JP2020533412A

JP2020533412A - ２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｎ−ベンジルアセトアミドの固体形態

Info

Publication number: JP2020533412A
Application number: JP2020536496A
Authority: JP
Inventors: マイケルピー．スモリンスキ
Original assignee: アセネックスエイチケイイノベイティブリミテッド
Priority date: 2017-09-07
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2020-11-19
Also published as: US20200255380A1; CA3074831A1; US20190071402A1; TW201920160A; AU2018330163B2; AU2018330163A1; IL272992A; JP2023157909A; CN111278808B; US10669236B2; SG11202001868RA; KR20200081359A; AU2023201010A1; BR112020004419A2; EP3679016A1; CN111278808A; US11230527B2; WO2019051147A1; MX2023001805A; RU2020112539A3

Abstract

本願は、2-（5-（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン-2-イル）-N-ベンジルアセトアミドの固体形態、並びにこれを調製及び使用する方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、2017年9月7日に出願された米国仮出願第62/555,390号の優先権及びその恩典を主張し、その内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。

背景
シグナル伝達は、細胞がある種類のシグナル又は刺激を別のシグナル又は刺激に変換するあらゆる過程である。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達に関与している。チロシンキナーゼは、酵素活性の制御のためのシグナル伝達における重要な機構であるリン酸化と呼ばれる過程を通じて、リン酸基をATPからタンパク質中のチロシン残基に転移することができる酵素である。キナーゼは、多岐にわたる正常な細胞のシグナル伝達経路の制御に関与しているので、キナーゼは、多くの疾病及び障害において役割を果たすと考えられている。公知のがん遺伝子産物の約50％はタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）であり、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換を引き起こすことが示されている。このため、キナーゼシグナル伝達カスケードの調節は、疾病及び障害を処置又は予防するための重要な手段であり得る。

様々な公知のタンパク質キナーゼの阻害剤は、様々な治療用途を有する。タンパク質キナーゼ阻害剤の1つの有望な治療用途は抗がん剤である。2-（5-（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン-2-イル）-N-ベンジルアセトアミドは、チロシンキナーゼ阻害剤であり、キナーゼカスケードを調節することができる。遊離塩基化合物が、米国特許第7,300,931号（特許文献1）に開示されている。

化合物の多形性は、溶解度、吸湿性、化学的反応性及び安定性などの化合物の特性の多くに影響を与える。薬物の性能において遭遇する一貫性の欠如の多くは、多形性を原因とし得る。多形性の重要性に関わらず、化合物のあり得る多形の存在及び多形が形成され得る条件を予測する方法は信頼性がなく、多形を作製するための方法は、しばしば、一貫性をもって確実に多形を生成することができない。

したがって、望ましい物理化学的特性を示す2-（5-（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン-2-イル）-N-ベンジルアセトアミドの固体形態を発見するための切迫した要望が存在する。本願は、この要望に対処する。

米国特許第7,300,931号

概要
本願は、以下の構造:

の2-（5-（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン-2-イル）-N-ベンジルアセトアミド（化合物A）の固体形態を提供する。

一態様において、本願は、化合物Aの結晶性形態を提供する。一態様において、本願は、化合物Aの多形を提供する。

一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ4.3、17.0及び21.1°2θにピークを含むX線粉末回折（「XRPD」）パターンによって特徴付けられる、化合物Aの形態A多形を提供する。一態様において、形態Aは、図1、5、7、9、11、13又は18に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、PLMによって明瞭であり、図23に示されている複屈折粒子として現れる。

一態様において、形態A多形は、DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃又はおよそ135℃〜およそ139℃で開始する1つの吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態A多形は、DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃及びおよそ135℃〜およそ139℃で開始する複数の吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態A多形は、図12又は14に記載されているものと実質的に同様のTGA又はDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ6.4、19.3及び19.9°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、化合物Aの形態B多形を提供する。一態様において、形態B多形は、図1、6、8、10、15又は20に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Bは、PLMによって明瞭な、図24に示されている複屈折粒子として現れる。

一態様において、形態B多形は、DSCによって測定された場合に、およそ133℃〜およそ138℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態B多形は、図16に記載されたものと実質的に同様のTGA又はDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ7.9、17.2及び17.6及び20.3°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、化合物Aの形態C多形を提供する。一態様において、形態C多形は、図1又は2に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Cは、PLMによって明瞭であり、図25に示されている複屈折粒子として現れる。

一態様において、形態C多形は、DSCによって測定された場合に、およそ136℃〜およそ140℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態C多形は、図3に記載されたものと実質的に同様のTGA又はDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、本願は、化合物Aの非晶質形態を提供する。

本願は、本明細書に記載されている化合物Aの固体形態のいずれか1つ（例えば、形態A、B、C及び非晶質形態のいずれか）と、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む、薬学的組成物も提供する。

本願は、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たす疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防する方法であって、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たす疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防することを必要とする対象に、治療的に有効な量の、本明細書に記載された化合物Aの固体形態のいずれか1つを含む組成物を投与することを含む、方法も提供する。

本願は、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防することを必要とする対象中の、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防することにおける、本明細書に記載された化合物Aの固体形態も提供する。

本願は、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）の処置又は予防を必要とする対象中の、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）の処置又は予防のための医薬の製造において使用するための、本明細書に記載された化合物Aの固体形態も提供する。

本願は、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）の処置又は予防を必要とする対象中の、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たしている疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）の処置又は予防のための医薬の製造における、本明細書に記載された化合物Aの固体形態の使用も提供する。

別段の定義がなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野において通常の技術を有する者によって一般に理解されているものと同一の意味を有する。本明細書において、文脈が明確に反対のことを指示していなければ、単数形は複数形も含む。本願の実施又は検査において、本明細書に記載されたものと類似の又は等価な方法及び材料を使用することができるが、適切な方法及び材料が以下に記載されている。本明細書に挙げられている全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、本願の先行技術であることを認めるものではない。抵触する場合には、定義を含む本明細書が優越する。さらに、材料、方法及び例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。

本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

先述された及びスクリーニングから生成された形態A、B及びCのXRPDオーバーレイを記載する。形態CのXRPDを記載する。形態CのDSC/TGAオーバーレイを記載する。溶媒泥状物実験から得られた形態CとBとの混合物のXRPDオーバーレイを記載する。液体蒸気拡散実験から得られた形態AのXRPDオーバーレイを記載する。液体蒸気拡散実験から得られた形態BのXRPDオーバーレイを記載する。徐冷実験から得られた形態AのXRPDオーバーレイを記載する。徐冷実験から得られた形態BのXRPDオーバーレイを記載する。逆溶媒添加実験から得られた形態AのXRPDオーバーレイを記載する。逆溶媒添加実験から得られた、形態AとBとの混合物（CHCl₃/IPA）の及び形態BのXRPDオーバーレイを記載する。風乾後の形態AのXRPDを記載する。風乾後の形態AのDSC/TGAオーバーレイを記載する。形態AのXRPDを記載する（湿潤ケーク、風乾及び真空乾燥）。真空乾燥後の形態AのDSCサーモグラムを記載する。形態BのXRPDを記載する。形態BのDSC/TGAオーバーレイを記載する。 25℃及び最大95％の相対湿度（RH）での形態AのDVSを記載する。 DVS前の形態A、並びに25℃及び最大95％のRHでのDVS実験後の形態AのXRPDオーバーレイを記載する。 25℃及び最大95％のRHでの形態BのDVSを記載する。 DVS前の形態B、並びに25℃及び最大95％のRHでのDVS実験後の形態BのXRPDオーバーレイを記載する。 25℃及び最大95％のRHでの形態CのDVSを記載する。 DVS前の形態C、並びに25℃及び最大95％のRHでのDVS実験後の形態BのXRPDオーバーレイを記載する。形態AのPLM画像を記載する。形態BのPLM画像を記載する。形態CのPLM画像を記載する。周囲保存条件での形態AのXRPDを記載する。 25℃/60％RH保存条件での形態AのXRPDを記載する。 40℃/75％RH保存条件での形態AのXRPDを記載する。 55℃/75％RH保存条件での形態AのXRPDを記載する。周囲保存条件での形態BのXRPDを記載する。 25℃/60％RH保存条件での形態BのXRPDを記載する。 40℃/75％RH保存条件での形態BのXRPDを記載する。 55℃/75％RH保存条件の形態BのXRPDを記載する。周囲保存条件での形態CのXRPDを記載する。 25℃/60％RH保存条件での形態CのXRPDを記載する。 40℃/75％RH保存条件での形態CのXRPDを記載する。 55℃/75％RH保存条件での形態CのXRPDを記載する。

詳細な説明
固体形態
本願は、以下の構造:

一態様において、本願は、化合物Aの結晶性形態を提供する。一態様において、本願は、化合物Aの多形を提供する。一態様において、本願は化合物Aの無水物の結晶性形態を提供する。一態様において、本願は化合物Aの無水物の多形を提供する。

形態A
一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ4.3、17.0及び21.1°2θにピークを含むX線粉末回折（「XRPD」）パターンによって特徴付けられる、化合物Aの形態A多形（「形態A」）を提供する。一態様において、形態Aは、Cu Kα照射を用いて、およそ4.3、6.4、8.6、12.7、17.0及び21.1°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、概ね下表に示されている位置にピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。

（表１）形態AについてのXRPDピークリスト

一態様において、形態Aは、図1、5、7、9、11、13又は18に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、図11に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。

一態様において、形態Aは、PLMによって明瞭である複屈折粒子として現れる。一態様において、形態Aは図23に記載されているように現れる。

一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃又はおよそ135℃〜およそ139℃で開始する1つの吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃及びおよそ135℃〜およそ139℃で開始する複数の吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ128℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ135℃〜およそ139℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ138℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、DSCによって測定された場合に、およそ128℃で及びおよそ138℃で開始する複数の吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Aは、図12又は14に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、形態Aは、TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でのおよそ0.36％の重量減少を示す。

一態様において、形態Aは非吸湿性である。一態様において、形態Aは、0〜80％のRHにおいて、25℃〜45℃で、非吸湿性を示す（例えば、0.2％w/w未満の水の取り込み）。一態様において、形態Aは、25℃及び最大95％のRHで、図17に記載されたものと実質的に同様のDVS等温線を示す。一態様において、形態AのXRPDパターンは、25℃及び最大95％のRHでのDVS実験への曝露後に変化しない。一態様において、25℃及び最大95％のRHでのDVS後の形態AのXRPDパターンは、図18に記載されたものと実質的に同様である。

一態様において、形態Aは様々な保存条件下で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ20℃〜およそ250℃、およそ20℃〜およそ200℃、およそ20℃〜およそ180℃、およそ20℃〜およそ160℃、およそ20℃〜およそ140℃、およそ20℃〜およそ120℃、およそ20℃〜およそ100℃、およそ20℃〜およそ80℃、およそ20℃〜およそ60℃又はおよそ20℃〜およそ40℃で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ60％RH〜およそ98％RH（例えば、75％RH又は96％RH）で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、周囲条件下で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、20〜90℃/60％〜98％RH下で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で安定である。一態様において、形態Aは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で安定である。一態様において、HPLC面積パーセント純度（LCAP）結果は、下表に示されているように、8週の研究にわたる所定の時点で、選択された条件において、形態Aについて面積パーセント純度の著しい減少を示さない。

（表２）形態AについてのHPLC結果

一態様において、形態Aは、図26に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、周囲条件下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Aは、図27に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Aは、図28に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Aは、図29に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。

一態様において、形態Aは水溶液中に可溶性である。一態様において、形態Aは、室温で、水溶液（例えば、水）中に完全に溶解する（＞20mg/ml）。一態様において、形態Aは、低い熱力学的水溶解度を有する（例えば、1.5mg/ml未満）。一態様において、形態Aは、溶解された後にゲルを形成する。

一態様において、形態Aは無水物である。

一態様において、形態Aは、液体蒸気拡散を通じて調製される。一態様において、形態Aは、溶媒中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させることによって調製される。一態様において、溶媒はメタノール又はエタノールであり、逆溶媒はヘキサンである。

一態様において、形態Aは、化合物Aの溶液の徐冷を通じて調製される。

一態様において、形態Aは、イソプロパノール中の化合物Aの溶液を冷却することによって形成される。一態様において、形態Aは、溶媒の混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、形態Aは、THFと水との混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、THFと水は、約1:3の比で混合される。一態様において、形態Aは、アセトンとMTBEとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、アセトンとMTBEは、約1:3の比で混合される。

一態様において、形態Aは、逆溶媒添加を通じて調製される。一態様において、クロロホルム、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、2-Me-THF、酢酸エチル又はジクロロメタン中の化合物Aの溶液に逆溶媒が添加されるときに、形態Aが形成される。一態様において、逆溶媒は、MTBE、水、ヘプタン、イソプロパノール、MIBK、酢酸イソプロピル及びトルエンからなる群から選択される。一態様において、クロロホルムが溶媒であり、及びMTBEが逆溶媒であるときに、メタノールが溶媒であり、及び水が逆溶媒であるときに、アセトンが溶媒であり、及びヘプタンが逆溶媒であるときに、テトラヒドロフランが溶媒であり、及びMTBEが逆溶媒であるときに、ジオキサンが溶媒であり、及び水が逆溶媒であるときに、ジオキサンが溶媒であり、及びMIBKが逆溶媒であるときに、エタノールが溶媒であり、及び酢酸イソプロピルが逆溶媒であるときに、2-Me-THFが溶媒であり、及びトルエンが逆溶媒であるときに、酢酸エチルが溶媒であり、及びMIBKが逆溶媒であるときに、又はジクロロメタンが溶媒であり、及びMIBKが逆溶媒であるときに、形態Aが形成される。一態様において、クロロホルムが溶媒であり、及びイソプロパノールが逆溶媒であるときに、形態Aと形態Bとの混合物が形成される。

形態B
一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ6.4、19.3及び19.9°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる化合物Aの形態B多形（「形態B」）を提供する。一態様において、形態Bは、Cu Kα照射を用いて、およそ6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1及び22.6°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Bは、概ね下表に示されている位置にピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。

（表３）形態BについてのXRPDピークリスト

一態様において、形態Bは、図1、6、8、10、15又は20に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Bは、図15に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。

一態様において、形態Bは、PLMによって明瞭である複屈折粒子として現れる。一態様において、形態Aは図24に記載されているように現れる。

一態様において、形態Bは、DSCによって測定された場合に、およそ133℃〜およそ138℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Bは、DSCによって測定された場合に、およそ136℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Bは、図16に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、形態Bは、TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でおよそ0.20％の重量減少を示す。

一態様において、形態Bは非吸湿性である。一態様において、形態Bは、0〜80％RHにおいて、25℃〜45℃で、非吸湿性を示す（例えば、0.2％w/w未満の水の取り込み）。一態様において、形態Bは、25℃及び最大95％のRHで、図19に記載されたものと実質的に同様のDVS等温線を示す。一態様において、形態BのXRPDパターンは、25℃及び最大95％のRHでのDVS実験への曝露後に変化しない。一態様において、25℃及び最大95％のRHでのDVS後の形態BのXRPDパターンは、図20に記載されたものと実質的に同様である。

一態様において、形態Bは様々な保存条件下で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ20℃〜およそ250℃、およそ20℃〜およそ200℃、およそ20℃〜およそ180℃、およそ20℃〜およそ160℃、およそ20℃〜およそ140℃、およそ20℃〜およそ120℃、およそ20℃〜およそ100℃、およそ20℃〜およそ80℃、およそ20℃〜およそ60℃又はおよそ20℃〜およそ40℃で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ60％RH〜およそ98％RH（例えば、75％RH又は96％RH）で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、周囲条件下で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、20〜90℃/60％〜98％RH下で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で安定である。一態様において、形態Bは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で安定である。一態様において、HPLC面積パーセント純度（LCAP）結果は、下表に示されているように、8週の研究にわたる所定の時点で、選択された条件において、形態Bに対して面積パーセント純度の有意な減少を示さない。

（表４）形態BについてのHPLC結果

一態様において、形態Bは、図30に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、周囲条件下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Bは、図31に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Bは、図32に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Bは、図33に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。

一態様において、形態Bは水溶液中に可溶性である。一態様において、形態Bは、室温で、水溶液（例えば、水）中に完全に溶解する（＞20mg/ml）。一態様において、形態Bは、低い熱力学的水溶解度を有する（例えば、1.5mg/ml未満）。一態様において、形態Bは、溶解された後にゲルを形成する。

一態様において、形態Bは無水物である。

一態様において、形態Bは、溶媒中で化合物Aを泥状物化することによって調製される。一態様において、形態Bは、クロロホルム中で化合物Aを泥状物化することによって調製される。一態様において、泥状物化は室温で実施される。一態様において、泥状物化は連続的撹拌を用いて実施される。一態様において、クロロホルム中で化合物Aを泥状物化することは、形態Bと形態Cとの混合物を生成する。

一態様において、形態Bは、液体蒸気拡散を通じて調製される。一態様において、形態Bは、溶媒中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させることによって調製される。一態様において、溶媒がメタノールであり、及び逆溶媒がMTBEであるときに、化合物Aの溶液が形態Bへ転化される。一態様において、溶媒はクロロホルムであり、及び逆溶媒はMTBEである。

一態様において、形態Bは、化合物Aの溶液の徐冷を通じて調製される。

一態様において、形態Bは、アセトン、酢酸イソプロピル、2-Me-THF、酢酸エチル又はアセトニトリル中の化合物Aの溶液を冷却することによって形成される。一態様において、形態Bは、溶媒の混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、形態Bは、クロロホルムとヘプタンとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、クロロホルムとヘプタンは、約1:3の比で混合される。一態様において、形態Bは、ジオキサンと酢酸イソプロピルとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、ジオキサンと酢酸イソプロピルは、約1:3の比で混合される。

一態様において、形態Bは、逆溶媒添加を通じて調製される。一態様において、クロロホルム、メタノール、アセトン又はアセトニトリル中の化合物Aの溶液に逆溶媒が添加されるときに、形態Bが形成される。一態様において、逆溶媒は、酢酸イソプロピル、トルエン及びイソプロパノールからなる群から選択される。一態様において、メタノールが溶媒であり、及び酢酸イソプロピルが逆溶媒であるときに、アセトンが溶媒であり、及びトルエンが逆溶媒であるときに、又はアセトニトリルが溶媒であり、及びイソプロパノールが逆溶媒であるときに、形態Bが形成される。一態様において、クロロホルムが溶媒であり、及びイソプロパノールが逆溶媒であるときに、形態Aと形態Bとの混合物が形成される。

形態C
一態様において、本願は、Cu Kα照射を用いて、およそ7.9、17.2及び17.6°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる化合物Aの形態C多形（「形態C」）を提供する。一態様において、形態Cは、Cu Kα照射を用いて、およそ5.8、7.9、8.7、17.2及び17.6°2θにピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Cは、概ね下表に示されている位置にピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。

（表５）形態CについてのXRPDピークリスト

一態様において、形態Cは、図1、6、8、10又は15に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。一態様において、形態Cは、図1又は図2に記載されたものと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。

一態様において、形態Cは、PLMによって明瞭である複屈折粒子として現れる。一態様において、形態Aは図25に記載されているように現れる。

一態様において、形態Cは、DSCによって測定された場合に、およそ136℃〜およそ140℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Cは、DSCによって測定された場合に、およそ136℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる。一態様において、形態Cは、図3に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

一態様において、形態Cは、TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でおよそ0.18％の重量減少を示す。

一態様において、形態Cは非吸湿性である。一態様において、形態Cは、0〜80％RHにおいて、25℃〜45℃で、非吸湿性を示す（例えば、0.2％w/w未満の水の取り込み）。一態様において、形態Cは、25℃及び最大95％のRHで、図21に記載されたものと実質的に同様のDVS等温線を示す。一態様において、形態CのXRPDパターンは、25℃及び最大95％のRHでのDVS実験への曝露後に変化しない。一態様において、25℃及び最大95％のRHでのDVS後の形態CのXRPDパターンは、図22に記載されたものと実質的に同様である。

一態様において、形態Cは様々な保存条件下で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ20℃〜およそ250℃、およそ20℃〜およそ200℃、およそ20℃〜およそ180℃、およそ20℃〜およそ160℃、およそ20℃〜およそ140℃、およそ20℃〜およそ120℃、およそ20℃〜およそ100℃、およそ20℃〜およそ80℃、およそ20℃〜およそ60℃又はおよそ20℃〜およそ40℃で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、およそ60％RH〜およそ98％RH（例えば、75％RH又は96％RH）で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、周囲条件下で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月又は1年間、20〜90℃/60％〜98％RH下で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で安定である。一態様において、形態Cは、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で安定である。一態様において、HPLC面積パーセント純度（LCAP）結果は、下表に示されているように、8週の研究にわたる所定の時点で、選択された条件において、形態Cに対して面積パーセント純度の著しい減少を示さない。

（表６）形態CについてのHPLC結果

一態様において、形態Cは、図34に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、周囲条件下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Cは、図35に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、25℃/60％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Cは、図36に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、40℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。一態様において、形態Cは、図37に記載されているように、少なくとも1週、2週、3週、4週又は8週間、55℃/75％RH下で、物理的形態の変化を示さない。

一態様において、形態Cは水溶液中に不溶性である。一態様において、形態Cは、室温で及び50℃に加熱されたときに、水溶液（例えば、水）中に不溶性である（例えば、＜1mg/mL）。一態様において、形態Cは、室温で及び50℃に加熱されたときに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、MIBK、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2-Me-THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム及びトルエン並びにこれらの混合物中に可溶性である（例えば、＞1mg/mL）。一態様において、形態Cは、室温で及び50℃に加熱されたときに、n-ヘプタン及び水中に不溶性である（例えば、＜1mg/mL）。一態様において、形態Cは、MTBE溶液中に室温では不溶性であるが、50℃に加熱されたときには可溶性である。

一態様において、形態Cは無水物である。

一態様において、形態Cは、溶媒中で化合物Aを泥状物化することによって調製される。一態様において、形態Cは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、MIBK、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2-Me-THF、ジオキサン、MTBE、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘプタン、水又はこれらの混合物中で化合物Aを泥状物化することによって調製される。一態様において、形態Cは、クロロホルム/MTBEの混合物（1:3）中で化合物Aを泥状物化することによって調製される。一態様において、形態Cは、メタノール/水の混合物（1:3）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、アセトン/ヘプタンの混合物（1:3）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、テトラヒドロフラン/トルエンの混合物（1:3）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、ジオキサン/イソプロパノールの混合物（1:3）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、エタノール/ジクロロメタンの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、アセトニトリル/酢酸エチルの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、酢酸エチル/ヘプタンの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、アセトニトリル/水の混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、ジクロロメタン/MTBEの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、MIBK/トルエンの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、2-Me-THF/酢酸イソプロピルの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、アセトニトリル/イソプロパノールの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、酢酸エチル/トルエンの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、メタノール/ヘプタンの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、アセトン/水の混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、形態Cは、テトラヒドロフラン/MTBEの混合物（1:1）中で化合物Aを泥状物化することから調製される。一態様において、泥状物化は室温で実施される。一態様において、泥状物化は連続的撹拌を用いて実施される。一態様において、クロロホルム中で化合物Aを泥状物化することは、形態Bと形態Cとの混合物を生成する。一態様において、形態Cは、アセトニトリル、酢酸エチル、MIBK、ジクロロメタン、イソプロパノール、トルエン、酢酸イソプロピル又はヘプタン中で、50℃で泥状物化される。一態様において、泥状物化の前に、形態Cのシードが添加される。

一態様において、形態Cは、固体蒸気拡散を通じて調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、特定の期間、溶媒の蒸気を化合物Aと相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と1日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と2日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と3日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と4日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と5日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と6日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と7日間相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは、溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と室温で相互作用させることによって調製される。一態様において、形態Cは固体蒸気蒸発から調製され、溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、MTBE、アセトニトリル又はDMFである。

一態様において、形態Cは、液体蒸気拡散を通じて調製される。一態様において、形態Cは、溶媒中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させることによって調製される。一態様において、溶媒はジクロロメタンであり、逆溶媒はアセトンである。

一態様において、形態Cは、化合物Aの溶液の徐冷を通じて調製される。

一態様において、形態Cは、トルエン又はMIBK中の化合物Aの溶液を冷却することによって形成される。一態様において、形態Cは、溶媒の混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、形態Cは、メタノールとトルエンとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷することによって形成される。一態様において、メタノールとトルエンは、約1:3の比で混合される。

一態様において、形態Cは、ポリマー誘導性結晶化を通じて化合物Aから調製される。一態様において、形態Cは、ポリマーの存在下で、溶媒中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態Cは、ポリマーの存在下で、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、MIBK、イソプロパノール及びトルエンからなる群から選択される溶媒中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態Cは、ヒプロメロース-アセテートスクシナート（HPMC-AS）、メチルセルロース（MC）、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル（PVP-VA）、ポリビニルアルコール（PVA）及びポリビニルピロリドン（PVP）からなる群から選択されるポリマーの存在下で、化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態Cは、HPMC-ASの存在下で、メタノール中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態Cは、HPMC-ASの存在下で、アセトニトリル中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態Cは、PVAの存在下で、酢酸エチル中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、MCの存在下で、エタノール中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、PVP-VAの存在下で、アセトン中の化合物Aの溶液の溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、PVP-VAの存在下で、クロロホルム中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、PVPの存在下で、MIBK中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、HPMC-ASの存在下で、イソプロパノール中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。一態様において、形態C多形と非晶質化合物Aとの混合物は、MCの存在下で、トルエン中の化合物Aの溶液を結晶化させることによって形成される。

「結晶性多形」、「結晶多形」、「結晶形態」、「多形」又は「多形形態」という用語は、化合物（例えば、その遊離塩基、塩又は溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができ、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、結晶形、光学的及び電気的特性、安定性並びに溶解度を有する。結晶化溶媒、結晶化の速度、保存温度及びその他の要因が、1つの結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。さらに、結晶多形性が存在し得るが、限定的でなく、いずれの結晶形態も、単一若しくは結晶形態混合物又は無水若しくは水和された結晶形態であり得る。

多形によって示される物理的特性の差は、結晶格子中の分子の配置又は立体構造の結果であり、保存安定性、圧縮性及び密度（製剤化及び製品製造において重要）並びに溶解率（生物学的利用能において重要な要因）などの薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の差は、化学的反応性の変化（例えば、ある多形から構成されているときには、別の多形から構成されているときより、剤形がより迅速に退色するような、差異のある酸化）又は力学的特性（例えば、速度論的に好まれる多形が熱力学的により安定な多形に転化するにつれて、保存時に錠剤が砕ける）又は両方（例えば、ある多形の錠剤は、高い湿度において、より崩壊しやすい）にも起因し得る。極端な事例では、溶解度/溶解差の結果として、いくつかの多形の遷移が、効力の欠如をもたらすことがあり得、又は、その対極では、毒性をもたらすことがあり得る。さらに、結晶の物理的特性は、加工において重要であり得、例えば、1つの多形が、溶媒和物をより形成しやすいことがあり得、又は不純物をろ過し、洗浄除去することが困難なこと（例えば、粒子形状及びサイズ分布が多形間で異なり得る。）があり得る。

「非晶質形態」という用語は、物質の非結晶性固体状形態を表す。

さらに、本願の化合物（例えば、遊離塩基及び塩、及び非晶質形態、結晶性形態、並びにこれらの多形）は、水和された若しくは水和されていない（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在することができる。水和物の非限定的な例には、半水和物、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、DMSO溶媒和物、DMSO半溶媒和物などが含まれる。

ラセミ混合物の結晶性形態及び個別の異性体の結晶性形態など、混合物で又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態でのいずれかで、本願の化合物の全ての形態が想定される。

分子の多形は、本分野において公知である多数の方法によって取得することができる。このような方法には、溶融再結晶、溶融冷却（melt cooling）、溶媒再結晶、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散及び昇華が含まれるが、これらに限定されない。

多形などの化合物の固体形態を性質決定するための技術には、示差走査熱量測定（DSC）、X線粉末回折法（XRPD）、単結晶X線回折法、振動分光法（例えば、赤外（IR）及びラマン分光法）、TGA、DTA、DVS、固体NMR、ホットステージ光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡（SEM）、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析（PSA）、表面積分析、溶解度研究及び溶解研究が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、化学量論又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態中に固定されたモル比の溶媒分子を捕捉し、このため、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒和物が水である場合には、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるときには、形成される溶媒和物はアルコラートである。水がH₂Oとしてその分子状態を保持し、そのような組み合わせが1つ又は複数の水和物を形成することができる、物質の1つと1つ又は複数の水の分子との組み合わせによって、水和物が形成される。例えば、溶媒和物は、DMSO溶媒和物、ジクロロメタン（DCM）溶媒和物、メチルエチルケトン（MEK）溶媒和物又はテトラヒドロフラン（THF）溶媒和物であり得る。

本明細書において使用される「溶媒和されていない」又は「脱溶媒和された」という用語は、溶媒を含有しない物質の固体状態形態（例えば、結晶性形態、非晶質形態及び多形）を表す。

本明細書において使用される「純粋な」という用語は、約90〜100％、好ましくは95〜100％、より好ましくは98〜100％（重量/重量）又は99〜100％（重量/重量）純粋な化合物を意味し、例えば、約10％未満、約5％未満、約2％未満又は約1％未満の不純物が存在する。このような不純物には、例えば、分解生成物、酸化生成物、溶媒及び/又は他の望ましくない不純物が含まれる。

本明細書において使用されるとき、ある期間（例えば、1週、2週、3週及び4週）にわたって、湿度（例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％及び95％RH）、光曝露及び温度（例えば、0℃より高い、例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃及び70℃）の一定条件下で、著しい量の分解生成物が観察されない場合に、化合物は「安定」である。分解不純物が出現するとき、又は既存の不純物の面積百分率（例えば、HPLCによって特定されたAUC）が増大し始めるときには、化合物はある条件下で安定であるとは考えられない。時間の関数としての分解増大の量は、化合物の安定性を決定する上で重要である。いくつかの態様において、化合物が高い吸湿性（すなわち、高湿度条件下で水を吸収する傾向）を示せば、化合物は安定性がより低い。したがって、いくつかの態様において、化合物の安定性は、その吸湿性を評価することによって、化合物の安定性を測定することができる。化合物が、同じ保存条件下（例えば、同じ湿度及び/又は温度）で別の化合物より多くの水を吸収すれば、化合物はより吸湿性が高い。

本明細書において使用される「混合すること」という用語は、組み合わせること、混和すること、撹拌すること、振盪すること、回転すること又はかき混ぜることを意味する。「撹拌すること」という用語は、混合すること、振盪すること、かき混ぜること又は回転することを意味する。「かき混ぜること」という用語は、混合すること、振盪すること、撹拌すること又は回転することを意味する。

明示的に別段の記載がなければ、「およそ」及び「約」という用語は同義である。一態様において、「およそ」及び「約」は、表記された量、値又は期間±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％又は±0.5％を表す。別の態様において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値又は期間±10％、±8％、±6％、±5％、±4％又は±2％を表す。さらに別の態様において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値又は期間±5％を表す。さらに別の態様において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値又は期間±2％又は±1％を表す。

XRPDピークを表すときに、「およそ」及び「約」という用語が使用される場合、これらの用語は、表されたX線粉末回折ピーク±0.3°2θ、±0.2°2θ又は±0.1°2θを表す。別の態様において、「およそ」及び「約」という用語は、列記されたX線粉末回折ピーク±0.2°2θを表す。別の態様において、「およそ」及び「約」という用語は、列記されたX線粉末回折ピーク±0.1°2θを表す。

温度又は温度範囲を表すときに、「およそ」及び「約」という用語が使用される場合、これらの用語は、表された温度又は温度範囲±5℃、±2℃又は±1℃を表す。別の態様において、「およそ」及び「約」という用語は、表された温度又は温度範囲±2℃を表す。

方法及びアッセイ
化合物Aの合成
保護基の使用を含む、標準的な合成方法並びに有機分子の調製及び官能基の変形及び取り扱いのための手法は、関連する科学文献から又は本分野における標準的な参考教科書から取得することができる。いずれかの1つ又は数個の情報源に限定されるものではないが、定評のある有機合成の参考教科書には、Smith,M.B.;March,J.March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5^th ed.;John Wiley＆Sons:New York,2001;及びGreene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd;John Wiley＆Sons:New York,1999が含まれる。

化合物Aの遊離塩基を調製するための方法は、米国特許第7,300,931号、同第7,851,470号及び同第7,939,529号に記載されており、これらの各々の内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。

X線粉末回折（XRPD）
XRPD分析は、反射モードで実行している回折計を用いて実施される。2シータ位置は、実験を実行する前に、標準に対して較正する。

熱重量/示差熱分析（TGA）
熱重量分析（TGA）は、熱重量分析器を用いて、開放プレート中で実施される。室温から300℃まで試料を加熱し、その間に、試料重量の変化を記録する。

示差走査熱量測定（DSC）
示差走査熱量測定（DSC）は、示差走査熱量計を用いて、密封されたプレート中で実施される。試料及び参照が室温から300℃まで加熱され、生じた熱流応答がモニターされる。

動的水蒸気吸着（DVS）
SMS（Surface Measurement Systems）DVS Intrinsicを使用して、動的水蒸気吸着（DVS）を測定した。検査は25℃で行われたが、RHは、0％から95％まで、0％RH〜90％RHの範囲では10％の増加分で、95％RHまでは5％の増加分で変動した。RHの各増加又は減少後の質量の変化は、出発材料の元の質量の百分率として記録された。

高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析は、DAD付きAgilent 1100システムを用いて、様々な条件での保存後における化合物Aの形態A、B及びCの化学的安定性を決定するために行った。化学的安定性は、様々な時点での材料ピークの面積パーセントを測定及び比較することによって推定された。

溶解度の推定
様々な溶媒中での本願の固体形態の溶解度が測定される。総量が100μLに達するまで、続いて、試料が溶解するか又は濃度が1.0mg/mL未満になるまでステップ当たり100μLで、溶媒を試料に添加する。次いで、およその溶解度が計算される。

多形スクリーニング法
泥状物
化合物Aを溶媒中に懸濁し、撹拌する。次いで、泥状物によって調製された固体を単離し、XRPDなど、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

逆溶媒添加
様々な溶媒中の化合物Aの濃縮された原液を調製する。溶液を撹拌し、沈殿を誘導するために逆溶媒を素早く添加する。次いで、固体を単離し、XRPDなどの、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

徐冷
様々な溶媒中の化合物Aの濃縮された原液を調製し、加熱し、沈殿を誘発するために徐冷する。次いで、固体を単離し、XRPDなどの、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

液体蒸気拡散
様々な溶媒中の化合物Aの濃縮された原液を内側バイアル中で調製し、逆溶媒を含有する密封されたより大きなバイアル内部にこれを配置する。次いで、固体を単離し、XRPDなどの、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

固体蒸気拡散
化合物Aの試料を内側バイアル中で調製し、揮発性溶媒を含有するより大きなバイアル内部にこれを配置し、密封する。この系を室温で維持し、溶媒蒸気を固体と相互作用させる。次いで、固体を単離し、XRPDなどの、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

ポリマー誘発結晶化
化合物Aの試料をガラスバイアル中で調製する。次いで、試料を溶解するために、所定量の選択された溶媒を添加し、続いて、ポリマーを添加する。次いで、固体を単離し、XRPDなどの、固体の性質決定のための様々な方法によって分析する。

薬学的組成物
本願は、1つ又は複数の本願の化合物（例えば、化合物Aの固体形態、非晶質形態、結晶性形態及び多形）を、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む、薬学的組成物も提供する。一態様において、薬学的組成物は、本願の化合物Aの固体形態と薬学的に許容され得る賦形剤とを含み、薬学的組成物は局所投与のために調合される。

「薬学的組成物」は、対象への投与に適した形態で本願の化合物を含有する調合物である。一態様において、薬学的組成物はバルクで又は単位投薬形態である。単位投薬形態は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ又はバイアルなど、様々な形態の任意のものである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示された化合物の1つ又は複数の調合物）の量は有効量であり、関与する具体的な処置にしたがって変動する。当業者は、患者の年齢及び症状に応じて、投与量に定型的な変更を加えることが時々必要であることを理解するであろう。投与量は、投与の経路にも依存するであろう。局所、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻内などを含む様々な経路が想定される。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一態様において、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体と、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は噴霧剤と混合される。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、合理的な利益/リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又はその他の問題若しくは課題なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、担体及び/又は剤形を表す。

「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般的に、安全で、無毒で、生物学的にもその他にも望ましくないことがない、薬学的組成物を調製する上で有用である賦形剤を意味し、ヒト医薬用途のみならず獣医用途のために許容され得る賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容され得る賦形剤」は、1つ及び1つより多いこのような賦形剤の両方を含む。

本願の薬学的組成物は、その意図される投与の経路と適合的であるように調合される。投与の経路の例には、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮、局所及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分:注射用水、生理的食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの無菌希釈液;ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;アセテート、シトレート又はホスフェートなどの緩衝剤;及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧の調整のための作用剤を含むことができる。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製の複数回用量バイアル中に封入することができる。

本願の化合物又は薬学的組成物は、処置のために現在使用されている周知の方法の多くにおいて、対象に投与することができる。例えば、がんの処置のために、本願の化合物は、腫瘍に直接注射され、血流若しくは体腔中に注射され、経口で服用され、又はパッチを用いて皮膚から適用され得る。選択された用量は、有効な処置を構成するのに十分であるべきであるが、許容されない副作用を引き起こすほど高くすべきではない。疾病症状の状態（例えば、がん、前がんなど）及び患者の健康は、好ましくは、処置中及び処置後の合理的な期間、綿密にモニターされるべきである。

本願の薬学的組成物は、局所投与のためにも調合され得る。局所組成物は、皮膚など、対象の患部に投与され得る。皮膚の患部は、頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、目蓋、唇、首、腕、手、胴体、脚及び足から独立に選択される1つ又は複数の部位に位置し得る。一態様において、1つより多い患部が存在し得る。一態様において、頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、目蓋、唇、首、腕、手、胴体、脚及び足から独立に選択される1つ又は複数の部位に位置した1つより多い患部が存在し得る。

本明細書において使用される「治療的に有効な量」という用語は、特定された疾病若しくは症状を処置、軽減若しくは予防するための又は検出可能な治療的若しくは阻害的効果を示すための薬剤の量を表す。効果は、本分野において公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、身体の大きさ及び健康;症状の性質及び程度;並びに投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するであろう。所定の状況に対する治療的に有効な量は、臨床医の技術及び判断の範疇に属する日常的な実験法によって決定することができる。好ましい局面において、処置されるべき疾病又は症状はがんである。別の局面において、処置されるべき疾病又は症状は、細胞増殖性障害である。

いずれの化合物についても、治療的に有効な量は、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイにおいて、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタにおいて、最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与の経路を決定するためにも使用され得る。次いで、このような情報は、ヒトで投与するための有用な用量及び経路を決定するために使用することができる。治療/予防効果及び毒性、例えば、ED₅₀（集団の50％において治療的に有効な用量）及びLD₅₀（集団の50％に致死的な用量）は、細胞培養物又は実験動物において、標準的な薬学的手法によって決定され得る。毒性効果と治療効果間の用量比が治療指数であり、LD₅₀/ED₅₀の比率として表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性及び投与の経路に応じて、この範囲内を変動し得る。

投与量及び投与は、十分なレベルの活性剤を与えるために、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る要因には、疾病状態の重度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時期及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性並びに治療に対する耐性/応答が含まれる。長時間作用する薬学的組成物は、具体的な調合物の半減期及びクリアランス速度に応じて、3〜4日ごとに、毎週又は2週間に1回投与され得る。

本願の活性化合物を含有する薬学的組成物は、一般的に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、被包、封入又は凍結乾燥過程によって製造され得る。薬学的組成物は、薬学的に使用されることができる調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び/又は補助剤を含む1つ又は複数の薬学的に許容され得る担体を用いて、慣用の様式で調合され得る。もちろん、適切な調合物は、選択された投与の経路に依存する。

注射可能な使用に適した薬学的組成物には、無菌の水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び無菌注射可能溶液又は分散液の即時の調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与に関しては、適切な担体には、生理学的食塩水、静菌水、Cremophor EL（商標）（BASF、Parsippany、N.J.）又はリン酸緩衝食塩水（PBS）が含まれる。全ての事例で、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過可能性が存在する程度に流動的であるべきである。組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の抑制は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの事例で、組成物中に等張剤、例えば、糖、マニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延する作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。

無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、上に列記された成分の1つ又は組み合わせとともに、適切な溶媒中に、必要とされる量で活性化合物を取り込ませた後、ろ過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒と上に列記されたものから得られる必要とされる他の成分とを含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を取り込ませることによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合には、調製の方法は、予め滅菌ろ過された活性成分といずれかのさらなる所望の成分の溶液から、活性成分といずれかのさらなる所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。

経口組成物は、一般的には、不活性希釈液又は可食性の薬学的に許容され得る担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル中に封入されることができ、又は錠剤へ圧縮されることができる。経口治療的投与のために、活性化合物は賦形剤とともに取り込ませることができ、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、洗口液として使用するための液体担体を用いても調製することが可能であり、液体担体中の化合物は経口で適用され、口の中をすすいだり、吐き出したり又は飲み込まれたりする。薬学的に適合的な結合剤及び/又は佐剤材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分又は類似の性質の化合物:微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤;デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Primogel若しくはコーンスターチなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム若しくはSterotesなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤;又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ風味などの風味剤のいずれかを含有することができる。

吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器若しくは分配器、又は噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与は、経粘膜又は経皮手段にもよることができる。経粘膜又は経皮投与のために、透過されるべき障壁に適した浸透剤が調合物中で使用される。このような浸透剤は、本分野において一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁酸及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー又は坐薬の使用を通じて達成することができる。経皮投与のために、活性化合物は、本分野において一般的に知られているような、軟膏、膏薬、ジェル又はクリーム中に調合される。

活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された送達系を含む、制御放出調合物など、身体からの迅速な除去に対して化合物を保護し得る薬学的に許容され得る担体とともに調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの、生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような調合物の調製のための方法は、当業者に自明であろう。材料は、商業的に取得することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞へと向けられるリポソームを含む）も、薬学的に許容され得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されているように、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。

投与の容易さ及び投与量の均一性のために、経口又は非経口組成物を投薬単位形態で調合することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき対象に対する単位投薬量として適した物理的に分離した単位を表し、各単位は、必要とされる薬学的担体と協働して、所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本開示の投薬単位形態に対する仕様は、活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき具体的な治療効果によって決まり、これらに直接依存する。

治療用途において、本開示にしたがって使用される薬学的組成物の投与量は、選択される投与量に影響を与える要因の中でも特に、作用剤、治療を受ける患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに治療を施している臨床医又は開業医の経験及び判断に応じて変動する。一般的に、用量は、腫瘍の増殖の遅延、好ましくは退縮をもたらし、また好ましくは、がんの完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。投与量は、約0.01mg/kg/日〜約5,000mg/kg/日の範囲とすることができる。有効量の薬剤とは、臨床医又は他の資格を有する観察者によって気付かれるような客観的に同定可能な改善を与えるものである。例えば、患者中の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定され得る。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、処置をやめた後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書において使用される「投与量有効様式」という用語は、対象又は細胞中に所望される生物学的効果を生じさせるための活性化合物の量を表す。

薬学的組成物は、容器、パック又は分配器中に、投与の説明書とともに含めることができる。

本願の化合物は、局所的に、経口的に、経鼻的に、経皮的に、肺に、吸入的に、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、くも膜下腔内に及び非経口的に投与される。一態様において、化合物は経口的に投与される。当業者は、ある種の投与の経路の利点を認めるであろう。

本開示の開示された化合物の調合及び投与のための技術は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19^th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA（1995）に見出すことができる。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容され得る担体又は希釈液と組み合わせて薬学的調製物中で使用される。適切な薬学的に許容され得る担体には、不活性な固体増量剤又は希釈液及び無菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載されている範囲内の所望される投薬量を与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在するであろう。

別段の記載がなければ、本明細書で使用される全ての百分率及び比率は、重量による。本願の他の特徴及び利点は、異なる例から明らかである。掲載されている例は、本願を実施する上で有用な異なる成分及び方法を例示する。例は、本願を限定しない。本願に基づいて、当業者は、本願を実施するために有用なその他の成分及び方法を特定及び利用することができる。

処置の方法
本願は、細胞増殖性障害の処置を必要とする対象に、治療的に有効な量の1つ又は複数の本願の化合物（例えば、固体形態、非晶質形態、結晶性形態又は多形）を投与することによる、前記対象中の細胞増殖性障害の処置のための方法を提供する。本願は、細胞増殖性障害に対する保護を必要とする対象に、治療的に有効な量の1つ又は複数の本願の化合物（例えば、固体形態、非晶質形態、結晶性形態又は多形）を投与することによって、前記対象中の細胞増殖性障害に対して保護する方法も提供する。細胞増殖性障害は、がん又は前がん性症状であり得る。本願は、細胞増殖性障害の処置又は予防のために有用な医薬の調製のための、1つ又は複数の本願の化合物の使用をさらに提供する。

本明細書において使用される「それを必要とする対象」とは、細胞増殖性障害を有する対象、又は細胞増殖性障害を発症するリスクが集団全体と比較して増大している対象である。それを必要とする対象は、前がん性症状を有することができる。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

本明細書において使用される「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の制御されない増殖若しくは異常な増殖又は両方が、がん性又は非がん性、例えば、乾癬性症状であり得る望ましくない症状又は疾病の発症をもたらすことができる症状を表す。本明細書において使用される「乾癬性症状」又は「乾癬」という用語は、角化細胞過剰増殖、炎症性細胞浸潤及びサイトカイン変化を伴う障害を表す。細胞増殖性障害は、前がん又は前がん性症状を含む。細胞増殖性障害は、がんを含む。例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除されている様々な症状を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん症状、上皮内腫瘍、被包型腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫系腫瘍、血液系腫瘍、がん、がん腫、白血病、リンパ腫、肉腫及び急速に分裂する細胞が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される「急速に分裂する細胞」という用語は、同一組織内の隣接する又は並置された細胞の間で予測され又は観察されるものを超える又はより大きい速度で分裂するあらゆる細胞として定義される。

「がん」という用語には、固形腫瘍の他、血液系腫瘍及び/又は悪性病変が含まれる。「前がん細胞」又は「前がん性細胞」は、前がん又は前がん性症状である細胞増殖性障害を示す細胞である。「がん細胞」又は「がん性細胞」は、がんである細胞増殖性障害を示す細胞である。

例示的な非がん性症状又は障害には、関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ増殖性症状;末端肥大症;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、その他の関節症状;敗血症;敗血症性ショック;内毒素ショック;グラム陰性敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸促迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;日光角化症;日光角化症（日光性角化症）;魚鱗癬;アトピー性皮膚炎;潰瘍性大腸炎;膵線維症;肝線維症;急性及び慢性腎疾患;過敏性腸症候群;熱（pyresis）;再狭窄;脳性マラリア;卒中及び虚血傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性及び慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア状、ヘルニア又は脱出した椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;再狭窄;珪肺症;肺サルコーシス;骨粗鬆症などの骨吸収疾患;移植片対宿主反応;多発性硬化症;狼瘡;線維筋痛症;AIDS及び帯状疱疹、単純疱疹I型又はII型、インフルエンザウイルス及びサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患;並びに糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。

例示的ながんには、副腎皮質がん腫、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、肛門管のがん、虫垂がん、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞がん腫、皮膚がん（非黒色腫）、胆道がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、ウリンガリー（uringary）膀胱がん、骨及び関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳がん、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性（neuroectodeimal）腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉症、セザリー（Seziary）症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃の（胃）がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭部及び頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼のがん、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、腎がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞がん腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、口がん、舌のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、直腸がん、腎盂及び尿管、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫腫瘍のユーイングファミリー、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非黒色腫）、皮膚がん（黒色腫）、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん腫、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺がん腫、甲状腺がん、腎盂及び尿管及びその他の泌尿器の移行上皮がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮体がん、膣がん、外陰がん並びにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

「日光角化症」、すなわち、「AK」は、紫外光への過剰な曝露によって引き起こされる一般的な前がん性皮膚症状である。AKは、顔、喉、首、鼻、額、耳又は唇を含む頭部の一部にしばしば出現するザラザラした、乾燥した、褐色、ピンク又は赤色の染み（病変）である。AKは、長期の強烈な日光を受けるその他の身体の部分上、例えば、手、背中並びに胴体及び脚上のその他の領域にも出現し得る。AKは、肌の白い中年又は高齢個体において最も一般的である。AKに罹患している対象は、単一の病変又は複数の病変を有し得る。AKは、扁平上皮細胞がん腫をもたらすことができる。

本明細書において使用される「胴体」という用語は、対象の、腕、脚又は頭部でない部分を表す。

AKの臨床的変異形には、古典型（又は一般型）、肥大型（又は角質増殖型）、萎縮型、皮角を有するAK、色素沈着型AK、光線口唇炎及びボーエン様AKが含まれる。明示的に別段の記載がなければ、本明細書に記載されている方法は、本明細書中に列記されているものを含む全ての臨床的変異形に適用することができる。

AKに対する処置には、凍結手術、患部の外科的切除及び/又は掻把、光線力学的療法並びにステロイド、フルオロウラシル、ジクロフェナク、イミキモド、5-アミノレブリン酸（Ameluz（登録商標））を含む局所調合物（例えば、クリーム、ゲル、パッチなど）が含まれる。AKに対する承認された処置は、インゲノールメブテート（0.015％又は0.05％）を含有するゲルである、Picato（Ingenol Mebutate）（登録商標）である。このゲルは、3日間連続、1日1回、顔若しくは頭皮上（0.015％）又は2日間連続、1日1回、胴体若しくは四肢上（0.05％）の患部に塗布される。

Picato（Ingenol Mebutate）（登録商標）など、他のAK処置の使用に伴う皮膚毒性は、望ましくない副作用又は有害な反応、すなわち、小胞形成、膿疱形成、びらん、潰瘍、発赤、腫脹、剥離、鱗屑、硬いしこり、乾燥、膿及び水疱形成を含む局所皮膚反応（LSR）を生じることが知られている。その他の副作用には、適用部位疼痛、適用部位掻痒、適用部位刺激、適用部位腫脹、適用部位灼熱感、適用部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、眼下垂、腫れた目、色素脱失、色素過剰及び頭痛が含まれる。

本願は、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たす疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防する方法であって、チロシンキナーゼ（例えば、Srcチロシンキナーゼ）が役割を果たす疾病又は症状（例えば、細胞増殖性障害）を処置又は予防することを必要とする対象に、治療的に有効な量の、本明細書に記載された化合物Aの固体形態のいずれか1つを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

一態様において、疾病又は症状は、前がん（例えば、本明細書において記載されている前がん性症状）である。一態様において、疾病又は症状はがん（例えば、本明細書において記載されているがん性症状）である。一態様において、疾病又は症状はAKである。

一態様において、本願の固体形態は、投与されるか、又は投与用であり、又はそれを必要とする対象へ局所的に投与するための医薬の製造用である。

一態様において、本願は、日光角化症又は乾癬を処置又は予防する方法であって、日光角化症又は乾癬を処置又は予防する必要がある対象に、治療的に有効な量の本願の固体形態を投与することを含む、方法を提供する。

一態様において、本願中で開示された方法のいずれに関しても、化合物Aの固体形態は対象の患部に投与され、患部は皮膚である。

一態様において、本願中で開示された方法のいずれに関しても、化合物Aの固体形態の投与は、日光角化症又は乾癬の他の処置と比べて、対象中の局所皮膚反応又は他の有害な副作用の数及び/又は重度を低減する。一態様において、日光角化症又は乾癬の他の処置は、インゲノールメブテートの局所投与を含む。

一態様において、本願中で開示された方法のいずれに関しても、化合物Aの固体形態の投与は、日光角化症又は乾癬のその他の処置と比べて、局所皮膚反応又は他の有害な副作用を有する対象の数を低減する。

一態様において、本願中で開示された方法のいずれに関しても、局所皮膚反応は、小胞形成、膿疱形成、びらん、潰瘍、発赤、腫脹、剥離、鱗屑、硬いしこり、乾燥、膿及び水疱形成から選択される群から選択される。

一態様において、本願中で開示された方法のいずれに関しても、その他の副作用は、適用部位疼痛、適用部位掻痒、適用部位刺激、適用部位腫脹、適用部位灼熱感、適用部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、眼下垂、腫れた目、色素脱失、色素過剰及び頭痛からなる群から選択される。

一態様において、本願は、本明細書に記載された疾病又は症状（例えば、AK）を処置すること又は本明細書に記載された疾病又は症状（例えば、AK）の処置に関する。一態様において、本願は、本明細書に記載された疾病又は症状（例えば、AK）を予防すること又は本明細書に記載された疾病又は症状（例えば、AK）の予防に関する。

定義
本明細書において使用される「処置すること」又は「処置する」は、疾病、症状又は障害に対抗するための患者の管理及び治療を記載し、疾病、症状若しくは障害の症候若しくは合併症を緩和するための又は疾病、症状若しくは障害を除去するための本願の化合物の投与を含む。

本明細書において使用される「予防すること」又は「予防する」とは、疾病、症状又は障害の症候又は合併症の開始を抑制し、又は除去することを記載する。

本明細書において使用される「緩和する」という用語は、障害の徴候又は症候の重度をそれによって減少する過程を記載するものとする。重要なことは、徴候又は症候は、除去されることなく、緩和される可能性がある。好ましい態様において、本願の化合物の投与は、徴候又は症候の除去をもたらすが、除去は必須ではない。有効な投与量は、徴候又は症候の重度を減少させることが予想される。例えば、複数の部位の少なくとも1つの中でがんの重度が減少されれば、複数の部位に発生し得るがんなどの障害の徴候又は症候は緩和される。

本明細書において使用される「症候」という用語は、疾病、病気、傷害又は何かが体内で適切でないことの表れとして定義される。症候は、当該症候を経験している個体によって感じられ又は気付かれるが、他者によって容易に気付かれなくてもよい。

本明細書において使用される「徴候」という用語も、何かが体内で適切でないことの表れとして定義される。しかしながら、徴候は、医師、看護師又はその他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。

実施例1
X線粉末回折（XRPD）
XRPD分析は、3〜40°2シータ間で試料を走査して、Siゼロバックグラウンドホルダー上のPanalytical X’Pert³ Powder XRPD上で行った。2シータ位置は、Panalytical 640 Si粉末標準に対して較正した。試料ホルダー中に挿入されたガラス円盤上に、検査材料を静かに圧縮した。次いで、反射モードで作動しているPanalytical X’Pert³ Powder XRPD回折計中に試料を載せ、以下の実験条件を用いて分析した。

実施例2
熱重量/示差熱分析（TGA）
検査材料を開放白金プレート中に秤量し、TA Instruments TA Q500熱重量/分析器（TGA）中に載せた。次いで、室温から300℃まで、10℃/分の速度で試料を加熱し、その間に、試料重量の変化を記録した。15cm³/分の試料パージ流速及び25cm³/分のバランスパージ流速で、パージガスとして窒素を使用した。

実施例3
示差走査熱量測定（DSC）
検査材料をアルミニウムDSCパン中に秤量し、圧着によって密封した。次いで、TA Instruments TA Q2000 DSC中に試料パンを載せた。安定な熱流応答が得られたら、10℃/分の走査速度で、室温から300℃まで試料及び参照を加熱し、生じた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を使用した。

実施例4
動的水蒸気吸着（DVS）
SMS（Surface Measurement Systems）DVS Intrinsicを使用し、以下のパラメータを用いて、動的水蒸気吸着（DVS）を測定した。

実施例5
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析のために、DAD付きAgilent 1100システムを用いた。使用された方法パラメータは、下表に列記されている。

（表７）HPLC方法パラメータ

実施例6
溶解度の推定
以下の手順にしたがって、様々な溶媒中での本願の固体形態の溶解度を測定した。4mLのガラスバイアル中に、試料（約2mg）を秤量した。総量が100μLになるまでステップ当たり50μLで、続いて、濃度が1.0mg/mL未満になるまでステップ当たり100μLで、溶媒を段階的にバイアル中に添加した。2分間の超音波処理及び1分間の渦巻き撹拌によって、各添加後に溶液を完全に混合した。試料が溶解された場合、又は濃度が1.0mg/mL未満となった場合に、溶媒の添加を終了した。溶媒の量（V1及びV2）を記録し、およその溶解度を計算した。

実施例7
多形スクリーニング法
・泥状物
1.5又は3.0mLのガラスバイアル中の0.1〜0.5mLの溶媒中に、およそ5〜20mgの化合物Aを懸濁した。標的温度（室温又は50℃）で、200rpmで懸濁液を撹拌した。14,000rpmで5分間、室温での遠心を用いて、XRPD分析のための固体を単離した。固体又はゲルが得られなかった場合には、蒸発のために、泥状物をドラフトに移した。

・逆溶媒添加
溶媒中の化合物Aの濃縮された原液を調製した。溶液を撹拌し、沈殿を誘導するために逆溶媒を素早く添加した。ろ過又は遠心によって、XRPD分析のための固体を単離した。固体が得られなかった場合には、蒸発のために、溶液をドラフトに移した。

・徐冷
溶媒中の化合物Aの濃縮された原液を調製した。懸濁液を50℃に加熱し、少なくとも30分間50℃に保った。次いで、0.45ミクロンPTFEフィルターを用いて、溶液又は懸濁液を50℃でろ過し、きれいなバイアル中にろ液を集めた。沈殿を誘発するために、溶液を5℃に冷却した。ろ過又は遠心によって、XRPD分析のための固体を単離した。沈殿を誘発するために、沈殿しなかった試料を-20℃まで冷却した。

・液体蒸気拡散
溶媒中の化合物Aの濃縮された原液をバイアル中に調製した。逆溶媒を含有する密封されたより大きなバイアル内部に、この内側バイアルを配置した。ろ過又は遠心によって、XRPD分析のための固体を単離した。

・固体蒸気拡散
5〜15mgの化合物Aの試料を小さなバイアル（例えば、3mL）中で秤量した。3〜4mLの揮発性溶媒を含有するより大きなバイアル（例えば、20mL）内部に、この内側バイアルを配置した。次いで、外側バイアルを密封した。この系を室温で7日間維持し、溶媒蒸気を固体と相互作用させた。生じた固体を単離し、XRPDによって分析した。

・ポリマー誘発結晶化
5〜15mgの化合物Aの試料をガラスバイアル中で秤量した。次いで、試料を溶解するために、所定量の選択された溶媒を添加した。次いで、対応するポリマーをバイアルに添加し、室温で7日間、試料を撹拌した。生じた固体を単離し、XRPDによって分析した。

実施例8
形態Cの性質決定
（上述されているように）XRPD、TGA及びDSCによって、形態Cを性質決定した。形態CのXRPD分析が図2に示されている。

形態Cは、DSCによって測定された場合、136℃で吸熱を示した（図3）。形態Cは、TGAによって測定された場合、150℃より前に0.18％重量減少を示し、無水物の状態と合致している（図3）。

実施例9
形態Cの溶解度
上記方法にしたがって、形態Cの溶解度を溶媒中で推定し、結果が表8に列記されている。

（表８）選択された溶媒中での形態Cの溶解度

＊50℃まで2時間加熱した後に溶解された。

実施例10
泥状物をベースとする多形スクリーニング
上記された方法にしたがって、化合物Aを泥状物化した。生じた固体をXRPDによって分析し、物理的状態に関して同定した。結果が表9に列記されている。

泥状物は室温及び50℃でスクリーニングされ、形態Cに対応する類似のXRPDパターンを示した。室温のクロロホルム中の泥状物は、形態C＋Bを与えた（図4）。

（表９）泥状物をベースとする多形スクリーニング実験の要約

＊蒸発前に7日間観察された溶液

実施例11
蒸気拡散
上記された方法にしたがって、液体及び固体蒸気拡散実験のために化合物Aを調製した。生じた固体をXRPDによって分析し、物理的状態に関して同定した（表10及び11）。

固体蒸気拡散実験は、形態Cを与えた。液体蒸気拡散法は、EtOH/ヘキサン及びMeOH/ヘキサンと形態A（図5）並びにMeOH/MTBE及びCHCl₃/MTBEと形態B（図6）を与えた。

（表１０）固体蒸気拡散実験の要約

（表１１）液体蒸気拡散実験の要約

実施例12
徐冷
上記された方法にしたがって、徐冷実験のために化合物Aを調製した。生じた固体をXRPDによって分析し、物理的状態に関して同定した（表12）。徐冷実験は、形態A（図7）及び形態B（図8）を与えた。

（表１２）冷却実験の要約

実施例13
ポリマー誘発結晶化
上記された方法にしたがって、ポリマー誘発結晶化実験のために化合物Aを調製した。生じた固体をXRPDによって分析し、物理的状態に関して同定した（表13）。

（表１３）ポリマー実験の要約

実施例14
逆溶媒結晶化
上記された方法にしたがって、逆溶媒添加実験のために化合物Aを調製した。生じた固体をXRPDによって分析し、物理的状態に関して同定した（表14）。逆溶媒添加実験の多くは、形態A（図9）、形態A＋B及び形態B（図10）を与えた。

（表１４）逆溶媒実験の要約

実施例15
形態Aの性質決定
複数のスクリーニング法から形態Aが得られた。室温での逆溶媒添加（溶媒:EtOH、逆溶媒:IPAc）を通じて形態Aの試料を取得し、XRPDによって分析した（実施例12及び図11）。

DSC分析は、形態Aが128.5℃及び137.5℃で吸熱を示すことを示した（図12）。TGAによって測定された場合、形態Aは、150℃より前に0.36％の重量減少を示した。

形態Aは、XRPDによって測定された場合、風乾又は真空乾燥後に、結晶度の低下を示さなかった（図13）。DSC分析は、形態A（真空乾燥された）は風乾された試料から変化を示さないことを示した（図14）。

実施例16
形態Bの性質決定
複数のスクリーニング法から形態Bが得られた。逆溶媒添加（溶媒:MeOH、逆溶媒:IPAC）からの例が図15に示されている。

DSC分析は、形態Bが136℃で吸熱を示すことを示した（図16）。TGA分析は、150℃より前に0.20％重量減少を示した。

等価物
当業者は、定型的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載された具体的な態様に対する多数の等価物を認識するであろう、又は確認することが可能であろう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims

形態A、形態B及び形態Cから選択される、化合物Aの多形であって:

前記形態Aが、Cu Kα照射を用いて、およそ4.3、17.0及び21.1°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられ、
前記形態Bが、Cu Kα照射を用いて、およそ6.4、19.3及び19.9°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられ、及び
前記形態Cが、Cu Kα照射を用いて、およそ7.9、17.2及び17.6°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、
化合物Aの多形。
Cu Kα照射を用いて、およそ4.3、6.4、8.6、12.7、17.0及び21.1°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
図1、5、7、9、11、13又は18に記載されたものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
DSCによって測定された場合に、およそ135℃〜およそ139℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
DSCによって測定された場合に、およそ124℃〜およそ135℃及びおよそ135℃〜およそ139℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
図12又は14に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でのおよそ0.36％の重量減少によって特徴付けられる、請求項1記載の形態A多形。
Cu Kα照射を用いて、およそ6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1及び22.6°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態B多形。
図1、6、8、10、15又は20に記載されたものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態B多形。
DSCによって測定された場合に、およそ133℃〜およそ138℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる、請求項1記載の形態B多形。
図16に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項1記載の形態B多形。
TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でのおよそ0.20％の重量減少によって特徴付けられる、請求項1記載の形態B多形。
Cu Kα照射を用いて、およそ5.8、7.9、8.7、17.2及び17.6°2θにX線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態C多形。
図1又は2に記載されたものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、請求項1記載の形態C多形。
DSCによって測定された場合に、およそ136℃〜およそ140℃で開始する吸熱性事象によって特徴付けられる、請求項1記載の形態C多形。
図3に記載されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項1記載の形態C多形。
TGAによって測定された場合に、約33℃〜約150℃でのおよそ0.18％の重量減少によって特徴付けられる、請求項1記載の形態C多形。
請求項1記載の多形と、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
請求項1記載の形態A多形を調製する方法であって、
メタノール若しくはエタノール中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させること、
イソプロパノール、THFと水との混合物、若しくはアセトンとMTBEとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷すること、又は
クロロホルム、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、2-Me-THF、酢酸エチル、若しくはジクロロメタン中の化合物Aの溶液に逆溶媒を添加すること
を含む、方法。
請求項1記載の形態B多形を調製する方法であって、
クロロホルム中で化合物Aを泥状物化すること、
メタノール若しくはクロロホルム中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させること、
アセトン、酢酸イソプロピル、2-Me-THF、酢酸エチル、アセトニトリル、若しくはクロロホルムとヘプタンとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷すること、又は
クロロホルム、メタノール、アセトン、若しくはアセトニトリル中の化合物Aの溶液に逆溶媒を添加すること
を含む、方法。
請求項1記載の形態C多形を調製する方法であって、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、MIBK、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2-Me-THF、ジオキサン、MTBE、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘプタン、水、若しくはこれらの混合物中で化合物Aを泥状物化すること、
溶媒の蒸気を化合物Aの固体形態と相互作用させること、
ジクロロメタン中の化合物Aの濃縮された溶液中に逆溶媒の蒸気を拡散させること、
トルエン、MIBK、若しくはメタノールとトルエンとの混合物中の化合物Aの溶液を徐冷すること、又は
ポリマーの存在下で溶媒中の化合物Aの溶液を結晶化させること
を含む、方法。
Srcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状を処置又は予防する方法であって、Srcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状を処置又は予防することを必要とする対象に、請求項1記載の多形を投与することを含む、方法。
Srcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状を処置又は予防することを必要とする対象中のSrcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状を処置又は予防するための、請求項1記載の多形。
Srcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状の処置又は予防を必要とする対象中のSrcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状の処置又は予防のための医薬の製造において使用するための請求項1記載の多形。
Srcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状の処置又は予防を必要とする対象中のSrcチロシンキナーゼが役割を果たす疾病又は症状の処置又は予防のための医薬の製造における請求項1記載の多形の使用。