE產生形式B (圖6)。




實施例12：徐冷法
根據上述方法製備化合物A用於徐冷法實驗。藉由XRPD分析所得之固體並識別物理狀態(表12)。徐冷法實驗產生形式A (圖7)及形式B (圖8)。


實施例13：聚合物誘發結晶化法
根據上述方法製備化合物A用於聚合物誘發結晶化實驗。藉由XRPD分析所得之固體並識別物理狀態(表13)。


實施例14：反溶劑結晶化法
根據上述方法製備化合物A用於反溶劑添加實驗。藉由XRPD分析所得之固體並識別物理狀態(表14)。大多數反溶劑添加實驗產生形式A (圖9)、形式A+B、及形式B (圖10)。


實施例15：形式A之特性化
從多種篩選方法獲得形式A。透過反溶劑添加(溶劑：EtOH，反溶劑：IPAc)在室溫下獲得形式A的樣本並藉由XRPD分析(實施例12與圖11)。
DSC分析表明形式A顯示在128.5℃與137.5℃的吸熱(圖12)。形式A顯示藉由TGA測得之在150℃之前的失重為0.36%。
形式A顯示藉由XRPD測得之在風乾或真空乾燥後沒有失去結晶性(圖13)。DSC分析表明形式A(經真空乾燥)顯示從風乾的樣本來看沒有變化(圖14)。

實施例16：形式B之特性化
從多種篩選方法獲得形式B。圖15顯示來自反溶劑添加(溶劑：MeOH，反溶劑：IPAc)的例子。
DSC分析表明形式B顯示在136℃的吸熱(圖16)。TGA分析顯示在150℃之前的失重為0.20%。

等效物
熟習該技術人士將認識到，或能夠確定(只使用常規試驗)本文中具體描述的具體實施方式的許多等效物。所附申請專利範圍之範圍旨在包含這樣的等效物。

圖1明示如先前識別的與如從篩選產生的形式A、B、與C之XRPD疊圖。

圖2明示形式C的XRPD。

圖3明示形式C之DSC/TGA疊圖。

圖4明示來自溶劑漿化實驗的形式C與B之混合物的XRPD疊圖。

圖5明示來自液體氣相擴散實驗之形式A的XRPD疊圖。

圖6明示來自液體氣相擴散實驗之形式B的XRPD疊圖。

圖7明示來自徐冷法實驗之形式A的XRPD疊圖。

圖8明示來自徐冷法實驗之形式B的XRPD疊圖。

圖9明示來自反溶劑添加實驗之形式A的XRPD疊圖。

圖10明示來自反溶劑添加實驗之形式A與B的混合物(CHCl₃ /IPA)與形式B之XRPD疊圖。

圖11明示風乾後的形式A之XRPD。

圖12明示風乾後的形式A之DSC/TGA疊圖。

圖13明示形式A(濕餅、風乾與真空乾燥)的XRPD。

圖14明示真空乾燥後的形式A之DSC溫度記錄圖。

圖15明示形式B的XRPD。

圖16明示形式B之DSC/TGA疊圖。

圖17明示在25℃與至多95%的RH下之形式A的DVS。

圖18明示在25℃與至多95%的RH下之形式A DVS前與形式A DVS後實驗的XRPD疊圖。

圖19明示在25℃與至多95%的RH下之形式B的DVS。

圖20明示在25℃與至多95%的RH下之形式B DVS前與形式B DVS後實驗的XRPD疊圖。

圖21明示在25℃與至多95%的RH下之形式C的DVS。

圖22明示在25℃與至多95%的RH下之形式C DVS前與形式B DVS後實驗的XRPD疊圖。

圖23明示形式A之PLM影像。

圖24明示形式B之PLM影像。

圖25明示形式C之PLM影像。

圖26明示在環境儲存條件下的形式A之XRPD。

圖27明示在25℃/60%RH儲存條件下的形式A之XRPD。

圖28明示在40℃/75%RH儲存條件下的形式A之XRPD。

圖29明示在55℃/75%RH儲存條件下的形式A之XRPD。

圖30明示在環境儲存條件下的形式B之XRPD。

圖31明示在25℃/60%RH儲存條件下的形式B之XRPD。

圖32明示在40℃/75%RH儲存條件下的形式B之XRPD。

圖33明示在55℃/75%RH儲存條件下的形式B之XRPD。

圖34明示在環境儲存條件下的形式C之XRPD。

圖35明示在25℃/60%RH儲存條件下的形式C之XRPD。

圖36明示在40℃/75%RH儲存條件下的形式C之XRPD。

圖37明示在55℃/75%RH儲存條件下的形式C之XRPD。

Claims (26)

1. 一種化合物A之多晶型物： 係選自形式A、形式B、與形式C，其中 該形式A的特徵在於具有使用Cu Kα輻射的在約4.3、17.0、與21.1˚2θ之X射線粉末繞射峰， 該形式B的特徵在於具有使用Cu Kα輻射的在約6.4、19.3、與19.9˚2θ之X射線粉末繞射峰，及 該形式C的特徵在於具有使用Cu Kα輻射的在約7.9、17.2、與17.6˚2θ之X射線粉末繞射峰。
2. 如請求項1之形式A多晶型物，其具有使用Cu Kα輻射的在約4.3、6.4、8.6、12.7、17.0、與21.1˚2θ之X射線粉末繞射峰。
3. 如請求項1之形式A多晶型物，其具有實質上類似於在圖1、5、7、9、11、13、或18中所示之X射線粉末繞射圖。
4. 如請求項1之形式A多晶型物，其吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間。
5. 如請求項1之形式A多晶型物，其吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約135℃與約139℃之間。
6. 如請求項1之形式A多晶型物，其吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約124℃與約135℃之間，及在約135℃與約139℃之間。
7. 如請求項1之形式A多晶型物，其DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖12或14中所示之DSC溫度記錄圖。
8. 如請求項1之形式A多晶型物，其藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.36%。
9. 如請求項1之形式B多晶型物，其具有使用Cu Kα輻射的在約6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1、與22.6˚2θ之X射線粉末繞射峰。
10. 如請求項1之形式B多晶型物，其具有實質上類似於在圖1、6、8、10、15、或20中所示之X射線粉末繞射圖。
11. 如請求項1之形式B多晶型物，其吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約133℃與約138℃之間。
12. 如請求項1之形式B多晶型物，其DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖16中所示之DSC溫度記錄圖。
13. 如請求項1之形式B多晶型物，其藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.20%。
14. 如請求項1之形式C多晶型物，其具有使用Cu Kα輻射的在約5.8、7.9、8.7、17.2、與17.6˚2θ之X射線粉末繞射峰。
15. 如請求項1之形式C多晶型物，其具有實質上類似於在圖1或圖2中所示之X射線粉末繞射圖。
16. 如請求項1之形式C多晶型物，其吸熱事件發生在藉由DSC測得之在約136℃與約140℃之間。
17. 如請求項1之形式C多晶型物，其DSC溫度記錄圖實質上類似於在圖3中所示之DSC溫度記錄圖。
18. 如請求項1之形式C多晶型物，其藉由TGA測得之在約33℃與約150℃之間的失重為約0.18%。
19. 一種藥學組成物，其包含如請求項1之多晶型物及藥學上可接受的載子或賦形劑。
20. 一種製備如請求項1之形式A多晶型物的方法，其包含： 讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A的甲醇或乙醇溶液中； 慢慢冷卻化合物A之異丙醇溶液、THF與水之混合物、或丙酮與MTBE之混合物；或 將反溶劑加到化合物A之氯仿、甲醇、丙酮、四氫呋喃、二㗁烷、乙醇、2-Me-THF、乙酸乙酯、或二氯甲烷的溶液。
21. 一種製備如請求項1之形式B多晶型物的方法，其包含： 將化合物A在氯仿中漿化； 讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A的甲醇或氯仿溶液中； 慢慢冷卻化合物A之丙酮、乙酸異丙酯、2-Me-THF、乙酸乙酯、乙腈、或氯仿與庚烷的混合物之溶液；或 將反溶劑加到化合物A之氯仿、甲醇、丙酮、或乙腈的溶液。
22. 一種製備如請求項1之形式C多晶型物的方法，其包含： 將化合物A在下列物質中漿化：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-Me-THF、二㗁烷、MTBE、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、庚烷、水、或其混合物； 讓溶劑的蒸氣與化合物A的固態形式互相作用； 讓反溶劑之蒸氣擴散到濃化合物A的二氯甲烷溶液中； 慢慢冷卻化合物A之甲苯、MIBK、或甲醇與甲苯的混合物之溶液；或 將化合物A在溶劑中的溶液在聚合物存在下結晶化。
23. 一種治療或預防Src酪胺酸激酶起作用之疾病或病況的方法，該方法包含對有此需要之個體投予如請求項1的多晶型物。
24. 一種如請求項1之多晶型物，其係用於治療或預防在有此需要之個體中的Src酪胺酸激酶起作用之疾病或病況。
25. 一種如請求項1之多晶型物，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的Src酪胺酸激酶起作用之疾病或病況的藥物。
26. 一種如請求項1之多晶型物的用途，其係用於製造供治療或預防在有此需要之個體中的Src酪胺酸激酶起作用之疾病或病況的藥物。