JP2001278886A - ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬

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JP2001278886A
JP2001278886A JP2000089267A JP2000089267A JP2001278886A JP 2001278886 A JP2001278886 A JP 2001278886A JP 2000089267 A JP2000089267 A JP 2000089267A JP 2000089267 A JP2000089267 A JP 2000089267A JP 2001278886 A JP2001278886 A JP 2001278886A
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JP2000089267A
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Haruhiko Horino
治彦 堀野
Takashi Ishiyama
崇 石山
Toshiaki Tatematsu
利章 立松
Chie Makino
智恵 牧野
Yuichi Ochiai
雄一 落合
Keiji Kito
圭治 紀藤
Naoaki Kanetani
直明 金谷
Kenichi Nishida
健一 西田
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式(1) 【化１】 〔Ｒ1はＨ又は低級アルキル基を、Ａは置換基を有して
もよいフェニレン基又は５若しくは６員の２価の複素環
式基を、Ｒ2はＨ又は低級アルキル基を、Ｚは置換基を
有してもよい低級アルキル基、アラルキル基、低級アル
ケニル基、フェニル基、縮合多環炭化水素基、複素環式
基、縮合複素環式基、アリールアミノ基、ヘテロアリー
ルアミノ基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、縮合
多環炭化水素オキシ基、複素環オキシ基、又はヘテロア
リールアルキル基を、ｎは１〜４の整数を、ａ及びｂは
０又は１を示す。〕で表されるベンゾオキサジン誘導
体、その塩又はそれらの溶媒和物、及びこれを含有する
医薬。 【効果】 MCP-1の受容体に対する拮抗作用に優れ、動
脈硬化症、糸球体腎炎、腎硬化症、肺高血圧症、リウマ
チ、喘息等の予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、単球走化活性化因
子1（Monocyte chemoattractant protein-1：MCP-1）受
容体拮抗薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】MCP-1は、76アミノ酸からなるペプチド
で、遊走惹起サイトカインの一種であり、白血球系細胞
である単球に高い特異性を有する遊走活性化因子であ
る。
【０００３】感染症や外傷等の組織障害によって引き起
こされた炎症は、完全に修復できない病巣においては慢
性炎症化する。その病巣では、MCP-1が産生されるが、
循環血中に遊離されたMCP-1が単球を炎症組織内に誘引
活性化する。病巣が血管である場合には、誘引活性化さ
れた単球は、血管内皮細胞下へ遊走浸潤してマクロファ
ージ化する。このマクロファージは、活性酸素の産生、
MCP-1等の各種サイトカイン、補体タンパク質、メタロ
プロテアーゼ等を産生遊離するとともに、脂質を吸収し
て泡沫化する。遊離された各種サイトカイン、補体タン
パク質、メタロプロテアーゼ等は、更にその病巣の炎症
を増悪する。病巣が冠動脈である場合には、動脈硬化を
引き起こし、血栓の形成が容易となり心筋梗塞の基礎要
因となる（最新医学，53巻，2898頁，1998年）。病巣が
腎である場合には、糸球体腎炎、腎硬化症の一因とな
る。また病巣が肺である場合には、肺高血圧の病因とな
る。その他、MCP-1はリウマチや喘息との関係も示唆さ
れている（BIO Clinica，12巻，769頁，1997年）。
【０００４】MCP-1による単球の遊走活性化は、単球表
面上にあるMCP-1の受容体を介して行なわれる。従っ
て、この受容体とMCP-1との結合を阻害すれば、上述の
各種疾患を予防・治療することが可能と考えられ、MCP-
1受容体拮抗薬の探索研究が行なわれてきた。その結
果、例えば下記の化合物（A）が見出されている（第26
回米国メディシンルケミストリーシンポジウム講演要旨
集，1998年6月14〜18日）。
【０００５】
【化２】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記化合物の
MCP-1受容体結合阻害活性は十分なものとはいえず、更
に高い活性を有するMCP-1受容体結合阻害剤の開発が望
まれる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは鋭意検討を重ねた結果、下記一般式(1)で示さ
れる新規ベンゾオキサジン誘導体が、MCP-1の受容体に
対する拮抗作用に優れ、動脈硬化症、糸球体腎炎、腎硬
化症、肺高血圧症、リウマチ、喘息等の予防・治療剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、次の一般式(1)
【０００９】
【化３】
【００１０】〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ａは置換基を有してもよいフェニレン基又は
置換基を有してもよい５若しくは６員の２価の複素環式
基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｚは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有
してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい低級ア
ルケニル基、置換基を有してもよいアリールアルケニル
基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有して
もよい縮合多環炭化水素基、置換基を有してもよい複素
環式基、置換基を有してもよい縮合複素環式基、置換基
を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよ
いヘテロアリールアミノ基、置換基を有してもよいアル
コキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、
置換基を有してもよい縮合多環炭化水素オキシ基、置換
基を有してもよい複素環オキシ基、又は置換基を有して
もよいヘテロアリールアルキル基を示し、ｎは１〜４の
整数を示し、ａ及びｂは０又は１を示す。〕で表される
ベンゾオキサジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物
を提供するものである。
【００１１】また本発明は、上記化合物を含有する医薬
を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】一般式(1)において、Ｒ1は水素原
子又は低級アルキル基を示し、かかる低級アルキル基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜
５のアルキル基が挙げられるが、Ｒ1としては水素原子
及びメチル基、特にメチル基がより好ましい。
【００１３】一般式(1)において、ｎは１〜４の整数を
示し、CnH2nとしては直鎖及び分岐鎖のいずれでもよ
く、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、プロピレン基、メチルトリメチレン基等が
挙げられ、なかでもエチレン基（ｎ＝２）が好ましい。
【００１４】一般式(1)において、Ａがフェニレン基の
場合は、オルト、メタ及びパラのいずれでもよいが、メ
タフェニレン基が好ましい。Ａが５又は６員の２価の複
素環式基の場合は、チアゾール、ピリミジン、フラン、
チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、ピラゾール等の複素環が２価の基と
なったものを具体的な例として挙げることができる。こ
れらのフェニレン基又は２価の複素環式基は置換基を有
してもよく、特にＣnＨ2nが結合した部位に対して２位
又はオルト位に置換基を導入すると活性が上がり、好ま
しい。Ａが有してもよい置換基としては、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、アミノアルキルオキシ基、複素環オキ
シ基、複素環アルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、ハ
ロゲン原子、低級アルカノイル基等が挙げられる。ここ
で、低級アルキル基及び低級アルコキシ基としては、炭
素数１〜５のものが好ましく、アラルキルオキシ基とし
ては、上記のアルコキシ基にフェニル基が置換したもの
が好ましく、ヘテロアリールオキシ基としては、上記の
アルコキシ基にイミダゾリル基、ピリジル基等が置換し
たものが好ましく、アミノアルキルオキシ基としては、
上記のアルコキシ基に無置換又は１若しくは２個の低級
アルキル基が置換したアミノ基が置換したものが好まし
く、複素環オキシ基としては、水酸基に５〜７員の芳香
族複素環式基又は５〜７員の非芳香族複素環式基が置換
したものを意味し、中でも無置換又は低級アルキル基が
置換したピロリジニルオキシ基、無置換又は低級アルキ
ル基が置換したピペリジルオキシ基、無置換又は低級ア
ルキル基が置換したピペラジニルオキシ基等が好まし
く、複素環アルキルオキシ基としては、上記のアルコキ
シ基にピロリジニル基、ピロリジノ基、ピペリジル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリニル基、モル
ホリノ基等が置換したものが好ましく、低級アルカノイ
ル基としては炭素数２〜５のものが好ましい。これら置
換基のなかでも、特にメチル基、メトキシ基、エトキシ
基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、4-モルホ
リニルオキシ基、3-ピロリジニルオキシ基、ジメチルア
ミノエチルオキシ基、2-(1-メチルピロリジン-3-イル)
エチルオキシ基、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ
ルオキシ基、2-(ピペリジン-1-イル)エチルオキシ基、
塩素原子、アミノ基、水酸基、アセチル基が好ましい。
【００１５】一般式(1)において、Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し、かかる低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５のアル
キル基が挙げられるが、Ｒ2としては水素原子がより好
ましい。
【００１６】一般式(1)において、Ｚが低級アルキル基
の場合、炭素数１〜７の直鎖アルキル基、分岐鎖アルキ
ル基、その一部又は全部が環状のアルキル基が挙げられ
る。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基等の直鎖アルキル基；イソプロピル
基、tert-ブチル基、ネオペンチル基等の分岐鎖アルキ
ル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基；シクロ
ペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等の一部に
環状構造を有するアルキル基が挙げられる。これらの中
でも、特に嵩高いアルキル基が好ましく、具体的にはte
rt-ブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンチルメ
チル基、シクロヘキシルメチル基等が好ましい。これら
の基には、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アラルキルオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ基、アシルアミノ基、ア
ミノ基等が置換していてもよい。また、上記の嵩高いア
ルキル基とは別に、シクロプロピル基も好ましく、フェ
ニル基等の置換又は無置換のアリール基が置換したシク
ロプロピル基がより好ましい。
【００１７】Ｚがアラルキル基の場合は、炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を部分構造とするフェニ
ルアルキル基又はナフチルアルキル基が挙げられ、ベン
ジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等を好ましい
例として挙げることができる。また、これらのアラルキ
ル基には、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルケニル基、アリール基、水酸基、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、ニトロ基、アシルアミノ
基、アミノ基、複素環式基、縮合複素環式基、ヘテロア
リールアルキル基等が置換していてもよい。
【００１８】Ｚが低級アルケニル基の場合、炭素数２〜
７の直鎖アルケニル基、分岐鎖アルケニル基、その一部
又は全部が環状のアルケニル基が挙げられる。具体的に
はビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、アリル
基、シクロヘキシリデンメチル基等が挙げられる。この
場合にも、嵩高いアルケニル基が好ましく、具体的には
シクロペンチリデンメチル基、シクロヘキシリデンメチ
ル基等が好ましい。
【００１９】Ｚがアリールアルケニル基の場合、炭素数
２〜７の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を部分構造とす
るフェニルアルケニル基又はナフチルアルケニル基が挙
げられ、スチリル基及びナフチルビニル基を好ましい具
体例として挙げることができる。また、例えばスチリル
基の場合には、その３位にフェニル基又は4-メチルフェ
ニル基等が置換しているものが好ましい。このようにア
リールアルケニル基には、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルケニル基、アリールアルケニル基、アリー
ル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラ
ルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級アルカノイル
基、アロイル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アミノ基、複素環
式基、縮合複素環式基、ヘテロアリールアルキル基等が
置換していてもよく、中でも嵩高い置換基であるtert-
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭
素数５〜７の分岐鎖若しくは環状のアルキル基、ベンジ
ル基等のアラルキル基、フェニル基、4-メチルフェニル
基等のアリール基、スチリル基等のアリールアルケニル
基、tert-ブトキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシ基等の炭素数５〜７の低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基、ベンゾ
イル基等のアロイル基、ベンゾイルアミノ基、トルエン
スルホニルアミノ基等のアシルアミノ基、tert-ブトキ
シカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ピロ
リジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、ピリジル基等の
複素環式基等が置換しているものが好ましく、上記の置
換基がアリールアルケニル基のアリール基部分に置換し
ているものがより好ましく、さらにそのアリール基部分
がフェニル基である場合には、上記の置換基がアルケニ
ル基の結合位置に対してメタ位にあるものが特に好まし
い。また、上記の置換基にはさらに低級アルキル基、水
酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシ基、アシルアミノ基、アミノ基等が置
換していてもよい。
【００２０】Ｚがフェニル基の場合には、低級アルキル
基、アラルキル基、低級アルケニル基、アリールアルケ
ニル基、アリール基、水酸基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、低
級アルカノイル基、アロイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシ基、ニトロ基、アシルアミノ基、ア
ミノ基、複素環式基、縮合複素環式基、ヘテロアリール
アルキル基等から選ばれる１の又は同種若しくは異種の
複数の置換基を有していてもよい。上記の置換基は、メ
タ位に置換するものが好ましく、その具体的な例として
トリフルオロメチル基がメタ位に置換したものを挙げる
ことができる。
【００２１】Ｚが縮合多環炭化水素基の場合、総炭素数
９〜18の縮合２〜４環炭化水素基、例えばナフチル基、
3,4-ジヒドロナフチル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチ
ル基、5H-6,7-ジヒドロベンゾシクロヘプテニル基、イ
ンダニル基、アントラセニル基、フェナントレニル基等
が具体的な例として挙げられる。これらの縮合多環炭化
水素基には、低級アルキル基、アラルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルケニル基、アリール基、水酸
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、アリールオキシ基、低級アルカノイル基、アロイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ニ
トロ基、アシルアミノ基、アミノ基、複素環式基、縮合
複素環式基、ヘテロアリールアルキル基等が置換してい
てもよい。上記の縮合多環炭化水素基の中でも、3,4-ジ
ヒドロナフチル基及び5H-6,7-ジヒドロベンゾシクロヘ
プテニル基を好ましい例として挙げらることができ、よ
り具体的には3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル基及び5H-
6,7-ジヒドロベンゾシクロヘプテン-8-イル基が好まし
い。3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル基の場合には、そ
の７位に、5H-6,7-ジヒドロベンゾシクロヘプテン-8-イ
ル基の場合には、その２位に、嵩高い置換基を有するも
のがより好ましい。嵩高い置換基としては、フェニル
基、4-メチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニ
ル基、4-クロロフェニル基等を特に好ましい例として挙
げることができる。
【００２２】Ｚが複素環式基の場合、窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有
する５〜７員の複素環式基を意味し、例えばフリル基、
ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イ
ミダゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、ピラニル基、
オキセピニル基、ジヒドロオキセピニル基、テトラヒド
ロフリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、
ピペリジノ基、モルホリノ基等を挙げることができる。
これらの複素環式基は、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルケニル基、アリールアルケニル基、アリー
ル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラ
ルキルオキシ基、低級アルカノイル基、アロイル基、低
級アルコキシカルボニル基、アシルアミノ基、アミノ
基、複素環式基等から選ばれる１の又は同種若しくは異
種の複数の置換基を有していてもよい。
【００２３】Ｚが縮合複素環式基の場合、上記複素環式
基にベンゼン環、テトラヒドロナフタレン環又は上記と
同様の他の複素環が２原子以上を共有して結合したもの
が挙げられ、具体的にはインドリル基、ベンゾイソオキ
サゾリル基、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-オキサゾロピ
リジニル基、4,5-ジヒドロナフトチエニル基、2,3-ジヒ
ドロ-1-ベンゾオキセピニル基、1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリノ基等が挙げられる。それらのうち、2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾオキセピニル基が好ましく、さらに特
定するならば、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イ
ル基がより好ましく、7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾオキセピン-4-イル基や7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イル基を特に好ましいも
のとして挙げることができる。このように、縮合複素環
式基には、低級アルキル基、アラルキル基、アリールア
ルケニル基、アリール基、水酸基、ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルカノイル
基、アロイル基、低級アルコキシカルボニル基、アシル
アミノ基、アミノ基、複素環式基等が置換していてもよ
く、中でも嵩高い置換基であるtert-ブチル基、シクロ
ヘプチル基、シクロヘキシル基等の炭素数５〜７の分岐
鎖若しくは環状のアルキル基、ベンジル基等のアラルキ
ル基、フェニル基等のアリール基、スチリル基等のアリ
ールアルケニル基、tert-ブトキシ基、シクロヘプチル
オキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数５〜７の
低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基等のアラルキルオ
キシ基、ベンゾイル基等のアロイル基、tert-ブトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベンゾ
イルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等のアシル
アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、
ピリジル基等の複素環式基等が置換しているものが好ま
しい。それらの置換基にはさらに低級アルキル基、水酸
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシ基、アシルアミノ基、アミノ基等が置換
していてもよい。
【００２４】Ｚがアリールアミノ基の場合には、そのア
リール部分に低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、
アシルアミノ基、アミノ基、複素環式基等が置換してい
てもよく、具体例としてはアニリノ基等を挙げることが
できる。
【００２５】Ｚがヘテロアリールアミノ基の場合には、
そのヘテロアリール部分に低級アルキル基、水酸基、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、
低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシ基、アシルアミノ基、アミノ基、複素環式基等
が置換していてもよく、具体例としてはピリジルアミノ
基等を挙げることができる。
【００２６】Ｚがアルコキシ基の場合、炭素数１〜７の
直鎖、分岐鎖又はその一部若しくは全部が環状となった
ものが挙げられ、具体的には前述の炭素数１〜７のアル
キル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。これら
のうち、アルキル部分が嵩高いアルコキシ基が好まし
く、具体的にはtert-ブトキシ基、シクロペンチルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチル基等を
好ましい例として挙げることができる。
【００２７】Ｚがアラルキルオキシ基の場合には、フェ
ニルアルキルオキシ基が挙げられ、なかでもフェニルＣ
1〜Ｃ4アルコキシ基、特にベンジルオキシ基が好まし
く、そのベンゼン環部分には水酸基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ア
シルアミノ基、アミノ基、複素環式基等が置換していて
もよい。
【００２８】Ｚが縮合多環炭化水素オキシ基の場合に
は、前述の縮合多環炭化水素基に酸素原子が結合したも
のを意味し、具体例としてはインダニルオキシ基等を挙
げることができる。
【００２９】Ｚが複素環オキシ基の場合には、前述の縮
合多環炭化水素基に酸素原子が結合したものを意味し、
具体例としてはテトラヒドロフリルオキシ基、ピペリジ
ルオキシ基等を挙げることができる。ピペリジルオキシ
基は、窒素原子上に低級アルキル基、アラルキル基、ア
リール基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アル
コキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。
【００３０】Ｚがヘテロアリールアルキル基の場合、ア
ルキル基に単環性又は縮合多環性の芳香族複素環式基が
置換したものを意味し、具体的にはフリルメチル基、チ
エニルメチル基、ピロリルメチル基、イソオキサゾリル
メチル基、イミダゾリルメチル基、ピリジルメチル基、
ベンゾイソオキサゾリルメチル基等を挙げることができ
る。これらのヘテロアリールアルキル基にはヘテロアリ
ール部分及びアルキル部分のいずれにも低級アルキル
基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルカノイル
基、複素環式基等が置換していてもよい。
【００３１】上で述べたＺが有してもよい置換基につい
て、以下に説明する。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子を示し、低級アルキル基と
は炭素数１〜７のものを示し、１ないし複数のハロゲン
原子で置換された炭素数１〜７のアルキル基を含む。低
級アルコキシ基とは炭素数１〜７のアルキル基に酸素原
子が結合したものを示し、アラルキル基とは炭素数１〜
４のアルキル基を部分構造とするフェニルアルキル基及
びナフチルアルキル基を示し、アラルキルオキシ基は上
記のアラルキル基に酸素原子が結合したものを示し、低
級アルケニル基とは炭素数２〜７の直鎖状又は分岐状の
ものを示し、アリールアルケニル基とは炭素数２〜４の
アルケニル基を部分構造とするフェニルアルケニル基及
びナフチルアルケニル基を示し、アリール基とはフェニ
ル基及びナフチル基を示し、低級アルカノイル基とは炭
素数１〜７の直鎖状、分岐状又は一部若しくは全部が環
状となったアルキル基とカルボニル基が結合したものを
示し、低級アルコキシカルボニル基とは炭素数１〜７の
直鎖状、分岐状又は一部若しくは全部が環状となったア
ルキル基を部分構造とするアルコキシカルボニル基を示
し、アリールオキシ基とは、上記のアリール基と酸素原
子が結合したものを示し、アロイル基とはベンゾイル基
及びナフトイル基を示し、アシルアミノ基とはベンゾイ
ルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等を示し、複
素環式基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選
ばれる１〜４個の同種若しくは異種のヘテロ原子を有す
る５若しくは６員の芳香族又は非芳香族の複素環式基を
示し、縮合複素環式基とは上記の複素環式基にベンゼン
環が縮合した基、及び上記の５若しくは６員の複素環式
基に上記の同種若しくは異種の５若しくは６員の複素環
が縮合した基を示し、ヘテロアリールアルキル基とは炭
素数１〜７の直鎖状又は分岐状のアルキル基に５若しく
は６員の芳香族複素環式基、５若しくは６員の芳香族複
素環式基にベンゼン環が縮合した基、及び５若しくは６
員の芳香族複素環式基に同種若しくは異種の５若しくは
６員の複素環が縮合した基が結合したものを示す。上記
のアラルキル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ
基、アリールアルケニル基、アリール基、アシルアミノ
基、アロイル基、複素環式基、縮合複素環式基及びヘテ
ロアリールアルキル基には、上述のハロゲン原子、低級
アルキル基、アラルキル基、低級アルケニル基、アリー
ルアルケニル基、アリール基、低級アルコキシ基、アラ
ルキルオキシ基、低級アルカノイル基、アロイル基、低
級アルコキシカルボニル基、複素環式基、縮合複素環式
基及びヘテロアリールアルキル基、並びに水酸基、カル
ボキシ基、ニトロ基、アシルアミノ基及びアミノ基から
選ばれる１ないし複数の同種若しくは異種の置換基が置
換していてもよい。
【００３２】またＺの構造に関し、一般式(1)上でＺに
隣接するカルボニル基との連結部分が二重結合又はシク
ロプロパン環である場合には、以下に示すようなトラン
ス型が好ましい。
【００３３】
【化４】
【００３４】本発明のベンゾオキサジン誘導体(1)の塩
としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジ
メチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等が
挙げられる。また本発明のベンゾオキサジン誘導体(1)
又はその塩には、その溶媒和物、特に水和物も含まれ
る。
【００３５】本発明の化合物の好ましい態様としては、
例えば以下のようなものが挙げられる。
【００３６】Ａ．一般式(1)において、ｎが２であり、
ａが１であり、ｂが１である化合物。この場合、Ｚが、
置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有して
もよい低級アルケニル基、置換基を有してもよいアリー
ルアルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置
換基を有してもよい複素環式基、置換基を有してもよい
縮合複素環式基、置換基を有してもよいアリールアミノ
基、置換基を有してもよいヘテロアリールアミノ基、置
換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよ
いアラルキルオキシ基、置換基を有してもよい縮合多環
炭化水素オキシ基、又は置換基を有してもよい複素環オ
キシ基であるものがより好ましい。
【００３７】Ｂ．一般式(1)において、ｎが２であり、
ａが０であり、ｂが１である化合物。この場合、Ｚが、
置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有して
もよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリールア
ルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基
を有してもよい縮合多環炭化水素基、置換基を有しても
よい複素環式基、置換基を有してもよい縮合複素環式
基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を
有してもよいヘテロアリールアミノ基、置換基を有して
もよいアルコキシ基、置換基を有してもよい複素環オキ
シ基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキ
ル基であるもの、特に、Ｚが、置換基を有してもよい3,
4-ジヒドロナフチル基、置換基を有してもよい5H-6,7-
ジヒドロベンゾシクロヘプテニル基、又は2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾオキセピニル基である化合物が特に好まし
い。
【００３８】《本発明化合物(1)の製造法》以下に、本
発明の化合物(1)の製造方法について述べる。本発明の
化合物(1)は、例えば下記の製造中間体(5)を経由するこ
とにより製造することができる。
【００３９】
【化５】
【００４０】〈製造中間体(5)の製造〉まず、化合物(1)
の製造中間体(5)の代表的な製造法を示す。
【００４１】
【化６】
【００４２】〔式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基
を示し、Ｘ1は水素原子又は臭素原子を示し、Ｒ1は前記
と同じものを示す。〕
【００４３】製造中間体(5)は、文献（J. Med. Chem.,
1983年，26巻，657-661頁、特開昭57-193485号公報、特
開昭58-15979号公報又は第26回米国メディシナルケミス
トリーシンポジウム講演要旨集、1998年６月14〜18日）
に記載の方法に従って製造することができる。
【００４４】化合物(3)は、化合物(2)をテトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中で、ジ-tert-ブチル カルボネー
トにより処理することにより製造することができる。化
合物(2)のＸ1がブロモ基の場合には、化合物(2)をテト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、アルゴン気流下に
ソディウム ビス(トリメチルシリル)アミドとジ-tert-
ブチル カルボネートにより処理することで、化合物(3)
を収率よく製造することができる。反応温度は、-100〜
50℃が好ましく、-78〜30℃がより好ましい。
【００４５】化合物(4)は、化合物(3)をテトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中で、アルゴン気流下にn-ブチル
リチウムで処理し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペ
リドン(6)と反応させ、更にポタシウム tert-ブトキシ
ドで処理することにより製造することができる。反応温
度は、-100〜50℃が好ましく、-78〜30℃がより好まし
い。この工程では、化合物(3)の種類あるいは温度や反
応時間等によっては、ポタシウム tert-ブトキシドで処
理しなくても化合物(4)を得ることができる場合があ
る。
【００４６】製造中間体(5)は、化合物(4)を例えばトリ
フルオロ酢酸等の酸で処理することにより製造すること
ができる。この場合、必要ならば塩化メチレン等の適当
な溶媒を使用することも可能であり、反応温度は、-50
〜50℃であり、好ましくは０℃前後である。なお、上記
工程において、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリド
ン(6)の窒素原子の保護基は、tert-ブトキシカルボニル
基に限られないが、反応収率、脱保護条件等からこの保
護基が好ましい。また、製造中間体(5)は、脱保護に用
いた酸の塩として得られるが、そのまま次の工程に使用
してもよく、またアルカリ処理等により遊離塩基として
単離して次の工程に使用してもよい。
【００４７】以上のようにして得られた製造中間体(5)
から、各タイプの本発明化合物(1)を製造することがで
きる。
【００４８】〈本発明化合物(1)-Ｉ（一般式(1)中、ａ
＝０，ｂ＝１）の製造〉本発明の化合物(1)-Ｉは、例え
ば、製造中間体(5)から、下記反応式に従って製造する
ことができる。
【００４９】
【化７】
【００５０】〔式中、Ｒ1、ｎ及びＺは前記と同じもの
を示す。〕
【００５１】化合物(7)は、N,N-ジメチルホルムアミド
等の適当な溶媒及びトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等の塩基を用いて、製造中間体(5)に下記
化合物(9)
【００５２】
【化８】
【００５３】〔式中、ｎは前記と同じものを示し、Ｘ2
はハロゲン原子（例えばブロモ基、クロロ基、ヨード基
等）、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等
を示す。〕
【００５４】を反応させることにより得ることができ
る。反応温度は、０〜100℃が好ましく、40〜70℃がよ
り好ましい。
【００５５】化合物(8)は、化合物(7)をエタノール等の
適当な溶媒中でヒドラジンと加熱還流することにより製
造することができる。溶媒としては、エタノールとクロ
ロホルムの混合溶媒を用いるのが好ましく、ヒドラジン
の代わりにモノメチルヒドラジンを用いてもよい。得ら
れた化合物(8)を直接精製することが困難な場合には、
(8)をジ-tert-ブチル ジカーボネートと反応させ、アミ
ノ基をtert-ブトキシカルボニル基で保護した後にシリ
カゲル・カラム・クロマトグラフィ等で精製し、トリフ
ルオロ酢酸等で脱保護することにより、純度の高いアミ
ン(8)を得ることができる。その脱保護における反応温
度は、-50〜50℃であり、好ましくは０℃前後である。
製造中間体(8)は、脱保護に用いた酸の塩として単離し
てもよいし、アルカリ処理をして遊離塩基として得ても
よい。
【００５６】また、化合物(8)は、別途下記の工程によ
っても製造することができる。
【００５７】
【化９】
【００５８】〔式中、Ｒ1及びｎは、前記と同じものを
示す。〕
【００５９】すなわち、製造中間体(5)とＸ2-Ｃn-1Ｈ
2n-2-ＣＮを用い、前述の化合物(7)の製造と同様の製造
条件で化合物(10)を製造し、そのシアノ基を還元するこ
とにより化合物(8)を得ることができる。シアノ基の還
元は、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、
水素化アルミニウムリチウムと-78〜50℃、好ましくは-
20〜30℃で処理することにより行うことができる。
【００６０】以上のようにして得られた中間体(8)か
ら、ａ＝０かつｂ＝１である本発明の化合物(1)-Ｉを製
造することができるが、当該化合物は、Ｚの種類によっ
てアミド型、ウレイド型及びウレタン型の各タイプに分
類される。
【００６１】１）アミド型化合物の製造 （Ｚが、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基
を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい低
級アルケニル基、置換基を有してもよいアリールアルケ
ニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有
してもよい縮合多環炭化水素基、置換基を有してもよい
複素環式基、置換基を有してもよい縮合複素環式基、ヘ
テロアリールアルキル基の場合）
【００６２】本発明化合物(1)-Ｉのうちアミド型のもの
は、カルボン酸Ｚ-ＣＯ2Ｈ(11)と中間体(8)を縮合する
ことにより製造することができる。この縮合反応は、一
般的に用いられているペプチド合成法により行なえばよ
い。一般的に用いられているペプチド合成法としては、
例えば、アジド法、クロリド法、酸無水物法、DCC（ジ
シクロカルボジイミド）法、活性エステル化法、カルボ
ジイミダゾール法、DCC/HOBT（1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、
ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げ
ることができ、それらの方法は、M.Bodanszky、Y.S.Kla
usner及びM.A.Ondetti著“Peptide Synthesis”（A Wil
ey-interscience publication，New York，1976年）、
G.R.Pettit著“Synthetic Peptides”（Elsevier Scien
tific Publication Company，NewYork，1976年）、日本
化学会編“第４版実験化学講座22巻 有機合成IV”（丸
善株式会社，1991年）等に記載されている。この縮合反
応には、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶
媒を用いることができる。反応温度は、-20〜50℃が好
ましく、-10〜30℃がより好ましい。カルボン酸(11)
は、市販の化合物を用いてもよく、また文献に記載の方
法若しくは実施例に記載の方法、あるいはそれらの方法
に準じて製造したものを用いてもよい。
【００６３】２）ウレイド型化合物の製造 （Ｚが、置換基を有してもよいアミノ基の場合）
【００６４】本発明の化合物(1)-Ｉのうちウレイド型の
ものは、化合物(8)をクロロホルム等の溶媒中で、フェ
ニルイソシアネート等の芳香族イソシアネートと室温前
後の温度で反応させることにより製造することができ
る。またこのような化合物は、別法として化合物(8)を
ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下に、-30〜1
00℃で、好ましくは-10〜60℃で、トリクロロメチル ク
ロロホルメート、フェノキシカルボニル クロリド等と
反応させた後、各種アミンと-30〜100℃で反応させるこ
とによっても製造することができる。
【００６５】３）ウレタン型化合物の製造 （Ｚが、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を
有してもよいアラルキルオキシ基、置換基を有してもよ
い縮合多環炭化水素オキシ基、置換基を有してもよい複
素環オキシ基の場合）
【００６６】本発明中の化合物(1)-Ｉのうちウレタン型
のものは、アルコール類（あるいは、フェノール類等）
とホスゲン三量体（トリホスゲン；ビス(トリクロロメ
チル)カーボネート)、あるいはトリクロロメチル クロ
ロホルメート等との反応によって製造したアルコキシカ
ルボニル クロリド（あるいは、フェノキシカルボニル
クロリド等）と中間体(8)を反応させることにより製造
することができる。反応温度は、-30〜40℃が好まし
く、-10℃〜室温がより好ましい。アルコール類（又
は、フェノール類等）は、市販の化合物を用いてもよ
く、また文献に記載の方法若しくは実施例に記載の方
法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用い
てもよい。
【００６７】〈本発明化合物(1)-II（一般式(1)中、ａ
＝０，ｂ＝０）の製造〉本発明の化合物(1)-IIは、例え
ば、製造中間体(5)から、下記反応式に従って製造する
ことができる。
【００６８】
【化１０】
【００６９】〔式中、Ｒ3は、低級アルキル基又は置換
基を有してもよいベンジル基を示し、Ｒ1、Ｚ及びｎ
は、前記と同じものを示す。〕
【００７０】中間体(12)は、製造中間体(5)にN,N-ジメ
チルホルムアミド等の適当な溶媒及びトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いて、下
記のブロモアルキレンカルボン酸エステル体(14)
【００７１】Ｂr−ＣnＨ2n−ＣＯ2Ｒ3 (14)
【００７２】〔式中、Ｒ3及びｎは、前記と同じものを
示す。〕
【００７３】を反応させることにより製造することがで
きる。反応温度は、０〜100℃が好ましく、40〜70℃が
より好ましい。また、式(12)中、ｎが２の場合には、ブ
ロモアルキレンカルボン酸エステル体(14)の代わりに、
アクリル酸エステルを用いて、中間体(12)を製造するこ
ともできる。その場合にも、同様な溶媒と塩基を使用し
て反応すればよい。また、ブロモアルキレンカルボン酸
エステル体(14)のブロモ基は、メタンスルホニルオキシ
基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基、クロロ基、ヨード基等に変更す
ることも可能である。その場合には、それぞれに適した
温度等の条件の変更も必要となる。
【００７４】カルボン酸(13)は、得られた化合物(12)を
水酸化ナトリウム等のアルカリ性条件下で加水分解する
ことにより製造することができる。反応温度は、-20〜1
00℃が好ましく、-５〜50℃がより好ましい。
【００７５】本発明の化合物(1)-IIは、中間体(13)と、
例えば置換基を有してもよいアミン（Ｚ-Ｈ）との縮合
反応により製造することができる。その場合の反応条件
等は、前述の一般的ペプチド合成法を使用すればよい。
【００７６】〈本発明化合物(1)-III（一般式(1)中、ａ
＝１，ｂ＝１）の製造〉本発明の化合物(1)-IIIは、例
えば、製造中間体(5)から、下記反応式に従って製造す
ることができる。
【００７７】
【化１１】
【００７８】〔式中、Ｒ1、ｎ、Ａ、Boc及びＺは前記と
同じものを示す。〕
【００７９】中間体(15)は、N,N-ジメチルホルムアミド
等の適当な溶媒及びトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等の塩基を用いて、製造中間体(5)に下記
のメシレート(17)
【００８０】 ＣＨ3ＳＯ2−Ｏ−ＣnＨ2n−Ａ−ＮＨ−Boc (17)
【００８１】〔式中、ｎ、Ａ及びBocは前記と同じもの
をを示す。〕
【００８２】を反応させることにより製造することがで
きる。反応温度は、０〜100℃が好ましく、40〜70℃が
より好ましい。なお、メシレート(17)のメタンスルホニ
ルオキシ基は、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ
基、ヨード基等に変更することも可能である。その場合
には、それぞれに適した温度等の条件の変更も必要とな
る。また、メシレート(17)は、対応するアルコール誘導
体から製造することができる。すなわち、アルコール誘
導体をピリジン等の塩基存在下に、-50〜50℃でメタン
スルホニルクロリドと反応させて製造することができ
る。ここで用いるアルコール誘導体は、市販の化合物を
用いてもよく、また文献に記載の方法若しくは実施例に
記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したも
のを用いてもよい。
【００８３】化合物(16)は、化合物(15)を、例えばトリ
フルオロ酢酸等の酸で処理することにより製造すること
ができる。この場合、必要ならば塩化メチレン等の適当
な溶媒を使用することも可能であり、反応温度は、-50
〜50℃であり、好ましくは０℃前後である。化合物(16)
は、脱保護に用いた酸の塩として得てもよいし、アルカ
リ処理等により遊離塩基として単離してもよい。
【００８４】本発明の化合物(1)-IIIのうちアミド型の
ものは、中間体(16)とカルボン酸Ｚ-ＣＯ2Ｈ(11)を縮合
することにより製造することができる。その反応におい
ては、前述の一般的に用いられているペプチド合成法を
準用すればよい。カルボン酸Ｚ-ＣＯ2Ｈ(11)は、市販の
化合物を用いてもよく、また文献に記載の方法若しくは
実施例に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製
造したものを用いてもよい。
【００８５】また、本発明の化合物(1)-IIIのうちウレ
イド型のものは、化合物(16)をクロロホルム等の溶媒中
で、フェニルイソシアネート等の芳香族イソシアネート
と室温前後の温度で反応させることにより製造すること
ができる。このような化合物は、別法として化合物(16)
をピリジン又はトリエチルアミン等の塩基存在下に、-3
0〜100℃で、好ましくは-10〜60℃でトリクロロメチル
クロルフォルメート、フェノキシカルボニル クロリド
等と反応させた後、各種アミンと-30〜100℃で反応させ
ることにより製造することができる。
【００８６】更に、本発明の化合物(1)-IIIのうちウレ
タン型のものは、中間体(16)に、アルコール類（あるい
は、フェノール類等）とホスゲン三量体（トリホスゲ
ン；ビス(トリクロロメチル)カーボネート）、あるいは
トリクロロメチル クロルフォルメート等との反応によ
って製造したアルコキシカルボニル クロリド（あるい
は、フェノキシカルボニル クロリド等）を反応させる
ことにより製造することができる。反応温度は、-30〜4
0℃が好ましく、-10℃〜室温がより好ましい。アルコー
ル類（あるいは、フェノール類等）は、市販の化合物を
用いてもよく、また文献に記載の方法若しくは実施例に
記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したも
のを用いてもよい。
【００８７】〈本発明化合物(1)-IV（一般式(1)中、ａ
＝１，ｂ＝０）の製造〉本発明の化合物(1)-IVは、例え
ば、製造中間体(5)から、下記反応式に従って製造する
ことができる。
【００８８】
【化１２】
【００８９】〔式中、Ｒ1、ｎ、Ａ及びＺは前記と同じ
ものを示し、Ｒ4は、低級アルキル基又は置換基を有し
てもよいベンジル基を示す。〕
【００９０】中間体(18)は、製造中間体(5)にN,N-ジメ
チルホルムアミド等の適当な溶媒及びトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いて、下
記のブロモ体(20)
【００９１】Ｂr−ＣnＨ2n−Ａ−ＣＯ2Ｒ4 (20)
【００９２】〔式中、ｎ、Ａ及びＲ4は前記と同じもの
を示す。〕
【００９３】を反応させることにより製造することがで
きる。反応温度は、０〜100℃が好ましく、40〜70℃が
より好ましい。なお、ブロモ体(20)のブロモ基は、メタ
ンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロ
基、ヨード基等に変更することも可能である。その場合
には、それぞれに適した温度等の条件の変更も必要とな
る。
【００９４】カルボン酸(19)は、得られた化合物(18)を
水酸化ナトリウム等のアルカリ性条件下で加水分解する
ことにより製造することができる。反応温度は、-20〜1
00℃が好ましく、-５〜50℃がより好ましい。
【００９５】本発明の化合物(1)-IVは、中間体(19)と、
例えば置換基を有してもよいアミン（Ｚ-Ｈ）との縮合
反応により製造することができる。その場合の反応条件
等は、前述の一般的に用いられているペプチド合成法を
使用すればよい。
【００９６】以上の各反応で得られた中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することができる。
【００９７】本発明のベンゾオキサジン誘導体(1)、そ
の塩又はそれらの溶媒和物は、MCP-1受容体拮抗作用に
優れ、医薬、特に動脈硬化症、糸球体腎炎、腎硬化症、
肺高血圧症、リウマチ、喘息等の予防又は治療剤として
有用である。
【００９８】本発明の医薬は、ベンゾオキサジン誘導体
(1)、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするも
のであり、これらを単独で、又は薬学的に許容される溶
解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、座剤等の剤
型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で
製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする
場合には、本発明化合物をトラガントガム、アラビアガ
ム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、
PEG400等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形
剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケ
イ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方するこ
とにより、製造することができる。
【００９９】本発明の化合物、その塩若しくは溶媒和
物、又はその塩の溶媒和物を医薬として使用する場合、
投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成
人１人当たりの１日量は、0.1mg〜１ｇが好ましく、0.5
〜500mgがより好ましい。この場合、１日量を数回に分
けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の
１日量を超えて投薬することも可能である。
【０１００】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
【実施例】製造例１ tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-メチ
ルフェニル)カルバメート
【０１０２】
【化１３】
【０１０３】2-ブロモ-4-メチルアニリン（9.79g）のテ
トラヒドロフラン（170ml）溶液に、-78℃冷却、アルゴ
ン気流下で1.0M-ソジウム ビス(トリメチルシリル)アミ
ドのテトラヒドロフラン溶液（104ml）を滴下し、同温
にて更に15分間攪拌した。ジ-tert-ブチル ジカーボネ
ート（12.2g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を滴
下後、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルにて抽出し、有機層を分取し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキ
サン−酢酸エチル（10％）で溶出し、表題化合物（13.8
g，収率：91％）を赤褐色油状物として得た。
【０１０４】1H-NMR（CDCl3）δ：1.53(s,9H), 2.27(s,
3H), 6.89(bs,1H), 7.08（dd,J=8.5,1.7Hz,1H), 7.32
(d,J=1.7Hz,1H), 7.98(d,J=8.5Hz,1H).
【０１０５】製造例２ N'-(tert-ブトキシカルボニル)
-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペ
リジン)-2(1H)-オン
【０１０６】
【化１４】
【０１０７】tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-メチルフェニ
ル)カルバメート（3.21g）のテトラヒドロフラン（20m
l）溶液に、-78℃冷却、アルゴン気流下で1.5M-n-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液（15.6ml）を滴下し、同温
にて１時間間攪拌した。tert-ブチル 4-オキソ-1-ピペ
リジンカルボキシレート（2.2g）のテトラヒドロフラン
（10ml）溶液を滴下し、同温にて４時間攪拌後徐々に-2
0℃まで昇温し、tert-ブトキシカリウム（0.3g）を加
え、16時間室温にて攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水
洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（50％）で溶出
し、表題化合物（2.1g，収率：58％）を淡黄色固体とし
て得た。
【０１０８】Mass（FAB）m/z：332(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.49(s,9H), 1.90-2.00(m,2H), 2.
08(d,J=13.2Hz,2H), 2.31(s,3H), 3.28-3.33(m,1H), 4.
05-4.23(m,1H), 6.78(d,J=7.8Hz,1H), 6.90（s-like,1
H), 7.05（dd,J=7.8,1.2Hz,1H), 9.10(bs,1H).
【０１０９】製造例３ 6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフル
オロ酢酸塩
【０１１０】
【化１５】
【０１１１】N'-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（7.6g）の塩化メチレン（50ml）溶液に氷冷
下、トリフルオロ酢酸（５ml）を滴下し、室温にて２時
間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（700ml）を加
えて粉末とし、１時間攪拌した。結晶を濾取し乾燥する
ことにより、表題化合物（7.1g，収率：89％）を微黄色
粉末として得た。
【０１１２】Mass（EI）m/z：232(M+).
【０１１３】製造例４ N'-(2-アミノエチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン
【０１１４】
【化１６】
【０１１５】1) フタールイミドエチル体 6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペ
リジン)-2(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩（0.2638g）の
N,N'-ジメチルホルムアミド（5.20ml）溶液に、室温下
ジイソプロピルエチルアミン（0.530ml）及びN-(2-ブロ
モエチル)フタルイミド（0.57g）を加え、60℃で17時間
攪拌した。空冷後、水とクロロホルムを加えて分液し、
水層を再度クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせ飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-
アセトン（25％）にて粗精製後、ジエチルエーテルにて
粉末化し、 N'-(2-フタルイミドエチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（0.2046g，収率：66％）を白色固体として得た。
【０１１６】Mass（FAB）m/z：406(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.95-2.12(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
67（dt-like,J=11.7,2.0Hz,2H), 2.73(t,J=6.3Hz,2H),
2.86-2.97(m,2H), 3.86(t,J=6.3Hz,2H), 6.66(d,J=8.1H
z,1H), 6.91（s-like,1H), 7.02（d-like,J=8.1Hz,1H),
7.64(m,1H), 7.70-7.80(m,2H), 7.83-7.95(m,2H).
【０１１７】2) 表題化合物 （Ａ法）N'-(2-フタルイミドエチル)-6-メチル-スピロ
(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オ
ン（0.19g）のエタノール（20ml）−クロロホルム（20m
l）溶液に、ヒドラジン・一水和物（0.075ml）を加え、
50℃にて1.5時間攪拌した。更に、ヒドラジン・一水和
物（0.075ml）を追加し、50℃で15時間攪拌した。氷冷
し、析出した白色固体を濾別し、溶媒を減圧下濃縮する
ことにより析出した固体を濾別した。この溶媒を減圧下
留去し乾燥することにより表題化合物（0.1544g，収
率：定量的）を得た。
【０１１８】Mass（FAB）m/z：276(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.30（s.3H),
2.50-2.95(m,8H), 6.80(d,J=7.9Hz,1H), 6.95(s,1H),
7.02(d,J=7.9Hz,1H).
【０１１９】（Ｂ法）N'-(2-フタルイミドエチル)-6-メ
チル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジ
ン)-2(1H)-オン（1.71g）のエタノール（20ml）−クロ
ロホルム（80ml）溶液に、2.0M-メチルアミン-テトラヒ
ドロフラン溶液（42ml）を加え、50℃にて３時間攪拌し
た。更に、2.0M-メチルアミン-テトラヒドロフラン溶液
（15ml）を追加し、50℃で17時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム-飽和アンモニア-メタノ
ール（15％）にて精製し、表題化合物（0.831g，収率：
72％）を白色固体として得た。
【０１２０】製造例５ N'-シアノメチル-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】製造例３で得られた6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
トリフルオロ酢酸塩（3.0g）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（60ml）溶液に、ブロモアセトニトリル（1.8ml）及
びジイソプロピルエチルアミン（６ml）を加え50℃にて
16時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加
えて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出し有機層を
合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム-メタノール（３％）にて溶出し、表題化合物
（1.95g，収率：83％）を得た。
【０１２３】Mass（FAB）m/z：272(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
75-2.85(m,2H), 2.85-2.95(m,2H), 3.52(s,2H), 6.71
(d,J=8.0Hz,1H), 6.95(s,1H), 7.06（dd,J=8.0,1.0Hz,1
H), 7.93(bs,1H).
【０１２４】製造例６ N'-(2-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】N'-シアノメチル-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（1.9
5g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液に、氷冷、アル
ゴン気流下1.0M-水素化アルミニウムリチウムのテトラ
ヒドロフラン溶液（12.5ml）を滴下し、3.5時間攪拌し
た。反応液に水を加え過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムを処理し、この反応液にジ-tert-ブチル ジカーボネ
ート（2.58g）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶液を加
え室温にて２時間攪拌した。水とクロロホルムを加えて
分液し、水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を
合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム-メタノール（３％）にて溶出し、表題化合物
（1.64g，収率：61％）を白色アモルファスとして得
た。
【０１２７】Mass（FAB）m/z：376(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.47(s,9H), 2.05-2.15(m,4H), 2.
32(s,3H), 2.55-2.70(m,4H), 2.75-2.85(m,2H), 3.25-
3.35(m,2H), 4.99(bs,1H), 6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.97
(s,1H), 7.04（dd,J=8.0,1.0Hz,1H), 8.43(bs,1H).
【０１２８】製造例７ N'-(2-アミノエチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン 二塩酸塩
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】（Ａ法）製造例４の2)の（Ｂ法）で得られ
たN'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.819g）
のエタノール（15ml）溶液に、室温下1.0M-塩酸-エタノ
ール溶液（8.90ml）を加え0.５時間攪拌した。析出晶を
濾取し、クロロホルムにて洗浄後乾燥させることによ
り、表題化合物（0.796g，収率：77％）を白色固体とし
て得た。
【０１３１】Mass（ESI）m/z：276(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：2.20-3.70(m,12H), 2.27(s,3H),
6.85(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(s,1H), 7.12(d,J=8.0Hz,1
H), 8.40(m,3H), 10.32(s,1H), 11.45(m,1H). （Ｂ法）製造例６で得られたN'-(2-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（1.64g）
のエタノール（５ml）溶液に、1N-塩酸-エタノール溶液
（65ml）を加え室温にて３日間攪拌した。減圧下溶媒を
濃縮し、更にエタノールを加え減圧下留去し、残渣にク
ロロホルムを加え不溶物を濾取することにより、表題化
合物（1.21g，収率：80％）を白色粉末として得た。
【０１３２】製造例８ N'-(2-アミノエチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】製造例６で得られたN'-(2-(N-tert-ブトキ
シカルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（1.17
g）の塩化メチレン（２ml）溶液に、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸（２ml）を加え21時間攪拌した。反応液にジエチ
ルエーテルを加えて粉末化し、濾取することにより表題
化合物（0.978g，収率：62％）を得た。この結晶は吸湿
性が高いものであった。
【０１３５】Mass（EI）m/z：275(M+).
【０１３６】製造例９ N'-(3-アミノプロピル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】1) フタールイミドプロピル体 製造例３で得られた6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフルオロ
酢酸塩（0.5g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.0ml）及びN-(3-
ブロモプロピル)フタルイミド（1.16g）を加え60℃にて
17時間攪拌した。空冷後、水と酢酸エチルを加えて分液
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム-メタノール（３％）にて溶出し、N'-(3-
フタルイミドプロピル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.506g，
収率：84％）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１３９】Mass（FAB）m/z：420(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.75-2.05(m,6H), 2.30(s,3H), 2.
45-2.55(m,4H), 2.70-2.80(m,2H), 3.75-3.85(m,2H),
6.65-6.70(m,2H), 7.00(m,1H), 7.70-7.75(m,2H),7.85-
7.90(m,2H), 8.37(s,1H).
【０１４０】2) 表題化合物 N'-(3-フタルイミドプロピル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.5
g）のエタノール（40ml）溶液にヒドラジン・一水和物
（0.23ml）を加え50℃にて15時間攪拌した。反応液を減
圧下留去し、残渣にクロロホルムを加えて不溶物を濾別
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−飽和
アンモニア−メタノール（15％）にて溶出し、表題化合
物（0.05g，収率：15％）を無色アモルファスとして得
た。
【０１４１】Mass（FAB）m/z：290(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.65-1.75(m,2H), 2.10-2.15(m,4
H), 2.31(s,3H), 2.50-2.65(m,4H), 2.75-2.90(m,4H),
6.70(m,1H), 6.98(s,1H), 7.04(m,1H).
【０１４２】製造例10 N'-(4-アミノ-n-ブチル)-6-メ
チル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジ
ン)-2(1H)-オン
【０１４３】
【化２２】
【０１４４】（Ａ法） 1) フタルイミド-n-ブチル体 N-(4-ブロモ-n-ブチル)フタルイミドを用い、製造例９
の1)と同様の方法にてN'-(4-フタルイミド-n-ブチル)-6
-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オンを収率93％で無色アモルファスとして
得た。
【０１４５】1H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.15(m,4H), 2.
29(s,3H), 2.45-2.50(m,2H), 2.55-2.65(m,2H), 2.75-
2.85(m,2H), 6.70(m,1H), 6.96(s,1H), 7.03(m,1H), 8.
03(s,1H).
【０１４６】2) 表題化合物 製造例９の2)と同様の方法にて表題化合物を収率11％で
無色アモルファスとして得た。
【０１４７】Mass（FAB）m/z：304(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.15(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
40-2.50(m,2H), 2.55-2.65(m,2H), 2.70-2.75(m,2H),
2.80-2.85(m,2H), 6.66(m,1H), 6.98(s,1H), 7.04(m,1
H), 7.40-7.50(m,1H).
【０１４８】（Ｂ法） 1) 3-シアノ-n-プロピル体 製造例３で得られた6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフルオロ
酢酸塩（1.0g）及び4-ブロモブチロニトリル（0.43g）
のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）懸濁液に、室温
下、トリエチルアミン（0.92ml）を加えアルゴン気流
下、60℃にて16時間攪拌した。空冷後、水と酢酸エチル
を加えて分液し、有機層を水にて３回水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン-メタノール（５％）にて溶出し、
N'-(3-シアノ-n-プロピル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.67
g，収率：77％）を得た。
【０１４９】Mass（EI）m/z：299(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.80-2.00(m,2H), 2.00-2.22(m,4
H), 2.31(s,3H), 2.46(t,J=6.6Hz,2H), 2.57(t,J=6.6H
z,2H), 6.77(d,J=8.1Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.03(d,J=8.
1Hz,1H), 8.97(s,1H).
【０１５０】2) 表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩 N'-(3-シアノ-n-プロピル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.67
g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に氷冷、アルゴ
ン気流下、1.0M-水素化アルミニウムリチウムのテトラ
ヒドロフラン溶液（6.8ml）を滴下し、１時間攪拌し
た。過剰の試薬を10％水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、デカントにて濾別した。溶媒にジtert-ブチル ジカ
ーボネート（0.6g）を加え室温にて１時間攪拌した。反
応液に水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留
去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン-メタノール（５％）溶出物と
してN'-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-n-ブチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（0.64g，収率：70％）を無色
アモルファスとして得た。
【０１５１】Mass（EI）m/z：403(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.44(s,9H), 2.05-2.15(m,4H), 2.
30(s,3H), 2.40-2.50(m,2H), 2.52-2.65(m,2H), 2.80-
2.90(m,2H), 3.10-3.20(m,2H), 5.30(bs,1H), 6.72（d-
like,J=7.8Hz,1H), 6.98（s-like,1H), 7.03（d-like,J
=7.8Hz,1H), 8.33(bs,1H）。
【０１５２】N-tert-ブトキシカルボニル体（0.64g）の
塩化メチレン（２ml）溶液に室温下、トリフルオロ酢酸
（１ml）を加え２時間攪拌した。ジエチルエーテルを加
え粉末化を試みたが吸湿性のため粉末として得られなか
ったので、メタノールにて溶解しこれにトルエンを加
え、減圧下溶媒を留去し乾燥させることにより、表題化
合物の二トリフルオロ酢酸塩を得た。これ以上精製する
ことなしに次の反応に供した。
【０１５３】Mass（EI）m/z：303(M+).
【０１５４】製造例11 3-ベンズアミドケイ皮酸
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】1) ベンズアニリド体 3-アミノベンジルアルコール（1.17g）の塩化メチレン
（20ml）−テトラヒドロフラン（20ml）溶液に０℃冷却
下トリエチルアミン（1.46ml）及びベンゾイルクロリド
（1.16ml）を加え、15分間攪拌した。反応液に水とクロ
ロホルムを加えて分液し、水層を更にクロロホルムにて
抽出し有機層を合わせ、有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム-メタノール（６％）溶出物として（3'-ヒドロキ
シメチル)ベンズアニリド（2.27g，収率：100％）を薄
褐色油状物として得た。
【０１５７】1H-NMR（CDCl3）δ：1.77(t,J=6.1Hz,1H),
4.72(d,J=6.1Hz,2H), 7.16(d,J=7.8Hz,1H), 7.37(t,J=
7.8Hz,1H), 7.45-7.65(m,4H), 7.69(s,1H), 7.82(m,1
H), 7.87(d,J=7.8Hz,2H).
【０１５８】2) ベンズアルデヒド体 (3'-ヒドロキシメチル)ベンズアニリド（2.16g）の塩化
メチレン（60ml）溶液に室温下、二酸化マンガン（9.32
g）を加え16時間攪拌した。不溶物をセライトにて濾別
し、溶媒を減圧下留去することにより（3'-ホルミル）
ベンズアニリド（1.58g，収率：74％）を白色固体とし
て得た。
【０１５９】Mass（FAB）m/z：226(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：7.45-7.70(m,5H), 7.90(d,J=8.5H
z,2H), 8.00-8.07(m,1H),8.10-8.16(m,1H), 8.27(m,1
H), 9.97(s,1H).
【０１６０】3) ケイ皮酸エチルエステル体 ジエチル ホスホノ酢酸エチルエステル（0.755g）のテ
トラヒドロフラン（５ml）溶液に室温下、塩化リチウム
（0.176g）を加え5分間攪拌後、トリエチルアミン（0.4
6ml）を加え20分攪拌した。この反応液に（3'-ホルミ
ル)ベンズアニリド（0.744g）のテトラヒドロフラン
（４ml）溶液を滴下し２時間攪拌した。反応液に水とク
ロロホルムを加えて分液し、水層を更にクロロホルムに
て抽出し有機層を合わせ、有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム-アセトン（３％）溶出物として3-ベンズアミ
ドケイ皮酸エチルエステル（1.0g，収率：定量的）を白
色固体として得た。
【０１６１】Mass（FAB）m/z：296(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.33(t,J=7.1Hz,3H), 4.26(q,J=7.
1Hz,2H), 6.47(d,J=16.1Hz,1H), 7.30(d,J=7.8Hz,1H),
7.38(t,J=7.8Hz,1H), 7.45-7.72(m,5H), 7.80-7.95(m,4
H).
【０１６２】4）表題化合物 3-ベンズアミドケイ皮酸エチルエステル（0.684g）のテ
トラヒドロフラン（40ml）溶液に室温にて、0.85M-水酸
化ナトリウム水溶液（13ml）を加え17時間攪拌後、更に
50℃にて８時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを
加えて分液し、水層を塩酸水にてpH２とし、クロロホル
ムにて抽出し、水層を更にクロロホルムにて抽出し有機
層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた白
色固体をジエチルエーテルにて洗浄し濾別することによ
り、表題化合物（0.103g，収率：17％）を白色固体とし
て得た。
【０１６３】Mass（FAB）m/z：268(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：6.45(d,J=16.0Hz,1H), 7.35-7.7
0(m,6H), 7.81(d,J=8.0Hz,1H), 7.96(d,J=7.0Hz,2H),
8.04(s,1H), 10.32(s,1H).
【０１６４】製造例12 3-(N-フェニルスルホニル)アミ
ノケイ皮酸
【０１６５】
【化２４】
【０１６６】1) ベンゼンスルホナミド体 製造例11の1)と同様の方法にてN-(3-ヒドロキシメチル
フェニル)ベンゼンスルホナミドを収率61％で無色油状
物として得た。
【０１６７】1H-NMR（CDCl3）δ：1.80(m,1H), 4.55-4.
65(m,2H), 6.78(s,1H), 6.99(d,J=7.6Hz,1H), 7.06(s,1
H), 7.10(d,J=7.6Hz,1H), 7.23(t,J=7.6Hz,1H), 7.43
(t,J=7.3Hz,2H), 7.53(t,J=7.3Hz,1H), 7.77(d,J=7.3H
z,2H).
【０１６８】2) ベンズアルデヒド体 製造例11の2)と同様の方法にてN-(3-ホルミルフェニル)
ベンゼンスルホナミドを収率74％で得た。
【０１６９】Mass（FAB）m/z：262(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：6.91(m,1H), 7.35-7.50(m,2H), 7.
50-7.60(m,2H), 7.60-7.67(m,1H), 7.75-7.85(m,2H),
9.92(s,1H).
【０１７０】3) ケイ皮酸エチルエステル体 製造例11の3)と同様の方法にて3-(N-フェニルスルホニ
ル)アミノケイ皮酸エチルエステルを収率89％で得た。
【０１７１】Mass（FAB）m/z：332(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.33(t,J=7.1Hz,3H), 4.25(q,J=7.
1Hz,2H), 6.35(d,J=16.1Hz,1H), 6.55(s,1H), 7.05-7.1
0(m,1H), 7.15-7.32(m,3H), 7.44(t,J=7.3Hz,2H), 7.50
-7.60(m,2H), 7.76(d,J=7.3Hz,2H).
【０１７２】4) 表題化合物 製造例11の4)と同様の方法にて表題化合物を収率98％で
得た。
【０１７３】Mass（FAB）m/z：304(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：6.34(d,J=16.1Hz,1H), 7.07-7.1
5(m,1H), 7.25(d,J=7.8Hz,1H), 7.28(s,1H), 7.36(d,J=
7.8Hz,1H), 7.44(d,J=16.1Hz,1H), 7.50-7.65(m,3H),
7.77(d,J=7.1Hz,2H).
【０１７４】製造例13 3-フェニルオキシケイ皮酸
【０１７５】
【化２５】
【０１７６】1) ケイ皮酸エチルエステル体 3-フェノキシベンズアルデヒドを用いて、製造例11の3)
と同様の方法にて3-(フェニルオキシ）ケイ皮酸エチル
エステルを収率76％で得た。
【０１７７】Mass（FAB）m/z：269(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.32(t,J=7.0Hz,3H), 4.25(q,J=7.
0Hz,2H), 6.37(d,J=16.1Hz,1H), 6.97-7.20(m,5H), 7.2
0-7.30(m,1H), 7.30-7.45(m,3H), 7.61(d,J=16.1Hz,1
H).
【０１７８】2) 表題化合物 製造例11の4)と同様の方法にて表題化合物を収率79％で
得た。
【０１７９】Mass（FAB）m/z：241(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：6.38(d,J=16.2Hz,1H), 7.00-7.10
(m,3H), 7.10-7.20(m,2H), 7.25-7.30(m,1H), 7.33-7.4
0(m,3H), 7.72(d,J=16.2Hz,1H).
【０１８０】製造例14 3-ベンジルオキシケイ皮酸
【０１８１】
【化２６】
【０１８２】1)ケイ皮酸エチルエステル体 3-ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、製造例11の
3)と同様の方法にて3-フェニルオキシケイ皮酸エチルエ
ステルを収率99％で無色油状物として得た。
【０１８３】1H-NMR（CDCl3）δ：1.33(t,J=7.1Hz,3H),
4.26(q,J=7.1Hz,2H), 5.08(s,2H), 6.40(d,J=16.1Hz,1
H), 6.95-7.05(m,1H), 7.10-7.20(m,2H), 7.23-7.50(m,
6H), 7.63(d,J=16.1Hz,1H).
【０１８４】2) 表題化合物 製造例11の4)と同様の方法で加水分解することにより表
題化合物を収率93％で白色固体として得た。
【０１８５】Mass（FAB）m/z：255(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：5.09(s,2H), 6.42(d,J=15.8Hz,1
H), 7.00-7.10(m,1H), 7.12-7.20(m,2H), 7.26-7.48(m,
6H), 7.75(d,J=15.8Hz,1H).
【０１８６】製造例15 trans-3-(2-フェニル-1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル)アクリル酸
【０１８７】
【化２７】
【０１８８】1) 4-ホルミル-2-フェニル-1,3-ベンゾジ
オキソール 2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（0.501g）のピリジ
ン（５ml）溶液に室温下でベンザルクロリド（α,α-ジ
クロロトルエン）（1.39ml）を加え、100℃で6.５時間
攪拌した。空冷後、反応液に水とジエチルエーテルを加
えて分液し、水層を更にジエチルエーテルにて抽出し、
有機層を合わせ1.0M-塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサ
ン−酢酸エチル（15％）溶出物として4-ホルミル-2-フ
ェニル-1,3-ベンゾジオキソール（0.366g，収率：45
％）を得た。
【０１８９】Mass（ESI）m/z： 227(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：6.95(t,J=7.8Hz,1H), 7.05(d,J=7.
8Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.32(d,J=7.8Hz,1H), 7.40-7.50
(m,3H), 7.55-7.65(m,2H), 10.17(s,1H).
【０１９０】2) 表題化合物 4-ホルミル-2-フェニル-1,3-ベンゾジオキソールを用い
て製造例11の3)と同様の方法でtrans-3-(2-フェニル-1,
3-ベンゾジオキソール-5-イル)アクリル酸エチルエステ
ルを収率89％で白色固体として得た。
【０１９１】Mass（FAB）m/z： 297(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.37(t,J=7.3Hz,3H), 4.24(q,J=7.
3Hz,2H), 6.64(d,J=16.1Hz,1H), 6.80-6.90(m,2H), 6.9
0-7.00(m,1H), 7.38-7.52(m,3H), 7.54-7.62(m,2H), 7.
63(d,J=16.1Hz,1H).
【０１９２】このアクリル酸エチルエステルを製造例11
の4)と同様の方法で加水分解することにより表題化合物
を14％の収率で得た。
【０１９３】Mass（EI）m/z：268(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：6.66(d,J=15.8Hz,1H), 6.84-7.00
(m,3H), 7.07(s,1H), 7.38-7.52(m,3H), 7.55-7.65(m,2
H), 7.74(d,J=15.8Hz,1H).
【０１９４】製造例16 trans-3-(2-フェニル-4H-1,3-
ベンゾジオキン-6-イル)アクリル酸
【０１９５】
【化２８】
【０１９６】1) 5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-4H-1,
3-ベンゾジオキサン 3-ヒドロキシフタル酸無水物（0.953g）のテトラヒドロ
フラン（20ml）溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリ
チウム（0.45g）を徐々に加え、室温にて20分攪拌後、7
0℃にて4.5時間攪拌した。０℃冷却下、反応液に冷水を
注加し室温にて20分攪拌し、2.0M-硫酸水（25ml）、酢
酸エチル、更に食塩を過剰に加えて分液し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧
下留去し乾燥することにより2,3-ビス(ヒドロキシメチ
ル)フェノール（Agric. Biol. Chem., 1987, 51（4), 1
121）（0.702g，収率：78％）を得た。
【０１９７】Mass（EI）m/z：154(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：4.66(s,2H), 4.79(s,2H), 6.75(d,
J=8.0Hz,1H), 6.86(d,J=8.0Hz,1H), 7.08(t,J=8.0Hz,1
H).
【０１９８】2,3-ビス(ヒドロキシメチル)フェノールと
ベンザルクロリドを用いて製造例15の1)と同様の方法に
て5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオ
キサンを収率28％で白色固体として得た。
【０１９９】Mass（EI）m/z：242(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.61(t,J=5.9Hz,1H), 4.59(d,J=5.
9Hz,2H), 5.12(d,J=15.1Hz,1H), 5.24(d,J=15.1Hz,1H),
5.98(s,1H), 6.92(d,J=8.3Hz,1H), 6.97(d,J=8.3Hz,1
H), 7.19(t,J=8.3Hz,1H), 7.35-7.50(m,3H), 7.55-7.65
(m,2H).
【０２００】2) 5-ホルミル-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾ
ジオキサン 5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオキ
サン（0.256g）の塩化メチレン（25ml）溶液に、室温下
二酸化マンガン（1.426g）を加え、４時間攪拌した。不
溶物をセライトを用いて濾別し、溶媒を減圧下留去し乾
燥することにより、5-ホルミル-2-フェニル-4H-1,3-ベ
ンゾジオキサン（0.229g，収率：90％）を白色固体とし
て得た。
【０２０１】Mass（EI）m/z：268(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：5.42(d,J=17.1Hz,1H), 5.48(d,J=1
7.1Hz,1H), 5.99(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H), 7.38-7.5
5(m,7H), 10.02(s,1H).
【０２０２】3) 表題化合物 5-ホルミル-2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオキサンを用
いて製造例11の3)と同様の方法でtrans-3-(2-フェニル-
4H-1,3-ベンゾジオキン-6-イル)アクリル酸エチルエス
テルを収率72％で白色固体として得た。
【０２０３】Mass（EI）m/z： 309(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.34(t,J=7.1Hz,3H), 4.27(q,J=7.
1Hz,2H), 5.17(d,J=14.9Hz,1H), 5.27(d,J=14.1Hz,1H),
5.97(s,1H), 6.37(d,J=15.9Hz,1H), 6.95-7.05(m,1H),
7.18-7.30(m,2H), 7.37-7.50(m,3H), 7.55-7.67(m,3
H).
【０２０４】このアクリル酸エチルエステルを製造例11
の4)と同様の方法で加水分解することにより表題化合物
を46％の収率で得た。
【０２０５】Mass（EI）m/z： 282(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：5.19(d,J=14.9Hz,1H), 5.31(d,J=1
4.9Hz,1H), 6.02(s,1H),6.40(d,J=15.9Hz,1H), 6.99(d,
J=7.8Hz,1H), 7.20-7.35(m,2H), 7.37-7.50(m,3H), 7.6
5-7.75(m,3H).
【０２０６】製造例17 trans-3-(ナフト-1-イル)アク
リル酸
【０２０７】
【化２９】
【０２０８】1)trans-3-(ナフト-1-イル)アクリル酸エ
チルエステル 1-ナフトアルデヒドを用いて製造例11の3)と同様の方法
にてtrans-3-(ナフト-1-イル)アクリル酸エチルエステ
ルを収率95％で得た。
【０２０９】1H-NMR（CDCl3）δ：1.37(t,J=7.0Hz,3H),
4.31(q,J=7.0Hz,2H), 6.52(d,J=15.8Hz,1H), 7.45-7.7
0(m,3H), 7.74(d,J=7.0Hz,1H), 7.87(t,J=7.6Hz,2H),
8.19(d,J=8.2Hz,1H), 8.51(d,J=15.8Hz,1H).
【０２１０】2) 表題化合物 製造例11の4)と同様の方法で加水分解することにより表
題化合物を収率20％で得た。
【０２１１】1H-NMR（CDCl3）δ：6.57(d,J=15.9Hz,1
H), 7.47-7.65(m,3H), 7.81(d,J=7.1Hz,1H), 7.89(d,J=
7.8Hz,1H), 7.92(d,J=8.3Hz,1H), 8.21(d,J=8.3Hz,1H),
8.65(d,J=15.9Hz,1H).
【０２１２】製造例18 4-ベンゾイルケイ皮酸
【０２１３】
【化３０】
【０２１４】1) ベンズアルデヒド体 4-メチルベンゾフェノン（10g）の四塩化炭素（400ml）
溶液にN-ブロモコハク酸イミド（13.6g）と触媒量のα,
α'-アゾビス(イソブチロニトリル）を加え４時間加熱
還流した。空冷後、析出晶を濾別し溶媒を減圧下留去し
た。残渣の酢酸（50ml）と水（50ml）溶液にウロトロピ
ン（ヘキサメチレンテトラミン）（10.5g）を加えて２
時間加熱還流した。空冷後、減圧下に溶媒を留去し塩化
メチレンと水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
n-ヘキサン−酢酸エチル（９％）溶出物として4-ベンゾ
イルベンズアルデヒド（8.53g，収率：80％）を得た。
【０２１５】1H-NMR（CDCl3）δ：7.53(t,J=7.9Hz,2H),
7.65(t,J=7.9Hz,1H), 7.81(d,J=7.9Hz,2H), 7.94(d,J=
8.3Hz,2H), 8.01(d,J=8.3Hz,2H), 10.15(s,1H).
【０２１６】2) アクリル酸エチルエステル体 製造例11の3)と同様の方法にてアクリル酸エチルエステ
ルを収率54％で得た。
【０２１７】1H-NMR（CDCl3）δ：1.36(t,J=7.3Hz,3H),
4.29(q,J=7.3Hz,2H), 6.54(d,J=16.1Hz,1H), 7.50(d,J
=7.9Hz,2H), 7.59(t,J=7.9Hz,1H), 7.63(d,J=7.9Hz,2
H), 7.73(d,J=16.1Hz,1H), 7.80(d,J=8.3Hz,2H), 7.82
(d,J=8.3Hz,2H).
【０２１８】3) 表題化合物 製造例11の4)と同様の方法にて加水分解することにより
表題化合物を得た。
【０２１９】Mass（EI）m/z：252(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：6.54(d,J=16.0Hz,1H), 7.45-7.70
(m,5H), 7.73(d,J=16.0Hz,1H), 7.75-7.85(m,4H).
【０２２０】製造例19 5-メチル-2-フェニル-1,3-オキ
サゾール-4-カルボン酸
【０２２１】
【化３１】
【０２２２】1) 5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾー
ル-4-カルボン酸メチルエステル (4S,5S)-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾ
ール-4-カルボン酸メチルエステル（0.308g）の四塩化
炭素（1.54ml）−アセトニトリル（2.31ml）−ピリジン
（2.31ml）溶液に室温下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク-7-エン（0.84ml）を加え３時間攪拌した。溶
媒を減圧下濃縮し、水とクロロホルムを加えて分液し
た。水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を合わ
せ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エ
チル（25％）で溶出し、5-メチル-2-フェニル-1,3-オキ
サゾール-4-カルボン酸メチルエステル（0.043g，収
率：14％）を白色固体として得た。
【０２２３】1H-NMR（CDCl3）δ：2.71(s,3H), 3.94(s,
3H), 7.40-7.50(m,3H), 8.00-8.15(m,2H).
【０２２４】2) 表題化合物 5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
メチルエステル（0.043g）のテトラヒドロフラン（2.7m
l）溶液に室温下、0.87M-水酸化ナトリウム水溶液（0.8
5ml）を加え24時間攪拌した。氷冷下、クロロホルムを
加え、1.0M-塩酸水にてpH5とし、更に水を加えて分液し
た。水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を合わ
せ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾別後、減圧下に溶媒を留去し乾燥することによ
り、表題化合物（0.040g，収率：定量的）を白色固体と
して得た。これ以上精製することなしに次の反応に供し
た。
【０２２５】製造例20 5-メチル-2-スチリル-1,3-オキ
サゾール-4-カルボン酸
【０２２６】
【化３２】
【０２２７】1) N-シンナモイル-L-スレオニン体 L-スレオニン メチルエステル塩酸塩（3.15g）の塩化メ
チレン（90ml）懸濁液に、トリエチルアミン（5.69ml）
及びシンナモイルクロリド（3.41g）を０℃で添加後、2
0分間攪拌した。反応液に冷水を加え、有機層を分取
し、水層を更にクロロホルムにて抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム-アセトン（20％）で溶出
し、N-シンナモイル-L-スレオニンメチルエステル（4.3
0g，収率：88％）を白色固体として得た。
【０２２８】1H-NMR（CDCl3）δ：1.27(d,J=6.3Hz,3H),
2.14(d,J=4.6Hz,1H), 3.80(s,3H), 4.35-4.50(m,1H),
4.77（dd,J=8.8,2.5Hz,1H), 6.41（bd,J=8.8Hz,1H), 6.
51(d,J=15.6Hz,1H), 7.35-7.50(m,3H), 7.50-7.60(m,2
H), 7.67(d,J=15.6Hz,1H).
【０２２９】2) 2-スチリル-1,3-オキサゾール体 上で得られたN-シンナモイル体（3.086g）の塩化メチレ
ン（180ml）溶液に室温下で1,1,1-トリス（アセトキシ)
-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-3（1H)-オン
（デス-マーチン ペルヨージナン）（5.96g）を加え、
１時間攪拌した。更に、デス-マーチン ペルヨージナン
（1.63g）を加え0.５時間攪拌した。不溶物をセライト
にて濾別し、溶媒にチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し、水層
を更にクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣（4.39g）は、精製することな
く次の反応に用いた。トリフェニルホスフィン（12.28
g）の塩化メチレン（360ml）溶液に室温でヨウ素（11.8
5g）とトリエチルアミン（13ml）を加えて10分間攪拌し
て調製した試薬を、上で得られた残渣の塩化メチレン
（60ml）溶液に加えて1.５時間攪拌した。反応液にチオ
硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し、水
層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後減圧下に溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（30％）で溶出し、5-メ
チル-2-スチリル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチ
ルエステル（2.32g，収率：81％）を淡黄色固体として
得た。
【０２３０】Mass（FAB）m/z：244(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.67(s,3H), 3.92(s,3H), 6.88(d,
J=16.4Hz,1H), 7.30-7.45(m,3H), 7.47-7.60(m,2H), 7.
52(d,J=16.4Hz,1H).
【０２３１】3) 表題化合物 製造例19の2)の方法にて加水分解することにより，収率
80％で表題化合物を得た。
【０２３２】1H-NMR（CDCl3）δ：2.71(s,3H), 6.96(d,
J=16.3Hz,1H), 7.30-7.50(m,3H）7.50-7.65(m,3H).
【０２３３】製造例21 5-メチル-2-イソプロペニル-1,
3-オキサゾール-4-カルボン酸
【０２３４】
【化３３】
【０２３５】1)N-メタクロイル-L-スレオニン体 L-スレオニン メチルエステル塩酸塩とメタクロイルク
ロリドを用いて、製造例20の1)の方法にてN-メタクロイ
ル-L-スレオニン メチルエステルを収率59％で得た。
【０２３６】1H-NMR（CDCl3）δ：1.23(d,J=6.4Hz,3H),
2.00(s,3H), 2.35(d,J=4.9Hz,1H), 3.78(s,3H), 4.30-
4.45(m,1H), 4.65（dd,J=8.8,2.5Hz,1H), 5.41（s-lik
e,1H),5.80(s,1H), 6.50-6.65(m,1H).
【０２３７】2) 2-イソプロペニル-1,3-オキサゾール体 製造例20の2)と同様の方法にて5-メチル-2-イソプロペ
ニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルを
収率70％で得た。
【０２３８】Mass（FAB）m/z：182(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.17(s,3H), 2.64(s,3H), 3.91(s,
3H), 5.41(s,1H), 5.94(s,1H).
【０２３９】3) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率89％で表題化合物を得た。
【０２４０】1H-NMR（CDCl3）δ：2.17(s,3H), 2.66(s,
3H), 5.43（s-like,1H), 5.96（s-like,1H), 10.0(m,1
H).
【０２４１】製造例22 2-ベンジルオキシメチル-5-メ
チル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
【０２４２】
【化３４】
【０２４３】1) N-ベンジルオキシアセチル-L-スレオニ
ン体 L-スレオニン メチルエステル塩酸塩とベンジルオキシ
アセチルクロリドを用いて、製造例20の1)と同様の方法
にてN-ベンジルオキシアセチル-L-スレオニンメチルエ
ステルを収率100％で得た。
【０２４４】Mass（FAB）m/z：282(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.21(d,J=6.3Hz,3H), 2.10-2.20
(m,1H), 3.78(s,3H), 4.05（ABq,J=19.8,15.4Hz,2H),
4.32-4.45(m,1H), 4.55-4.70(m,3H), 7.20-7.40(m,6H).
【０２４５】2) 2-ベンジルオキシメチル-1,3-オキサゾ
ール体 製造例20の2)の方法により2-ベンジルオキシメチル-5-
メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル
を収率93％で得た。
【０２４６】1H-NMR（CDCl3）δ：2.62(s,3H), 3.90(s,
3H), 4.58(s,2H), 4.60(s,2H), 7.25-7.40(m,5H).
【０２４７】3) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率94％で表題化合物を得た。
【０２４８】1H-NMR（CDCl3）δ：2.65(s,3H), 4.60(s,
2H), 4.62(s,2H), 7.25-7.45(m,5H).
【０２４９】製造例23 2-(3-フェニル)スチリル-5-メ
チル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
【０２５０】
【化３５】
【０２５１】1) N-(3-フェニル)シンナモイル-L-スレオ
ニン体 L-スレオニン メチルエステル塩酸塩（0.509g）、3-フ
ェニルケイ皮酸（0.672g）及び1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（0.406g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10m
l）溶液に、トリエチルアミン（0.502ml）及び1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
（0.69g）を加え、23時間攪拌した。反応液に水と酢酸
エチルを加えて分液し、有機層を5％クエン酸水溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、更に飽和食塩
水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、濾別後減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢
酸エチルより再結晶することにより、N-(3-フェニル)シ
ンナモイル-L-スレオニン メチルエステル（0.804g）を
得、更に、濾液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノ
ール（５％）で溶出することにより、更に、0.181g得、
結晶で得られた分も合わせ、目的化合物を収率96％で無
色結晶として得た。
【０２５２】Mass（FAB）m/z：340(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.28(d,J=6.3Hz,3H), 2.20(d,J=4.
9Hz,1H), 3.79(s,3H), 4.37-4.46(m,1H), 4.78（dd,J=
8.8,2.5Hz,1H), 6.44(d,J=8.8Hz,1H), 6.58(d,J=15.7H
z,1H), 7.34-7.52(m,5H), 7.56-7.61(m,3H), 7.71(s,1
H), 7.73(d,J=15.7Hz,1H).
【０２５３】2) 2-(3-フェニル)スチリル-5-メチル-1,3
-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル N-(3-フェニル)シンナモイル-L-スレオニン メチルエス
テル（0.913g）の塩化メチレン（40ml）溶液に、室温下
で1,1,1-トリス（アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベン
ズヨードキソル-3（1H)-オン（デス-マーチン ペルヨー
ジナン）（1.71g）を加え、0.５時間攪拌した。不溶物
をセライトにて濾別し、セライトをクロロホルム洗浄
後、溶媒にチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた後、有機層を分取し、水層を更にク
ロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、濾別後、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム-メタノール（0.5％）で溶出
し、（S)-3-オキソ-2-(3-フェニルシンナモイル)酪酸メ
チルエステル（0.989g，収率：定量的）を淡黄色油状物
質として得た。トリフェニルホスフィン（2.822g）の塩
化メチレン（30ml）溶液に室温でヨウ素（2.731g）とト
リエチルアミン（３ml）を加えて10分間攪拌して調製し
た試薬を、上で得られた酪酸エステル化合物の塩化メチ
レン（20ml）溶液に加えて1.５時間攪拌した。反応液に
チオ硫酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて分
液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（25％）で溶出
し、酢酸エチル-n-ヘキサンより結晶化することによ
り、2-(3-フェニル)スチリル-5-メチル-1,3-オキサゾー
ル-4-カルボン酸メチルエステル（0.643g，収率：73
％）を淡紅色固体として得た。
【０２５４】Mass（FAB）m/z：320(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.68(s,3H), 3.93(s,3H), 6.96(d,
J=16.4Hz,1H), 7.36-7.67(m,9H), 7.70(s,1H).
【０２５５】3) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率94％で表題化合物を得た。
【０２５６】Mass（FAB）m/z：306(M+H)+ 1 H-NMR（CDCl3）δ：2.71(s,3H), 6.94(d,J=16.3Hz,1
H), 7.36-7.65(m,9H), 7.73(s,1H).
【０２５７】製造例24 5-フェニルインドール-2-カル
ボン酸
【０２５８】
【化３６】
【０２５９】5-ブロモインドール-2-カルボン酸（0.196
g）の1,2-ジメトキシエタン（4.5ml）溶液に、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.058
g）、0.22M-水酸化カリウム水溶液（1.15ml）、フェニ
ルボロン酸（0.098g）及びテトラ（n-ブチル)アンモニ
ウムブロミド（0.026g）を加え、アルゴン気流下24時間
加熱還流した。空冷後、塩酸水と酢酸エチルを加えて分
液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム-メタノール（20％）にて
溶出、粗精製し、表題化合物（0.051g，収率：約20％）
を白色固体として得た。これ以上精製することなしに次
の反応に供した。
【０２６０】Mass（FAB）m/z：237(M+H)+.
【０２６１】製造例25 3,4-ジフェニルケイ皮酸
【０２６２】
【化３７】
【０２６３】1) 3,4-ジフェニルケイ皮酸メチルエステ
ル体 3,4-ジフェニルフェノール（0.85g）のピリジン（５m
l）溶液に、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸
（0.696ml）を加え４時間攪拌した。反応液に氷、1N-塩
酸水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（９％）溶出
し、3,4-ジフェニルフェニル トリフルオロメタンスル
ホネート（0.881g，収率： 67％）を淡黄色油状物とし
て得た。
【０２６４】1H-NMR（CDCl3）δ：7.06-7.13(m,4H), 7.
19-7.27(m,7H), 7.32(d,J=0.7Hz,1H),7.47（dd,J=8.1,
0.7Hz,1H).
【０２６５】封管容器を用い、3,4-ジフェニルフェニル
トリフルオロメタンスルホネート（0.876g）のN,N-ジ
メチルホルムアミド（15ml）溶液に、テトラ（n-ブチ
ル)アンモニウムクロリド（1.284g）、炭酸水素ナトリ
ウム（0.97g), アクリル酸メチルエステル（2.08ml）及
び酢酸パラジウム（0.052g）を加え、85℃にて16時間攪
拌した。空冷後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン
−酢酸エチル（９％）にて溶出し、3,4-ジフェニルケイ
皮酸メチルエステル（0.437g，収率：60％）を無色結晶
として得た。
【０２６６】Mass（FAB）m/z：315(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：3.82(s,3H), 6.51(d,J=16.1Hz,1
H), 7.09-7.17(m,4H), 7.18-7.28(m,7H), 7.45(d,J=8.5
Hz,1H), 7.55-7.60(m,2H), 7.76(d,J=16.1Hz,1H).
【０２６７】2) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率97％で表題化合物を得た。
【０２６８】Mass（FAB）m/z：301（M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：6.52(d,J=15.9Hz,1H), 7.01-7.18
(m,4H), 7.18-7.28(m,7H), 7.47(d,J=8.5Hz,1H), 7.58-
7.63(m,2H), 7.86(d,J=15.9Hz,1H).
【０２６９】製造例26 4-フェニルケイ皮酸
【０２７０】
【化３８】
【０２７１】1) 4-フェニルケイ皮酸エチルエステル体 ジエチル ホスホノ酢酸エチルエステル（11.2g）のテト
ラヒドロフラン（30ml）溶液に、アルゴン気流下臭化リ
チウム（5.2g）を加え室温にて5分間攪拌した。これに
トリエチルアミン（７ml）を加え10分間攪拌後、4-フェ
ニルベンズアルデヒド（9.11g）のテトラヒドロフラン
（20ml）溶液を5分間で滴下した。３時間攪拌後、1N-塩
酸水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を濃縮
し、残渣をクロロホルム-n-ヘキサンより結晶化し4-フ
ェニルケイ皮酸エチルエステル（8.54g）を無色結晶と
して得た。更に、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムに
て溶出し、先に得られた結晶と合わせ定量的（12.81g）
にエチルエステル体を得た。
【０２７２】Mass（FAB）m/z：253(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.35(t,J=7.0Hz,3H), 4.27(q,J=7.
0Hz,2H), 6.46(d,J=16.1Hz,1H), 7.35-7.49(m,3H), 7.5
7-7.68(m,6H）、7.71(d,J=16.1Hz,1H).
【０２７３】2) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率80％で表題化合物を得た。
【０２７４】1H-NMR（DMSO-d6）δ：6.56(d,J=15.9Hz,1
H), 7.35-7.52(m,3H), 7.63(d,J=15.9Hz,1H), 7.66-7.8
3(m,6H).
【０２７５】製造例27 3-フェニルケイ皮酸
【０２７６】
【化３９】
【０２７７】1) 3-ブロモケイ皮酸エチルエステル体 3-ブロモベンズアルデヒドを用い、製造例26の1)と同じ
方法にて3-ブロモケイ皮酸エチルエステルを収率92％で
アモルファスとして得た。
【０２７８】Mass（FAB）m/z：255、257(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.33(t,J=7.0Hz,3H), 4.26(q,J=7.
0Hz,2H), 6.42(d,J=16.1Hz,1H), 7.25（dd,J=8.0,7.8H
z,1H), 7.43(d,J=7.8Hz,1H), 7.50(m,1H), 7.59(d,J=1
6.1Hz,1H), 7.66(m,1H).
【０２７９】2) 表題化合物 3-ブロモケイ皮酸エチルエステル（2.551g）の1,2-ジメ
トキシエタン（10ml）溶液に、アルゴン気流下、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（0.249
g）、5M-水酸化カリウム水溶液（５ml）、フェニルボロ
ン酸（1.219g）及びテトラ（n-ブチル)アンモニウムブ
ロミド（0.332g）を加えて100℃にて15時間攪拌した。
反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液した。水層
を1N-塩酸水にて酸性とし、ジエチルエーテルを加えて
分液し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルにより溶出し、酢酸エチル-n-ヘキサン
より再結晶し表題化合物（1.14g，収率：50％）を淡黄
色結晶として得た。
【０２８０】Mass（FAB）m/z：224(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：6.63(d,J=15.9Hz,1H), 7.38（d
d,J=7.3,7.1Hz,1H), 7.44-7.55(m,3H), 7.62-7.75(m,5
H), 7.94(s,1H).
【０２８１】製造例28 3-(4-メチルフェニル)ケイ皮酸
【０２８２】
【化４０】
【０２８３】1) 3-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒ
ド体 4-ブロモトルエン（0.598g）及び3-ホルミルフェニルホ
ウ酸（0.524g）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液に、
アルゴン気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム(0)（0.081g）、炭酸ナトリウム（1.854
g）の水（９ml）溶液及びテトラ（n-ブチル)アンモニウ
ムブロミド（0.113g）を加えて14時間加熱還流した。空
冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-ク
ロロホルム（50％）により溶出し、3-(4-メチルフェニ
ル)ベンズアルデヒド（0.649g，収率：94％）を無色油
状物として得た。
【０２８４】Mass（FAB）m/z：197(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.41(s,3H), 7.28(m,2H), 7.52(m,
2H), 7.58(m,1H), 7.80-7.87(m,2H), 8.08(m,1H), 10.0
8(s,1H).
【０２８５】2) 3-(4-メチルフェニル)ケイ皮酸エチル
エステル体 製造例27の1)の方法により、3-(4-メチルフェニル)ケイ
皮酸エチルエステルを収率99％で得た。
【０２８６】Mass（FAB）m/z：267(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.34(t,J=7.1Hz,3H), 2.40(s,3H),
4.27(q,J=7.1Hz,2H), 6.49(m,1H), 7.26(m,2H), 7.40-
7.62(m,5H), 7.71(m,1H), 7.73(m,1H).
【０２８７】3) 表題化合物 製造例19の2)と同様の方法にて加水分解することによ
り，収率80％で表題化合物を得た。
【０２８８】Mass（FAB）m/z：237(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.40(s,3H), 6.51(d,J=16.1Hz,1
H), 7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.40-7.64(m,5H), 7.73(s,1
H), 7.84(d,J=16.1Hz,1H).
【０２８９】製造例29 3-(ピリド-4-イル)ケイ皮酸リ
チウム
【０２９０】
【化４１】
【０２９１】1)3-(ピリド-4-イル)ベンズアルデヒド体 4-ブロモピリジン 臭化水素塩を用い製造例28の1)と同
様の方法にて定量的に淡褐色油状物として得た。
【０２９２】Mass（FAB）m/z：184(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：7.55(m,2H), 7.68(m,1H), 7.89-7.
98(m,2H), 8.15(m,1H),8.71(m,2H), 10.11(s,1H).
【０２９３】2) 3-(ピリド-4-イル)ケイ皮酸エチルエス
テル体 製造例27の1)の方法により収率98％で無色固体として得
た。
【０２９４】Mass（FAB）m/z：254(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.35(t,J=7.1Hz,3H), 4.28(q,J=7.
1Hz,2H), 6.52(m,1H), 7.48-7.56(m,3H), 7.59―7.68
(m,2H), 7.71(m,1H), 7.75(m,1H), 7.77(m,1H), 8.68
(m,2H).
【０２９５】3) 表題化合物 3-(ピリド-4-イル)ケイ皮酸エチルエステル（0.423g）
のテトラヒドロフラン（16ml）溶液に、水（４ml）、メ
タノール（３ml）及び水酸化リチウム（0.042g）を加え
室温にて２時間攪拌し、更に、50℃にて１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下留去し乾燥することにより表題化合物
（0.429g，定量的）を淡黄色アモルファスとして得た。
これ以上精製することなしに次の反応に供した。
【０２９６】Mass（FAB）m/z：224(M-Li)-.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：6.52(d,J=15.9Hz,1H), 7.19(d,J
=15.9Hz,1H), 7.47（dd,J=7.9,7.5Hz,1H), 7.56(d,J=7.
9Hz,1H), 7.67(d,J=7.5Hz,1H), 7.73(m,2H), 8.30(m,1
H), 8.63(m,2H).
【０２９７】製造例30 2-(N-tert-ブトキシカルボニル
-N'-メチルアミノ)エチル メタンスルホネート
【０２９８】
【化４２】
【０２９９】2-(N-メチル)アミノエタノール（0.535m
l）及びジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.45g）のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液に室温下、トリエチルア
ミン（0.928ml）を加え15時間攪拌した。反応液を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（50％）溶出
物として、2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル)ア
ミノエタノール（1.18g，定量的）を無色油状物として
得た（1H-NMR（CDCl3）δ：1.48(s,9H), 2.92(s,3H),
3.40(m,2H), 3.75(m,2H））。
【０３００】得られたN-tert-ブトキシ体（1.18g）のピ
リジン（10ml）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリ
ド（0.625ml）を滴下した。同温にて５時間攪拌後、水
と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
n-ヘキサン−酢酸エチル（50％）にて溶出し表題化合物
（1.10g，収率：64％）を無色油状物として得た。
【０３０１】1H-NMR（CDCl3）δ：1.45-1.47(m,9H), 2.
92-2.95(m,3H), 3.00-3.02(m,3H), 3.53-3.59(m,2H),
4.28-4.34(m,2H).
【０３０２】製造例31 3-スチリルアニリン
【０３０３】
【化４３】
【０３０４】1) （3-スチリル）ニトロベンゼン体 ソジウム エトキシド（2.72g）のN,N-ジメチルホルムア
ミド（100ml）懸濁液に、アルゴン気流、氷冷下、ジエ
チル ホスホノ酢酸ベンジルエステル（4.56g）のN,N-ジ
メチルホルムアミド（20ml）溶液を滴下し10分攪拌し
た。この反応液に3-ニトロベンズアルデヒド（3.02g）
のN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）溶液を滴下し室温
にて２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて
分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n-ヘキサン-塩化メチレン（15％）にて溶出し、（3
-スチリル）ニトロベンゼン（0.91g，収率：20％）を黄
色固体として得た。
【０３０５】Mass（FAB）m/z：226(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：7.14(d,J=16.3Hz,1H), 7.25(d,J=1
6.3Hz,1H), 7.32-7.34(m,1H), 7.38-7.42(m,2H), 7.50-
7.55(m,3H), 7.80(d,J=8.1Hz,1H), 8.08-8.12(m,1H),
8.37-8.38(m,1H).
【０３０６】2) 表題化合物 (3-スチリル)ニトロベンゼン（0.675g）のメタノール
（360ml）溶液に塩化スズ(II)（1.693g）を加え８時間
加熱還流した。空冷後、減圧下反応液を留去し、1N-水
酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、
有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサ
ン−酢酸エチル（25％）にて溶出し、表題化合物（0.53
g，収率：91％）を黄色固体として得た。
【０３０７】Mass（ESI）m/z：196(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：6.59-6.62(m,1H), 6.85(s,1H), 6.
93(m,1H), 7.01(d,J=16.4Hz,1H), 7.07(d,J=16.4Hz,1
H), 7.15(t,J=7.8Hz,1H), 7.24-7.27(m,1H), 7.32-7.37
(m,2H), 7.50(d,J=7.8Hz,2H).
【０３０８】製造例32 2-(3-(N-ベンゾイル)アミノフ
ェニル)エチル メタンスルホネート
【０３０９】
【化４４】
【０３１０】1) 2-(3-(N-ベンゾイル)アミノフェニル)
エチルアルコール 2-(3-ニトロフェニル)エチルアルコール（2.87g）のメ
タノール（50ml）溶液に10％-パラジウム-炭素（2.87
g）を加え、1気圧水素存在下14時間振とうした。不溶物
を濾別後、溶媒を減圧下留去し乾燥することにより2-(3
-アミノフェニル)エチルアルコール（2.63g、定量的）
を淡桃色固体として得た。これ以上精製することなしに
次の反応に供した。
【０３１１】1H-NMR（CDCl3）δ：2.75(m,2H), 3.80(m,
2H), 6.54(m,2H), 6.60(d,J=7.6Hz,1H), 7.10(m,1H).
【０３１２】2-(3-アミノフェニル)エチルアルコール
（0.91g）のピリジン（10ml）溶液に氷冷下、ベンゾイ
ルクロリド（0.77ml）を滴下し１時間攪拌した。反応液
に0.5N-塩酸水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム-メタノール（６％）溶出
物として2-(（3-N-ベンゾイル)アミノフェニル)エチル
アルコール（0.73g，収率：46％）を白色固体として得
た。
【０３１３】1H-NMR（CDCl3）δ：2.80(m,2H), 6.93(d,
J=7.6Hz,1H), 7.18-7.50(m,6H), 7.81(d,J=8.1Hz,1H),
8.32(s,1H).
【０３１４】2) 表題化合物 2-(3-(N-ベンゾイル)アミノフェニル)エチルアルコール
（0.58g）のピリジン溶液（10ml）に氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド（0.233ml）を加え１時間攪拌した。
反応液に水を加え、析出晶を濾取することにより表題化
合物（0.58g，収率：76％）を白色固体として得た。
【０３１５】1H-NMR（CDCl3）δ：2.89(s,3H), 3.08(m,
2H), 4.42(m,2H), 7.01(d,J=7.8Hz,1H), 7.25-7.30(m,1
H), 7.43-7.57(m,4H), 7.63(s,1H), 7.85-7.93(m,2H),
8.00(s,1H).
【０３１６】製造例33 2-(4-(N-ベンゾイル)アミノフ
ェニル)エチル メタンスルホネート
【０３１７】
【化４５】
【０３１８】1) 2-(4-(N-ベンゾイル)アミノフェニル)
エチルアルコール 4-アミノフェニル酢酸エチルエステル（2g）のピリジン
（20ml）溶液に氷冷下、ベンゾイルクロリド（1.42ml）
を滴下し1.５時間攪拌した。反応液に1N-塩酸水、酢酸
エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、溶媒を留去し4-(N-ベンゾイル)ア
ミノフェニル酢酸エチルエステル（3.28g，収率：定量
的）を白色固体として得た。
【０３１９】1H-NMR（CDCl3）δ：1.25(t,J=7.2Hz,3H),
3.62(s,2H), 4.13(q,J=7.2Hz,2H), 7.27(d,J=8.8Hz,2
H), 7.42-7.62(m,5H), 7.85(d,J=8.8Hz,2H), 7.94(s,1
H).
【０３２０】このN-ベンゾイル体（1g）のテトラヒドロ
フラン（10ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素リチウム
（0.116g）を加え41時間攪拌した。反応液に水とクロロ
ホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、溶媒を留去し乾燥することにより
2-(4-(N-ベンゾイル)アミノフェニル)エチルアルコール
（0.76g，収率：89％）を白色固体として得た。
【０３２１】1H-NMR（CDCl3）δ：2.87(m,2H), 3.86(m,
2H), 7.23-7.26(m,2H), 7.47-7.59(m,5H), 7.81(bs,1
H), 7.86-7.88(m,2H).
【０３２２】2) 表題化合物 製造例32の2)と同様と同様の方法にて表題化合物を93％
の収率で白色固体として得た。
【０３２３】1H-NMR（CDCl3）δ：2.89(s,3H), 3.07(m,
2H), 4.42(m,2H), 7.26(m,2H), 7.45-7.70(m,5H), 7.81
(s,2H), 7.85(s,1H).
【０３２４】製造例34 2-(2-(N-ベンゾイル)アミノフ
ェニル)エチル メタンスルホネート
【０３２５】
【化４６】
【０３２６】1) 2-(2-(N-ベンゾイル)アミノフェニル)
エチルアルコール 2-(2-アミノフェニル)エチルアルコールを用いて製造例
32の1)と同様の方法にて70％の収率で2-(2-(N-ベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチルアルコールを白色固体として
得た。
【０３２７】1H-NMR（CDCl3）δ：2.90(m,2H), 4.02(m,
2H), 7.12-7.32(m,3H), 7.44-7.55(m,3H), 7.96-7.98
(m,3H), 9.73(s,1H).
【０３２８】2) 表題化合物 製造例32の2)と同様の方法にて表題化合物を90％の収率
で白色固体として得た。
【０３２９】1H-NMR（CDCl3）δ：2.86(s,3H), 3.10(t,
J=6.4Hz,2H), 4.47(t,J=6.4Hz,2H), 7.22-7.36(m,3H),
7.48-7.59(m,3H), 7.71(d,J=8.0Hz,1H), 7.95(d,J=7.2H
z,2H),8.14(s,1H).
【０３３０】製造例35 2-(3-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノフェニル)エチル メタンスルホネート
【０３３１】
【化４７】
【０３３２】1) tert-ブチル N-(3-(2-ヒドロキシエチ
ル)フェニル)カルバメート体 2-(3-アミノフェニル)エチルアルコール（2.54g）のテ
トラヒドロフラン（25ml）溶液にジtert-ブチル ジカー
ボネート（4.44g）を加え、75℃にて22時間攪拌し、空
冷後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸
エチル（30％）にて溶出し、 tert-ブチルN-(3-(2-ヒド
ロキシエチル)フェニル)カルバメート（3.34g，収率：7
6％）を白色固体として得た。
【０３３３】1H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.81-2.
84(m,2H), 3.84(m,2H), 6.58(bs,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1
H), 7.16-7.27(m,2H), 7.30(bs,1H).
【０３３４】2) 表題化合物 製造例32の2)の方法により収率97％で無色固体として得
た。
【０３３５】1H-NMR（CDCl3）δ：1.52(s,9H), 2.87(s,
3H), 3.00-3.03(m,2H), 4.39-4.42(m,2H), 6.57(bs,1
H), 6.90(d,J=7.2Hz,1H), 7.15-7.29(m,2H), 7.37(bs,1
H).
【０３３６】製造例36 2-(3-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノフェニル)-n-プロピル メタンスルホネート
【０３３７】
【化４８】
【０３３８】1) N-tert-ブトキシカルボニルアニリン
体 3-ニトロフェニル酢酸（3g）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（60ml）溶液に室温下、炭酸カリウム（5.05g）及び
ヨウ化メチル（1.13ml）を加え19時間攪拌した。反応液
に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を留去し乾燥する
ことにより2-(3-ニトロフェニル)プロピオン酸エチルエ
ステル（0.493g，収率：13％）を無色油状物として得た
（1H-NMR（CDCl3）δ：1.57(d,J=7.2Hz,3H), 3.70(s,3
H), 3.83-3.88(m,1H), 7.51(t,J=8.0Hz,1H), 7.66(d,J=
8.0Hz,1H), 8.12-8.13(m,1H), 8.19(s,1H））。
【０３３９】製造例32の1)と同様の方法にて接触還元す
ることにより2-(3-アミノフェニル)プロピオン酸エチル
エステルを18％の収率で得た（1H-NMR（CDCl3）δ：1.4
6(d,J=7.2Hz,3H), 3.66(s,3H), 6.55-6.58(m,1H), 6.62
(m,1H), 6.67(d,J=8.0Hz,1H), 7.09(t,J=8.0Hz,1
H））。
【０３４０】水素化アルミニウムリチウム（0.04g）の
テトラヒドロフラン（１ml）懸濁液に氷冷下、2-(3-ア
ミノフェニル)プロピオン酸エチルエステル（0.075g）
のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を加え1.5時間攪拌
した。反応液に水、1N-水酸化ナトリウム水溶液を加
え、更に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を留去し乾燥す
ることにより2-(3-アミノフェニル)-n-プロピルアルコ
ール（0.063g，収率：定量的）を無色油状物として得た
（1H-NMR（CDCl3）δ：1.22(d,J=7.2Hz,3H), 2.80-2.86
(m,1H), 3.64(d,J=6.9Hz,2H), 6.54-6.55(m,2H), 6.62
(d,J=7.2Hz,1H), 7.08-7.12(m,1H））。
【０３４１】製造例35と同様の方法にて2-(3-(N-tert-
ブトキシカルボニル)アミノフェニル)-n-プロピルアル
コールを94％の収率で無色油状物として得た。
【０３４２】1H-NMR（CDCl3）δ：1.22(d,J=6.8Hz,3H),
1.52(s,9H), 2.86-2.95(m,1H), 3.67(d,J=6.8Hz,2H),
6.62(bs,1H), 6.91(d,J=7.2Hz,1H), 7.18-7.27(m,3H).
【０３４３】2) 表題化合物 製造例32の2)と同様の方法にて表題化合物を収率88％で
無色油状物として得た。
【０３４４】1H-NMR（CDCl3）δ：1.35(d,J=6.8Hz,3H),
1.52(s,9H), 2.86(s,3H), 3.13-3.18(m,1H), 4.21-4.3
1(m,2H), 6.57(bs,1H), 6.90-6.92(m,1H), 7.17-7.26
(m,2H),7.34(s,1H).
【０３４５】製造例37 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ-2-メチルフェニル)エチルメタンスルホネ
ート
【０３４６】
【化４９】
【０３４７】1) 2-(2-メチル-5-ニトロ）フェニル酢酸
tert-ブチルエステル 2-(2-メチル-5-ニトロ）安息香酸（1.99g）のトルエン
（20ml）溶液に室温下、塩化チオニル（0.802ml）及び
N,N-ジメチルホルムアミド（0.1ml）を滴下し90℃にて
４時間攪拌した。空冷後、溶媒を減圧下留去し得られた
残渣のテトラヒドロフラン（30ml）溶液に氷冷下、トリ
エチルアミン（4.6ml）及び2.0M-(トリメチルシリル）
ジアゾメタンのヘキサン溶液（5.5ml）を滴下し２時間
攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒
を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（11％）溶出物
として1-ジアゾ-2'-メチル-5'-ニトロアセトフェノン
（0.84g，収率：37％）を黄色固体として得た（1H-NMR
（CDCl3）δ：2.61(s,3H), 5.70(s,1H), 7.43(d,J=8.4H
z,1H), 8.20(m,1H), 8.25(d,J=2.0Hz,1H））。
【０３４８】安息香酸銀(I)（0.277g）のtert-ブタノー
ル（８ml）溶液に室温下、トリエチルアミン（0.843m
l）を加え90℃にて15分間攪拌後、同温にて1-ジアゾ-2'
-メチル-5'-ニトロアセトフェノン（0.83g）のtert-ブ
タノール（６ml）−トルエン（14ml）溶液を滴下し２時
間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて
分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾
別後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（６
％）溶出物として2-(2-メチル-5-ニトロ）フェニル酢酸
tert-ブチルエステル（0.724g，収率：72％）を白色固
体として得た。
【０３４９】1H-NMR（CDCl3）δ：1.45(s,9H), 2.40(s,
3H), 3.64(s,2H), 7.33(d,J=8.4Hz,1H), 8.03(m,1H),
8.08(d,J=2.4Hz,1H).
【０３５０】2) 2-((5-(N-tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ-2-メチルフェニル)エチルアルコール 2-(2-メチル-5-ニトロ）フェニル酢酸 tert-ブチルエス
テル（0.698g）を製造例32の1)と同じ方法にて接触還元
することにより2-(5-アミノ-2-メチル)フェニル酢酸 te
rt-ブチルエステル（0.527g，収率：86％）を無色油状
物として得た（ 1H-NMR（CDCl3）δ：1.44(s,9H), 2.18
(s,3H), 3.29(s,2H), 3.51(bs,2H), 6.51（dd,J=7.6,2.
4Hz,1H), 6.55(d,J=2.0Hz,1H), 6.94（d.J=8.0Hz,1
H））。
【０３５１】製造例36の1)と同じ方法にて還元し2-((5-
アミノ-2-メチル)フェニル)エチルアルコールを91％の
収率で得た（1H-NMR（CDCl3）δ：2.21(s,3H), 2.74-2.
78(m,2H), 3.53(bs,2H), 3.78-3.82(m,2H), 6.48-6.54
(m,2H), 6.94(d,J=7.6Hz,1H））。
【０３５２】製造例35と同じ方法にて収率93％で2-((5-
(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-メチルフェニ
ル)エチルアルコールを白色固体として得た。
【０３５３】1H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.27(s,
3H), 2.84-2.87(m,2H), 3.80-3.85(m,2H), 6.41(bs,1
H), 7.05-7.11(m,2H), 7.20(s,1H).
【０３５４】3) 表題化合物 製造例32の2)と同じ方法にて収率92％で表題化合物を白
色固体として得た。
【０３５５】1H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.31(s,
3H), 2.89(s,3H), 3.04(t,J=6.8Hz,2H), 4.38(t,J=6.8H
z,2H), 6.41(bs,1H), 7.08(m,2H), 7.26(s,1H).
【０３５６】製造例38 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ-2-メトキシフェニル)エチル メタンスルホ
ネート
【０３５７】
【化５０】
【０３５８】1) 2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸体 5-ニトロサリチル酸（５g）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（100ml）溶液に室温下、炭酸カリウム（16.6g）とヨ
ウ化メチル（3.74ml）を加え７日間攪拌した。反応液に
水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘ
キサン−酢酸エチル（25％）溶出物として2-メトキシ-5
-ニトロ安息香酸メチルエステル（4.54g，収率：79％）
を黄色固体として得た（1H-NMR（CDCl3）δ：3.94(s,3
H), 4.03(s,3H), 7.07(d,J=9.2Hz,1H), 8.34(m,1H), 8.
71(d,J=3.2Hz,1H））。
【０３５９】2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチルエス
テル（4.49g）のメタノール（100ml）溶液に室温下、1N
-水酸化ナトリウム水溶液（51ml）を加え60℃にて18時
間攪拌した。空冷後、1N-塩酸水にて中和し酢酸エチル
を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。濾別後、溶媒を留去し乾燥することにより2-メト
キシ-5-ニトロ安息香酸（4.19g，収率：定量的）を黄色
固体として得た。
【０３６０】1H-NMR（CDCl3）δ：4.18(s,3H), 7.19(d,
J=9.2Hz,1H), 8.46（dd,J=9.2,2.8Hz,1H), 9.02(d,J=2.
8Hz,1H).
【０３６１】2) 2-(2-メトキシ-5-ニトロ）フェニル酢
酸 tert-ブチルエステル 製造例37の1)と同じ方法にて、1-ジアゾ-2'-メトキシ-
5'-ニトロアセトフェノン（収率49％）を黄色固体とし
て得た（1H-NMR（CDCl3）δ：4.05(s,3H), 6.27(bs,1
H), 7.07(d,J=9.2Hz,1H), 8.34(m,1H), 8.80(bs,1
H））。更に、安息香酸銀(I)にて処理することにより2-
(2-メトキシ-5-ニトロ）フェニル酢酸 tert-ブチルエス
テル（収率74％）を無色油状物として得た。
【０３６２】1H-NMR（CDCl3）δ：1.47(s,9H), 3.59(s,
2H), 3.93(s,3H), 6.92(d,J=8.8Hz,1H), 8.11(d,J=2.4H
z,1H), 8.19（dd,J=8.8,2.4Hz,1H).
【０３６３】2) 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ-2-メトキシフェニル)エチルアルコール 2-(2-メトキシ-5-ニトロ）フェニル酢酸 tert-ブチルエ
ステルを製造例32の1)と同じ方法にて接触還元すること
により2-(5-アミノ-2-メトキシ）フェニル酢酸tert-ブ
チルエステル（収率97％）を褐色油状物として得た（1H
-NMR（CDCl3）δ：1.43(s,9H), 3.48(s,2H), 3.77(s,3
H), 6.58(bs,2H), 6.77(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=2.4H
z,1H), 7.05(m,1H））。
【０３６４】フェニル酢酸 tert-ブチルエステル体を製
造例36の1)と同じ方法にて還元し2-(（5-アミノ-2-メト
キシ）フェニル)エチルアルコールを75％の収率で得た
（1H-NMR（CDCl3）δ：2.82(m,2H), 3.40(bs,1H), 3.76
(s,3H), 3.82(m,2H), 6.56(m,2H), 6.73(m,1H））。
【０３６５】製造例30と同じ方法にて収率88％で2-(（5
-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-メトキシフェ
ニル)エチルアルコールを白色固体として得た。
【０３６６】1H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.85-2.
88(m,2H), 3.77-3.82(m,2H), 3.81(s,3H), 6.37(s,1H),
6.79(d,J=8.8Hz,1H), 7.15-7.26(m,2H).
【０３６７】3) 表題化合物 製造例32の2)と同じ方法にて収率98％で表題化合物を白
色固体として得た。
【０３６８】1H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.88(s,
3H), 3.03(t,J=6.8Hz,2H), 4.40(t,J=6.8Hz,2H), 6.34
(bs,1H), 6.79(d,J=8.4Hz,1H), 7.20-7.22(m,2H).
【０３６９】製造例39 2-(2-(N-ベンゾイル)アミノ-1,
3-チアゾール-4-イル)エチル メタンスルホネート
【０３７０】
【化５１】
【０３７１】1) 2-(2-(N-ベンゾイル)アミノ-1,3-チア
ゾール-4-イル)酢酸エチルエステル 2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸エチルエステ
ル（3.131g）の塩化メチレン（60ml）溶液に室温下トリ
エチルアミン（4.22ml）を加え、氷冷下ベンゾイルクロ
リド（3.21ml）を滴下し４時間攪拌した。反応液に水と
クロロホルムを加えて分液し、更に水層をクロロホルム
にて抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム-アセトン（５％）により溶出し、2
-(2-(N-ベンゾイル)アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢
酸エチルエステル（1.57g，収率：32％）を黄色油状物
として得た。
【０３７２】Mass（ESI）m/z：291(M+H)+.
【０３７３】1H-NMR（CDCl3）δ：1.24(t,J=7.1Hz,3H),
3.50-3.65(m,2H), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 6.84(s,1H),
7.50(t,J=7.8Hz,2H), 7.59(t,J=7.8Hz,1H), 7.92(d,J=
7.8Hz,2H).
【０３７４】2) N-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-チア
ゾール-2-イル)ベンズアミド 2-(2-(N-ベンゾイル)アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢
酸エチルエステル（0.843g）のテトラヒドロフラン（25
ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素リチウム（0.127g）を
加え1.５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液、水及びクロロホルムを加えて分液し、更に水層
をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水
にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別
後、減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム-アセトン（30
％）により溶出し、N-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-チ
アゾール-2-イル)ベンズアミド（0.394g，収率：55％）
を白色固体として得た。
【０３７５】Mass（FAB）m/z：249(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.90(t,J=5.1Hz,2H), 3.90(t,J=5.
1Hz,2H), 6.66(s,1H), 7.50-7.65(m,3H), 7.95-8.02(m,
2H).
【０３７６】3) 表題化合物 製造例32の2)の方法により表題化合物を定量的に得た。
【０３７７】1H-NMR（CDCl3）δ：2.92(s,3H), 3.03(t,
J=6.8Hz,2H), 4.49(t,J=6.8Hz,2H), 6.76(s,1H), 7.52
(t,J=7.1Hz,2H), 7.61(t,J=7.1Hz,1H), 7.93(d,J=7.1H
z,2H).
【０３７８】製造例40 2-(4-(N-ベンゾイル)アミノ-1,
3-ピリミジン-2-イル)エチル メタンスルホネート
【０３７９】
【化５２】
【０３８０】1) 2-(4-アミノ-1,3-ピリミジン-2-イル)
酢酸エチルエステル 2-(4-アミノ-6-クロロ-1,3-ピリミジン-2-イル)酢酸エ
チルエステル（薬学雑誌、1979, 99（4), 342、J.Antib
iotics、1984, 37（5), 546）（0.053g）のエタノール
（３ml）溶液に酢酸ナトリウム（0.025g）及び10％パラ
ジウム-炭素（0.010g）を加え、水素雰囲気下６時間振
とうした。触媒を濾別後、溶媒に水とクロロホルムを加
えて分液し、更に水層をクロロホルムにて抽出し、有機
層を合わせ飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し乾燥す
ることにより2-(4-アミノ-1,3-ピリミジン-2-イル)酢酸
エチルエステル（0.025g，収率：56％）を白色固体とし
て得た。
【０３８１】1H-NMR（CDCl3）δ：1.26(t,J=7.1Hz,3H),
3.77(s,2H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H), 5.14(m,2H), 6.30
(d,J=5.8Hz,1H), 8.18(d,J=5.8Hz,1H).
【０３８２】2) 2-(4-(N-ベンゾイル)アミノ-1,3-ピリ
ミジン-2-イル)酢酸エチルエステル 製造例39の1)の方法により2-(4-(N-ベンゾイル)アミノ-
1,3-ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステルを収率31％
で白色固体として得た。
【０３８３】1H-NMR（CDCl3）δ：1.26(t,J=7.1Hz,3H),
3.92(s,2H), 4.22(q,J=7.1Hz,2H), 7.52(t,J=7.3Hz,2
H), 7.59(t,J=7.3Hz,1H), 7.92(d,J=7.3Hz,2H), 8.22
(d,=5.8Hz,1H), 8.62(m,1H), 8.65(d,J=5.8Hz,1H).
【０３８４】3) N-(2-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ピリ
ミジン-4-イル)ベンズアミド 製造例39の2)の方法によりN-(2-(2-ヒドロキシエチル)-
1,3-ピリミジン-4-イル)ベンズアミドを収率27％で得
た。
【０３８５】1H-NMR（CDCl3）δ：3.12(t,J=5.6Hz,2H),
4.07(t,J=5.6Hz,2H), 7.53(t,J=7.3Hz,2H), 7.62(t,J=
7.3Hz,1H), 7.92(d,J=7.3Hz,2H), 8.20(d,J=5.8Hz,1H),
8.54(s,1H), 8.61(d,J=5.8Hz,1H).
【０３８６】4) 表題化合物 製造例32の2)の方法により表題化合物を定量的に得た。
【０３８７】1H-NMR（CDCl3）δ：3.01(s,3H), 3.32(t,
J=6.3Hz,2H), 4.76(t,J=6.3Hz,2H), 7.53(t,J=7.8Hz,2
H), 7.62(t,J=7.8Hz,1H), 7.94(d,J=7.8Hz,2H), 8.21
(d,J=5.8Hz,1H), 8.63(d,J=5.8Hz,1H), 8.70(m,1H).
【０３８８】製造例41 3-(3-ビフェニル)-N-(4-ヒドロ
キシメチルフェニル)アクリルアミド
【０３８９】
【化５３】
【０３９０】製造例27の3-フェニルケイ皮酸（0.336
g）、4-アミノベンジルアルコール（0.185g）及び1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（0.202g）のN,N-ジメチル
ホルムアミド（３ml）懸濁液に室温下、トリエチルアミ
ン（0.049ml）及び1-エチル-3-(3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル)カルボジイミド 塩酸塩（0.345g）を加えて13時
間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、
有機層を5％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルより結晶化することにより3-(3-ビフェ
ニル)-N-(4-ヒドロキシメチルフェニル)アクリルアミド
（0.377g，収率：76％）を白色固体として得た。
【０３９１】Mass（FAB）m/z：330(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.63(t,J=5.9Hz,1H), 4.67(d,J=5.
9Hz,2H), 6.57(m,1H), 7.33-7.66(m,13H), 7.74(s,1H),
7.82(m,1H).
【０３９２】製造例42 2-(3-(3'-フェニルウレイド)フ
ェニル)エチル メタンスルホネート
【０３９３】
【化５４】
【０３９４】1) 1-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-
3-フェニルウレア 2-(3-アミノフェニル)エチルアルコール（0.91g）のピ
リジン（10ml）溶液に氷冷下、フェニルイソシアネート
（0.935g）を滴下し１時間攪拌した。反応液に氷水を加
え析出晶を濾取し、メタノール-クロロホルムにて再結
晶することにより1-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)
-3-フェニルウレア（1.53g，収率：70％）を白色結晶と
して得た。
【０３９５】1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.68(m,2H), 3.59
(m,2H), 4.63(m,1H), 6.81(d,J=7.2Hz,1H), 6.95(t,J=
7.2Hz,1H), 7.16(t,J=7.6Hz,1H), 7.21-7.29(m,4H), 7.
44(d,J=7.6Hz,2H), 8.57(s,1H), 8.60(s,1H).
【０３９６】2) 表題化合物 製造例32の2)の方法により表題化合物を収率98％にて得
た。
【０３９７】1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.95(m,2H), 3.10
(s,3H), 4.39(m,2H), 6.88(d,J=7.6Hz,1H), 6.94(t,J=
7.3Hz,1H), 7.19-7.35(m,5H), 7.42(d,J=7.6Hz,2H), 8.
61(s,1H), 8.63(s,1H).
【０３９８】製造例43 2-(4-(3'-フェニルウレイド)フ
ェニル)エチル メタンスルホネート
【０３９９】
【化５５】
【０４００】1) 1-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-
3-フェニルウレア 2-(4-アミノフェニル)酢酸エチルエステル（２g）を用
い製造例42の1)と同じ方法にて2-(4-(3'-フェニルウレ
イド)フェニル)酢酸エチルエステル（2.34g，収率：70
％）を白色固体として得た（1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.1
7(t,J=6.8Hz,3H),3.57(s,2H), 4.03-4.09(m,2H), 6.95
(m,1H), 7.16(m,2H), 7.26(m,2H), 7.39(m,2H), 7.44
(m,2H), 8.62(s,1H), 8.63(s,1H））。
【０４０１】2-(4-(3'-フェニルウレイド)フェニル)酢
酸エチルエステル（１g）を用いて製造例33の1)と同じ
方法にて1-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-フェ
ニルウレア（0.75g，収率：87％）を白色固体として得
た。
【０４０２】1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.65(t,J=7.2Hz,2
H), 3.55(t,J=7.2Hz,2H), 6.92(t,J=7.6Hz,1H), 7.10
(m,2H), 7.25(t,J=7.6Hz,2H), 7.33(m,2H), 7.43(m,2
H), 8.60(bs,2H).
【０４０３】2) 表題化合物 製造例32の2)と同様の方法にて表題化合物を収率88％で
白色固体として得た。
【０４０４】1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.92(t,J=6.6Hz,2
H), 3.09(s,3H), 4.36(t,J=6.6Hz,2H),6.94(m,1H), 7.1
7(m,2H), 7.25(t,J=7.6Hz,2H), 7.36-7.43(m,4H), 8.59
(s,1H), 8.60(s,1H).
【０４０５】製造例44 2-(2-(3'-フェニルウレイ
ド））フェニル)エチル メタンスルホネート
【０４０６】
【化５６】
【０４０７】1) 1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル-3
-フェニルウレア 2-(2-アミノフェニル)エチルアルコールを用いて製造例
42の1)と同様の方法にて1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フ
ェニル-3-フェニルウレアを収率90％で白色固体として
得た。
【０４０８】1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.76(t,J=6.8Hz,2
H), 3.63(m,2H), 4.84(t,J=5.2Hz,1H),6.93-7.01(m,2
H), 7.13-7.19(m,2H), 7.25-7.28(m,2H), 7.46(d,J=8.4
Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H), 8.30(s,1H), 9.19(s,1H).
【０４０９】2) 表題化合物 製造例32の2)と同様の方法にて表題化合物を収率87％で
白色固体として得た。
【０４１０】1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.03(t,J=6.8Hz,2
H), 3.07(s,3H), 4.41(t,J=6.8Hz,2H),6.95(t,J=7.2Hz,
1H), 7.04-7.08(m,1H), 7.21-7.29(m,4H), 7.45(d,J=8.
0Hz,2H), 7.71(d,J=8.0Hz,1H), 8.03(s,1H), 8.90(s,1
H).
【０４１１】実施例１ N'-(2-エトキシカルボニルエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物１）
【０４１２】
【化５７】
【０４１３】6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩
（0.5g，製造例３）のN,N-ジメチルホルムアミド（５m
l）溶液にアクリル酸エチル（0.38ml）を加え120℃にて
23時間攪拌した。空冷後、トリエチルアミンにて中和
し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム-メタノール（３％）溶出物として、
表題化合物（0.294g，収率：61％）を黄色固体として得
た。
【０４１４】1H-NMR（CDCl3）δ：1.28(m,3H), 2.10(m,
4H), 2.30(s,3H), 2.54(m,2H), 2.67(m,2H), 2.83(m,4
H), 4.18(m,2H), 6.79(d,J=7.8Hz,1H), 6.94(s,1H), 7.
03(d,J=7.8Hz,1H), 9.29(s,1H).
【０４１５】実施例２ N'-(2-(3-ベンズアミドシンナ
モイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物２）
【０４１６】
【化５８】
【０４１７】N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
二塩酸塩（0.047g，製造例７）、3-(ベンズアミド）ケ
イ皮酸（0.041g）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.022g）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5ml）懸濁
液に、室温下トリエチルアミン（0.079ml）及び1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.058g）を加え63時間攪拌した。反応液に水と酢酸エ
チルを加えて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出
し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下に留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム-メタノール（８％）で溶出し、表題化合物
（0.069g，収率：97％）を白色固体として得た。
【０４１８】Mass（ESI）m/z：525(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
55-2.75(m,4H), 2.79-2.92(m,2H), 3.50(t,J=4.0Hz,2
H), 6.53(d,J=15.6Hz,1H), 6.74(d,=8.0Hz,1H), 6.97
(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.25(d,J=7.4Hz,1H), 7.
33(t,J=7.4Hz,1H), 7.47(t,J=7.8Hz,2H), 7.50-7.65(m,
2H), 7.67(d,J=7.8Hz,1H), 7.90-8.05(m,3H).
【０４１９】実施例３ N'-(2-(3-フェニルスルホニル
アミノシンナモイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4
H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物３）
【０４２０】
【化５９】
【０４２１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を75
％の収率で得た。
【０４２２】Mass（FAB）m/z：561(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 3.53(t,J=4.0Hz,2H), 6.48(d,J=15.6H
z,1H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(s,1H), 7.06(d,J=8.
0Hz,1H), 7.06-7.15(m,1H), 7.16-7.27(m,2H), 7.29(s,
1H), 7.38-7.57(m,5H), 7.78(d,J=8.2Hz,2H).
【０４２３】実施例４ N'-(2-(3-フェニルオキシシン
ナモイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化
合物４）
【０４２４】
【化６０】
【０４２５】実施例２と同様の方法にて表題化合物を89
％の収率で得た。
【０４２６】Mass（FAB）m/z：498(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.90-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
60-2.90(m,6H), 3.45-3.60(m,2H), 6.30-6.40(m,1H),
6.40(d,J=15.6Hz,1H), 6.95-7.40(m,11H), 7.59(d,J=1
5.6Hz,1H), 9.06(s,1H).
【０４２７】実施例５ N'-(2-(3-ベンジルオキシシン
ナモイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化
合物５）
【０４２８】
【化６１】
【０４２９】実施例２と同様の方法にて表題化合物を74
％の収率で得た。
【０４３０】Mass（FAB）m/z： 512(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.25(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 3.45-3.65(m,2H), 5.07(s,2H), 6.35
(m,1H), 6.43(d,J=15.6Hz,1H), 6.79(d,J=8.0Hz,1H),
6.90-7.00(m,2H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.05-7.20(m,2
H), 7.25-7.45(m,7H), 7.60(d,J=15.6Hz,1H), 9.19(s,1
H).
【０４３１】実施例６ N'-(2-(trans-3-(2-フェニル-
1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)アクリロイル)アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物６）
【０４３２】
【化６２】
【０４３３】実施例２と同様の方法にて表題化合物を77
％の収率で得た。
【０４３４】Mass（FAB）m/z：526(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
60-2.90(m,6H), 3.45-3.57(m,2H), 6.24(m,1H), 6.65
(d,J=15.7Hz,1H), 6.76(d,J=8.1Hz,1H), 6.80-6.90(m,2
H), 6.90-7.10(m,4H), 7.40-7.50(m,3H), 7.55-7.65(m,
2H), 7.59(d,J=15.7Hz,1H), 8.86(s,1H).
【０４３５】実施例７ N'-(2-(trans-3-(2-フェニル-4
H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アクリロイル)アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物７）
【０４３６】
【化６３】
【０４３７】trans-3-(2-フェニル-4H-1,3-ベンゾジオ
キシン-6-イル)アクリル酸を用いて実施例２と同様の方
法にて表題化合物を80％の収率で得た。
【０４３８】Mass（FAB）m/z：540(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 3.
45-3.60(m,2H), 5.16(d,J=15.1Hz,1H), 5.25(d,J=15.1H
z,1H), 5.95(s,1H), 6.38(d,J=15.4Hz,1H), 6.45(m,1
H), 6.78(d,J=7.8Hz,1H), 6.90-7.00(m,2H), 7.04(d,J=
7.8Hz,1H), 7.15-7.25(m,2H), 7.35-7.50(m,3H), 7.57
(d,J=15.4Hz,1H), 7.57-7.65(m,2H), 9.06(s,1H).
【０４３９】実施例８ N'-(2-(trans-3-(ナフト-1-イ
ル)アクリロイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物８）
【０４４０】
【化６４】
【０４４１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を60
％の収率で得た。
【０４４２】Mass（FAB）m/z：456(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.27(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 3.50-3.65(m,2H), 6.53(d,J=15.4Hz,1
H), 6.60(m,1H), 6.80(d,J=8.1Hz,1H), 6.93(s,1H), 7.
02(d,J=8.1Hz,1H), 7.43(t,J=7.9Hz,1H), 7.45-7.60(m,
2H), 7.69(d,J=7.1Hz,1H), 7.84(d,J=7.6Hz,2H), 8.21
(d,J=7.9Hz,1H), 8.46(d,J=15.4Hz,1H), 9.22(s,1H).
【０４４３】実施例９ N'-(2-(β-メチルシンナモイ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
９）
【０４４４】
【化６５】
【０４４５】実施例２と同様の方法にて表題化合物を79
％の収率で白色固体として得た。
【０４４６】Mass（FAB）m/z：420(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
56(s,3H), 2.60-2.90(m,6H), 3.45-3.55(m,2H), 6.05
(s,1H), 6.25(m,1H), 6.79(d,J=7.8Hz,1H), 6.94(s,1
H), 7.03(d,J=7.8Hz,1H), 7.25-7.70(m,5H), 9.29(s,1
H).
【０４４７】実施例10 N'-(2-(3,4-ジクロロシンナモ
イル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
10）
【０４４８】
【化６６】
【０４４９】実施例２と同様の方法にて表題化合物を77
％の収率で白色固体として得た。
【０４５０】Mass（FAB）m/z：474(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 3.46-3.65(m,2H), 6.42(m,1H), 6.43
(d,J=15.6Hz,1H), 6.79(d,J=8.1Hz,1H), 6.95(s,1H),
7.04(d,J=8.1Hz,1H), 7.32（dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 7.42
(d,J=8.3Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.59(d,J=2.0H
z,1H), 9.10(s,1H).
【０４５１】実施例11 N'-(2-(2,6-ジクロロシンナモ
イル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
11）
【０４５２】
【化６７】
【０４５３】実施例２と同様の方法にて表題化合物を60
％の収率で白色固体として得た。
【０４５４】Mass（FAB）m/z：474(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.90-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
62-2.90(m,6H), 3.50-3.65(m,2H), 6.58(d,J=15.9Hz,1
H), 6.76(d,J=7.8Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.04(d,J=7.8H
z,1H), 7.16(t,J=7.8Hz,1H), 7.30-7.40(m,2H), 7.72
(d,J=15.9Hz,1H), 8.77(s,1H).
【０４５５】実施例12 N'-(2-(2-クロロシンナモイル)
アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサ
ジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物12）
【０４５６】
【化６８】
【０４５７】実施例２と同様の方法にて表題化合物を86
％の収率で白色固体として得た。
【０４５８】Mass（FAB）m/z：440(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.03-2.23(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
60-2.90(m,6H), 3.45-3.65(m,2H), 6.38(m,1H), 6.46
(d,J=15.6Hz,1H), 6.78(d,J=8.0Hz,1H), 6.96(s,1H),
7.04(d,J=8.0Hz,1H), 7.20-7.33(m,2H), 7.36-7.45(m,1
H), 7.55-7.65(m,1H), 7.98(d,J=15.6Hz,1H), 8.90(s,1
H).
【０４５９】実施例13 N'-(2-(2-メトキシシンナモイ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物1
3）
【０４６０】
【化６９】
【０４６１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を90
％の収率で白色固体として得た。
【０４６２】Mass（ESI）m/z： 436(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.39(s,3H), 2.
60-2.92(m,6H), 3.20-3.30(m,2H), 3.87(s,3H), 6.30
(m,1H), 6.55(d,J=15.8Hz,1H), 6.78(d,J=8.0Hz,1H),
6.87-7.03(m,3H), 7.04(d,J=8.0Hz,1H), 7.31(t,J=7.1H
z,1H), 7.48（d-like,J=8.0Hz,1H), 7.90(d,J=15.8Hz,1
H), 8.97(s,1H).
【０４６３】実施例14 N'-(2-(5-フェニルインドール-
2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物14）
【０４６４】
【化７０】
【０４６５】実施例２と同様の方法にて表題化合物を11
％の収率で得た。
【０４６６】Mass（FAB）m/z：495(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.25(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
65-3.05(m,6H), 3.60-3.75(m,2H), 6.77(d,J=7.8Hz,1
H), 6.95（s-like,1H), 6.98（s-ike,1H), 7.00(m,1H),
7.05(d,J=7.8Hz,1H), 7.33(t,J=7.3Hz,1H), 7.44(t,J=
7.3Hz,2H), 7.54(s,2H), 7.62(d,J=7.3Hz,2H), 7.85(s,
1H), 8.73(m,1H), 9.87(m,1H).
【０４６７】実施例15 N'-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン（本発明化合物15）
【０４６８】
【化７１】
【０４６９】実施例２と同様の方法にて表題化合物を56
％の収率で得た。
【０４７０】Mass（EI）m/z：433(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.32(s,3H), 6.76(m,1H), 6.96(s,
1H), 7.05(m,1H), 7.05-7.15(m,4H), 8.66(bs,1H).
【０４７１】実施例16 N'-(2-(インドール-2-カルボニ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物1
6）
【０４７２】
【化７２】
【０４７３】実施例２と同様の方法にて表題化合物を47
％の収率で得た。
【０４７４】Mass（FAB ） m/z：419(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3+CD3OD）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.33(s,3
H), 2.70-2.80(m,4H), 2.85-2.95(m,2H), 3.35-3.40(m,
2H), 6.75(m,1H), 6.95-7.30(m,5H), 7.46(m,1H), 7.67
(m,1H).
【０４７５】実施例17 N'-(2-(3,4-ジヒドロナフタレ
ン-2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物17）
【０４７６】
【化７３】
【０４７７】3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸を
用いて実施例２と同様の方法にて表題化合物を85％の収
率で白色アモルファスとして得た。
【０４７８】Mass（EI）m/z：431(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
55-2.95(m,10H), 3.45-3.55(m,2H), 6.49(bs,1H), 6.70
(m,1H), 6.98(s,1H), 7.06(m,1H), 7.15―7.25（m、5
H), 7.65(s,1H).
【０４７９】実施例18 N'-(2-(4-ベンゾイルシンナモ
イル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
18）
【０４８０】
【化７４】
【０４８１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を62
％の収率で得た。
【０４８２】Mass（FAB）m/z：510(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.33(s,3H), 2.
65-2.75(m,4H), 2.80-2.90(m,2H), 3.50-3.60(m,2H),
6.35(bs,1H), 6.56(m,1H), 6.70(m,1H), 6.99(s,1H),
7.06(m,1H), 7.45-7.85(m,11H).
【０４８３】実施例19 N'-(2-(7-(4-メチルフェニル)-
3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボニル)アミノエチル)-
6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペ
リジン)-2(1H)-オン（本発明化合物19）
【０４８４】
【化７５】
【０４８５】7-(4-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロナフ
タレン-2-カルボン酸（WO99/32468）を用いて実施例２
と同様の方法にて表題化合物を4％の収率で白色アモル
ファスとして得た。
【０４８６】Mass（EI）m/z：521(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.15(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
39(s,3H), 2.60-2.65(m,2H), 2.70-2.80(m,4H), 2.85-
2.95(m,4H), 3.50-3.60(m,2H), 6.64(bs,1H), 6.73(m,1
H), 6.97(s,1H), 7.05(m,1H), 7.20-7.25(m,4H), 7.39
(s,1H), 7.42(m,1H), 7.46(m,2H), 8.25-8.35(m,1H).
【０４８７】実施例20 N'-(2-(2-(4-メチルフェニル)-
6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボニル)
アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサ
ジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物20）
【０４８８】
【化７６】
【０４８９】2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸（WO99/32468）を
用いて実施例２と同様の方法にて表題化合物を60％の収
率で白色アモルファスとして得た。
【０４９０】Mass（FAB）m/z：536(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,6H), 2.25(s,3H), 2.
38(s,3H), 2.60-2.65(m,2H), 2.70-2.80(m,4H), 2.80-
2.95(m,4H), 3.50-3.60(m,2H), 6.65(bs,1H), 6.79(m,1
H), 6.93(s,1H), 7.02(m,1H), 7.15-7.25(m,3H), 7.36
(s,1H), 7.40(m,1H), 7.45-7.50(m,3H), 9.12(bs,1H).
【０４９１】実施例21 N'-(2-(7-(4-メチルフェニル)-
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボニル)アミ
ノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-
4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物21）
【０４９２】
【化７７】
【０４９３】7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾオキセピン-4-カルボン酸（WO99/32468）を用いて
実施例２と同様の方法にて表題化合物を60％の収率で白
色粉末として得た。
【０４９４】Mass（EI）m/z：537(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.26(s,3H), 2.
38(s,3H), 2.65-2.90(m,6H), 2.95-3.05(m,2H), 3.45-
3.55(m,2H), 4.30-4.40(m,2H), 6.40-6.50(m,1H),6.68
(d,J=8.0Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.04(d,J=8.0Hz,1H), 7.
40-7.50(m,4H), 7.62(s,1H）.
【０４９５】実施例22 N'-(2-(trans-2-フェニルシク
ロプロパン-1-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン（本発明化合物22）
【０４９６】
【化７８】
【０４９７】実施例２と同様の方法にて表題化合物を91
％の収率で白色固体として得た。
【０４９８】Mass（FAB）m/z：420(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.15-1.35(m,1H), 1.55-1.75(m,2
H), 1.95-2.20(m,4H), 2.29(s,3H), 2.40-2.90(m,7H),
3.30-3.60(m,2H), 6.35(m,1H), 6.79(d,J=8.1Hz,1H),
6.94(s,1H), 7.03(d,J=8.1Hz,1H), 7.05-7.35(m,5H),
9.26(s,1H).
【０４９９】実施例23 N'-(2-(3-フリル)アミノエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物23）
【０５００】
【化７９】
【０５０１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を65
％の収率で無色アモルファスとして得た。
【０５０２】Mass（EI）m/z：369(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.33(s,3H), 2.
65-2.90(m,6H), 3.50-3.60(m,2H), 6.46(bs,1H), 6.65
(s,1H), 6.71(m,1H), 6.97(s,1H), 7.06(m,1H), 7.44
(s,1H), 7.91(s,1H), 7.95(s,1H).
【０５０３】実施例24 N'-(2-(4,5-ジヒドロナフト[2,
1-d]-1,2-イソオキサゾール-3-カルボニル)アミノエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物24）
【０５０４】
【化８０】
【０５０５】4,5-ジヒドロナフト[2,1-d]イソオキサゾ
ール-3-カルボン酸（特開昭42-25656号公報）を用いて
実施例２と同様の方法にて表題化合物を74％の収率で白
色粉末として得た。
【０５０６】Mass（EI）m/z：472(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.34(s,3H), 2.
65-2.75(m,4H), 2.80-2.90(m,2H), 3.05-3.10(m,4H),
3.55-3.60(m,2H), 6.70(m,1H), 7.02(s,1H), 7.05(m,1
H), 7.25-7.40(m,4H), 7.65-7.70(m,1H), 7.90(bs,1H).
【０５０７】実施例25 N'-(2-(3-フェニルシンナモイ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物2
5）
【０５０８】
【化８１】
【０５０９】3-フェニルケイ皮酸を用いて実施例２と同
様の方法にて表題化合物を80％の収率で得た。
【０５１０】Mass（FAB）m/z：482(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.19(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
63-2.90(m,6H), 3.51-3.59(m,2H), 6.16-6.27(m,1H),
6.50(d,J=15.4Hz,1H), 6.67(d,J=8.1Hz,1H), 6.99(s,1
H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 7.34-7.52(m,5H), 7.56-7.61
(m,3H), 7.71(d,J=15.4Hz,1H), 7.73(s,1H).
【０５１１】実施例26 N'-(2-(4-フェニルシンナモイ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物2
6）
【０５１２】
【化８２】
【０５１３】4-フェニルケイ皮酸を用いて実施例２と同
様の方法にて表題化合物を68％の収率で得た。
【０５１４】Mass（FAB）m/z：482(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.19(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
65-2.90(m,6H), 3.52-3.59(m,2H), 6.28-6.37(m,1H),
6.49(d,J=15.6Hz,1H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(s,1
H), 7.05(d,J=8.0Hz,1H), 7.34-7.49(m,3H), 7.55-7.66
(m,6H), 7.69(d,J=15.6Hz,1H), 8.66(bs,1H).
【０５１５】実施例27 N'-(2'-(3,4-ジフェニルシンナ
モイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物27）
【０５１６】
【化８３】
【０５１７】3,4-ジフェニルケイ皮酸を用いて実施例２
と同様の方法にて表題化合物を73％の収率で得た。
【０５１８】Mass（FAB）m/z：558(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
67-2.94(m,6H), 3.52-3.61(m,2H), 6.35-6.46(m,1H),
6.50(d,J=15.7Hz,1H), 6.72(d,J=8.0Hz,1H), 6.97(s,1
H), 7.04(d,J=8.0Hz,1H), 7.09-7.16(m,4H), 7.16-7.31
(m,7H), 7.43(d,J=7.8Hz,1H), 7.52-7.61(m,2H), 7.71
(d,J=15.7Hz,1H), 8.26(s,1H).
【０５１９】実施例28 N'-(2-(3-(4-メチルフェニル)
シンナモイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物28）
【０５２０】
【化８４】
【０５２１】3-(4-メチルフェニル)ケイ皮酸を用いて実
施例２と同様の方法にて表題化合物を97％の収率で得
た。
【０５２２】Mass（FAB）m/z：496(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
40(s,3H), 2.64-2.93(m,6H), 3.51-3.60(m,2H), 6.27-
6.42(m,1H), 6.50(d,J=15.6Hz,1H), 6.75(d,J=7.8Hz,1
H), 6.97(s,1H), 7.04(d,J=7.8Hz,1H), 7.25(d,J=7.8H
z,2H), 7.38-7.61(m,5H), 7.70(d,J=15.6Hz,1H), 7.70
(s,1H), 8.52(s,1H).
【０５２３】実施例29 N'-(2-(3-(ピリド-4-イル)シン
ナモイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化
合物29）
【０５２４】
【化８５】
【０５２５】3-(ピリド-4-イル)ケイ皮酸リチウムを用
いて実施例２と同様の方法にて表題化合物を75％の収率
で得た。
【０５２６】Mass（FAB）m/z：483(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.89-2.10(m,4H), 2.24(s,3H),
2.38-2.86(m,6H), 3.30-3.40(m,2H), 6.77(d,J=7.8Hz,1
H), 6.81(d,J=15.9Hz,1H), 7.04(d,J=7.8Hz,1H),7.08
(s,1H), 7.52(d,J=15.9Hz,1H), 7.56（dd,J=8.3,7.8,1
H), 7.68(d,J=7.8Hz,1H), 7.75(d,J=6.1Hz,2H), 7.79
(d,J=8.3Hz,1H), 7.99(s,1H), 8.30(s,1H), 8.65(d,J=
6.1Hz,2H), 10.08(s,1H).
【０５２７】実施例30 N'-(2-(2-(3-フェニルスチリ
ル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物30）
【０５２８】
【化８６】
【０５２９】2―（3―フェニル)スチリル-5-メチル-1,3
-オキサジン-4-カルボン酸を用いて実施例２と同様の方
法にて表題化合物を95％の収率で得た。
【０５３０】Mass（FAB）m/z：563(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.19(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
66-2.92(m,6H), 2.71(s,3H), 3.52-3.61(m,2H), 6.71
(d,J=8.0Hz,1H), 6.92(d,J=16.3Hz,1H), 7.00(s,1H),
7.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.30-7.64(m,9H), 7.73(s,1H),
8.19(s,1H).
【０５３１】実施例31 N'-(2-(シクロヘキシルカルボ
ニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
31）
【０５３２】
【化８７】
【０５３３】シクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例
２と同様の方法にて表題化合物を55％の収率で得た。
【０５３４】Mass（FAB）m/z：386(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.20-2.20(m,15H), 2.32(s,3H),
2.55-2.86(m,6H), 3.33-3.42(m,2H), 5.94-6.14(m,1H),
6.74(d,J=8.0Hz,1H), 6.97(s,1H), 7.05(d,J=8.0Hz,1
H), 8.44(s,1H).
【０５３５】実施例32 N'-(2-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル-4-ピペリジルカルボニル)アミノエチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物32）
【０５３６】
【化８８】
【０５３７】1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
カルボン酸を用いて実施例２と同様の方法にて表題化合
物を定量的に得た。
【０５３８】Mass（FAB）m/z：487(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.20-2.32(m,11H), 1.45(s,9H),
2.33(s,3H), 2.54-2.91(m,6H), 3.35-3.43(m,2H), 4.07
-4.22(m,2H), 6.01-6.10(m,1H), 6.68(d,J=8.0Hz,1H),
6.98(s,1H), 7.06(d,J=8.0Hz,1H), 7.50(bs,1H).
【０５３９】実施例33 N'-(2-(N-ベンジルオキシカル
ボニルフェニルグリシル)アミノエチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物33）
【０５４０】
【化８９】
【０５４１】N-ベンジルオキシカルボニル-D,L-フェニ
ルグリシンを用いて、実施例２と同様の方法にて表題化
合物を78％の収率で得た。
【０５４２】Mass（FAB）m/z：543(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.64-2.10(m,4H), 2.37(s,3H), 2.
41-2.72(m,6H), 3.27-3.36(m,2H), 5.04(d,J=12.2Hz,1
H), 5.11(d,J=12.2Hz,1H), 5.16-5.24(m,1H), 6.19-6.3
0(m,2H), 6.68(d,J=8.0Hz,1H), 6.93(s,1H), 7.06(d,J=
8.0Hz,1H), 7.25-7.45(m,10H), 7.63(s,1H).
【０５４３】実施例34 N'-(2-(N-ベンゾイルグリシル)
アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサ
ジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物34）
【０５４４】
【化９０】
【０５４５】N-ベンゾイルグリシンを用いて実施例２と
同様の方法にて表題化合物を69％の収率で得た。
【０５４６】Mass（FAB）m/z：437(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.95-2.05(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
57-2.63(m,4H), 2.73-2.76(m,2H), 3.39-3.44(m,2H),
4.17-4.19(m,2H), 6.82(d,J=8.0Hz,1H), 6.90(s,1H),
7.00-7.05(m,2H), 7.37-7.49(m,3H), 7.67-7.69(m,1H),
7.81-7.87(m,2H),9.37(s,1H).
【０５４７】実施例35 N'-(2-ベンゾイルアミノエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物35）
【０５４８】
【化９１】
【０５４９】N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（0.080g）の塩化メチレン（５ml）溶液に、０℃下トリ
エチルアミン（0.054ml）とベンゾイルクロリド（0.041
ml）を加え、0.５時間攪拌した。反応液に水、メタノー
ル及びクロロホルムを注加し分液した。更に、水層をク
ロロホルムにて抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶
媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール（８
％）にて展開し精製することにより、表題化合物（0.06
0g，収率：58％）を黄色油状物として得た。
【０５５０】Mass（FAB）m/z：380(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.25(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
75-2.90(m,4H), 2.90-3.00(m,2H), 3.64(q-like,J=5.6H
z,2H), 6.80(d,=8.1Hz,1H), 6.95（s-like,1H),7.03（d
-like,J=8.1Hz,1H), 7.11(m,1H), 7.42（t-like,J=7.8H
z,2H), 7.48（t-like,J=7.8Hz,1H), 7.81(d,J=7.8Hz,2
H), 9.23(s,1H).
【０５５１】実施例36 N'-(2-(2-フリル)アミノエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物36）
【０５５２】
【化９２】
【０５５３】実施例35と同様の方法にて表題化合物を69
％の収率で無色アモルファスとして得た。
【０５５４】Mass（EI）m/z：369(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.33(s,3H), 2.
65-2.75(m,4H), 2.80-2.90(m,2H), 3.55-3.60(m,2H),
6.51（dd,J=3.5,2.0Hz,1H), 6.69(d,J=8.0Hz,1H),6.84
(bs,1H), 7.00(s,1H), 7.06(d,J=8.0Hz,1H), 7.12(d,J=
3.5Hz,1H), 7.46（dd,J=2.0,1.0Hz,1H), 7.65(bs,1H）.
【０５５５】実施例37 N'-(2-シンナモイルアミノエチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物37）
【０５５６】
【化９３】
【０５５７】実施例35と同様の方法にて表題化合物を62
％の収率で得た。
【０５５８】Mass（FAB）m/z：406(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 3.50-3.65(m,2H), 6.46(d,J=15.6Hz,1
H), 6.79(d,J=7.8Hz,1H), 6.97(s,1H), 7.04(d,J=7.8H
z,1H), 7.30-7.45(m,3H), 7.47-7.57(m,2H), 7.64(d,J=
15.6Hz,1H), 9.08(s,1H).
【０５５９】実施例38 N'-(2-(ナフト-2-イル)アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物38）
【０５６０】
【化９４】
【０５６１】実施例35と同様の方法にて表題化合物を収
率68％で無色アモルファスとして得た。
【０５６２】Mass（EI）m/z：429(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
70-2.95(m,6H), 3.60-3.70(m,2H), 6.71(m,1H), 6.90-
7.00(m,2H), 7.05(m,1H), 7.50-7.60(m,2H), 7.80-8.00
(m,5H), 8.33(s,1H).
【０５６３】実施例39 N'-(2-(5-メチル-2-フェニル-
1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（本発明化合物39）
【０５６４】
【化９５】
【０５６５】（5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール
-4-イル)カルボン酸（0.040g）のテトラヒドロフラン
（2.5ml）溶液に、室温下トリエチルアミン（0.03ml）
及び2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（0.034ml）
を加え１時間攪拌した。反応液に室温下、N'-(2-アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.062g，製造例４）のテ
トラヒドロフラン（2.5ml）溶液、4-ジメチルアミノピ
リジン（0.006g）及びジイソプロピルエチルアミン（0.
03ml）を加え1.５時間攪拌した。反応液に水とクロロホ
ルムを加えて分液し、更に、水層をクロロホルムにて抽
出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去
し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
付し、クロロホルム-メタノール（５％）にて展開し精
製することにより、表題化合物（0.046g，収率：58％）
を白色固体として得た。
【０５６６】Mass（FAB）m/z：461(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.30(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
60-3.00(m,6H), 2.73(s,3H), 3.45-3.65(m,2H), 6.78
(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.
37-7.55(m,3H), 7.52(m,1H), 7.93-8.05(m,2H), 9.03
(s,1H).
【０５６７】実施例40 N'-(2-(2,4,6-トリクロロベン
ゾイル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物40）
【０５６８】
【化９６】
【０５６９】実施例39において、反応時の副生成物とし
て表題化合物が35％の収率で得られた。
【０５７０】Mass（FAB）m/z：482，484(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.30(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
65-2.95(m,6H), 3.50-3.70(m,2H), 6.54(m,1H), 6.75
(d,J=8.0Hz,1H), 6.92(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.
35(s,2H), 8.80(s,1H).
【０５７１】実施例41 N'-(2-(5-メチル-2-スチリル-
1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（本発明化合物41）
【０５７２】
【化９７】
【０５７３】5-メチル-2-スチリル-1,3-オキサゾール-4
-カルボン酸を用いて実施例２と同様の方法にて収率47
％で表題化合物を得た。
【０５７４】Mass（FAB）m/z：487(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.30(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
60-3.00(m,6H), 2.70(s,3H), 3.50-3.70(m,2H), 6.74
(d,J=7.8Hz,1H), 6.85(d,J=16.4Hz,1H), 7.00(s,1H),
7.04（d-like,J=7.8Hz,1H), 7.30-7.45(m,4H), 7.47(d,
J=16.4Hz,1H), 7.48-7.55(m,2H), 8.48(s,1H).
【０５７５】実施例42 N'-(2-(5-メチル-2-イソプロペ
ニル-1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)-6
-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン（本発明化合物42）
【０５７６】
【化９８】
【０５７７】(5-メチル-2-イソプロペニル-1,3-オキサ
ゾール-4-イル)カルボン酸（0.026g）の塩化メチレン
（２ml）溶液に、室温下トリエチルアミン（0.02ml）及
びN,N-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン
酸クロリド（0.033g）を加え40分攪拌した。反応液に室
温下、N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.03
5g，製造例４）及びトリエチルアミン（0.02ml）を加え
30分攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液
し、更に、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を
合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム-メタノール（５％）にて展開し精製することによ
り、表題化合物（0.030g，収率：58％）を白色固体とし
て得た。
【０５７８】Mass（FAB）m/z：425(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.14(s,3H), 2.
30(s,3H), 2.65(s,3H),2.65-2.80(m,4H), 2.80-2.95(m,
2H), 3.50-3.60(m,2H), 5.38（s-like,1H), 5.92（s-li
ke,1H), 6.76(d,J=8.0Hz,1H), 6.95（s-like,1H), 7.04
（d-like,J=8.0Hz,1H), 7.45(m,1H), 8.86(s,1H).
【０５７９】実施例43 N'-(2-(2-ベンジルオキシメチ
ル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエ
チル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'
-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物43）
【０５８０】
【化９９】
【０５８１】2-ベンジルオキシメチル-5-メチル-1,3-オ
キサゾール-4-カルボン酸を用いて実施例２と同様の方
法にて収率64％で表題化合物を得た。
【０５８２】Mass（FAB）m/z：505(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.25(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
60-2.95(m,6H), 2.65(s,3H), 3.49-3.60(m,2H), 4.54
(s,2H), 4.64(s,2H), 6.73(d,J=7.8Hz,1H), 6.96(s,1
H), 7.03(d,J=7.8Hz,1H), 7.20-7.45(m,5H), 8.43(s,1
H).
【０５８３】実施例44 N'-(2-(N-フェニルアセチル)ア
ミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物44）
【０５８４】
【化１００】
【０５８５】N'-シアノメチル-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.1
0g）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液に、氷冷下、1.
0M-水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン
溶液（0.73ml）を10分で滴下し、０℃にて５時間攪拌し
た。反応液に水とクロロホルムを加えて分液し、更に水
層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾
別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣の塩化メチレン
（５ml）溶液にトリエチルアミン（0.062ml）を加え、
氷冷下フェニルアセチル クロリド（0.054ml）を加え45
分攪拌した。反応液にメタノール、水及びクロロホルム
を加えて分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留
去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（７％）にて展開し
精製することにより、表題化合物（0.055g，収率：38
％）を無色アモルファスとして得た。
【０５８６】Mass（FAB）m/z：394(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.65-1.80(m,2H), 1.95-2.05(m,2
H), 2.40(s,3H), 2.45-2.65(m,6H), 3.25-3.35(m,2H),
3.61(s,2H), 6.10(m,1H), 6.68(m,1H), 6.92(s,1H), 7.
08(m,1H), 7.25-7.40(m,5H), 7.46(bs,1H).
【０５８７】実施例45 N'-(2-(（4-スチリル）フェニ
ルアセチル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明
化合物45）
【０５８８】
【化１０１】
【０５８９】4-スチリルフェニル酢酸（Collect. Czec
h. Chem. Commun., 1996, 61, 342-354）を用いて実施
例42と同様の方法にて表題化合物を8％の収率で得た。
【０５９０】Mass（EI）m/z：495(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
70-3.00(m,6H), 3.40-3.50(m,2H), 3.62(s,2H), 6.61
(d,J=8.0Hz,1H), 6.90(s,1H), 7.00-7.50(m,13H).
【０５９１】実施例46 N'-(2-(1,2-ベンゾイソオキサ
ゾール-3-アセチル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物46）
【０５９２】
【化１０２】
【０５９３】（1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)酢
酸を用いて実施例２と同様の方法にて、表題化合物を74
％の収率で白色粉末として得た。
【０５９４】Mass（EI）m/z：434(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.80-2.05(m,4H), 2.40(s,3H), 2.
50-2.65(m,6H), 3.35-3.40(m,2H), 4.00(s,2H), 6.70
(d,J=8.0Hz,1H), 6.75-6.85(m,1H), 7.03(s,1H), 7.07
(d,J=8.0Hz,1H), 7.30-7.40(m,1H), 7.50-7.60(m,2H),
7.82(m,1H), 7.92(s,1H）.
【０５９５】実施例47 N'-(2-(5-メチル-4-フェニル-
1,3-オキサゾール-2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（本発明化合物47）
【０５９６】
【化１０３】
【０５９７】5-メチル-4-フェニル-1,3-オキサゾール-2
-カルボン酸エチルエステル（0.1g）のテトラヒドロフ
ラン（４ml）−水（１ml）溶液に、水酸化リチウム（0.
011g）を加え15分攪拌した。溶媒を減圧下留去し乾燥
後、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド（３ml）を加え、
N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン 二塩酸塩
（0.15g，製造例７）、1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾ
ール（0.07g）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド 塩酸塩（0.1g）を加え、この反応
液にトリエチルアミン（0.215ml）を加えて室温にて３
時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム-メタノール（５％）にて展開し精製すること
により、表題化合物（0.021g，収率：11％）を白色アモ
ルファスとして得た。
【０５９８】Mass（EI）m/z：460(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
63(s,3H), 2.65-2.75(m,4H), 2.80-2.90(m,2H), 3.55-
3.65(m,2H), 6.71(m,1H), 6.98(s,1H), 7.45(m,1H), 7.
30-7.70(m,6H), 8.09(bs,1H).
【０５９９】実施例48 N'-(2-(5-tert-ブトキシカルボ
ニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピ
リジン-2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ
(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オ
ン（本発明化合物48）
【０６００】
【化１０４】
【０６０１】5-tert-ブトキシカルボニル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン
酸を用いて、実施例２と同様の方法にて収率74％で表題
化合物を得た。
【０６０２】Mass（FAB）m/z：526(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.48(s,9H), 2.10-2.15(m,4H), 2.
33(s,3H), 2.65-2.75(m,6H), 2.80-2.85(m,2H), 3.55-
3.60(m,2H), 3.70-3.80(m,2H), 4.58(s,2H), 6.68(m,1
H), 7.00(s,1H), 7.05(m,1H), 7.36(bs,1H), 7.56(s,1
H).
【０６０３】実施例49 N'-(2-(4,5-ジヒドロナフト[1,
2-b]チオフェン-2-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物49）
【０６０４】
【化１０５】
【０６０５】4,5-ジヒドロナフト[1,2-b]チオフェン-2-
カルボン酸を用いて実施例２と同様の方法にて定量的に
表記化合物を無色アモルファスとして得た。
【０６０６】Mass（EI）m/z：487(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
70-3.00(m,10H), 3.55-3.60(m,2H), 6.60-6.65(m,1H),
6.74(m,1H), 6.99(s,1H), 7.06(m,1H), 7.15-7.25(m,3
H), 7.35-7.45(m,2H), 8.29(s,1H).
【０６０７】実施例50 N'-(2-(N-シクロヘキシルオキ
シカルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物50）
【０６０８】
【化１０６】
【０６０９】シクロヘキサノール（0.1g）の塩化メチレ
ン（２ml）溶液に室温下、ジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml）及び4-ニトロフェニルクロロホルメート
（0.201g）を加え19時間攪拌した。反応液に水と酢酸エ
チルを加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減
圧下留去し得られた残渣を乾燥することにより、シクロ
ヘキシル 4-ニトロフェニルカーボネートを得た。この
カーボネート体と N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン 二塩酸塩（0.05g，製造例７）のN,N-ジメチルホル
ムアミド（６ml）懸濁液にトリエチルアミン（0.08ml）
を加えて15時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルえを
加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム-メタノール（５％）にて展開し精製することによ
り、表題化合物（0.003g，収率：５％）を無色アモルフ
ァスとして得た。
【０６１０】Mass（FAB）m/z：402(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.30-2.14(m,16H), 2.32(s,3H),
2.53-2.84(m,4H), 3.24-3.35(m,2H), 4.59-4.69(m,1H),
5.05-5.13(m,1H), 6.65(d,J=7.8Hz,1H), 6.98(s,1H),
7.04(d,J=7.8Hz,1H).
【０６１１】実施例51 N'-(2-(1-tert-ブトキシカルボ
ニル-4-ピペリジルオキシカルボニル)アミノエチル)-6-
メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン（本発明化合物51）
【０６１２】
【化１０７】
【０６１３】N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
オールを用いて実施例50と同様の方法にて収率22％で表
記化合物を得た。
【０６１４】Mass（FAB）m/z：503(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.46(s,9H), 1.52-2.17(m,8H), 2.
32(s,3H), 2.53-2.85(m,6H), 3.12-3.38(m,4H), 3.64-
3.80(m,2H), 4.76-4.87(m,1H), 5.10-5.20(m,1H),6.69
(d,J=8.1Hz,1H), 6.97(s,1H), 7.04(d,=8.1Hz,1H), 7.7
9(bs,1H).
【０６１５】実施例52 N'-(2-(2-アセチル-5-メチル-
1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（本発明化合物52）
【０６１６】
【化１０８】
【０６１７】N'-(2-(5-メチル-2-イソプロペニル-1,3-
オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（0.023g）のテトラヒドロフラン（1.5ml）−
水（0.5ml）溶液に室温下、N-メチルモルホリン N-オキ
シド（0.019g）及び四酸化オスミウム（0.010g）を加え
4.５時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液を加えクロロホルム-メタノール（10：1）にて抽出
し、水層を更にクロロホルム-メタノール（10：1）にて
抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去
し得られた残渣のテトラヒドロフラン（1.5ml）−水
（0.5ml）溶液に室温下、過ヨウ素酸ナトリウム（0.033
g）を加え２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水とクロ
ロホルムを加えて分液し、更に、水層をクロロホルムに
て抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下
留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム-メタノール（５％）にて展開
し精製することにより、表題化合物（0.016g，収率：70
％）を白色固体として得た。
【０６１８】Mass（FAB）m/z：427(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
30-2.95(m,6H), 2.66(s,3H), 2.75(s,3H), 3.50-3.65
(m,2H), 6.74(d,J=7.8Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.04(d,J=
7.8Hz,1H), 7.41(m,1H), 8.48(s,1H).
【０６１９】実施例53 N'-(2-(2-ヒドロキシメチル-5-
メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)
-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペ
リジン)-2(1H)-オン（本発明化合物53）
【０６２０】
【化１０９】
【０６２１】N'-(2-(2-ベンジルオキシメチル-5-メチル
-1,3-オキサゾール-4-カルボニル)アミノエチル)6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.21g）のエタノール（６ml）溶液に、室
温下1.0M-塩酸-エタノール溶液（0.42ml）及び10％パラ
ジウム-炭素（0.042g）を加えて、1気圧の水素雰囲気下
23時間振とうした。触媒を濾別後、溶媒を減圧下留去し
得られた残渣にクロロホルム-メタノール（10％）を加
え、10％水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とし、水を加
えて分液し、更に水層をクロロホルム-メタノール（10
％）で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム-メタノール（８％）にて展
開し精製することにより、表題化合物（0.166g，収率：
96％）を白色固体として得た。
【０６２２】Mass（FAB）m/z：415(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.25(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
61(s,3H), 2.60-2.75(m,4H), 2.80-3.00(m,2H), 3.54
（t-like,J=6.6Hz,2H), 4.59(s,2H), 6.76(d,J=7.8Hz,1
H), 7.00-7.10(m,2H), 7.83(s,1H).
【０６２３】実施例54 N'-(2-(3'-フェニルウレイド）
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物54）
【０６２４】
【化１１０】
【０６２５】N'-(2-アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（0.020g，製造例４）のテトラヒドロフラン（1.5ml）
溶液に、室温下フェニル イソシアネート（0.024ml）を
加え、60℃にて20時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し析
出晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム-メタノール（６％）にて展開し精製することによ
り、表題化合物（0.018g，収率：66％）を黄色油状物と
して得た。
【０６２６】Mass（FAB）m/z：395(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
65-2.97(m,6H), 3.35-3.50(m,2H), 5.71(m,1H), 6.74
(d,J=8.1Hz,1H), 6.88（s-like,1H), 7.02-7.15(m,2H),
7.25-7.40(m,4H), 8.61(s,1H).
【０６２７】実施例55 N'-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-
1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ
エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,
4'-ピペリジン)-2(1H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩（本
発明化合物55）
【０６２８】
【化１１１】
【０６２９】N'-(2-(5-tert-ブトキシカルボニル-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-
カルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オンを用いて
製造例３と同様の方法にて表題化合物を43％の収率で褐
色アモルファスとして得た。
【０６３０】Mass（FAB）m/z：426(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：2.20-2.40(m,7H), 2.80-2.90(m,
2H), 3.60-3.70(m,4H),4.46(s,2H), 6.83(d,J=8.0Hz,1
H), 6.96(s,1H), 7.11(d,J=8.0Hz,1H), 9.20(s,1H), 9.
55-9.75(m,2H), 10.29(s,1H).
【０６３１】実施例56 N'-(2-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-
テトラヒドロ-1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カル
ボニル)アミノエチル)-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-6-メチル-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化
合物56）
【０６３２】
【化１１２】
【０６３３】N'-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-オキサ
ゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノエチル)-6-
メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩（0.067g）の
塩化メチレン（３ml）溶液にトリエチルアミン（0.051m
l）を加え、更に氷冷下ベンゾイルクロリド（0.013ml）
を加えて45分間攪拌した。反応液にメタノール、水及び
クロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶
媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール（５
％）で展開して表題化合物（0.043g，収率：79％）を白
色アモルファスとして得た。
【０６３４】Mass（FAB）m/z：530(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
65-2.90(m,8H), 3.55-3.65(m,2H), 6.76(d,J=8.0Hz,1
H), 6.98(s,1H), 7.05（dd,J=8.0,1.0Hz,1H), 7.40-7.5
0(m,6H), 8.68(s,1H).
【０６３５】実施例57 N'-(2-(5-シンナモイル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1,3-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カ
ルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化
合物57）
【０６３６】
【化１１３】
【０６３７】実施例56と同様の方法にて収率81％で表題
化合物を白色アモルファスとして得た。
【０６３８】Mass（FAB）m/z：556(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.32(s,3H), 2.
65-2.90(m,8H), 3.55-3.65(m,2H), 3.90-4.05(m,2H),
4.84(bs,2H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.85-6.95(m,1H),
6.98(s,1H), 7.04（dd,J=8.0,1.0Hz,1H), 7.35-7.60(m,
6H), 7.73(d,J=15.0Hz,1H), 8.79(s,1H).
【０６３９】実施例58 N'-(2-(4-ピペリジルカルボニ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン 二トリフルオロ
酢酸塩（本発明化合物58）
【０６４０】
【化１１４】
【０６４１】N'-(2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピ
ペリジルカルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4
H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
を用いて製造例３と同様の方法にて表題化合物を得た。
【０６４２】Mass（FAB）m/z：387(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.65-1.94(m,4H), 2.33(s,3H),
2.15-2.50(m,5H), 2.82-2.97(m,2H), 3.20-3.64(m,10
H), 6.83(d,J=8.0Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.10(d,J=8.0H
z,1H), 8.30(bs,1H), 8.40-8.56(m,1H), 8.71-8.85(m,1
H), 10.16-10.35(m,1H), 10.29(s,1H).
【０６４３】実施例59 N'-(2-(4-ピペリジルオキシカ
ルボニル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン 二トリフ
ルオロ酢酸塩（本発明化合物59）
【０６４４】
【化１１５】
【０６４５】N'-(2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピ
ペリジルオキシカルボニル)アミノエチル)-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オンを用いて製造例３と同様の方法にて表題化合物
を得た。
【０６４６】Mass（FAB）m/z：403(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.66-1.80(m,2H), 1.97-2.09(m,
2H), 2.18-2.42(m,4H),2.33(s,3H), 3.02-3.48(m,12H),
4.74-4.85(m,1H), 6.82(d,J=8.0Hz,1H), 6.95(s,1H),
7.10(d,J=8.0Hz,1H), 7.47(bs,1H), 8.52-8.70(m,2H),
9.73-9.90(m,1H), 10.28(s,1H).
【０６４７】実施例60 N'-(2-(N-tert-ブトキシカルボ
ニル-N-メチル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物60）
【０６４８】
【化１１６】
【０６４９】6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩
（0.4g，製造例３）と2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N
-メチル)アミノエチル メタンスルホネート（1.17g）の
N,N-ジメチルホルムアミド（４ml）溶液にトリエチルア
ミン（0.97ml）を加え、60℃にて27時間攪拌し、空冷
後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム-メタノール（３％）溶出物とし
て、表題化合物（0.027g，収率：６％）を白色固体とし
て得た。
【０６５０】1H-NMR（CDCl3）δ：1.47(s,9H), 2.11(m,
4H), 2.31(s,3H), 2.57-2.61(m,2H),2.65-2.74(m,2H),
2.83-2.93(m,2H), 2.91(s,3H), 3.39(bs,2H), 6.79(m,1
H), 6.96(s,1H), 7.05(m,1H), 9.32(s,1H).
【０６５１】実施例61 N'-(2-(N-シンナモイル-N-メチ
ル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物6
1）
【０６５２】
【化１１７】
【０６５３】N'-(2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メ
チル)アミノエチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.027g，実施
例60）の塩化メチレン（１ml）溶液に室温下、トリフル
オロ酢酸（0.5ml）を加え30分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し乾燥後、得られた残渣のN,N-ジメチルホルム
アミド（1.5ml）溶液にトリエチルアミン（0.024ml）及
びシンナモイルクロリド（0.014g）を加え３時間攪拌し
た。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム-メタノール（６％）溶出物とし
て、表題化合物（0.024g，収率：80％）を白色固体とし
て得た。
【０６５４】Mass（FAB）m/z：420(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.10(m,4H), 2.25(s,1.5H),
2.30(s,1.5H), 2.70-2.92(m,6H), 3.10-3.21(s,3H), 3.
59-3.70(m,2H), 6.76-7.09(m,4H), 7.32-7.39(m,3H),
7.52-7.54(m,2H), 7.66-7.73(m,1H), 8.92(s,1H).
【０６５５】実施例62 N'-(3-(N-ベンゾイルアミノ)-n
-プロピル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン
-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物62）
【０６５６】
【化１１８】
【０６５７】N'-(3-アミノ-n-プロピル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オンを用いて実施例35と同様の方法にて収率75％で表題
化合物を無色アモルファスとして得た。
【０６５８】Mass（EI）m/z：393(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：1.85-1.90(m,2H), 2.35(s,3H), 2.
65-2.80(m,4H), 2.95-3.00(m,2H), 3.60-3.65(m,2H),
6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.85(s,1H), 7.06(d,J=8.0Hz,1
H), 7.40-7.55(m,3H), 7.80-7.85(m,2H), 8.31(bs,1H),
8.70(bs,1H).
【０６５９】実施例63 N'-(4-(N-ベンゾイルアミノ)-n
-ブチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-
4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物63）
【０６６０】
【化１１９】
【０６６１】N'-(4-アミノ-n-ブチル)-6-メチル-スピロ
(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オ
ンを用いて実施例35と同様の方法にて収率66％で表題化
合物を無色アモルファスとして得た。
【０６６２】Mass（EI）m/z：407(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
55-2.75(m,4H), 2.90-3.00(m,2H), 3.45-3.55(m,2H),
6.69(d,J=8.0Hz,1H), 6.85-6.90(m,2H), 7.04(d,J=8.0H
z,1H), 7.40-7.50(m,3H), 7.75-7.85(m,3H).
【０６６３】実施例64 N'-(4-(7-(4-メチルフェニル)-
3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボニル)アミノ-n-ブチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物64）
【０６６４】
【化１２０】
【０６６５】7-(4-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロナフ
タレン-2-カルボン酸を用いて実施例２と同様の方法に
て収率9％で表題化合物を得た。
【０６６６】Mass（EI）m/z：549.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.20(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
53(s,3H), 2.50-2.75(m,4H), 2.85-2.95(m,2H), 2.92
(t,J=7.8Hz,2H), 3.40-3.50(m,2H), 6.23(bs,1H),6.68
(d,J=7.8Hz,1H), 6.94(s,1H), 7.02(d,J=7.8Hz,1H), 7.
20-7.25(m,4H), 7.37(s,1H), 7.40-7.50(m,3H), 7.87
(s,1H).
【０６６７】実施例65 N'-(2-(N-フェニルカルバモイ
ル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン
-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物65）
【０６６８】
【化１２１】
【０６６９】N'-(2-エトキシカルボニルエチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.1g，実施例１）のメタノール（１ml）
溶液に室温下、1N-水酸化ナトリウム水溶液（0.6ml）を
加え、60℃にて24時間攪拌した。空冷後、1N-塩酸水溶
液（0.9ml）にて中和し、反応液を濃縮乾燥した。得ら
れた残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（４ml）溶液に1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.081g）、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
（0.114g）、アニリン（0.055ml）及びトリエチルアミ
ン（0.083ml）を加え室温にて14時間攪拌した。反応液
に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム-メタノール（５％）溶出物として
表題化合物（0.03g，収率：26％）を白色固体として得
た。
【０６７０】Mass（FAB）m/z：380(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.30(m,4H), 2.34(s,3H), 2.
60(m,2H), 2.74-2.90(m,4H), 3.02(m,2H), 6.80(d,J=6.
4Hz,1H), 6.97(s,1H), 7.09(m,2H), 7.34(m,2H),7.52
(d,J=6.4Hz,2H), 8.79(s,1H), 10.80(s,1H).
【０６７１】実施例66 N'-(2-(N-メチル-N-フェニルカ
ルバモイル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
66）
【０６７２】
【化１２２】
【０６７３】実施例65と同様の方法にて表題化合物を収
率５％で白色固体として得た。
【０６７４】Mass（FAB）m/z：394(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.28-1.86(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
53-2.78(m,2H), 2.96(s,3H), 3.13(m,1H), 3.61-3.72
(m,4H), 4.69(m,1H), 6.67-6.74(m,5H), 7.02-7.04(m,1
H), 7.22-7.26(m,2H), 8.19(s,1H).
【０６７５】実施例67 N'-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリノ)-3-オキソ)プロピル)-6-メチル-スピロ(4
H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物67）
【０６７６】
【化１２３】
【０６７７】実施例65と同様の方法にて表題化合物を収
率95％で白色固体として得た。
【０６７８】Mass（FAB）m/z：420(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.02(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
63-2.95(m,10H), 3.72(m,1H), 3.85(m,1H), 4.68(s,1
H), 4.75(s,1H), 6.80(d,J=6.4Hz,1H), 6.90(s,1H), 6.
94(s,1H), 7.04(d,J=6.4Hz,1H), 7.10-7.24(m,3H), 9.3
7(s,1H).
【０６７９】実施例68 N'-(2-(N-(3-スチリルフェニ
ル)カルバモイル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明
化合物68）
【０６８０】
【化１２４】
【０６８１】3-スチリルアニリンを用いて実施例47と同
様の方法により収率10％で表題化合物を黄色アモルファ
スとして得た。
【０６８２】Mass（ESI）m/z：482(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.35(m,4H), 2.25(s,3H), 2.
60-2.65(m,2H), 2.80-2.90(m,4H), 3.00-3.10(m,2H),
6.69(d,J=8.1Hz,1H), 6.99(d,J=3.4Hz,1H), 7.05-7.15
(m,4H), 7.25-7.40(m,6H), 7.45-7.48(m,2H), 7.77(s,1
H), 10.94(bs,1H).
【０６８３】実施例69 N'-(2-(3-ベンズアミドフェニ
ル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン
-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物69）
【０６８４】
【化１２５】
【０６８５】6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩
（0.10g，製造例３）及び2-(3-(N-ベンゾイル)アミノフ
ェニル)エチル メタンスルホネート（0.222g）のN,N-ジ
メチルホルムアミド（1.5ml）溶液に、室温下トリエチ
ルアミン（0.242ml）を加え60℃にて19時間攪拌した。
空冷後、水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム-メタノール（２％）により溶出し、表題化
合物（0.103g，収率：78％）を白色固体として得た。
【０６８６】Mass（FAB）m/z：456(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.03-2.15(m,4H), 2.27(m,3H), 2.
57-2.86(m,8H), 6.76(d,J=8.0Hz,1H), 6.95(s,1H), 7.0
0(t,J=6.4Hz,2H), 7.27(t,J=8.4Hz,1H), 7.42-7.56(m,5
H), 7.90(d,J=8.4Hz,2H), 8.34(s,1H), 9.24(s,1H).
【０６８７】実施例70 N'-(2-(3-ベンズアミドフェニ
ル)エチル)-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピ
ペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物70）
【０６８８】
【化１２６】
【０６８９】スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピ
ペリジン)-2(1H)-オン （J. Med. Che., 1983, 26, 657
-661，特開昭57-193485号公報，特開昭58-15979号公
報）を用い、実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率91％で白色固体として得た。
【０６９０】Mass（FAB）m/z：442(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.14-2.16(m,4H), 2.67-2.76(m,4
H), 2.84-2.91(m,4H), 6.85(d,J=8.0Hz,1H), 7.01-7.08
(m,2H), 7.18-7.32(m,3H), 7.46-7.57(m,5H), 7.88-7.9
0(m,2H), 7.97(s,1H), 8.65(s,1H).
【０６９１】実施例71 N'-(2-(3-(N-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物71）
【０６９２】
【化１２７】
【０６９３】2-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ）フェニル)エチル メタンスルホネートを用い、実施
例69と同様の方法にて表題化合物を収率63％で白色固体
として得た。
【０６９４】Mass（FAB）m/z：452(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.52(s,9H), 2.13-2.19(m,4H), 2.
29(s,3H), 2.64-2.94(m,4H), 6.80(d,J=8.0Hz,2H), 6.8
8(d,J=4.4Hz,1H), 6.95(s,1H), 7.02(d,J=7.2Hz,1H),
7.16-7.20(m,2H), 7.23(s,1H), 9.51(s,1H).
【０６９５】製造例45 N'-(2-(3-アミノフェニル)エチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン
【０６９６】
【化１２８】
【０６９７】N'-(2-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（1.80g，
実施例71）の塩化メチレン（18ml）溶液に室温下、トリ
フルオロ酢酸（18ml）を加え１時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し乾燥すること
により、表題化合物（1.53g，収率：定量的）を白色固
体として得た。これ以上精製することなしに次の反応に
供した。
【０６９８】1H-NMR（CDCl3）δ：2.04-2.15(m,4H), 2.
33(s,3H), 2.44-2.84(m,6H), 2.90-2.92(m,2H), 3.73(b
s,2H), 6.53(d,J=6.8Hz,1H), 6.59(s,1H), 6.60(d,J=7.
6Hz,1H), 6.78(d,J=8.0Hz,1H), 6.95(s,1H), 7.00-7.08
(m,2H), 9.50(s,1H).
【０６９９】実施例72 N'-(2-(3-(2-ピラジンカルボニ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物72）
【０７００】
【化１２９】
【０７０１】N'-(2-(3-アミノフェニル)エチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.082g，製造例45）及び2-ピラジン カル
ボン酸（0.029g）のピリジン（1.5ml）溶液に、室温下
塩化チオニル（0.019ml）を加えた。室温にて２時間攪
拌し、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後、減圧下に
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム-メタノール（２％）により溶出し、
表題化合物（0.051g，収率：48％）を白色固体として得
た。
【０７０２】Mass（FAB）m/z：458(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.26(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
69-2.78(m,4H), 2.87-2.94(m,4H), 6.78(d,J=8.0Hz,1
H), 6.99(s,1H), 7.04(t,J=6.0Hz,2H), 7.33(t,J=8.0H
z,1H), 7.60(d,J=7.6Hz,1H), 7.67(s,1H), 8.59(s,1H),
8.81(s,1H), 9.02(s,1H), 9.52(s,1H).
【０７０３】実施例73 N'-(2-(3-シンナモイルアミノ
フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物7
3）
【０７０４】
【化１３０】
【０７０５】実施例37と同様の方法にて表題化合物を収
率21％で白色固体として得た。
【０７０６】Mass（FAB）m/z：482(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.11-2.16(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
64-2.70(m,4H), 2.78-2.85(m,4H）、6.68(d,J=15.6Hz,1
H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.96(m,3H), 7.02(d,J=8.0H
z,1H), 7.32-7.35(m,3H), 7.49-7.67(m,4H), 7.76(d,J=
15.6Hz,1H), 8.10(s,1H), 8.65(s,1H).
【０７０７】実施例74 N'-(2-(3-(4-メトキシカルボニ
ルベンゾイル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物74）
【０７０８】
【化１３１】
【０７０９】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率42％で白色固体として得た。
【０７１０】Mass（FAB）m/z：514(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.14(bs,4H), 2.31(s,3H), 2.72-
2.79(m,4H), 2.87-2.90(m,4H), 3.96(s,3H), 6.68(d,J=
8.0Hz,1H), 7.00(s,1H), 7.04(s,1H), 7.06(s,1H), 7.3
2(t,J=8.0Hz,1H), 7.49-7.55(m,2H), 7.65(s,1H), 7.96
(d,J=8.0Hz,2H), 7.97(s,1H), 8.16(d,J=8.0Hz,2H).
【０７１１】実施例75 N'-(2-(3-(4-カルボキシベンゾ
イル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物75）
【０７１２】
【化１３２】
【０７１３】N'-(2-(3-(4-メトキシカルボニルベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.06
1g）のメタノール（1.5ml）溶液に室温下、1N-水酸化ナ
トリウム水溶液（0.238ml）を加え80℃にて３時間攪拌
した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾別後溶媒を減圧下
留去し乾燥することにより表題化合物（0.048g，収率：
80％）を白色固体として得た。
【０７１４】Mass（FAB）m/z：500(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.91-1.94(m,2H), 2.03-2.07(m,
2H), 2.23(s,3H), 2.49(s,2H), 2.66(s,2H), 2.77-2.79
(m,2H), 2.87-2.90(m,2H), 6.77(d,J=7.6Hz,1H),7.02
(t,J=8.4Hz,2H), 7.11(s,1H), 7.27(t,J=7.6Hz,1H), 7.
61(d,J=6.8Hz,1H),7.70(s,1H), 8.05(s,4H), 10.08(s,1
H), 10.34(s,1H).
【０７１５】実施例76 N'-(2-(3-(4-ニトロベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物76）
【０７１６】
【化１３３】
【０７１７】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率40％で白色固体として得た。
【０７１８】Mass（FAB）m/z：501(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.89-1.93(m,2H), 2.00-2.07(m,2
H), 2.23(s,3H), 2.41-2.49(m,2H), 2.56-2.64(m,2H),
2.76-2.86(m,4H), 6.76(d,J=8.0Hz,1H), 7.03(d,J=8.0H
z,2H), 7.11(s,1H), 7.28(t,J=7.6Hz,1H), 7.61(d,J=8.
0Hz,1H), 7.68(s,1H), 8.18(d,J=6.8Hz,2H), 8.36(d,J=
6.8Hz,2H), 10.07(s,1H), 10.50(s,1H).
【０７１９】実施例77 N'-(2-(3-(4-アミノベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物77）
【０７２０】
【化１３４】
【０７２１】N'-(2-(3-(4-ニトロベンゾイル)アミノフ
ェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサ
ジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.039g）のメタノ
ール（1.5ml）溶液に10％パラジウム-炭素（0.075g）を
加え、1気圧の水素雰囲気下15時間振とうした。触媒を
濾別後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタ
ノール（10％）にて展開し表題化合物（0.008g，収率：
23％）を無色油状物として得た。
【０７２２】Mass（FAB）m/z：471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.20(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
67-2.76(m,4H), 2.84-2.92(m,4H), 4.05(bs,2H), 6.69-
6.72(m,3H), 6.97-7.05(m,2H), 6.99(s,1H), 7.25-7.29
(m,1H), 7.48(d,J=7.6Hz,1H), 7.52(s,2H), 7.73(m,2
H), 7.82(s,1H), 8.22(s,1H).
【０７２３】実施例78 N'-(2-(3-(4-トリフルオロメチ
ルベンゾイル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物78）
【０７２４】
【化１３５】
【０７２５】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率51％で白色固体として得た。
【０７２６】Mass（FAB）m/z：524(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.13(m,2H), 2.26(s,3H), 2.
26-2.42(m,2H), 2.79-2.91(m,6H), 3.05-3.07(m,2H),
6.74(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(s,1H), 7.00-7.03(m,2H),
7.28(d,J=8.4Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.63-7.70(m,3H),
8.03(d,J=8.0Hz,2H),8.65(s,1H), 8.85(s,1H).
【０７２７】実施例79 N'-(2-(3-(3-トリフルオロメチ
ルベンゾイル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物79）
【０７２８】
【化１３６】
【０７２９】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率60％で白色固体として得た。
【０７３０】Mass（FAB）m/z：524(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.24(m,4H), 2.27(s,3H), 2.
58-2.69(m,4H), 2.78-2.85(m,4H), 6.73(d,J=8.0Hz,1
H), 6.94(s,1H), 7.00(d,J=8.0Hz,2H), 7.24-7.29(m,1
H), 7.53-7.59(m,3H), 7.74(d,J=8.0Hz,1H), 8.12(d,J=
7.6Hz,1H), 8.21(s,1H), 8.78(s,1H), 9.15(s,1H).
【０７３１】実施例80 N'-(2-(3-(3-ニトロベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物80）
【０７３２】
【化１３７】
【０７３３】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率46％で黄色固体として得た。
【０７３４】Mass（FAB）m/z：501(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.03-2.13(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
55-2.70(m,4H), 2.75-2.85(m,4H), 6.72(d,J=8.0Hz,1
H), 6.94(s,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,2H), 7.26-7.31(m,1
H), 7.59-7.66(m,3H), 8.30-8.34(m,2H), 8.72(s,1H),
8.79(s,1H), 8.84(s,1H).
【０７３５】実施例81 N'-(2-(3-(3-アミノベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物81）
【０７３６】
【化１３８】
【０７３７】実施例77と同様の方法にて表題化合物を収
率22％で無色油状物として得た。
【０７３８】Mass（FAB）m/z：471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.10-2.15(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
62-2.75(m,4H), 2.80-2.92(m,4H), 3.88(bs,2H), 6.60
(d,J=8.0Hz,1H), 6.81-6.84(m,1H), 6.97-7.03(m,3H),
7.19-7.30(m,4H), 7.50-7.55(m,2H), 8.06(s,1H), 8.71
(s,1H).
【０７３９】実施例82 N'-(2-(3-(2-ニトロベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物82）
【０７４０】
【化１３９】
【０７４１】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率63％で黄色固体として得た。
【０７４２】Mass（FAB）m/z：501(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.15(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
65-2.80(m,4H), 2.80-2.95(m,4H), 6.55(s,1H), 6.71-
6.74(m,2H), 6.97-7.10(m,3H), 7.30(t,J=8.0Hz,1H),
7.48-7.73(m,3H), 8.00(s,1H), 8.09(d,J=8.4Hz,1H),
8.53(s,1H).
【０７４３】実施例83 N'-(2-(3-(2-アミノベンゾイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物83）
【０７４４】
【化１４０】
【０７４５】実施例77と同様の方法にて表題化合物を収
率41％で無色油状物として得た。
【０７４６】Mass（FAB）m/z：471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.08-2.20(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
65-2.80(m,4H), 2.80-2.95(m,4H), 5.50(bs,2H), 6.69-
6.79(m,3H), 6.97-7.01(m,3H), 7.20-7.34(m,2H), 7.40
-7.55(m,3H), 7.89(s,1H), 8.75(s,1H).
【０７４７】実施例84 N'-(2-(3-(ピリド-4-イルカル
ボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物84）
【０７４８】
【化１４１】
【０７４９】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率28％で白色固体として得た。
【０７５０】Mass（FAB）m/z：457(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.04-2.17(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
60-2.71(m,4H), 2.80-2.84(m,4H), 6.73(d,J=8.0Hz,1
H), 6.95(s,1H), 7.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.29(t,J=8.0H
z,1H), 7.54(s,1H), 7.61(d,J=7.2Hz,1H), 7.79(d,J=5.
6Hz,1H), 8.73-8.75(m,2H), 8.85(s,1H), 8.95(s,1H).
【０７５１】実施例85 N'-(2-(3-(ピリド-3-イルカル
ボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物85）
【０７５２】
【化１４２】
【０７５３】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率65％で白色固体として得た。
【０７５４】Mass（FAB）m/z：457(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.09-2.17(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
58-2.73(m,4H), 2.81-2.83(m,4H), 6.74(d,J=8.0Hz,1
H), 6.95(s,1H), 7.01(d,J=7.6Hz,2H), 7.25-7.30(m,1
H), 7.39-7.42(m,1H), 7.56-7.59(m,2H), 8.26-8.28(m,
1H), 8.71-8.73(m,1H), 8.83(s,1H), 9.01(s,1H), 9.18
(d,J=2Hz,1H).
【０７５５】実施例86 N'-(2-(3-(ピリド-2-イルカル
ボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物86）
【０７５６】
【化１４３】
【０７５７】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率53％で白色固体として得た。
【０７５８】Mass（FAB）m/z：457(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.17(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
69-2.79(m,4H), 2.87-2.94(m,4H), 6.79(d,J=8.0Hz,1
H), 6.99-7.04(m,3H), 7.32(t,J=8.0Hz,1H), 7.47-7.50
(m,1H), 7.62-7.64(m,1H), 7.70(s,1H), 7.89-7.93(m,1
H), 8.31(d,J=8.0Hz,1H), 8.62-8.63(m,1H), 9.18(s,1
H), 10.02(s,1H).
【０７５９】実施例87 N'-(2-(3-(6-メチルピリド-2-
イルカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン（本発明化合物87）
【０７６０】
【化１４４】
【０７６１】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率73％で白色固体として得た。
【０７６２】Mass（ESI）m/z： 471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.16(bs,4H), 2.30(s,3H), 2.64
(s,3H), 2.71-2.96(m,8H),6.79(d,J=7.6Hz,1H), 6.99-
7.04(m,3H), 7.30-7.33(m,2H), 7.64(d,J=8.4Hz,1H),
7.69(s,1H), 7.78(t,J=7.6Hz,1H), 8.11(d,J=7.6Hz,1
H), 9.19(s,1H), 10.07(s,1H).
【０７６３】実施例88 N'-(2-(3-(3-フェニルシンナモ
イル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物88）
【０７６４】
【化１４５】
【０７６５】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率78％で無色粉末として得た。
【０７６６】Mass（FAB）m/z：558(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.89-2.12(m,4H), 2.24(s,3H), 2.
42-2.93(m,8H), 6.77(d,J=7.8Hz,1H), 6.95(d,J=15.7H
z,1H), 6.98(s,1H), 7.04(d,J=7.8Hz,1H), 7.25（dd,J=
7.8,7.8Hz,1H), 7.37-7.77(m,12H), 7.90(s,1H), 10.06
(s,1H), 10.13(s,1H).
【０７６７】実施例89 N'-(2-(3-(3-(4-メチルフェニ
ル)シンナモイル)アミノフェニル)エチル)6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン（本発明化合物89）
【０７６８】
【化１４６】
【０７６９】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率30％で無色固体として得た。
【０７７０】Mass（FAB）m/z：572(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.89-2.11(m,4H), 2.24(s,3H),
2.36(s,3H), 2.40-2.88(m,8H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H),
6.93(d,J=15.6Hz,1H), 6.96(d,J=7.4Hz,1H), 7.03(d,J=
8.0Hz,1H), 7.11(s,1H), 7.21-7.33(m,3H), 7.48-7.69
(m,8H), 7.87(s,1H), 10.07(s,1H), 10.13(s,1H).
【０７７１】実施例90 N'-(2-(3-(3-(ピリド-4-イル)
シンナモイル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物90）
【０７７２】
【化１４７】
【０７７３】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率54％で無色粉末として得た。
【０７７４】Mass（FAB）m/z：559(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.87-2.09(m,4H), 2.24(s,3H),
2.43-2.90(m,8H), 6.77(d,J=7.8Hz,1H), 6.92-7.29(m,5
H), 7.51-7.86(m,8H), 8.03(bs,1H), 8.66(bs,2H), 10.
07(s,1H), 10.15(s,1H).
【０７７５】実施例91 N'-(2-(3-(4-メチルシンナモイ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物91）
【０７７６】
【化１４８】
【０７７７】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率70％で無色固体として得た。
【０７７８】Mass（EI）m/z：495(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.30(s,3H), 2.38(s,3H), 6.65(d,
J=15.6Hz,1H), 6.76(d,J=8.1Hz,1H), 6.95-7.60(m,10
H), 7.70(d,J=15.6Hz,1H), 8.66(bs,1H), 8.89(bs,1H).
【０７７９】実施例92 N'-(2-(3-(N-ピバロイル)アミ
ノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物
92）
【０７８０】
【化１４９】
【０７８１】実施例35と同様の方法にて表題化合物を収
率85％で白色固体として得た。
【０７８２】Mass（FAB）m/z：436(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.34(s,9H), 2.11-2.22(m,4H), 2.
30(s,3H), 2.69-2.77(m,4H), 2.81-2.86(m,2H), 2.90-
2.94(m,2H), 6.79(d,J=8.0Hz,1H), 6.96(d,J=8.0Hz,1
H), 6.97(s,1H), 7.02(d,J=6.0Hz,1H), 7.25(t,J=6.0H
z,1H), 7.38-7.40(m,1H), 7.48(s,2H), 9.13(s,1H).
【０７８３】実施例93 N'-(2-(3-(N-シクロヘキサンカ
ルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物93）
【０７８４】
【化１５０】
【０７８５】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率98％で白色固体として得た。
【０７８６】Mass（FAB）m/z：462(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.22-1.35(m,4H), 1.44-1.83(m,5
H), 1.93-1.98(m,2H), 2.09-2.13(m,2H), 2.18-2.28(m,
2H), 2.29(s,3H), 2.69-2.84(m,6H), 2.94-2.97(m,2H),
6.79(d,J=8.4Hz,1H), 6.91(d,J=7.6Hz,1H), 6.96(s,1
H), 7.02(d,J=8.4Hz,1H), 7.21(t,J=8.0Hz,1H), 7.27-
7.47(m,2H), 7.82(s,1H), 9.43(s,1H).
【０７８７】実施例94 N'-(2-(3-(3,3-ジメチルブチリ
ル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物94）
【０７８８】
【化１５１】
【０７８９】実施例35と同様の方法にて表題化合物を収
率97％で白色固体として得た。
【０７９０】Mass（FAB）m/z：450(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.11(s,9H), 2.10(m,6H), 2.29(s,
3H), 2.65-2.72(m,4H),2.79-2.83(m,2H), 2.89-2.91(m,
2H), 6.79(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(d,J=7.6Hz,1H), 6.97
(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.20-7.24(m,1H), 7.42-
7.43(m,2H), 7.63(s,1H), 9.23(s,1H).
【０７９１】実施例95 N'-(2-(3-(シクロヘキシルアセ
チル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物95）
【０７９２】
【化１５２】
【０７９３】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率93％で白色固体として得た。
【０７９４】Mass（FAB）m/z：476(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：0.94-1.32(m,6H), 1.63-1.93(m,7
H), 2.09-2.25(m,4H), 2.29(s,3H), 2.67-2.82(m,6H),
2.91-2.94(m,2H), 6.80(d,J=8.0Hz,1H), 6.92(d,J=7.6H
z,1H), 6.96(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.23(t,J=8.
0Hz,1H), 7.44(s,1H), 7.47(d,J=8.0Hz,1H), 7.98(s,1
H), 9.40(s,1H).
【０７９５】実施例96 N'-(2-(3-(N-シクロヘキシリデ
ンアセチル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ
(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オ
ン（本発明化合物96）
【０７９６】
【化１５３】
【０７９７】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率41％で褐色アモルファスとして得た。
【０７９８】Mass（EI）m/z：473(M+).1 H-NMR（CDCl3）δ：2.31(s,3H), 5.75(bs,1H), 6.72
(d,J=7.8Hz,1H), 6.95-6.99(m,2H), 7.04(d,J=6.9Hz,1
H), 7.30-7.45(m,3H), 8.28(bs,1H).
【０７９９】実施例97 N'-(2-(3-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル-4-ピペリジルカルボニル)アミノフェニル)エ
チル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'
-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物97）
【０８００】
【化１５４】
【０８０１】実施例２と同様の方法にて表題化合物を収
率48％で白色固体として得た。
【０８０２】Mass（FAB）m/z：563(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.47(s,9H), 1.70-1.80(m,2H), 1.
87-1.90(m,2H), 2.07-2.21(m,4H), 2.29(s,3H), 2.40-
2.47(m,1H), 2.68-2.83(m,10H), 2.89-2.92(m,2H), 6.7
7(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(d,J=10.4Hz,1H), 6.95(s,1H),
7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.23(t,J=7.6Hz,1H), 7.43(s,1
H), 7.44(d,J=9.2Hz,1H), 7.88(s,1H), 8.89(s,1H).
【０８０３】実施例98 N'-(2-(3-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル-3-ピペリジルカルボニル)アミノフェニル)エ
チル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'
-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物98）
【０８０４】
【化１５５】
【０８０５】実施例２と同様の方法にて表題化合物を収
率75％で白色固体として得た。
【０８０６】Mass（FAB）m/z：563(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.47(s,9H), 1.62-1.72(m,2H), 1.
90-2.00(m,2H), 2.05-2.15(m,4H), 2.30(s,9H), 2.50-
2.60(m,1H), 2.60-2.75(m,4H), 2.75-2.90(m,4H),2.95-
3.15(m,1H), 3.20-3.35(m,1H), 3.70-3.85(m,1H), 4.00
-4.10(m,1H), 6.82(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(d,J=7.2Hz,1
H), 6.97(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.22(t,J=8.0H
z,1H), 7.49(m,2H), 8.66(bs,1H), 9.33(s,1H).
【０８０７】実施例99 N'-(2-(3-(4-ピペリジルカルボ
ニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物99）
【０８０８】
【化１５６】
【０８０９】製造例45と同様の方法にて表題化合物を収
率57％で白色固体として得た。
【０８１０】Mass（FAB）m/z：463(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.71-1.81(m,2H), 1.91-1.94(m,2
H), 2.11-2.12(m,4H), 2.30(s,3H), 2.38-2.44(m,1H),
2.69-2.72(m,6H), 2.79-2.87(m,4H), 3.18-3.21(m,2H),
6.74(d,J=8.0Hz,1h), 6.94-6.97(m,2H), 7.04(d,J=8.0
Hz,1H), 7.23(t,J=7.6Hz,1H), 7.40(d,J=8.0Hz,1H), 7.
45(s,1H), 7.60(s,1H), 8.81(bs,1H).
【０８１１】実施例100 N'-(2-(3-(3-ピペリジルカル
ボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物100）
【０８１２】
【化１５７】
【０８１３】製造例45と同様の方法にて表題化合物を収
率98％で白色固体として得た。
【０８１４】Mass（FAB）m/z：463(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.74-1.79(m,2H), 2.04-2.19(m,6
H), 2.30(s,3H), 2.55-2.57(m,1H), 2.66-3.07(m,11H),
3.22-3.26(m,1H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.93(d,J=7.6
Hz,1H), 6.98(s,1H), 7.03(d,J=7.6Hz,1H), 7.23(t,J=
7.6Hz,1H), 7.43-7.46(m,2H), 9.07(bs,2H), 10.38(bs,
1H).
【０８１５】実施例101 N'-(2-(2-ベンズアミドフェニ
ル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン
-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物101）
【０８１６】
【化１５８】
【０８１７】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率53％で白色固体として得た。
【０８１８】Mass（FAB）m/z：456(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.64(bs,2H), 1.83-1.86(m,2H),
2.23(s,3H), 2.68-2.98(m,8H), 6.23(bs,1H), 6.68(d,J
=8.0Hz,1H), 6.95(d,J=8.0Hz,1H), 7.09-7.30(m,3H),
7.48-7.55(m,3H), 7.99-8.01(m,2H), 8.16(bs,1H), 9.1
2(s,1H), 10.07(bs,1H).
【０８１９】実施例102 N'-(2-(4-ベンズアミドフェニ
ル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン
-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物102）
【０８２０】
【化１５９】
【０８２１】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率76％で白色固体として得た。
【０８２２】Mass（FAB）m/z：456(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.91-2.09(m,4H), 2.25(s,3H), 2.
41-2.86(m,8H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 7.04(d,J=8.4Hz,
1H), 7.11(s,1H), 7.22(d,J=8.4Hz,2H), 7.50-7.60(m,2
H), 7.68(d,J=8.0Hz,2H), 7.94(d,J=8.8Hz,2H), 8.30
(s,1H), 10.07(s,1H), 10.17(s,1H).
【０８２３】実施例103 N'-(2-(5-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ-2-メチルフェニル)エチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物103）
【０８２４】
【化１６０】
【０８２５】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率26％で白色固体として得た。
【０８２６】Mass（ESI）m/z：466(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.52(s,9H), 2.15-2.16(m,4H), 2.
27(s,3H), 2.30(s,3H),2.62-2.84(m,6H), 2.91-2.94(m,
2H), 6.60(bs,1H), 6.79(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(s,1H),
7.00-7.12(m,3H), 7.19(s,1H), 9.28(s,1H).
【０８２７】製造例46 N'-(2-(5-アミノ-2-メチルフェ
ニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジ
ン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
【０８２８】
【化１６１】
【０８２９】製造例45と同様の方法にて表題化合物を収
率78％で無色アモルファスとして得た。
【０８３０】Mass（ESI）m/z：366(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.17(m,4H), 2.22(s,3H), 2.
30(s,3H), 2.62-2.78(m,6H), 2.93-2.96(m,2H), 3.53(b
s,2H), 6.47-6.54(m,2H), 6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,
J=8.4Hz,1H), 6.98(s,1H), 7.03(d,J=8.8Hz,1H), 9.35
(s,1H).
【０８３１】実施例104 N'-(2-(5-(ピリド-2-イルカル
ボニル)アミノ-2-メチルフェニル)エチル)-6-メチル-ス
ピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1
H)-オン（本発明化合物104）
【０８３２】
【化１６２】
【０８３３】実施例72と同様の方法にて表題化合物を収
率67％で白色固体として得た。
【０８３４】Mass（FAB）m/z： 471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.18(bs,4H), 2.30(s,3H), 2.34
(s,3H), 2.69-2.76(m,4H),2.87-2.98(m,4H), 6.77(d,J=
8.4Hz,1H), 7.01(s,1H), 7.04(d,J=8.0Hz,1H), 7.17(d,
J=8.0Hz,1H), 7.46-7.49(m,1H), 7.56(m,1H), 7.61(m,1
H), 7.89-7.93(m,1H), 8.31(d,J=8.0Hz,1H), 8.62(m,1
H), 8.75(s,1H), 9.96(s,1H).
【０８３５】実施例105 N'-(2-(4-ベンズアミド-1,3-
ピリミジン-2-イル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-
ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発
明化合物105）
【０８３６】
【化１６３】
【０８３７】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率27％で得た。
【０８３８】Mass（FAB）m/z： 458(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.25(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
70-2.82(m,2H), 2.85-3.20(m,6H), 6.70(d,J=8.1Hz,1
H), 6.96(s,1H), 7.02(d,J=8.1Hz,1H), 7.53(t,J=7.8H
z,2H), 7.61(t,J=7.8Hz,1H), 7.95(d,J=7.8Hz,2H), 8.1
5(d,J=5.9Hz,1H), 8.28(s,1H), 8.61(d,J=5.9Hz,1H),
8.63(m,1H).
【０８３９】実施例106 N'-(2-(2-ベンズアミド-1,3-
チアゾル-4-イル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベ
ンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明
化合物106）
【０８４０】
【化１６４】
【０８４１】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率61％で無色アモルファスとして得た。
【０８４２】Mass（FAB）m/z： 463(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.00-2.20(m,4H), 2.28(s,3H), 2.
55-2.95(m,8H), 6.67(s,1H), 6.74(d,J=8.1Hz,1H), 6.9
5(s,1H), 7.02(d,J=8.1Hz,1H), 7.48(t,J=7.3Hz,2H),
7.56(t,J=7.3Hz,1H), 7.98(d,J=7.3Hz,2H), 9.27(s,1
H).
【０８４３】実施例107 N'-(2-(3-(3'-フェニルウレイ
ド)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物107）
【０８４４】
【化１６５】
【０８４５】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率45％で白色固体として得た。
【０８４６】Mass（FAB）m/z： 471(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：2.05(m,4H), 2.26(s,3H), 2.50-
2.54(m,4H), 2.61-2.64(m,2H), 2.71-2.73(m,2H), 6.74
(d,J=8.0Hz,1H), 6.79(d,J=7.6Hz,1H), 6.92(s,1H), 6.
98(t,J=8.8Hz,1H), 7.06-7.35(m,8H), 7.85(s,1H), 7.9
5(s,1H), 8.88(s,1H).
【０８４７】実施例108 N'-(2-(3-(1-ピペリジノ）ア
ニリド）エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキ
サジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物10
8）
【０８４８】
【化１６６】
【０８４９】1) N'-(2-(3-(N-フェノキシカルボニル)ア
ミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン N'-(2-(3-アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H
-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（0.05g，製造例45）のピリジン（1.0ml）溶液に室温
下、フェニルクロロホルメート（0.043ml）を加え１時
間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶
媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール（２
％）にて溶出し、 N'-(2-(3-(N-フェノキシカルボニル)
アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベン
ゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.125g，
収率：93％）を白色固体として得た。
【０８５０】Mass（ESI）m/z： 472(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.05-2.13(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
65-2.72(m,4H), 2.81-2.89(m,4H), 6.75(d,J=8.0Hz,1
H), 6.94(s,1H), 6.95(d,=10.0Hz,1H), 7.01(d,J=8.0H
z,1H), 7.19-7.31(m,5H), 7.36-7.40(m,4H), 9.19(s,1
H).
【０８５１】2) 表題化合物 N'-(2-(3-(N-フェノキシカルボニル)アミノフェニル)エ
チル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'
-ピペリジン)-2(1H)-オン（0.104g）のテトラヒドロフ
ラン（2.0ml）溶液に室温下、ピペリジン（0.044ml）を
加え13時間攪拌した。更に60℃にて１時間攪拌した。空
冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減
圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム-メタノール（３％）に
て溶出し、表題化合物（0.068g，収率：67％）を白色固
体として得た。
【０８５２】Mass（ESI）m/z： 463(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.63(m,6H), 2.13-2.14(m,4H), 2.
30(s,3H), 2.69-2.90(m,8H), 3.46-3.47(m,4H), 6.50
(s,1H), 6.76(d,J=8.4Hz,1H), 6.88(d,J=3.6Hz,1H), 6.
97(s,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.17-7.21(m,2H), 7.2
7(s,1H), 8.90(s,1H).
【０８５３】実施例109 N'-(2-(3'-(2-ピリジルウレイ
ド)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物109）
【０８５４】
【化１６７】
【０８５５】実施例108と同様の方法にて表題化合物を
収率63％で白色固体として得た。
【０８５６】Mass（ESI）m/z：472(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.92-2.08(m,4H), 2.24(s,3H),
2.44-2.51(m,2H), 2.61-2.65(m,2H), 2.75-2.79(m,2H),
2.85-2.88(m,2H), 6.78(d,J=8.0Hz,1H), 6.91(d,J=7.6
Hz,1H), 6.97-7.09(m,2H), 7.21(t,J=8.0Hz,1H), 7.37-
7.40(m,2H), 7.48(d,J=8.4Hz,1H), 7.73(t,J=7.6Hz,1
H), 8.27-8.30(m,2H), 9.43(s,1H), 10.07(s,1H), 10.5
2(s,1H).
【０８５７】実施例110 N'-(2-(4-(3'-フェニルウレイ
ド)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物110）
【０８５８】
【化１６８】
【０８５９】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率95％で白色固体として得た。
【０８６０】Mass（FAB）m/z：471(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.88-2.05(m,4H), 2.23(s,3H),
2.39-2.82(m,8H), 6.75(m,1H), 6.93(m,1H), 7.02(m,1
H), 7.08-7.14(m,3H), 7.25(m,2H), 7.34(m,2H),7.42
(d,J=7.6Hz,2H), 8.29(s,1H), 8.54(s,1H), 10.05(s,1
H).
【０８６１】実施例111 N'-(2-(2-(3'-フェニルウレイ
ド)フェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物111）
【０８６２】
【化１６９】
【０８６３】実施例69と同様の方法にて表題化合物を収
率56％で白色固体として得た。
【０８６４】Mass（FAB）m/z：471(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.04-2.10(m,2H), 2.24-2.32(m,2
H), 2.28(s,3H), 2.65-2.90(m,8H), 6.76(d,J=8.0Hz,1
H), 6.96-7.07(m,4H), 7.14-7.27(m,4H), 7.41-7.43(m,
2H), 7.68(s,1H), 7.69(s,1H), 9.17(bs,1H), 9.25(bs,
1H).
【０８６５】実施例112 N'-(2-(3-(N-メトキシカルボ
ニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1
-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本
発明化合物112）
【０８６６】
【化１７０】
【０８６７】N'-(2-(3-アミノフェニル)エチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.077g，製造例45）のピリジン（１ml）
溶液にメチル クロロホルメート（0.02ml）を室温下滴
下し４時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて
分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾
別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノ
ール（２％）にて溶出し、表題化合物（0.061g，収率：
68％）を白色固体として得た。
【０８６８】Mass（FAB）m/z：410(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.13-2.14(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
66-2.72(m,4H), 2.80-2.90(m,4H), 3.77(s,3H), 6.79
(d,J=8.0Hz,1H), 6.91-6.93(m,1H), 6.96(s,1H), 7.03
(m,2H), 7.22-7.28(m,3H), 9.26(s,1H).
【０８６９】実施例113 N'-(2-(3-(N-シクロヘキシル
オキシカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物113）
【０８７０】
【化１７１】
【０８７１】シクロヘキサノール（0.033ml）のピリジ
ン（0.5ml）溶液に室温下トリホスゲン（0.032g）を加
え10分攪拌後、 N'-(2-(3-アミノフェニル)エチル)-6-
メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン（0.1g，製造例45）のピリジン（１m
l）溶液を滴下し５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エ
チルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム-メタノール（２％）にて溶出し、表題化合物（0.0
73g，収率：53％）を白色固体として得た。
【０８７２】Mass（FAB）m/z：478(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.24-1.57(m,6H), 1.73-1.76(m,2
H), 1.92-1.96(m,2H), 2.14-2.17(m,4H), 2.30(s,3H),
2.70-2.73(m,4H), 2.81-2.85(m,2H), 2.88-2.91(m,2H),
4.75-4.77(m,1H), 6.78(d,J=8.0Hz,1H), 6.90-6.92(m,
1H), 6.97(s,1H),7.02-7.05(m,2H), 7.22-7.23(m,2H),
7.27-7.30(m,1H), 9.15(s,1H).
【０８７３】実施例114 N'-(2-(3-(N-シクロペンチル
オキシカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物114）
【０８７４】
【化１７２】
【０８７５】実施例113と同様の方法にて表題化合物を
収率95％で白色固体として得た。
【０８７６】Mass（ESI）m/z：464(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.59-1.66(m,2H), 1.71-1.78(m,4
H), 1.85-1.93(m,2H), 2.13-2.19(m,4H), 2.29(s,3H),
2.66-2.76(m,4H), 2.81-2.91(m,4H), 5.20-5.22(m,1H),
6.80(d,J=7.6Hz,1H), 6.89-6.91(m,2H), 6.96(s,1H),
7.01-7.04(m,1H),7.21-7.22(m,2H), 7.27-7.29(m,1H),
9.43(s,1H).
【０８７７】実施例115 N'-(2-(3-(N-ベンジルオキシ
カルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ
(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オ
ン（本発明化合物115）
【０８７８】
【化１７３】
【０８７９】ベンジル クロロホルメートを用い実施例1
13と同様の方法にて表題化合物を収率91％で白色固体と
して得た。
【０８８０】Mass（ESI）m/z：486(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.12-2.13(m,4H), 2.29(s,3H), 2.
65-2.71(m,4H), 2.79-2.89(m,4H), 5.20(s,2H), 6.75
(d,J=8.0Hz,1H), 6.91-7.03(m,4H), 7.21-7.40(m,8H),
9.13(s,1H).
【０８８１】実施例116 N'-(2-(3-(N-シクロヘキサン
メトキシカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル
-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物116）
【０８８２】
【化１７４】
【０８８３】実施例113と同様の方法にて表題化合物を
収率62％で白色固体として得た。
【０８８４】Mass（ESI）m/z：492(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：0.95-1.05(m,2H), 1.15-1.31(m,3
H), 1.63-1.78(m,6H), 2.13-2.15(m,4H), 2.30(s,3H),
2.69-2.73(m,4H), 2.80-2.91(m,4H), 3.98(d,J=6.4Hz,2
H), 6.78(d,J=8.0Hz,2H), 6.91-6.92(m,1H), 6.96(s,1
H), 7.02-7.04(m,1H), 7.21-7.28(m,3H), 9.18(s,1H).
【０８８５】実施例117 N'-(2-(3-(N-テトラヒドロフ
ラン-3-オキシカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-
メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン（本発明化合物117）
【０８８６】
【化１７５】
【０８８７】実施例113と同様の方法にて表題化合物を
収率86％で白色固体として得た。
【０８８８】Mass（FAB）m/z：466(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.07-2.26(m,6H), 2.30(s,3H), 2.
67-2.92(m,8H), 3.85-3.99(m,4H), 5.36-5.38(m,1H),
6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.89(bs,1H), 6.93(d,J=6.8Hz,1
H), 6.97(s,1H), 7.03(d,J=7.6Hz,1H), 7.22-7.28(m,3
H), 8.95(s,1H).
【０８８９】実施例118 N'-(2-(3-(N-インダン-2-オキ
シカルボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピ
ロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-
オン（本発明化合物118）
【０８９０】
【化１７６】
【０８９１】実施例113と同様の方法にて表題化合物を
収率86％で白色固体として得た。
【０８９２】Mass（FAB）m/z：512(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.13(bs,4H), 2.30(s,3H), 2.70-
2.90(m,8H), 3.07-3.12(m,2H), 3.31-3.37(m,2H), 5.56
-5.60(m,1H), 6.72(bs,1H), 6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.90
(d,J=7.2Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.03(d,J=6.0Hz,1H), 7.
15-7.26(m,7H), 8.98(s,1H).
【０８９３】実施例119 N'-(2-(5-(N-シクロペンチル
オキシカルボニル)アミノ-2-メチルフェニル)エチル)-6
-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリ
ジン)-2(1H)-オン（本発明化合物119）
【０８９４】
【化１７７】
【０８９５】実施例113と同様の方法にて表題化合物を
収率77％で白色固体として得た。
【０８９６】Mass（FAB）m/z：478(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.61-1.90(m,8H), 2.12(bs,4H),
2.28(s,3H), 2.30(s,3H),2.64-2.96(m,8H), 5.20(bs,1
H), 6.60(bs,1H), 6.77(d,J=8.0Hz,1H), 6.99(s,1H),
7.03-7.07(m,2H), 7.12-7.14(m,1H), 7.19(m,1H), 8.93
(s,1H).
【０８９７】実施例120 N'-(2-(3-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノフェニル)-2-メチルエチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物120）
【０８９８】
【化１７８】
【０８９９】2-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ
フェニル)プロピル メタンスルホネートを用いて実施例
69と同様の方法にて表題化合物を収率19％で白色固体と
して得た。
【０９００】Mass（ESI）m/z：466(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.27(d,J=6.8Hz,3H), 1.52(s,9H),
2.06(m,4H), 2.30(s,3H), 2.50-2.70(m,4H), 2.77-2.7
9(m,2H), 2.94-2.99(m,1H), 6.55(bs,1H), 6.72(d,J=8.
0Hz,1H), 6.90(d,J=6.8Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.02(d,J=
8.0Hz,1H), 7.20-7.24(m,3H), 8.49(s,1H).
【０９０１】実施例121 N'-(2-(5-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ-2-メトキシフェニル)エチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（本発明化合物121）
【０９０２】
【化１７９】
【０９０３】2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ
-2-メトキシフェニル)エチル メタンスルホネートを用
いて実施例69と同様の方法にて表題化合物を収率53％で
白色固体として得た。
【０９０４】Mass（FAB）m/z：482(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.14(m,4H), 2.30(s,
3H), 2.64-2.73(m,4H),2.83-2.85(m,2H), 2.89-2.91(m,
2H), 3.79(s,3H), 6.42(bs,1H), 6.76(t,J=8.8Hz,2H),
6.98(s,1H), 7.03(d,J=8.4Hz,1H), 7.13-7.19(m,2H),
8.69(s,1H).
【０９０５】実施例122 N'-(4-(3―フェニルシンナモ
イル)アミノベンジル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合
物122）
【０９０６】
【化１８０】
【０９０７】3-(3-ビフェニル)-N-(4-ヒドロキシメチル
フェニル)アクリルアミド（0.165g）のN,N-ジメチルホ
ルムアミド（２ml）溶液に氷冷下、トリエチルアミン
（0.084ml）及びメタンスルホニルクロリド（0.039ml）
を加え１時間攪拌した。この反応液に6-メチルスピロ(4
H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
二トリフルオロ酢酸塩（0.173g）及びジイソプロピルエ
チルアミン（0.348ml）を加え70℃で29時間攪拌した。
空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機
層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付しクロロホル
ム-メタノール（５％）にて展開し精製することにより
表題化合物（0.083g，収率：30％）を無色固体として得
た。
【０９０８】Mass（FAB）m/z：544(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.87-2.11(m,4H), 2.25(s,3H),
2.37-2.50(m,2H), 2.68-2.80(m,2H), 3.46-3.60(m,2H),
6.76(d,J=8.0Hz,1H), 6.94(d,J=15.9Hz,1H), 7.03(d,J
=8.0Hz,1H), 7.10(s,1H), 7.30(d,J=8.1Hz,2H), 7.38-
7.75(m,11H), 7.90(s,1H), 10.06(s,1H), 10.18(s,1H).
【０９０９】実施例123 N'-(2-(5-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル-N-メチル)アミノ-2-メトキシフェニル)エチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オン（本発明化合物123）
【０９１０】
【化１８１】
【０９１１】1) メトキシアニリン体 N'-(2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-メト
キシフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾ
オキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オンを用いて上記
製造例45と同様の方法にて、N'-(2-(5-アミノ-2-メトキ
シフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオ
キサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オンを収率85％で無
色油状物として得た。
【０９１２】Mass（ESI）m/z：382(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.13-2.26(m,4H), 2.30(s,3H), 2.
67-2.84(m,6H), 2.96-2.99(m,2H), 3.40(bs,2H), 3.77
(s,3H), 6.52-6.57(m,2H), 6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.78
(d,J＝8.0Hz,1H), 6.99(s,1H), 7.03(d,J＝8.0Hz,1H),
9.22(s,1H).
【０９１３】2) N-メチルアニリン体 N'-(2-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)エチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.061g）のメタノール（１ml）、塩化メ
チレン（１ml）溶液に、室温下ジメチル硫酸（0.013m
l）を加え18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、更に水と酢酸エチルを加え分液
し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別
後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノー
ル（９％）にて展開し精製することにより、N'-(2-(5-
(N-メチル)アミノ-2-メトキシフェニル)エチル)-6-メチ
ル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)
-2(1H)-オン（0.013g，収率：21％）を無色油状物とし
て得た。
【０９１４】Mass（ESI）m/z：396(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：2.13-2.22(m,4H), 2.31(s,3H), 2.
79-2.86(m,6H), 2.81(s,3H), 2.97-3.00(m,2H), 3.77
(s,3H), 6.46-6.52(m,2H), 6.73-6.76(m,2H), 7.00(s,1
H), 7.04(d,J＝8.0Hz,1H), 8.51(s,1H).
【０９１５】3) 表題化合物 N'-(2-(5-(N-メチル)アミノ-2-メトキシフェニル)エチ
ル)-6-メチル-スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-
ピペリジン)-2(1H)-オンを用いて上記製造例35と同様の
方法により表題化合物を収率90％で黄色固体として得
た。
【０９１６】Mass（FAB）m/z：496(M+H)+.1 H-NMR（CDCl3）δ：1.45(s,9H), 2.17(m,4H), 2.31(s,
3H), 2.70(m,4H), 2.86(m,2H), 2.95(m,2H), 3.22(s,3
H), 3.82(s,3H), 6.73(d,J＝8.0Hz,1H), 6.78(d,J＝8.0
Hz,1H), 6.99-7.05(m,4H), 8.37(s,1H).
【０９１７】実施例124 N'-(2-(5-(N-tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ-2-クロロフェニル)エチル)-6-メチル-
スピロ(4H-3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2
(1H)-オン（本発明化合物124）
【０９１８】
【化１８２】
【０９１９】1) 2-(2-クロロ-5-ニトロ)フェニル酢酸 t
ert-ブチルエステル体 製造例37の1)と同じ方法にて、1-ジアゾ-2'-クロロ-5'-
ニトロアセトフェノン（収率：46％）を黄色固体として
得た（1H-NMR（CDCl3）δ：5.84(s,1H), 7.62(d,J＝8.8
Hz,1H), 8.22-8.25(m,1H), 8.42(s,1H)）。更に、安息
香酸銀(I)にて処理することにより2-(2-クロロ-5-ニト
ロ)フェニル酢酸 tert-ブチルエステル（収率：82％）
を白色固体として得た。
【０９２０】1H-NMR（CDCl3）δ：1.49(s,9H), 3.78(s,
2H), 7.56(d,J＝8.8Hz,1H), 8.08-8.11(m,1H), 8.19(d,
J＝2.4Hz,1H).
【０９２１】2) 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ-2-メトキシフェニル)エチルアルコール体 2-(2-メトキシ-5-ニトロ)フェニル酢酸 tert-ブチルエ
ステル（0.97g）のエタノール(20ml）溶液に室温下、塩
化スズ(II)二水和物（2.42g）を加え35時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え不溶物をセライ
トを用いて濾別し、溶媒に水とクロロホルムを加え分液
し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別
後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル
（20％）溶出物として2-(5-アミノ-2-クロロ)フェニル
酢酸 tert-ブチルエステル（0.70g，収率：81％）を黄
色固体として得た（1H-NMR（CDCl3）δ：1.44(s,9H),
3.57(s,2H), 3.63(bs,2H), 6.51-6.54(m,1H), 6.60(d,J
＝2.8Hz,1H), 7.12(d,J＝8.8Hz,1H)）。
【０９２２】フェニル酢酸 tert-ブチルエステル体を製
造例36の1)と同じ方法にて還元し2-((5-アミノ-2-クロ
ロ)フェニル)エチルアルコールを89％の収率で得た（1H
-NMR（CDCl3）δ：2.89-2.93(m,2H), 3.84-3.87(m,2H),
6.49-6.52(m,1H), 6.57(d,J＝2.8Hz,1H), 7.11(d,J＝
8.4Hz,1H)）。
【０９２３】製造例35と同じ方法にて収率90％で2-(5-
(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-クロロフェニ
ル)エチルアルコールを白色固体として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.96-2.99(m,2H), 3.
86-3.90(m,2H), 6.49(s,1H), 7.17-7.20(m,1H), 7.26
(d,J＝8.4Hz,1H), 7.32(d,J＝2.0Hz,1H).
【０９２４】3) 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ-2-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート体 製造例32の2)と同じ方法にて収率97％で表題化合物を白
色固体として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ：1.51(s,9H), 2.92(s,3H), 3.14-3.
17(m,2H), 4.42-4.46(m,2H), 6.49(bs,1H), 7.20-7.23
(m,1H), 7.27(d,J＝9.2Hz,1H), 7.35(d,J＝1.6Hz,1H).
【０９２５】4) 表題化合物 2-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-クロロフ
ェニル)エチル メタンスルホネートを用いて上記実施例
69と同様の方法にて表題化合物を収率12％で白色固体と
して得た。
【０９２６】Mass（FAB）m/z：486(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.47(s,9H), 1.90-1.94(m,2H),
2.01-2.04(m,2H), 2.25(s,3H), 2.46-2.56(m,4H), 2.82
(m,4H), 6.75-6.77(m,1H), 7.02-7.04(m,1H), 7.08(s,1
H), 7.26(bs,1H), 7.51(s,1H), 8.29(s,1H), 9.39(s,1
H), 10.06(s,1H).
【０９２７】実施例125 N'-(2-(3-(インドール-2-カル
ボニル)アミノフェニル)エチル)-6-メチル-スピロ(4H-
3,1-ベンゾオキサジン-4,4'-ピペリジン)-2(1H)-オン
（本発明化合物125）
【０９２８】
【化１８３】
【０９２９】インドール-2-カルボン酸を用いて、上記
実施例72と同様の方法にて表題化合物を収率63％で白色
固体として得た。
【０９３０】Mass（FAB）m/z：495(M+H)+.1 H-NMR（DMSO-d6）δ：1.92-2.08(m,4H), 2.24(s,3H),
2.47(m,2H), 2.65(m,2H), 2.74-2.89(m,4H), 6.77(d,J
＝7.6Hz,1H), 6.99-7.11(m,4H), 7.20-7.30(m,2H), 7.4
3-7.48(m,2H), 7.66-7.69(m,3H), 10.09(s,1H), 10.14
(s,1H), 11.71(s,1H).
【０９３１】試験例1（MCP-1受容体拮抗阻害作用） J. Biol. Chem., 270巻（11号），5786-5792頁，1995年
に記載の方法に従って、ローラーボトル中でMCP-1受容
体CCR2を発現させる293細胞を培養後、細胞を回収し
た。1000回転／分、４℃で５分間遠心後、上清を除きPB
S（-）を加えて細胞を洗浄した。この操作を３回行い、
ローラーボトル１本から回収される細胞あたり５mlのHE
PES緩衝液（50mM HEPES，pH7.4，１mM CaCl2，５mM MgC
l2）を加えて細胞を懸濁し、氷中に20分間静置した。そ
の後、低温実験室にて細胞破砕ボンベに細胞懸濁液を分
注し、マグネチックスターラーで攪拌しながら急激に窒
素圧負荷（nitrogen bomb処理：800psi，５分間）を行
った。処理後、1600rpm、４℃で５分間遠心し、その上
清を回収して、CCR2を発現させた293細胞の膜画分を得
た。膜画分は、１mlのエッペンドルフチューブに小分け
して、-80℃で保存した。
【０９３２】上記のCCR2膜画分（受容体数10fmol）、0.
1nM[125I]MCP-1、及び0.5mgのSPAビーズ（Wheat grem a
gglutinin Scintillation proximity assay beads：ア
マシャム・ファルマシア・バイオテク社製）を、種々の
濃度の被検化合物とともにHEPES緩衝液（50mM HEPES，p
H7.4，１mM CaCl2，５mM MgCl2，及び0.5％BSA）中で混
合し、最終的に全量が200μlとなるようにした。被検化
合物を溶解する際に使用したDMSOの最終濃度は、2.5％
になるようにした。上記の反応液を96穴マイクロプレー
ト（OptiPlate，パッカード社製）中、室温で２時間撹
拌した。反応終了後、プレートを1000回転／分で５分間
遠心（クボタ社製，8700）してSPAビーズを沈殿させた
後、受容体を介してSPAビーズに結合した[125I]標識リ
ガンドの放射活性を、トップカウント（パッカード社
製）を用いて測定した。非特異的結合は、20nMの非標識
MCP-1リガンド存在下で算出した。阻害率を下記の式で
算出し、MCP-1受容体に対する被検化合物のIC50値（50
％阻害濃度）として求め、その結果を表１に示す。IC50
＝（被検化合物非存在下でのリガンド結合量−被検化合
物存在下でのリガンド結合量）÷（被検化合物非存在下
でのリガンド結合量−非特異的結合量）×100
【０９３３】
【表１】
【０９３４】
【発明の効果】本発明の新規ベンゾオキサジン誘導体
は、MCP-1の受容体に対する拮抗作用に優れ、動脈硬化
症、糸球体腎炎、腎硬化症、肺高血圧症、リウマチ、喘
息等の予防・治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/12 13/12 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 (72)発明者 立松 利章 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 牧野 智恵 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 落合 雄一 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 紀藤 圭治 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 金谷 直明 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 西田 健一 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C072 AA04 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE06 FF07 GG07 HH01 HH02 HH05 HH06 HH07 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB15 ZC20 ZC42

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Ａは置換基を有してもよいフェニレン基又は置換基を有
    してもよい５若しくは６員の２価の複素環式基を示し、 Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Ｚは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有
    してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい低級ア
    ルケニル基、置換基を有してもよいアリールアルケニル
    基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有して
    もよい縮合多環炭化水素基、置換基を有してもよい複素
    環式基、置換基を有してもよい縮合複素環式基、置換基
    を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよ
    いヘテロアリールアミノ基、置換基を有してもよいアル
    コキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、
    置換基を有してもよい縮合多環炭化水素オキシ基、置換
    基を有してもよい複素環オキシ基、又は置換基を有して
    もよいヘテロアリールアルキル基を示し、 ｎは１〜４の整数を示し、 ａ及びｂは０又は１を示す。〕で表されるベンゾオキサ
    ジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】 一般式(1)において、ｎが２であり、ａ
    が１であり、ｂが１である請求項１記載の化合物、その
    塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 【請求項３】 一般式(1)において、ｎが２であり、ａ
    が０であり、ｂが１である請求項１記載の化合物、その
    塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 【請求項４】 一般式(1)において、ｎが２であり、ａ
    が１であり、ｂが１であり、Ｚが置換基を有してもよい
    低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル
    基、置換基を有してもよいアリールアルケニル基、置換
    基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複
    素環式基、置換基を有してもよい縮合複素環式基、置換
    基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有しても
    よいヘテロアリールアミノ基、置換基を有してもよいア
    ルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ
    基、置換基を有してもよい縮合多環炭化水素オキシ基、
    又は置換基を有してもよい複素環オキシ基である請求項
    １記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 【請求項５】 一般式(1)において、ｎが２であり、ａ
    が０であり、ｂが１であり、Ｚが置換基を有してもよい
    低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、
    置換基を有してもよいアリールアルケニル基、置換基を
    有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい縮合多
    環炭化水素基、置換基を有してもよい複素環式基、置換
    基を有してもよい縮合複素環式基、置換基を有してもよ
    いアリールアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリ
    ールアミノ基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置
    換基を有してもよい複素環オキシ基、又は置換基を有し
    てもよいヘテロアリールアルキル基である請求項１記載
    の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 【請求項６】 一般式(1)において、Ｚが置換基を有し
    てもよい3,4-ジヒドロナフチル基、置換基を有してもよ
    い5H-6,7-ジヒドロベンゾシクロヘプテニル基、又は2,3
    -ジヒドロ-1-ベンゾオキセピニル基である請求項１記載
    の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 【請求項７】 一般式(1)において、ｎが２であり、ａ
    が０であり、ｂが１であり、Ｚが置換基を有してもよい
    3,4-ジヒドロナフチル基、置換基を有してもよい5H-6,7
    -ジヒドロベンゾシクロヘプテニル基、又は2,3-ジヒド
    ロ-1-ベンゾオキセピニル基である請求項１記載の化合
    物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載のベンゾ
    オキサジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有
    する医薬。
  9. 【請求項９】 動脈硬化症、糸球体腎炎、腎硬化症、肺
    高血圧症、リウマチ又は喘息の予防・治療剤である請求
    項８記載の医薬。
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