EA031116B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA031116B1
EA031116B1 EA201591240A EA201591240A EA031116B1 EA 031116 B1 EA031116 B1 EA 031116B1 EA 201591240 A EA201591240 A EA 201591240A EA 201591240 A EA201591240 A EA 201591240A EA 031116 B1 EA031116 B1 EA 031116B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
acid
crystalline
pyridine
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201591240A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591240A1 (ru
Inventor
Дипен Десай
Ральф Диодон
Зенайда Го
Прабха Н. Ибрахим
Раман Махадеван Ийер
Ханс-Юрген Маир
Харприт К. Сандху
Навнит Харговиндас Шах
Гари Конард Вайсор
Николь Вюттенбах
Штефан Лаупер
Йоханнес Пудевэлл
Франк Виршем
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Плексксикон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42352265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031116(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг, Плексксикон, Инк. filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591240A1 publication Critical patent/EA201591240A1/ru
Publication of EA031116B1 publication Critical patent/EA031116B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N13/00—Exhaust or silencing apparatus characterised by constructional features ; Exhaust or silencing apparatus, or parts thereof, having pertinent characteristics not provided for in, or of interest apart from, groups F01N1/00 - F01N5/00, F01N9/00, F01N11/00
    • F01N13/08—Other arrangements or adaptations of exhaust conduits
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N13/00—Exhaust or silencing apparatus characterised by constructional features ; Exhaust or silencing apparatus, or parts thereof, having pertinent characteristics not provided for in, or of interest apart from, groups F01N1/00 - F01N5/00, F01N9/00, F01N11/00
    • F01N13/18—Construction facilitating manufacture, assembly, or disassembly
    • F01N13/1872—Construction facilitating manufacture, assembly, or disassembly the assembly using stamp-formed parts or otherwise deformed sheet-metal
    • F01N13/1877—Construction facilitating manufacture, assembly, or disassembly the assembly using stamp-formed parts or otherwise deformed sheet-metal the channels or tubes thereof being made integrally with the housing
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N13/00—Exhaust or silencing apparatus characterised by constructional features ; Exhaust or silencing apparatus, or parts thereof, having pertinent characteristics not provided for in, or of interest apart from, groups F01N1/00 - F01N5/00, F01N9/00, F01N11/00
    • F01N13/18—Construction facilitating manufacture, assembly, or disassembly
    • F01N13/1888—Construction facilitating manufacture, assembly, or disassembly the housing of the assembly consisting of two or more parts, e.g. two half-shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N2470/00—Structure or shape of gas passages, pipes or tubes
    • F01N2470/06—Tubes being formed by assembly of stamped or otherwise deformed sheet-metal
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N2470/00—Structure or shape of gas passages, pipes or tubes
    • F01N2470/14—Plurality of outlet tubes, e.g. in parallel or with different length
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01N—GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; GAS-FLOW SILENCERS OR EXHAUST APPARATUS FOR INTERNAL COMBUSTION ENGINES
    • F01N2470/00—Structure or shape of gas passages, pipes or tubes
    • F01N2470/16—Plurality of inlet tubes, e.g. discharging into different chambers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Предложены кристаллическая полиморфная форма 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, где кристаллическая полиморфная форма 1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2θ, и кристаллическая полиморфная форма 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2θ.

Description

Область техники
В изобретении предложены кристаллические полиморфные формы {3-[5-(4-хлорфенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты и способы получения таких форм.
Уровень техники
В публикации заявки PCT WO 2007/002325 предложен {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (см., например, стр. 80 и соответствующую формулу на стр. 82).
Краткое описание изобретения
Согласно изобретению предложены кристаллические полиморфные формы соединения I. Соединение I в настоящем описании означает {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (указанное соединение также называют, в соответствии с номенклатурой, {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил-2,4дифторфенил] амидом }пропан-1-сульфоновой кислоты), соли указанного соединения (включая фармацевтически приемлемые соли), конъюгаты указанного соединения, производные указанного соединения, формы указанного соединения и пролекарства указанного соединения. Структура {3-[5-(4-хлорфенил)1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты представлена ниже
CI
В одном из аспектов предложена кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I. В некоторых вариантах реализации на порошковой рентгенограмме указанной кристаллической полиморфной формы соединения I положения характеристических пиков приблизительно составляют 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2Θ; или положения характеристических пиков приблизительно составляют 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 2Θ. В некоторых вариантах реализации кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 1. Также приведены способы получения твердых дисперсий и твердых молекулярных комплексов, описанных в данной заявке, в которых твердую дисперсию или твердый молекулярный комплекс получают из соединения I в виде кристаллической полиморфной формы 1.
В другом аспекте предложена кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I. В некоторых вариантах реализации на порошковой рентгенограмме указанной кристаллической полиморфной формы соединения I положения характеристических пиков приблизительно составляют 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2Θ; или положения характеристических пиков приблизительно составляют 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0,
17.7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2Θ; или положения характеристических пиков приблизительно составляют
6.7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 2Θ. В некоторых вариантах реализации кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 2. Также приведены способы получения твердых дисперсий и твердых молекулярных комплексов, описанных в данной заявке, в которых твердая дисперсия или твердый молекулярный комплекс получают из соединения I в виде кристаллической полиморфной формы 2.
В настоящем описании термин твердая дисперсия означает любую твердую композицию, содержащую по меньшей мере два компонента. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия, описанная в данной заявке, содержит активный ингредиент (например, соединение 1), предпочтительно диспергированный по меньшей мере в одном другом компоненте, например полимере. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия, описанная в данной заявке, представляет собой фармацевтическую дисперсию, которая включает по меньшей мере один фармацевтически или биологически активный ингредиент (например, соединение 1). В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия включает соединение I, молекулярно диспергированное (т.е. образующее дисперсию на молекулярном уровне) в полимере. Предпочтительно твердая дисперсия представляет собой однофазную систему. Особенно предпочтительно твердая дисперсия согласно настоящему изобретению представляет собой микроосажденный рыхлый порошок (МВР), содержащий соединение I.
Термин молекулярно диспергированный в настоящем описании относится к неупорядоченному распределению соединения (например, соединения I) в полимере. В некоторых вариантах реализации указанное соединение присутствует в полимере в конечном раздробленном состоянии. См., например, M.G. Vachon и др., J. Microencapsulation, 14:281-301 (1997) и Vandelli и др., J. Microencapsulation, 10: 5565 (1993). В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение I) может быть диспер
- 1 031116 гировано в матрице, образованной полимером в твердом состоянии, таким образом, что указанное соединение иммобилизовано в аморфной форме. Образуется ли молекулярная дисперсия данного соединения в полимере, можно проверить множеством способов, например, по тому, характеризуется ли полученный твердый молекулярный комплекс единой температурой перехода в стеклообразное состояние. Термин твердый молекулярный комплекс в настоящем описании означает твердую дисперсию, которая содержит соединение I, молекулярно диспергированное в полимерной матрице.
Термин иммобилизовать, используемый в настоящем описании в отношении иммобилизации активного соединения в полимерной матрице, означает, что молекулы соединения взаимодействуют с молекулами полимера таким образом, что молекулы указанного соединения удерживаются упомянутой выше матрицей, и предотвращается зарождение в них центров кристаллизации вследствие отсутствия подвижности. В некоторых вариантах реализации указанный полимер может предотвращать образование межмолекулярных водородных связей или слабых дисперсионных сил между двумя или несколькими лекарственными молекулами соединения I. См., например, Matsumoro и Zografi, Pharmaceutical Research, том 16, номер 11, стр. 1722-1728, 1999. В настоящем описании термин преимущественно в аморфной форме означает, что больше чем 50%; или больше чем 55%; или больше чем 60%; или больше чем 65%; или больше чем 70%; или больше чем 75%; или больше чем 80%; или больше чем 85%; или больше чем 90%; или больше чем 95% соединения присутствует в композиции в аморфной форме.
В настоящем описании термин приблизительно, используемый в контексте количественных измерений, означает указанное количество ± 10%. Например, приблизительно 2:8 будет означать 1,8-2,2:7,2-8,8.
В настоящем описании в контексте фармацевтически или биологически активного соединения (например, соединения I) термин стабильный относится к способности указанного соединения сохранять свою активность или сохранять некоторые физические или химические свойства при некоторых заданных условиях. В некоторых вариантах реализации активное соединение стабильно, если активность по окончании заданного периода составляет по меньшей мере 50%; или по меньшей мере 60%; или по меньшей мере 70%; или по меньшей мере 75%; или по меньшей мере 80%; или по меньшей мере 85%; или по меньшей мере 90%; или по меньшей мере 95%; или по меньшей мере 98% от активности указанного соединения в начале заданного периода. В некоторых вариантах реализации соединение в аморфной форме стабильно, если по меньшей мере 50%; или по меньшей мере 60%; или по меньшей мере 70%; или по меньшей мере 75%; или по меньшей мере 80%; или по меньшей мере 85%; или по меньшей мере 90%; или по меньшей мере 95%; или по меньшей мере 98% указанного соединения остается в аморфной форме по окончании заданного периода. В дополнительных вариантах реализации, аморфное соединение стабильно, если оно не образует каких-либо детектируемых кристаллических пиков в профилях порошкового рентгеноструктурного анализа (XRD) в течение указанного периода.
Термин сополимеры метакриловой кислоты в настоящем описании включает сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры аммонийметакрилата, сополимеры аминоалкилметакрилатов и тому подобные сополимеры. В некоторых вариантах реализации сополимер метакриловой кислоты может представлять собой EUDRAGIT® L 100 и EUDRAGIT® L 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер метакриловой кислоты типа A; сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1); сополимер метакриловой кислоты L; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® S 100 и EUDRAGIT® S 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер метакриловой кислоты типа B; сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2); сополимер метакриловой кислоты S; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® L 100-55 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер метакриловой кислоты типа C; сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) типа A; обезвоженный сополимер метакриловой кислоты LD или DMF 2584); EUDRAGIT® L 30 D-55 (также называемый или соответствующий терминам: дисперсия сополимера метакриловой кислоты; 30-процентная дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1); сополимер метакриловой кислоты LD; JPE DMF 2584; PR-MF 8216); EUDRAGIT® FS 30 D (также называемый DMF 13941 или DMF 2006-176); EUDRAGIT® RL 100 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); сополимер аминоалкилметакрилата RS; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® RL PO (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); сополимер аминоалкилметакрилата RS; DMF 1242); EUDRAGIT® RL 12,5 (также называемый или соответствующий терминам сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® L 100-55 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер метакриловой кислоты типа C; сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) типа A; обезвоженный сополимер метакриловой кислоты LD; DMF 2584); EUDRAGIT® L 30 D-55 (также называемый или соответствующий терминам: дисперсия сополимера метакриловой кислоты, NF 30-процентная дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1); сополимер метакриловой кислоты LD; DMF
- 2 031116
2584 или PR-MF 8216); EUDRAGIT® FS 30 D (также называемый или соответствующий терминам: DMF 13941 или DMF 2006-176); EUDRAGIT® RL 100 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); сополимер аминоалкилметакрилата RS; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® RL PO (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); сополимер аминоалкилметакрилата RS или DMF 1242); EUDRAGIT® RL 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A); DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® RL 30 D (также называемый или соответствующий терминам: дисперсия сополимера аммонийметакрилата типа A; сополимер аммонийметакрилата (типа A) или DMF 1242); EUDRAGIT® RS 100 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа B; NF сополимер аммонийметакрилата (типа B); сополимер аминоалкилметакрилата RS; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® RS PO (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа B; сополимер аммонийметакрилата (типа B); сополимер аминоалкилметакрилата RS или DMF 1242); EUDRAGIT® RS 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата типа B; NF полимер, соответствующий терминам: сополимер аммонийметакрилата (типа B); DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® RS 30 D (также называемый или соответствующий терминам: дисперсия сополимера аммонийметакрилата типа B; NF полимер, соответствующий терминам сополимер аммонийметакрилата (типа B) или DMF 1242); EUDRAGIT® E 100 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аминометакрилата; NF основный сополимер бутилированного метакрилата; сополимер аминоалкилметакрилата E; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® E PO (также называемый или соответствующий терминам: основный сополимер бутилированного метакрилата; сополимер аминоалкилметакрилата E; сополимер аминометакрилата; DMF 1242); EUDRAGIT® E 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: сополимер аминометакрилата; основный сополимер бутилированного метакрилата; DMF 1242 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® NE 30 D (также называемый или соответствующий терминам: дисперсия сополимера этилакрилата и метилметакрилата; 30-процентная дисперсия полиакрилата; (30% дисперсия поли(этилакрилат-метилметакрилата)); дисперсия сополимера этилакрилата и метилметакрилата; DMF 2822 или PR-MF 6918); EUDRAGIT® NE 40 D (также называемый или соответствующий терминам: DMF 2822); EUDRAGIT® NM 30 D (также называемый 30-процентная дисперсия полиакрилата; 30% дисперсия (поли(этилакрилата-метилметакрилата)) или DMF 2822; PLASTOID® B (также называемый или соответствующий термину: DMF 12102), или т.п.
Предполагается, что все атомы в соединении, описанном в данном документе, включают любой их изотоп, если явно не указано иначе. Должно быть очевидно, что для любого данного атома изотопы могут присутствовать, по существу, в соотношениях согласно их распространенности в природе, или коли чество одного или нескольких определенных атомов можно увеличить по отношению к одному или нескольким изотопам, применяя синтетические способы, известные специалисту в данной области. Таким образом, водород включает, например, 1H, 2H, 3H; углерод включает, например, 11C, 12C, 13C, 14C; кислород включает, например, 16O, 17O, 18O; азот включает, например, 13N, 14N, 15N; сера включает, например, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; фтор включает, например, 17F, 18F, 19F; хлор включает, например, 35α,36α,37α,38α,39α и т.п.
В настоящем описании термин твердая форма относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является ни газом, ни жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному для терапевтических целей. Указанная твердая форма включает любой комплекс, такой как соль, сокристалл или аморфный комплекс, а также любую полиморфную форму указанного соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердую форму можно вводить непосредственно или использовать для получения подходящей композиции, обладающей улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердую форму можно применять в виде лекарственной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В настоящем описании в объем термина по существу, кристаллический материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем приблизительно 90%; и в объем термина кристаллический материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем приблизительно 98%.
В настоящем описании в объем термина по существу, аморфный материал входит материал, у которого степень кристаллизации не больше чем приблизительно 10%; и в объем термина аморфный материал входит материал, у которого степень кристалличности не больше чем приблизительно 2%.
В настоящем описании в объем термина полукристаллический материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем 10%, но не больше чем 90%; предпочтительно в объем термина полукристаллический материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем 20%, но не больше чем 80%. В одном аспекте настоящего изобретения, можно получить смесь твердых форм указанного соединения, например смесь аморфной и кристаллической твердых форм, например,
- 3 031116 чтобы получить полукристаллическую твердую форму. Такую полукристаллическую твердую форму можно получить с помощью способов, известных в данной области, например, путем смешивания аморфной твердой формы с кристаллической твердой формой в желательном соотношении. В некоторых случаях соединение, смешанное с кислотой или основанием, образует аморфный комплекс; полукристаллическое твердое вещество можно получить, используя некоторое количество соединения в стехиометрическом избытке указанного соединения и кислоту или основание в аморфном комплексе, получая, тем самым, некоторое количество аморфного комплекса на основании его стехиометрии, в котором избыток соединения находится в кристаллической форме. Величину избытка соединения, используемого для получения указанного комплекса, можно изменять для получения желательного соотношения аморфного комплекса и кристаллического соединения в полученной смеси твердых форм. Например, если стехиометрия аморфного комплекса кислоты или основания и соединения составляет 1:1, получение указанного комплекса с молярным соотношением соединения к кислоте или основанию 2:1 позволит получить твердую форму с 50% аморфного комплекса и 50% кристаллического соединения. Такая смесь твердых форм может быть полезна в качестве лекарственного продукта, например, благодаря наличию аморфного компонента, обладающего улучшенными биофармацевтическими свойствами, наряду с указанным кристаллическим компонентом. Аморфный компонент будет обладать более высокой биодоступностью, тогда как кристаллический компонент будет обладать более низкой биодоступностью. Такая смесь может обеспечить одновременно быстрое и продолжительное воздействие активного соединения.
В настоящем описании термин комплекс относится к комбинации фармацевтически активного соединения и дополнительных молекул, которые образуют или позволяют получить новые химические соединения в твердой форме. В некоторых случаях указанный комплекс может представлять собой соль, т.е. когда дополнительная молекула несет противоион кислоты/основания для кислотной/основной группы указанного соединения, в результате чего возникает взаимодействие кислота: основание, которое приводит к образованию обычной соли. Помимо того, что такие солевые формы обычно, по существу, кристаллические, они также могут представлять собой частично кристаллические, по существу, аморфные или аморфные формы. В некоторых случаях, дополнительная молекула в комбинации с фармацевтически активным соединением образует несолевой сокристалл, т. е. соединение и молекула не взаимодействуют обычным способом взаимодействия кислота: основание, но все же образуют, по существу, кристаллическую структуру. Сокристаллы также можно получить из соли указанного соединения и дополнительной молекулы. В некоторых случаях комплекс представляет собой, по существу, аморфный комплекс, который может включать солеобразные взаимодействия кислота: основание, которые не приводят к образованию обычных солевых кристаллов, но вместо этого образуют, по существу, аморфное твердое вещество, т.е. твердое вещество, на порошковой рентгенограмме которого отсутствуют острые пики (например, проявляется аморфное гало).
В настоящем описании термин стехиометрия относится к молярному соотношению двух или более взаимодействующих веществ, которые объединяются с образованием комплекса, например, к молярному соотношению кислоты или основания и соединения, которые образуют аморфный комплекс. Например, смесь 1:1 кислоты или основания с соединением (т.е. 1 моль кислоты или основания на моль соединения) позволяет получить аморфную твердую форму со стехиометрией 1:1.
В настоящем описании термин композиция относится к фармацевтическому средству, подходящему для введения предполагаемому животному для терапевтических целей, которое содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, включая любую его твердую форму. Указанная композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый компонент для получения улучшенной лекарственной формы указанного соединения, такой как подходящий носитель или вспомогательное вещество.
Термин фармацевтически приемлемый указывает на то, что указанный материал не проявляет свойств, которые могли послужить причиной избежания осторожным врачом-терапевтом введения указанного материала пациенту, принимая во внимание конкретное заболевание или патологические состояния, которые необходимо лечить, и соответствующий путь введения. Например, главным образом необходимо, чтобы такой материал был, по существу, стерильным, например, для инъецируемых лекарственных средств.
В контексте настоящего изобретения термин терапевтически эффективный или эффективное количество указывает на то, что материалы или количество материала эффективно для предупреждения, частичного снятия или снижения выраженности одного или нескольких симптомов заболевания или патологического состояния и/или для продления выживаемости субъекта, которого лечат. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество соединения I относится к таким дозировкам и/или введению в течение таких периодов времени, которые необходимы для ингибирования b-Raf человека, содержащего мутацию V600E. Более того, терапевтически эффективное количество может представлять собой такое количество, при котором общее терапевтически полезное действие превосходит токсичные или нежелательные побочные действия. Терапевтически эффективное количество соединения I может изменяться в зависимости от стадии заболевания, возраста и веса субъекта, которого лечат. Таким образом, схемы приема лекарственного средства обычно изменяют в зависимости от потреб
- 4 031116 ностей субъекта в каждом конкретном случае, что находится в рамках компетенции в данной области. В некоторых вариантах реализации подходящая ежедневная доза для введения соединения I взрослому человеку может составлять от приблизительно 100 мг до приблизительно 3200 мг; или от приблизительно 250 мг до приблизительно 2000 мг, хотя верхний предел можно превышать, когда это необходимо. Ежедневную дозу соединения I можно вводить в виде разовой дозы, в виде дробных доз или, для парентерального введения, ее можно вводить в виде подкожных инъекций.
В контексте настоящего изобретения термины синергически эффективный или синергическое действие указывают на то, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, обеспечивают улучшенное терапевтическое действие, когда применяются в комбинации, по сравнению с их совокупным действием, которое будет ожидаться на основании действия каждого соединения отдельно.
В настоящем описании термин модулирование или модулировать относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность этой биомолекулы, например фермента, путем повышения (например, агонист, активатор) или снижения (например, антагонист, ингибитор) активности указанной биомолекулы, такой как фермент. Такую активность обычно выражают в терминах ингибиторной концентрации (IC50) или среднеэффективной концентрации (EC5o) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, по отношению, например, к ферменту.
Дополнительные аспекты и варианты реализации должны быть очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгенограмму для кристаллической полиморфной формы 1 соединения I;
фиг. 2 - порошковую рентгенограмму для кристаллической полиморфной формы 2 соединения I;
фиг. 3 - сравнение порошковой рентгенограммы для кристаллической полиморфной формы 2 и мезилатной соли соединения I;
фиг. 4 - сравнение порошковой рентгенограммы для кристаллической полиморфной формы 2 и тозилатной соли соединения I.
Подробное описание изобретения {3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-
В некоторых вариантах реализации соединение I представляет собой ингибитор киназы b-Raf. Нормально функционирующая b-Raf представляет собой киназу, которая участвует в передаче сигналов от мембраны в ядро клетки и активна только когда необходимо передавать такие сигналы. Мутантная b-Raf, тем не менее, постоянно активна и, таким образом, играет роль в развитии опухоли. Мутантная b-Raf, содержащая мутацию V600E, приводит к различным опухолям, например колоректальному раку, меланоме и раку щитовидной железы. {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил} амид пропан-1-сульфоновой кислоты специфично нацелен на мутантную b-Raf, содержащую мутацию V600E. Соответственно, такой ингибитор применяют для ингибирования опухолей, особенно солидных опухолей, таких как меланома. Как указано ранее, формулировка соединение I в настоящем описании относится к {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил-2,4дифторфенил]амиду пропан-1-сульфоновой кислоты, а также к любой соли, конъюгату, производному или пролекарству указанного соединения.
Соединения, которые имеют низкую растворимость в воде (например, некоторые соединения в кристаллической форме), имеют низкую скорость растворения и, в результате, могут обладать низкой биодоступностью. Низкая биодоступность соединений может оказаться проблемой для терапевтического введения пациенту, часто вследствие невозможности прогнозировать дозы/терапевтические эффекты, что обусловлено неравномерным всасыванием соединения у пациента. Например, прием пищи может оказывать влияние на способность организма пациента всасывать такие соединения, обладающие низкой биодоступностью, таким образом, потенциально требуются схемы приема, учитывающие влияние приема пищи. Кроме того, при введении дозы может потребоваться большой предел безопасности для указанной дозы, вследствие непредсказуемого действия дозы. Также вследствие низкой биодоступности для достижения желательного терапевтического эффекта может потребоваться большая доза соединения, что
- 5 031116 потенциально может привести к нежелательным побочным действиям. Аморфные формы соединения I имеют улучшенную растворимость в воде по сравнению с кристаллической формой, но они нестабильны, так как проявляют склонность к кристаллизации. Таким образом, необходимо получить такой состав соединения I, чтобы оно смогло стабильно существовать, преимущественно в аморфной форме.
Таким образом, в некоторых аспектах и вариантах реализации, раскрытых и описанных в данной заявке, предложены методики, способы и композиции для улучшения растворимости и/или биодоступности соединения I. В некоторых вариантах реализации предложены композиции и способы, включающие соединение I в композиции, форме или лекарственной форме, в которой оно обладает улучшенной растворимостью в воде и/или биодоступностью по сравнению с соединением I в кристаллической форме или соединением I в преимущественно кристаллической форме.
В некоторых вариантах реализации предложены композиции, содержащие соединение I в аморфной форме указанного соединения. Указанная аморфная форма соединения I может обладать улучшенной растворимостью в воде по сравнению с соединением I в кристаллической форме. В некоторых вариантах реализации можно получить лекарственные формы соединения I, в которых соединение I стабильно существует в аморфной форме, например, путем иммобилизации соединения в матрице, образованной полимером. См., например, патент США № 6350786.
Кристаллические полиморфные формы.
(A) Кристаллическая полиморфная форма 1.
Предложены кристаллические полиморфные формы {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты (соединения I). В одном варианте реализации предусмотрена кристаллическая полиморфная форма 1, при этом на порошковой рентгенограмме указанной полиморфной формы положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2Θ. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 1 положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 2Θ. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 1 положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 16,1, 18,6, 19,0, 22,2 и 26,8° 2Θ. В одном варианте реализации кристаллическая полиморфная форма 1 имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 1. В одном варианте реализации предусмотрена очищенная кристаллическая полиморфная форма 1. В одном варианте реализации очищенную кристаллическую полиморфную форму 1 используют для получения мезилатной или тозилатной солевой формы {3-[5-(4-хлорфенил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую полиморфную форму 1 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель. Предложены способы получения кристаллической полиморфной формы 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. Указанный способ может включать перекристаллизацию любой формы {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты из смеси низшего кетона и низшего спирта, например, из смеси ацетон: абсолютный этанол. {3-[5-(4-Хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты можно перекристаллизовать из смеси ацетон:абсолютный этанол в соотношении от 1:1 до 5:1, предпочтительно 2:1 по объему.
(B) Кристаллическая полиморфная форма 2.
Предложена кристаллическая полиморфная форма 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, при этом на порошковой рентгенограмме указанной полиморфной формы положения характеристических пиков составляют приблизительно 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2Θ. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 2 положения характеристических пиков составляют приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2Θ. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 2 положения характеристических пиков составляют приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 2Θ. В одном варианте реализации кристаллическая полиморфная форма 2 имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 2. В одном варианте реализации предусмотрена очищенная кристаллическая полиморфная форма 2. В одном варианте реализации очищенную кристаллическую полиморфную форму 2 применяют для получения мезилатной или тозилатной солевой формы { 3 -[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую полиморфную форму 2 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель.
Предложены способы получения кристаллической полиморфной формы 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, при этом указанный способ включает непосредственную кристаллизацию из диметилацетамида/метанола и пере
- 6 031116 кристаллизацию любой из форм {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты из подходящего эфирного (включая циклические эфиры), сложноэфирного или кетонового растворителя, такого как смесь метилтретбутиловый эфир:тетрагидрофуран, этилацетат или ацетон. В одном варианте реализации форму 2 {3-[5-(4хлорфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты получают путем нагревания/плавления любой формы указанного соединения и повторного затвердевания.
Мезилатная соль соединения I.
Предложена мезилатная солевая форма {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена мезилатная солевая форма {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации указанная мезилатная солевая форма является, по существу, кристаллической. В одном варианте реализации мезилатная солевая форма является частично аморфной. В одном варианте реализации мезилатная солевая форма является, по существу, аморфной. В одном варианте реализации мезилатную соль используют в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации мезилатную соль получают in situ в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации предложена композиция, содержащая мезилатную соль.
Тозилатная соль соединения I.
Предложена тозилатная соль {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации указанная тозилатная солевая форма является, по существу, кристаллической. В одном варианте реализации тозилатная солевая форма является частично аморфной. В одном варианте реализации тозилатная солевая форма является, по существу, аморфной. В одном варианте реализации тозилатную соль используют в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации тозилатную соль получают in situ в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации предложена композиция, содержащая тозилатную соль.
Киназные мишени и показания.
Протеинкиназы играют ключевые роли в передаче биохимических сигналов в различных биологических путях. Было описано более 500 киназ и выявлено, что определенные киназы вовлечены в широкий диапазон заболеваний или патологических состояний (т. е. показаний), включая, например, без ограничения, рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие заболевания. По этой причине киназы представляют собой важные мишени для низкомолекулярного терапевтического воздействия. Описание конкретных целевых протеинкиназ, рассматриваемых в настоящем изобретении, приведено далее.
A-Raf: целевая киназа A-Raf (т.е. гомолог 1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши 3611) представляет собой 67,6 кДа серин/треонинкиназу, кодируемую хромосомой Xp11,4-p11,2 (обозначение: ARAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен) и домен цинковые пальцы, активируемый форболовым эфиром/диацилглицерином, и участвует в передаче митогенных сигналов от мембраны клетки в ядро. Ингибиторы A-Raf могут подходить для лечения неврологических заболеваний, таких как мультиинфарктная деменция, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, меланому, глиому, саркому, карциному (например, колоректальную, карциному легкого, груди, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичника), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, ангиогенез опухоли; боль невропатического или воспалительного происхождения, включая острую боль, хроническую боль, связанную с раком боль и мигрень; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь перечисленными, сосудистый рестеноз, саркопению, мышечные дистрофии (включая, но не ограничивясь перечисленными, дистрофию Дюшена, Беккера, Эмери-Дрейфуса, конечностно-поясную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую миопатию, миотоническую дистрофию, окулофарингеальную, дистальную и врожденные мышечные дистрофии), заболевания двигательного нейрона (включая, но не ограничиваясь перечисленными: боковой амиотрофический склероз, младенческую прогрессивную спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, ювенильную спинальную мышечную атрофию, спинально-бульбарную мышечную атрофию и спинальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дерматомиозит, полимиозит и миозит с тельцами включений), заболевания нервномышечных соединений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миастению, синдром Итона-Ламберта и врожденный миастенический синдром), миопатии вследствие эндокринных нарушений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферических нервов (включая, но не ограничиваясь перечисленными, болезнь Шарко-Мари-Тута,
- 7 031116 болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, заболевание с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дефицит фосфорилазы, дефицит кислой мальтазы, дефицит фосфофруктокиназы, дефицит гидролазы точек ветвления, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилатдезаминазы).
B-Raf: целевая киназа B-Raf (т.е. гомолог B1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши) представляет собой 84,4 кДа серин/треонинкиназу, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение: BRAF). Зрелый белок содержит домены RBD (т.е. Ras-связывающий домен), C1 (т.е. консервативную область 1 протеинкиназы C) и STK (т.е. серин/треонинкиназный домен).
Целевая киназа B-Raf участвует в передаче митогенных сигналов от мембраны клетки в ядро и может играть роль в постсинаптических ответах гиппокампальных нейронов. Таким образом, гены семейства RAF кодируют киназы, которые регулируются Ras и опосредуют клеточные ответы на ростовые сигналы. Действительно, киназа b-raf представляет собой ключевой участник киназного сигнального каскада RAS->Raf->MEK->ERK/MAP, который играет основную роль в регуляции роста, деления и пролиферации клеток и при конститутивной активации вызывает образование опухолей. Среди нескольких изоформ Raf-киназы, Raf-киназа типа B, или B-Raf, является наиболее сильным активатором последующего сигнального MAP-киназного каскада.
Ген BRAF часто оказывается мутированным во множестве опухолей человека, особенно при злокачественной меланоме и карциноме толстой кишки. Наиболее часто встречающаяся мутация представляет собой миссенс-трансверсию тимина (T) на аденин (A) в 1796 нуклеотиде (T1796A; аминокислотная замена в белке B-Raf: Val<600> на Glu<600>), она наблюдается в 80% злокачественных меланомных опухолей. Функциональный анализ показал, что эта трансверсия представляет собой единственную обнаруженную мутацию, которая вызывает конститутивную активацию киназной активности b-raf, независимо от активации RAS, превращая B-Raf в доминантный трансформирующий белок. Основываясь на конкретных случаях, выяснили, что опухоли человека развивают устойчивость к ингибиторам киназ благодаря мутированию конкретной аминокислоты в каталитическом домене, как привратника. (Balak и др., Clin. Cancer Res. 2006, 12:6494-501). Таким образом, предполагают, что замена Thr-529 в BRAF на Ile является механизмом устойчивости к ингибиторам BRAF, и ее можно представить как замену в кодоне 529 с ACC на ATC.
Niihori и др. сообщили, что у 43 индивидуумов с сердечно-кожно-лицевым (CFC) синдромом они обнаружили две гетерозиготные мутации KRAS у трех индивидуумов и восемь мутаций BRAF у 16 индивидуумов, это позволило предложить, что такое нарушение регуляции каскада RAS-RAF-ERK представляет собой общую молекулярную основу для трех указанных расстройств (Niihori и др., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
с-Raf-T целевая киназа c-Raf-1 (т.е. гомолог 1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши) представляет собой 73,0 кДа STK, кодируемую хромосомой 3p25 (обозначение: RAF1). с-Raf-t может быть направлена в митохондрии белком BCL2 (т.е. онкоген B-клеточной лейкемии 2), который представляет собой регулятор апоптотической гибели клеток. Активная c-Raf-1 улучшает BCL2-опосредованную устойчивость к апоптозу и фосфорилирует BAD (т.е. BCL2-связывающий белок). С-RafH вовлечена в возникновение карцином, включая колоректальную карциному, карциному яичника, легкого и почечноклеточную карциному. С-RafH также является важным медиатором ангиогенеза опухоли (Hood J.D. и др., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы с-Raf-t также могут быть полезны для лечения острой миелоидной лейкемии и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr. Pharm. Des. 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут быть полезны в качестве лекарства от нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома (Kunnimalaiyaan и др., Anticaner Drugs 2006, 17(2): 139-42). Ингибиторы A-Raf, B-Raf и/или C-Raf могут подходить для лечения A-Raf-опосредованного, B-Raf-опосредованного или c-Raf-1-опосредованного заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из неврологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, мультиинфарктную деменцию, черепномозговую травму, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, пароксизм и эпилепсию; неопластических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, меланому, глиому, саркому, карциному (например, желудочно-кишечного тракта, печени, желчных протоков (холангиокарциному), колоректальную карциному, карциному легкого, груди, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичника, предстательной железы), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, ангиогенез опухоли, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого, саркома Капоши и феохромоцитома; боли невропатического или воспалительного происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленными, острую боль, хроническую боль, связанную с раком боль и мигрень; сердечно-сосудистых заболеваний, включая,
- 8 031116 но не ограничиваясь перечисленными, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаления и/или пролиферации, включая, но не ограничиваясь перечисленными, псориаз, экзему, артрит и аутоиммунные заболевания и патологические состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, отторжение трансплантированного органа, реакцию трансплантант против хозяина и саркому Капоши, связанную с ВИЧ; кистозных болезней почек или болезней предстательной железы, включая, но не ограничиваясь перечисленными, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы, поликистозную болезнь печени, туберозный склероз, болезнь Гиппеля-Линдау, медуллярную кистозную болезнь почек, нефронофтиз и кистозный фиброз; метаболических расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленными, ожирение; инфекции, включая, но не ограничиваясь перечисленными, инфицирование Helicobacter pylori, вирусами гепатита и гриппа, лихорадку, ВИЧ и сепсис; заболеваний легких, включая, но не ограничиваясь перечисленными, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS); наследственных болезней роста, включая, но не ограничиваясь перечисленными, синдром Нунан, синдром Костелло (скелетно-кожно-лицевой синдром), синдром LEOPARD, сердечно-кожно-лицевой синдром (CFC) и синдром нервного гребня; нарушений, вызывающих сердечнососудистые, скелетные, кишечные, кожные, волосяные и эндокринные заболевания; и заболеваний, связанных с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь перечисленными, саркопению, мышечные дистрофии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миодистрофию Дюшена, Беккера, Эмери-Дрейфуса, конечностно-поясную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую миопатию, миотоническую дистрофию, окулофарингеальную, дистальную и врожденный мышечные дистрофии), заболевания двигательного нейрона (включая, но не ограничиваясь перечисленными, боковой амиотрофический склероз, младенческую прогрессивную спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, ювенильную спинальную мышечную атрофию, спинальнобульбарную мышечную атрофию и спинальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дерматомиозит, полимиозит и миозит с тельцами включений), заболевания нервномышечных соединений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миастению, синдром Итона-Ламберта и врожденный миастенический синдром), миопатии вследствие эндокринных нарушений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферических нервов (включая, но не ограничиваясь перечисленными, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, заболевание с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дефицит фосфорилазы, дефицит кислой мальтазы, дефицит фосфофруктокиназы, дефицит гидролазы точек ветвления, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилатдезаминазы).
Альтернативные формы или производные соединения. {3-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил-2,4-дифторфенил]амид}пропан-1сульфоновой кислоты, рассмотренный в данном документе, описан на основании конкретного соединения. Кроме того, соединение I может существовать во множестве различных форм или производных, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (a) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, (c) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая гидраты и сольваты указанного соединения, и другие формы.
Пролекарства и метаболиты.
Пролекарства представляют собой соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые при метаболизме в физиологических условиях или при превращении путем сольволиза, позволяют получить необходимое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Обычно, пролекарство неактивно или менее активно, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или несколько преимуществ при обращении, введении и/или в метаболических свойствах. Пролекарства могут включать варианты, в которых -NH-группа указанного соединения была подвергнута ацилированию, как, например, в положении 1 пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца или по азоту сульфонамидной группы соединения I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом расщепление ацильной группы дает свободную -NH-группу активного лекарственного средства. Некоторые пролекарства активируют ферментативно с получением активного соединения, или можно подвергнуть соединение дополнительной химической реакции с получением активного соединения. Пролекарства можно превратить из пролекарственной формы в активную форму за один этап или через одну или несколько
- 9 031116 промежуточных форм, которые сами по себе могут быть активны или неактивны.
В The Practice of Medicinal Chemistry, главы 31-32 (изд. Wermuth, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния, 2001) описано, что пролекарства можно, по существу, разделить на две неисключающие категории: пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарствабиопредшественники представляют собой соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. Как активная лекарственная форма, так и любые высвобожденные продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Обычно, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию одного из следующих типов.
Окислительные реакции. Примерами окислительных реакций могут служить, без ограничения, такие реакции, как окисление спирта, карбонила и кислотных функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных связей углерод-углерод, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное O- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
Восстановительные реакции. Примерами восстановительных реакций могут служить, без ограничения, такие реакции, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
Реакции без изменения окислительного состояния. Примерами реакций без изменения окислительного состояния могут служить, без ограничения, такие реакции, как гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных ординарных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидрирование и дегидрирование множества связей, образование новых ковалентных связей в результате реакций дегидрирования, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и другие подобные реакции.
Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает поглощение и/или локализованную доставку в место(а) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, чтобы пролекарство было неактивным или менее активным, чем само лекарственное соединение, чтобы пролекарство и любой высвобожденный транспортный фрагмент были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент должен повышать всасывание, высвобождение транспортного фрагмента, как правило, должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (См., например, Cheng и др., патент США, номер публикации 20040077595, заявка номер 10/656838, включенный в данную заявку посредством ссылки.) Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для вводимых перорально лекарственных средств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает нацеленную доставку лекарственного средства, например, лекарственное средство можно конъюгировать с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, можно применять для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышения липофильности, повышения продолжительности фармакологического действия, повышения сайт-специфичности, снижения токсичности и нежелательных реакций и/или улучшения лекарственной формы лекарственного средства (например, ее стабильности, растворимости в воде, для снижения ее нежелательных органолептических или физиохимических свойств). Например, липофильность можно повысить путем этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами, или групп карбоновых кислот спиртами, например алифатическими спиртами. Wermuth, см. выше. Метаболиты, например, активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, описанными выше, например, с пролекарствамибиопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются до фармакологически активных соединений, которые представляют собой производные, возникшие в результате метаболических процессов в организме субъекта. Среди них активные метаболиты представляют собой такие фармакологически активные производные соединения. Для пролекарств соединение пролекарства, как правило, неактивно или обладает более низкой активностью, чем метаболизированный продукт. Для активных метаболитов исходное соединение может либо представлять собой активное соединение, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях одна или несколько алкоксильных групп могут метаболизироваться до гидроксильных групп, при этом сохраняя фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут подвергнуться этерификации, например глюкуронидироваться. В некоторых случаях может образовываться более чем один метаболит, при этом промежуточный метаболит(ы) дополнительно метаболизируется с получением активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединения, полученное в результате метаболического глюкуро
- 10 031116 нидирования, может быть неактивным или может обладать низкой активностью и может дополнительно метаболизироваться с получением активного метаболита.
Метаболиты соединения можно идентифицировать, применяя обычные способы, известные в данной области, и определить их активности, применяя такие тесты, как описаны в данном документе. См., например, Bertolini и др., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan и др., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, выше.
Таутомеры.
Должно быть очевидно, что некоторые соединения могут обладать таутомерией. В таких случаях в формулах, приведенных в настоящем описании, явно представлена лишь одна из возможных таутомерных форм. Следовательно, должно быть очевидно, что предполагается, что соединение I, приведенное в настоящем описании, представляет собой любую таутомерную форму изображенного соединения и не должно быть ограничено только конкретной таутомерной формой, представленной на изображении указанного соединения.
Фармацевтически приемлемые соли.
Если не указано иначе, описание соединения I в данной заявке включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Таким образом, соединение I может находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, или может входить в состав лекарственной формы в виде фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые солевые формы включают, без ограничения, моно-, бис-, трис-, тетракис- и тому подобные формы. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение таких солей может облегчить фармакологическое применение благодаря изменению физических свойств соединения без препятствования его физиологическому действию. Подходящие изменения физических свойств включают снижение температуры плавления, чтобы облегчить введение через слизистую, и повышение растворимости, чтобы облегчить введение более высоких концентраций лекарственного средства. Соединение I обладает достаточно кислой и достаточно основной функциональной группой и, соответственно, может реагировать с любым из множества неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, такие как включающие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, дихлорацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкозо-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. нафтилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Данные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить, применяя соответствующую подходящую кислоту.
Если присутствуют кислые функциональные группы, такие как в карбоновой кислоте или феноле, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, такие как включающие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N.N'-дибензилэтилендиамин. меглюмин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммиак и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19-e изд., Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, том 2, стр. 1457, 1995. Данные фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить, применяя подходящее основание.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью стандартных способов. Например, форму свободного основания соединения можно растворить в подходящем растворителе, таком как водный или водноспиртовой раствор, включающий подходящую кислоту, а затем выделить путем выпаривания раствора. В другом примере соль можно получить путем приведения во взаимодействие свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если указанное конкретное соединение представляет собой кислоту, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
- 11 031116
Другие формы соединения.
В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что указанные соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах или могут входить в состав лекарственных форм в виде сокристаллов, или могут находиться в аморфной форме, или могут представлять собой любую комбинацию перечисленного (например, могут быть частично кристаллическими, частично аморфными или смесью полиморфов), все из которых предполагаются входящими в объем настоящего изобретения и приведенной формулы изобретения. Если соли образуются при добавлении кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота интересующего соединения вступает в кислотную/основную реакцию с соответствующим присоединением основания или присоединением кислоты, соответственно, что приводит к ионообменному взаимодействию, сокристаллы представляют собой новые химические соединения, которые образуются из нейтральных соединений, с получением соединения и дополнительной молекулы в одной и той же кристаллической структуре.
В некоторых случаях соединение I образует комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения основания, такие как соли аммония, диэтиламина, этаноламина, этилендиамина, диэтаноламина, трет-бутиламина, пиперазина, меглюмина; соли присоединения кислоты, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин. При объединении соединения I с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, чем кристаллический материал, такой как обычная соль или сокристалл. В некоторых случаях образованию аморфной формы указанного комплекса способствует дополнительная обработка, такая как сушка распылением, механохимические способы, такие как вальцевание, или обработка микроволновым излучением исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Такие аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, снижение температуры плавления по отношению к свободному основанию облегчает дальнейшую обработку, например экструзию горячего расплава, чтобы дополнительно улучшить биофармацевтические свойства соединения. Также, указанный аморфный комплекс легко крошится, что обеспечивает улучшенное сжатие для помещения твердого вещества в форму капсулы или таблетки.
Дополнительно, предполагается, что соединение I или его соли, описанные в данной заявке, также включают гидратированные или сольватированные, а также не гидратированные или не сольватированные формы идентифицированного материала. Например, соединение I или его соли включают как гидратированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
Лекарственные формы и введение.
Соединение I или любая его форма, описанная в данной заявке (включая твердые молекулярные комплексы), как правило, будет применяться для терапии людей. Тем не менее, соединение I и его композиции также можно применять для лечения похожих или идентичных симптомов у других животных и можно вводить различными путями, включая инъекцию (т.е. парентерально, включая внутривенную, интраперитонеальную, подкожную и внутримышечную инъекцию), пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ректальный пути или ингаляцию. Такие лекарственные формы должны позволить соединению достигнуть целевых клеток. Другие факторы хорошо известны в данной области, и включают такие факторы, как токсичность, и лекарственные формы, которые задерживают проявление действия соединения или композиции. Методики и лекарственные формы обычно можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, Lippincott, Williams и Wilkins, Филадельфия, Пенсильвания, 2005 (включен в данную заявку посредством ссылки).
В некоторых вариантах реализации композиции (включая твердые комплексы, описанные в данной заявке) содержат фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие агенты, разрыхляющие агенты, глиданты, смазывающие агенты, комплексообразующие агенты, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые можно выбрать, чтобы способствовать введению соединения определенным путем. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, разновидности крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и тому подобные. Носители также включают физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные водные растворы для инъекции (WFI), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Ханка, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и тому подобные. Вспомогательные вещества также могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошкованную целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия с поперечными межмолекулярными свя
- 12 031116 зями, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, Stearowet С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенезированное растительное масло, гидрогенезированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, PEG 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-дельтациклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, TPGS (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, эфиры полиэтиленгликоля, диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей или сложный эфир жирной кислоты полиоксиалкиленсорбитана (например, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, Tween®), сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, сложный эфир жирной кислоты сорбитана, например, сложный эфир жирной кислоты сорбитана, полученный из жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или лактозу, высушенную распылением, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозам, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), HPC (гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу и т. п. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена лекарственная форма, которая включает упомянутый выше твердый комплекс, суспендированный в водном носителе. Указанная лекарственная форма может дополнительно включать коллоидный диоксид кремния, который, как было выявлено, стабилизирует суспензию. Диоксид кремния предпочтительно присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,5% от массы лекарственной формы. Водный носитель предпочтительно содержит приблизительно 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
В некоторых вариантах реализации можно использовать пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального применения могут входить в состав обычных пероральных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединение I можно комбинировать с твердыми вспомогательными веществами, возможно, перемалывать полученную смесь и обрабатывать смесь гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, при необходимости, с получением, например, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или маслянистых растворов) и тому подобных. Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC) и/или поливинилпирролидон (ПВП: повидон); маслянистые вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или рыбий жир. Лекарственные формы для перорального введения также могут включать разрыхляющие агенты, такие как поливинилпирролидон с поперечными межмолекулярными связями, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающий агент, такой как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природный или синтетический ароматизатор, такой как мята перечная, винтергриновое масло или ароматизатор вишня; или красящие вещества или пигменты, которые можно применять для идентификации или описания различных доз или комбинаций. Также предложены сердцевины драже с подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы, которые возможно могут включать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают плотно закрытые капсулы (pish-fit), сделанные из желатина (gelcaps), а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Капсулы pish-fit могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими агентами, такими как крахмалы, и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активное соединение можно растворить или суспендировать в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
В некоторых вариантах реализации инъекцию (парентеральное введение) можно осуществлять, например, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и/или подкожно. Соединение I и композиции, содержащие указанное соединение, для инъекции могут входить в состав лекарственной формы в виде стерильных жидких растворов, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или растворами, такими как солевой раствор, раствор Ханка или раствор Рингера. Также можно получить дисперсии в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут включать консервант, такой как метилпа
- 13 031116 рабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и тому подобные. Кроме того, соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, могут входить в состав твердой лекарственной формы, включая, например, лиофилизированные формы, и их можно вновь растворять или суспендировать перед применением.
В некоторых вариантах реализации можно осуществлять трансмукозальное, топическое или трансдермальное введение. В лекарственных формах соединения I для такого введения используют проникающие вещества, подходящие для преодоления необходимого препятствия. Такие проникающие вещества, в целом, известны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Кроме того, можно применять детергенты, способствующие проницаемости. Трансмукозальное введение, например, может осуществляться посредством назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединения I для топического введения могут быть приготовлены в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и тому подобных, в зависимости от выбора подходящих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярный спирт (больше чем C12). В некоторых вариантах реализации носители выбирают таким образом, чтобы активный ингредиент был растворимым. Также можно включать эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при необходимости, агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для топического применения предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, с которой смешивают активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Дополнительно, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдермальный пластырь или перевязочный материал, такой как бинт, пропитанный активным ингредиентом и возможно одним или несколькими носителями или разбавителями, известными в данной области. Для введения посредством трансдермальной системы доставки, введение дозы будет скорее непрерывным, чем прерывистым на всем протяжении приема лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, вводят в виде ингаляций. Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, могут входить в состав лекарственной формы в виде сухих порошков или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут включать подходящие вспомогательные вещества, известные в данной области. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут включать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие вспомогательные вещества, такие как кислота, соль щелочных металлов и буферная соль. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции с помощью распылителя, насоса, пульверизатора или небулайзера и тому подобных средств. Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, также можно применять в комбинации с другими лекарствами, вводимыми посредством ингаляций, например, кортикостероидами, такими как флутиказонпропионат, беклометазондипропионат, триамцинолонацетонид, будезонид и мометазонфуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинэргическими агентами, такими как ипратропийбромид или тиотропий; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидом, таким как одноили двунитевая ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия и кромогликатом натрия.
Количества соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, которое нужно вводить, можно определить с помощью стандартных методик, учитывая такие факторы, как активность соединения (in vitro, например, IC50 соединения по отношению к мишени, или активность in vivo в моделях эффективности у животных), фармакокинетические результаты в моделях на животных (например, биологическое время полужизни или биодоступность), возраст, размер и вес субъекта, и конкретное расстройство у данного субъекта. Важность данных и других факторов хорошо известна средним специалистам в данной области. Как правило, доза будет лежать в диапазоне приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг, также приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, которого лечат. Можно использовать многократные дозы.
Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, также можно применять в комбинации с другими методами лечения того же заболевания. Такое комбинированное применение включает введение соединения I и одного или нескольких других лекарств в различные моменты времени, или совместное введение соединения I и одного или нескольких других лекарств. В некоторых вариантах реализации можно изменять дозировку соединения I или другого лекарства, применяемых в комбинации, например уменьшать вводимое количество по сравнению с применением отдельно соединения или лекарства, с помощью способов, хорошо известных средним специалистам в данной области. Должно быть очевидно, что комбинированное применение включает применение с другими видами терапии, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т.д., при этом другую терапию или процедуру можно осуществлять в разные моменты времени (например, в течение короткого промежутка времени, на
- 14 031116 пример в течение нескольких часов (например, 1, 2, 3, 4-24 ч), или в течение более длительного времени (например, 1-2 дней, 2-4 дней, 4-7 дней, 1-4 недель)), отличные от введения соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, или в то же время, что и соединение I или композиции, содержащие указанное соединение. Комбинированное применение также включает применение с терапией или медицинской процедурой, которые осуществляют один раз или редко, такой как хирургическое вмешательство, наряду с введением соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, в течение короткого промежутка времени или более длительного промежутка времени до или после другой терапии или процедуры. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает доставку соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, и одного или нескольких других лекарственных средств с помощью различных путей введения или с помощью одного и того же пути введения. Комбинированное применение для любого пути введения включает доставку соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, и одного или нескольких других лекарственных средств с помощью одного и того же пути введения вместе в любой лекарственной форме, включая лекарственные формы, в которых два указанных соединения соединены химической связью таким образом, что они сохраняют свою терапевтическую активность при введении. В одном аспекте другое лекарственное средство можно вводить совместно с соединением I или композициями, содержащими указанное соединение. Комбинированное применение путем совместного введения включает введение совместных лекарственных форм или лекарственных форм соединенных химической связью соединений, или введение двух или более соединений в раздельных лекарственных формах в течение короткого промежутка времени друг от друга (например, в течение 1, 2, 3 и до 24 ч), вводимых тем же путем или различными путями. Совместное введение отдельных лекарственных форм включает совместное введение путем доставки с помощью одного устройства, например, одного ингалятора, одного шприца и т.д., или введение с помощью отдельных устройств в течение короткого промежутка времени друг от друга. Совместные лекарственные формы соединения I и одного или нескольких дополнительных лекарственных средств, доставляемые одним и тем же путем, включают совместное получение указанных материалов таким образом, что их можно вводить с помощью одного устройства, включая отдельные соединения, объединенные в одной лекарственной форме, или соединения, которые были модифицированы таким образом, что они соединяются химической связью, при этом сохраняя свою биологическую активность. Такие соединенные химической связью соединения могут иметь связь, которая, по существу, сохраняется in vivo, или связь, которая может разрушаться in vivo, отделяя друг от друга два активных компонента.
Примеры
Примеры, относящиеся к настоящему изобретению, описаны ниже. В большинстве случаев можно применять альтернативные способы. Предполагается, что примеры являются иллюстрирующими, но не ограничивают и не сужают объем настоящего изобретения.
Пример 1.
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1 сульфоновой кислоты может существовать с полиморфных формах, например в виде полиморфных форм 1 или 2, при этом такие полиморфные формы можно выделить в виде, по существу, чистых полиморфов. Желательную полиморфную форму можно получить, например, используя подходящие условия кристаллизации. Например, форму 1 получали путем перекристаллизации из смеси ацетон/абсолютный этанол (например, от 1:1 до 5:1, предпочтительно 2:1 по объему), что подробно описано в данной заявке. Форму 2 можно получить, например, непосредственно путем кристаллизации из смеси диметилацетамид/метанол или при различных условиях перекристаллизации, например, можно получить путем перекристаллизации из смеси метил-трет-бутиловый эфир/тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или получить путем нагревания/плавления и повторного затвердевания любой твердой формы, такой как полиморфная форма 1, или смеси твердых форм. По существу, чистые изолированные полиморфные формы описывали с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и инфракрасной спектроскопии (см. пример 2, ниже).
Чтобы продемонстрировать получение полиморфной формы 1, {3-[5-(4-хлорфенил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (7,8 кг) обрабатывали смесью ацетон:абсолютный этанол (1:4 по объему, 19 кг) в реакторе и взбалтывали при 20±5°C в течение по меньшей мере 6 ч. Содержимое фильтровали и промывали твердые вещества смесью ацетон:абсолютный этанол (1:4 по объему). Твердые вещества обрабатывали тетрагидрофураном (26,6 кг), и полученную суспензию грели при 60±5°C в течение по меньшей мере 30 мин и взбалтывали. Смесь охлаждали до 55±5°C и добавляли метилтретбутиловый эфир (92,3 кг). Полученную в результате этого суспензию охлаждали до 20±5°C в течение по меньшей мере 1 ч. Содержимое фильтровали, и промывали твердые вещества метил-трет-бутиловым эфиром, и сушили. Твердое вещество обрабатывали смесью ацетон: абсолютный этанол (2:1 по объему) в реакторе. Содержимое взбалтывали и суспензию грели при 60°C до получения раствора. Полученный раствор фильтровали через большой фильтр тонкой очистки, чтобы удалить все остаточное твердое вещество после этапа обработки метил-трет-бутиловым эфиром. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, перемешивали при 20±5°C в течение по
- 15 031116 меньшей мере 30 мин и фильтровали. Твердые вещества промывали предварительно охлажденным (от 0 до -5°C) этанолом и сушили при 45°C, а затем сушили при 75°C под вакуумом до достижения постоянного веса с получением чистой полиморфной формы 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты.
Форму 1 также получали путем обработки образца 120 мл смеси ацетон:этанол (1:1 по объему) при кипении с обратным холодильником, затем фильтровали в горячем виде и удаляли растворитель из фильтрата под вакуумом с получением твердого осадка.
Пример 2.
Полиморфную форму 1 и форму 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты описывали с помощью порошковой рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Образцы анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), применяя дифрактометр для рентгеноструктурного исследования порошков ShimadzuXRD-6000, используя облучение CuKa. Напряжение на лампе и силу тока установили на 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели дивергенции и рассеяния установили на 1° и принимающую щель установили на 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектировали с помощью сцинтилляционного детектора NaI. Использовали непрерывное сканирование Θ-2Θ при 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5 до 40° 2Θ. Проанализировали кремниевый стандарт, чтобы проверить калибровку прибора. Результаты собирали и анализировали, применяя XRD-6100/7000 версии 5,0. Образец подготовили для анализа путем помещения в алюминиевый держатель с кремниевой вставкой. Результаты приведены на фиг. 1 (форма 1) и фиг. 2 (форма 2) и в табл. 4.
Таблица 4. Значения 2Θ XRPD для P-0001 полиморфной формы 1 и 2
Значение 20 (+/- 0,2)
Форма 1 Форма 2
4,7
6,7
8,8
9,4 9,2
10,0
11,0
12,5
13,5
14,2 14,1
14,5
14,9 15,0
15,4
16,1 16,2
17,0
17,3 17,7
18,6 18,3
19,0 19,1
19,7
20,6
20,0 20,9
21,2 21,4
21,6 22,0
22,2 22,2
23,2
23,9 23,8
24,1
24,4
25,1
25,7
6,1 26,6
6,8 28,1
28,8
9,2 29,3
30,1
31,1
31,7
34,5
34,9
35,9
39,2
41,3
- 16 031116
Полиморфную форму 1 и 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты дополнительно анализировали с помощью инфракрасной спектроскопии. В табл. 5 приведены характерные волновые числа, наблюдаемые для каждого образца.
Таблица 5. Значения волновых чисел инфракрасного спектра поглощения для P-0001 полиморфной формы 1 и 2
Полиморфную форму 1 и 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты также анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), сканируя при 10,00°C в минуту. На термограмме DSC для формы 1 выявили экзотермический сдвиг при приблизительно 152-164°C и эндотермический пик при 268,0°C. На термограмме DSC для формы 2 выявили эндотермический пик при 271,2°C.
Пример 3.
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1сульфоновой кислоты характеризуется наличием функциональных групп, содержащих как слабоосновные, так и слабокислотные центры, которые могут образовывать органические солевые комплексы, что приводит к повышенной растворимости. Например, N-7 азаиндольного остатка слабоосновный (pKa приблизительно 4-5), и может образовывать солевой комплекс присоединения кислоты с такой органической кислотой, как бензолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, предпочтительно с метансульфоновой кислотой или толуолсульфоновой кислотой. Такие мезилатные или тозилатные соли обеспечивают преимущество над свободным основанием, такое как, например, повышенная растворимость, повышенная собственная скорость растворения и меньшая температура плавления, чем у свободного основания. Повышенная собственная скорость растворения обеспечивает преимущество для составления лекарственной формы указанной соли, например, для составления лекарственной формы в аморфной форме с помощью способов, описанных в примерах выше. Повышенная растворимость обеспечивает более эффективное и экономически целесообразное получение лекарственной
- 17 031116 формы, например можно осуществить распылительную сушку или процесс получения микроосажденного рыхлого порошка, используя гораздо меньшие объемы растворителя благодаря собственной растворимости. Такие преимущества также может обеспечить образование мезилатной или тозилатной соли in situ в процессе получения, например в процессе распылительной сушки, контролируемого растворителем осаждения или контролируемого pH осаждения. Также, уменьшенная температура плавления солевых форм обеспечивает более эффективный процесс экструзии горячего расплава, позволяя осуществлять плавление при более низких температурах.
Соли присоединения кислоты, включая ряд органических анионов сульфоновой кислоты, таких как тозилат, безилат или мезилат {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, предпочтительно получали, применяя ацетон, который обеспечивает растворимость свободного основания и перестает быть растворителем, как только образовалась соль. Обычно, {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты добавляли к 20-50 объемам растворителя ацетона при перемешивании и нагревании (30-35°C), а затем добавляли 1 эквивалент желательного кислотного противоиона. Полученный раствор медленно охлаждали до 2-8°C и выделяли твердое вещество либо путем фильтрации, либо путем центрифугирования, а затем сушили под вакуумом. Полученное в результате этого твердое вещество может быть аморфным, частично аморфным или кристаллическим, и можно его перекристаллизовать, при необходимости, из смеси спирт:ацетон:этилацетат или спирта отдельно с получением желательного твердого вещества в кристаллической форме.
Мезилатную соль {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло [2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты получали путем суспендирования 5 г (9,7 ммоль) полиморфной формы 2 в 100 мл ацетона, смешивания при нагревании до 30-35°C. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,63 мл, 9,7 ммоль) и охлаждали раствор до 5°C в течение 30 мин. Полученное в результате этого твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали и сушили под вакуумом с получением желательной соли. Тозилатную соль получали аналогичным способом. Типичные паттерны XRPD для мезилатных и тозилатных солей представлены на фиг. 3 и 4, соответственно, и сравниваются с таковыми для свободного основания полиморфной формы 2. На термограмме DSC для мезилатной соли виден эндотермический пик при приблизительно 231°C. На термограмме DSC для тозилатной соли виден эндотермический пик при приблизительно 223°C и другой пик при приблизительно 253°C.
Полученные в результате соли обрабатывают, применяя методики, рассмотренные в приведенных выше примерах, такие как распылительная сушка, контролируемое растворителем осаждение, контролируемое pH осаждение или экструзия горячего расплава, с получением предпочтительной аморфной формы, или дополнительно обрабатывают подходящими вспомогательными материалами с получением непосредственно сжимаемой или инкапсулированной лекарственной формы. Солевые формы имеют преимущества при таких процессах, например, для минимизации использования растворителя, увеличения выхода, чистоты и объема производства, а также для получения конструкций, не достижимых с помощью обычных способов растворения.
Все патенты и другие ссылочные материалы, цитированные в настоящем описании, указывают на уровень квалификации специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение, и полностью включены в данную заявку посредством ссылки, включая все таблицы и фигуры, до той же степени, как если бы каждый ссылочный материал был отдельно полностью включен посредством ссылки.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что настоящее изобретение достаточно адаптировано для восприятия упомянутых, а также присущих ему аспектов и преимуществ. Способы, варианты и композиции, описанные в данной заявке, которые в настоящий момент представляют предпочтительные варианты реализации, являются примерами и не предполагается, что они ограничивают объем настоящего изобретения. Изменения в указанных способах, вариантах и композициях, а также другие применения будут очевидны для специалиста в данной области, и они также включены в сущность настоящего изобретения и определяются объемом формулы изобретения.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что можно ввести различные замены и модификации изобретения, описанного в данной заявке, не отклоняясь от объема и сущности настоящего изобретения. Например, можно внести изменения в условия кристаллизации или сокристаллизации для Ret и белков-имитаторов Ret, и/или можно использовать различные последовательности киназного домена. Таким образом, такие дополнительные варианты реализации входят в объем настоящего изобретения и следующей формулы изобретения.
Изобретение, наглядно описанное в данной заявке, можно подходящим образом осуществить в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно не описаны в данном документе. Таким образом, например, в каждом примере в настоящем описании любые термины включающий, состоящий по существу из и состоящий из могут быть заменены на любой из других двух терминов. Таким образом, для варианта реализации настоящего изобретения, в котором используется один из указанных терминов, настоящее изобретение также включает другой вариант реализации, отличающийся тем, что один из данных терминов заменен на другой из данных терминов. В каждом варианте реализации указанные термины имеют известное значение. Таким образом,
- 18 031116 например, в один вариант реализации может входить способ, включающий ряд этапов, в другой вариант реализации будет входить способ, по существу состоящий из тех же этапов, и в третий вариант реализации будет входить способ состоящий из тех же этапов. Использованные термины и выражения используются как описывающие, но не ограничивающие термины, и не предполагается, что использование таких терминов и выражений исключает какие-либо эквиваленты показанных и описанных свойств, или части свойств, но должно быть очевидно, что возможны различные модификации, и данные модификации входят в заявленный объем настоящего изобретения. Таким образом, должно быть очевидно, что, хотя настоящее изобретение конкретно описано с помощью предпочтительных вариантов реализации и возможных свойств, специалист в данной области может обратиться к модификациям и вариантам понятий, описанных в данном документе и что такие модификации и варианты предполагаются входящими в объем настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, если признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в терминах групп Маркуша или другой группировки альтернатив, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что настоящее изобретение также, вследствие этого, описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
Также, если не указано иначе, когда для вариантов реализации предложены различные численные значения, дополнительные варианты реализации описывают, используя любые два различных значения в качестве предельных значений диапазона. Такие диапазоны также входят в объем описанного изобретения.
Таким образом, дополнительные варианты реализации входят в объем настоящего изобретения и в следующую формулу изобретения.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2Θ.
    2. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 2Θ.
    3. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 1.
    4. Кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I
    CI
    О /=\ О F мт Алч// * о О
    на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2Θ.
    5. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2Θ.
    6. Кристаллическая полиморфная форма по п.4 или 5, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 2Θ.
    7. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 2.
    - 19 031116
    1177
    О q СТ §
    о
    ГРАДУСЫ
    Фиг. 1
    600ИНТЕНСИВНОСТЬ (ИМП/С)
    400200о
    1ООО:
    СВОБОДНОЕ ОСНОВАНИЕ
    500т т
    МЕЗИЛАТНАЯ СОЛЬ
    ГРАДУСЫ
    Фиг. 3
    - 20 031116 <3
EA201591240A 2009-04-03 2010-03-31 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ EA031116B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16667709P 2009-04-03 2009-04-03
US17605109P 2009-05-06 2009-05-06
EP09175665 2009-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591240A1 EA201591240A1 (ru) 2016-05-31
EA031116B1 true EA031116B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=42352265

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591240A EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2010-03-31 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
EA201190098A EA022924B1 (ru) 2009-04-03 2010-03-31 ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190098A EA022924B1 (ru) 2009-04-03 2010-03-31 ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9447089B2 (ru)
EP (3) EP2414356B1 (ru)
JP (2) JP5511942B2 (ru)
KR (3) KR20170058465A (ru)
CN (4) CN102361870B (ru)
AR (2) AR078033A1 (ru)
AU (3) AU2010232670B2 (ru)
BR (2) BRPI1008709B8 (ru)
CA (2) CA2738573C (ru)
CO (1) CO6410296A2 (ru)
CR (2) CR20170089A (ru)
DK (1) DK2414356T3 (ru)
DO (1) DOP2011000291A (ru)
EA (2) EA031116B1 (ru)
EC (1) ECSP11011282A (ru)
ES (1) ES2552386T3 (ru)
HU (1) HUE027598T2 (ru)
IL (2) IL214328A (ru)
MA (1) MA33028B1 (ru)
MX (3) MX2011008303A (ru)
MY (2) MY172424A (ru)
NZ (1) NZ594398A (ru)
PE (1) PE20120876A1 (ru)
PL (1) PL2414356T3 (ru)
PT (1) PT2414356E (ru)
RU (1) RU2012123958A (ru)
SG (1) SG173178A1 (ru)
SI (1) SI2414356T1 (ru)
SM (1) SMT201500302B (ru)
SV (1) SV2011004004A (ru)
TN (1) TN2011000436A1 (ru)
TW (1) TWI404719B (ru)
UY (1) UY32540A (ru)
WO (2) WO2010114928A2 (ru)
ZA (1) ZA201202937B (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2414356B1 (en) * 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
MX2012005827A (es) 2009-11-18 2012-06-19 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
WO2011079133A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) * 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EA201590041A1 (ru) * 2012-07-03 2015-04-30 Ратиофарм Гмбх Твердая форма холиновой соли вемурафениба
CA2879252C (en) * 2012-08-17 2017-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014043208A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
EP2948141A1 (en) * 2013-01-22 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition with improved bioavailability
WO2014126969A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Bend Research, Inc. Solid dispersions of low-water solubility actives
US9440971B2 (en) 2013-03-14 2016-09-13 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of vemurafenib hydrochloride
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US9873700B2 (en) 2013-05-30 2018-01-23 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
WO2015121649A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising vemurafenib
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
ES2774177T3 (es) 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
CN111557942B (zh) 2014-10-15 2023-10-03 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂的脂肪肝疾病治疗
US20170333404A1 (en) * 2014-11-03 2017-11-23 Dispersol Technologies, Llc Improved formulations of vemurafenib and methods of making the same
WO2016083956A1 (en) 2014-11-29 2016-06-02 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
UA123538C2 (uk) * 2014-12-05 2021-04-21 Араґон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
EP3072528B1 (en) 2015-03-26 2017-07-05 ratiopharm GmbH Composition comprising vemurafenib and cationic copolymer based on methacrylates
ES2642162T3 (es) 2015-03-26 2017-11-15 Ratiopharm Gmbh Composición que comprende vemurafenib y HPMC-AS
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
RS60731B1 (sr) 2015-05-06 2020-09-30 Plexxikon Inc Čvrsti oblici jedinjenja koje modulira kinaze
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
BR112017024917A2 (pt) 2015-05-22 2018-07-31 Plexxikon Inc síntese de compostos heterocíclicos
WO2016191296A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Plx-8394 or plx-7904 for use in the treatment of braf-v600-related diseases
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ741112A (en) 2015-09-21 2021-07-30 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112018011475A2 (pt) 2015-12-07 2018-12-04 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma
WO2017098336A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of vemurafenib, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
US10703757B2 (en) 2016-12-23 2020-07-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
BR112019028235B1 (pt) 2017-07-25 2024-04-30 Plexxikon, Inc. Composições e seus métodos de preparação
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI665074B (zh) * 2017-10-18 2019-07-11 歐特捷實業股份有限公司 Hybrid method and mechanism
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
AU2019239952A1 (en) 2018-03-20 2020-10-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
US11446287B2 (en) 2019-04-09 2022-09-20 Opna Immuno-Oncology Sa Compounds and methods for EP300 or CBP modulation and indications therefor
AU2020350763A1 (en) * 2019-09-19 2022-04-07 Novo Nordisk Health Care Ag Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions
US20210128536A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Dispersol Technologies, Llc Weakly basic drug and ionic polymer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof
WO2021152005A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Universite De Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
WO2021216898A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
CA3192047A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002325A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
BR6794063D0 (pt) 1966-10-21 1973-09-18 Minnesota Mining & Mfg Processo para preparar perfluoral-quilsulfonamidas n-substituidas e composicoes herbicidas e fitoreguladoras nelas baseadas
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) * 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) * 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) * 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
JPH06509578A (ja) * 1991-07-26 1994-10-27 ユニバーシティ・オブ・ロチェスター 悪性細胞利用による癌治療法
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
DE69420394T2 (de) 1993-03-01 2000-04-13 Merck Sharp & Dohme Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
AU679040B2 (en) 1993-03-01 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives as dopamine receptor ligands
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
ES2204921T3 (es) * 1993-05-27 2004-05-01 Selectide Corporation Bibliotecas de fase solida codificadas, segregadas topologicamente.
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
TW448144B (en) 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
GB9323484D0 (en) 1993-11-13 1994-01-05 Borden Uk Ltd Water treatment
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
ES2145289T3 (es) 1994-08-10 2000-07-01 Merck Sharp & Dohme Derivados tetrahidropiridinilmetilo de pirrolo(2,3-b)piridina.
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
WO1996039385A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CA2248784A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use
CZ301044B6 (cs) 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
CA2271767A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 Nathan B. Mantlo Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
US6243980B1 (en) * 1997-03-07 2001-06-12 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
EP1012335A4 (en) 1997-08-15 2004-06-09 Hyseq Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTION OR QUANTIFICATION OF NUCLEIC ACID SPECIES
CN1249418C (zh) * 1997-09-11 2006-04-05 生物风险公司 一种生产目标物质的高密度阵列的方法及高密度阵列
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
ATE300299T1 (de) 1997-12-22 2005-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
WO1999032433A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
EP1066285A1 (en) 1998-04-02 2001-01-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067931A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3368299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
EP1070064A1 (en) 1998-04-02 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051773A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
AU4543899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CN1293878C (zh) 1998-08-17 2007-01-10 千寿制药株式会社 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
CA2342251A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
US6300334B1 (en) 1998-08-28 2001-10-09 Astrazeneca Ab Thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
ES2253930T3 (es) 1998-09-18 2006-06-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) * 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CA2366260A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
DK1163237T3 (da) 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
JP2003506368A (ja) 1999-07-30 2003-02-18 バスフ アクチエンゲゼルシヤフト ２−ピラゾリン−５−オン
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
EP1244672B1 (en) 1999-12-21 2005-07-20 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
NZ519697A (en) * 1999-12-22 2004-08-27 Sugen Inc Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6903099B2 (en) 2000-06-26 2005-06-07 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
SI1294724T1 (sl) 2000-06-26 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Pirolo(2,3-d)primidinske spojine kot imunosupresivna sredstva
WO2002016346A1 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Processes for the manufacture of lactones
BR0113574A (pt) 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
CA2438541A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Case Western Reserve University Systems and methods for reversibly blocking nerve activity
SK10722003A3 (sk) * 2001-02-27 2004-02-03 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulácia obsahujúca bicalutamid v pevnej disperzii s enterickým polymérom a jej použitie
CN101310771B (zh) 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) * 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JPWO2003037862A1 (ja) 2001-10-30 2005-02-17 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
WO2003060047A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Milliken & Company Liquid fabric softener formulations comprising hemicyanine red colorants
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
UA81619C2 (ru) 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
IL164187A0 (en) 2002-03-28 2005-12-18 Eisai Co Ltd 7-Azaindole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
MX367615B (es) 2002-09-06 2019-08-28 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos.
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) * 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
EP1569647B1 (en) 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
CN1744899A (zh) 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2004069138A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) * 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
WO2004101565A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
EP1648889B1 (en) 2003-07-11 2008-10-29 Warner-Lambert Company LLC Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
PT1696920E (pt) * 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005066347A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Danisco A/S Proteins
PT1713806E (pt) 2004-02-14 2013-08-27 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da proteína quinase
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
ES2398712T3 (es) 2004-03-30 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
EP1773836B1 (en) 2004-05-27 2012-09-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
WO2005123076A2 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
WO2006015124A2 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
BRPI0513916A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de pirrol-piridina cinase
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
CA2605738C (en) 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1885723A2 (en) * 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
KR20080007376A (ko) * 2005-05-23 2008-01-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 무정형 시나칼셋 염산염 및 이의 제조
WO2006137376A1 (ja) 2005-06-21 2006-12-28 Mitsui Chemicals, Inc. アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007109604A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7963673B2 (en) * 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
EP3048099A3 (en) 2006-11-15 2016-09-21 YM BioSciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CN101702878B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
TW200908968A (en) * 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2007356942B2 (en) * 2007-07-23 2011-12-15 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
CN102015707A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2716947A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104530052A (zh) 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
DK2384326T3 (da) 2008-08-20 2014-05-05 Zoetis Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
TW201036972A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
EP2414356B1 (en) * 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110007680A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Qualcomm Incorporated Sleep mode design for coexistence manager
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
MX2012005827A (es) 2009-11-18 2012-06-19 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
US20120208837A1 (en) 2010-09-13 2012-08-16 Roger Tung Substituted azaindoles
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002325A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201500302B (it) 2016-02-25
AU2015238857B2 (en) 2017-02-23
WO2010114928A2 (en) 2010-10-07
US20100310659A1 (en) 2010-12-09
CA2778693A1 (en) 2011-05-19
CR20110420A (es) 2012-01-04
MA33028B1 (fr) 2012-02-01
KR101739994B1 (ko) 2017-05-25
PE20120876A1 (es) 2012-08-05
KR20120006006A (ko) 2012-01-17
IL214328A0 (en) 2011-09-27
EP2955180B1 (en) 2018-01-10
BRPI1008709B1 (pt) 2020-07-28
EP2414356B1 (en) 2015-09-02
PL2414356T3 (pl) 2016-02-29
HUE027598T2 (en) 2016-10-28
TN2011000436A1 (en) 2013-03-27
JP2013510813A (ja) 2013-03-28
US9447089B2 (en) 2016-09-20
JP2012522791A (ja) 2012-09-27
ECSP11011282A (es) 2011-09-30
MX2011008303A (es) 2011-11-29
BR112012009609A2 (pt) 2016-05-17
US20190241557A1 (en) 2019-08-08
CN105237530A (zh) 2016-01-13
DOP2011000291A (es) 2012-03-15
CN110269838A (zh) 2019-09-24
WO2010114928A3 (en) 2010-11-25
CN102361870B (zh) 2015-11-25
JP5511942B2 (ja) 2014-06-04
EA022924B1 (ru) 2016-03-31
MY160737A (en) 2017-03-15
AU2010232670B2 (en) 2015-07-09
ZA201202937B (en) 2012-12-27
MX2012005224A (es) 2012-06-13
CN102361870A (zh) 2012-02-22
EP2414356A2 (en) 2012-02-08
AR078033A1 (es) 2011-10-12
KR20170058465A (ko) 2017-05-26
BRPI1008709A2 (pt) 2016-03-08
RU2012123958A (ru) 2013-12-20
AR121037A2 (es) 2022-04-13
US20160355513A1 (en) 2016-12-08
EA201591240A1 (ru) 2016-05-31
SV2011004004A (es) 2012-01-04
SI2414356T1 (sl) 2016-01-29
ES2552386T3 (es) 2015-11-27
IL219108A0 (en) 2012-06-28
US20180111930A1 (en) 2018-04-26
TWI404719B (zh) 2013-08-11
CA2738573C (en) 2013-02-19
CO6410296A2 (es) 2012-03-30
BRPI1008709B8 (pt) 2021-05-25
SG173178A1 (en) 2011-09-29
EP2499138A1 (en) 2012-09-19
AU2015238857A1 (en) 2015-10-29
WO2011057974A1 (en) 2011-05-19
AU2010318049A1 (en) 2012-04-19
TW201040179A (en) 2010-11-16
KR20120101439A (ko) 2012-09-13
CN102596953A (zh) 2012-07-18
MY172424A (en) 2019-11-25
CR20170089A (es) 2017-07-17
PT2414356E (pt) 2015-11-23
EA201190098A1 (ru) 2013-01-30
EP2955180A1 (en) 2015-12-16
AU2010232670A1 (en) 2011-08-25
NZ594398A (en) 2014-03-28
MX349923B (es) 2017-08-21
CA2738573A1 (en) 2010-10-07
IL214328A (en) 2017-09-28
DK2414356T3 (en) 2015-12-14
UY32540A (es) 2010-10-29
US9663517B2 (en) 2017-05-30
US20110112136A1 (en) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031116B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8129404B2 (en) Compounds and uses thereof
US8901301B2 (en) Pyrrolo[2,3-]pyridine kinase inhibitors
TWI815820B (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
BR122020005420B1 (pt) Forma purificada 1 do polimorfo cristalino do composto i

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM